Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами B и/или C тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, кандидат медицинских наук Харламова, Юлия Михайловна

• Харламова, Юлия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Харламова, Юлия Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Проблема,лечения больных туберкулезом с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами

1.2. Современные представления о роли монооксигеназной системы печени

1.3 Антипириновая проба как метод определения активности биотрансформационной функции микросом гепатоцитов и её клиническое значение

1.4 Применение индукторов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при различных заболеваниях

1.5 Роль гепатопротекторов в лечении больных туберкулёзом лёгких и при сочетании с хроническими гепатитами

1.6 Резюме

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. Клинико-биохимическая характеристика впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С

Глава IV. Состояние монооксигеназной системы печени больных туберкулезом лёгких и с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С до и в процессе лечения

Глава У. Влияние внутривенной интермиттирующей химиотерапии на результаты лечения больных туберкулёзом легких в зависимости от типа гидро-ксилирования

Глава VI. Влияние гепатопротектора Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких 86 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 90 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами B и/или C»

Актуальность проблемы

В последнее время отмечают существенный рост заболеваемости и смертности от туберкулеза [1, 55, 57, 125]. В связи с увеличением заболеваемости вирусными гепатитами, в том числе сочетанными, среди молодых людей из-за роста внутривенного употребления наркотиков, либерализации сексуальных отношений [123], и благодаря совершенствованию методов диагностики стало возможным выделить проблему хронических вирусных гепатитов у больных туберкулезом легких [20, 95, 198]. Показано, что у пациентов противотуберкулезных учреждений специфические маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови выявляются в 25-30 раз чаще, чем у населения в целом [78], а риск развития медикаментозных гепатотоксических реакций по сравнению с неинфицированными вирусом - в 4 раза выше, побочные реакции повторяются в 1,7 раза чаще и протекают в более тяжелой форме, что затрудняет проведение химиотерапии [39]. В литературе недостаточно освещены особенности клинического статуса и функционального состояния печени у пациентов туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С.

Подавляющее большинство лекарств метаболизируется монооксигеназ-ной системой (МОС), расположенной в гладком эндоплазматическом ретику-луме гепатоцитов. МОС - основная защитная система организма, где инакти-вируются или приобретают иную активность БАВ, гормоны, ксенобиотики. По активности ферментов МОС можно судить и о длительности пребывания лекарственных веществ в организме [140]. Состояние МОС печени можно оценить с помощью лекарственных тестов, в том числе - антипиринового теста, отражающего «окислительный метаболизм лекарств печени» [158].

Замедление активности системы биотрансформации ксенобиотиков приводит, во-первых, к усугублению интоксикационного синдрома, а, во-вторых, к трудностям в лечении из-за возрастания частоты токсических реакций на лекарственные препараты [69, 88].

О снижении активности ферментов биотрансформации при заболеваниях печени свидетельствуют многочисленные исследования [18, 22]. Изучался и вопрос функционирования МОС печени при патологии других органов и систем [131]. Однако лишь единичные работы посвящены оценке системы Р450-зависимых монооксигеназ у больных туберкулёзом лёгких [159], не определена зависимость между активностью МОС печени и результатами противотуберкулёзной химиотерапии.

В лечении больных туберкулезом легких используются различные способы введения противотуберкулезных препаратов и режимы их приема, активно внедряется стратегия DOTS («контролируемое лечение коротким курсом»), которая предполагает ежедневный прием одновременно 4-5 химиопрепаратов при общей длительности лечения 6-8 месяцев [85, 134]. В связи с рос том лекарственно-устойчивых форм туберкулёза лёгких регламентируется назначение 6 и более противотуберкулёзных препаратов одномоментно (приказ № 109 от 21.03.03) без учета сопутствующей патологии и активности МОС печени. Такое лечение приводит к появлению побочных реакций в 16,9% случаев на основные противотуберкулёзные препараты [118], в 72,8% - на препараты второго ряда [121]. Побочные реакции оказывают негативное влияние на эффективность химиотерапии, что проявляется в снижении частоты прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада [121].

В Новосибирском НИИ туберкулеза с 70-х годов разрабатывается и внедряется в широкую практику бактерицидная внутривенная химиотерапия туберкулеза легких в интермиттирующем режиме 2 или 3 раза в неделю с первых дней лечения [42]. Одним из важнейших её преимуществ является лучшая, в сравнении с традиционным лечением, переносимость и резкое сокращение количества побочных реакций, что было доказано различными экспериментальными [130] и клиническими исследованиями [13, 48, 49]. Однако, несмотря на снижение курсовых доз противотуберкулёзных препаратов за счет интермиттирующего режима их введения с первых дней лечения, всё же отмечаются редкие случаи токсических реакций у больных туберкулезом. Их б появление может быть связано с генетически обусловленными особенностями метаболизма лекарственных препаратов в печени [107, 195], а также с наличием хронического вирусного гепатита.

Для предупреждения побочных реакций при противотуберкулезной терапии назначают гепатопротекторы, чаще всего - растительного происхождения (например, Лив-52), которые рекомендуют применять на протяжении всего курса лечения туберкулёза [112]. Известно, что Лив-52 повышает активность системы цитохрома Р-450 в эксперименте у крыс [151], но не встречено в литературе каких-либо доказательств воздействия Лив-52 на состояние мо-нооксигеназной системы печени у людей. В связи с этим представляет интерес изучить влияние коротких курсов лечения (2-3 недели) гепатопротекто-ром, на примере Лив-52, на состояние биотрансформационной системы печени в процессе проведения интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии больным туберкулёзом лёгких.

Цель работы

Выявить особенности клинического статуса и метаболизма печени у больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами при интермиттирующей химиотерапии туберкулеза.

Задачи исследования

1. Изучить клинику и функциональное состояние печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С.

2. Дать сравнительную оценку состояния монооксигеназной системы печени исходно и в процессе краткосрочной противотуберкулезной терапии:

• больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С;

• больных с впервые выявленным туберкулезом лёгких при различном типе гидроксилирования.

3. Изучить влияние гепатопротектора Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких с медленным типом гидроксилирования, определить целесообразность его назначения.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С чаще встречается распространённое специфическое поражение лёгких, повышение уровней аминотранс-фераз, в сравнении с пациентами без патологии печени.

Модифицирован антипириновый тест, предлагаемый способ позволяет повысить точность, чувствительность определения антипирина в слюне, атравматичен для пациента, прост в исполнении, исключает применение токсических веществ (хлороформа, серной кислоты).

Установлено, что у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С в процессе краткосрочной интермиттирующей внутривенной химиотерапии происходит снижение активности монооксигеназной системы печени, а доля лиц с медленным типом гидроксили-рования увеличивается вдвое.

Показано, что состояние монооксигеназной системы печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких влияет на результаты лечения: у пациентов с медленным типом гидроксилирования чаще закрываются полости распада на терапевтическом этапе по сравнению с лицами с быстрым типом гидроксилирования.

Впервые показано, что частота возникновения гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом лёгких при интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии, проводимой с первых дней лечения, не зависит от типа гидроксилирования, встречаясь у 5,5% пациентов.

Показано, что применение гепатопротектора (Лив-52) в течение 2-3 недель у пациентов с медленным типом гидроксилирования способствует увеличению активности монооксигеназной системы печени и снижению уровней АЛТ, ACT, ЩФ у пациентов с наличием исходно признаков синдрома цитолиза и холестаза.

Научная и практическая значимость работы

Высокая точность и чувствительность модифицированного метода определения антипирина в слюне, простота выполнения, определяют возможность применения его в научных и практических противотуберкулезных учреждениях для мониторинга состояния монооксигеназной системы печени у больных туберкулезом.

Результаты исследования могут быть использованы для разработки более щадящих подходов к лечению больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С, направленных на коррекцию активности биотрансформационных ферментов печени.

Разработана схема дифференцированного подхода к профилактике и лечению гепатотоксических реакций у больных фтизиатрического профиля в зависимости от типа гидроксилирования. Ожидаемый высокий риск развития гепатотоксических реакций у пациентов с медленным типом гидроксилирования в сравнении с пациентами, имеющими быстрый тип гидроксилирования, можно уменьшить, используя интермитгирующую внутривенную химиотерапию 2 раза в неделю с первых дней пребывания больного в стационаре. Гепа-топротектор Лив-52, у которого были обнаружены свойства индуктора моно-оксигеназ, целесообразно назначать на непродолжительный срок (2-3 недели) и по показаниям - при наличии клинико-биохимических признаков цитолиза и холестаза.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С отмечены следующие особенности клинического статуса и функционального состояния печени:

• выраженная распространенность поражения легких;

• малосимптомное течение гепатитов и повышенные уровни ами-нотрансфераз;

• в результате краткосрочной внутривенной интермиттирующей химиотерапии происходит снижение активности монооксигеназ, и доля пациентов с медленным типом гидроксилирования увеличивается вдвое по сравнению с группой лиц без сопутствующего туберкулезу поражения печени.

2. Усовершенствованная методика определения антипирина в слюне позволяет упростить пробоподготовку, исключить токсичные реагенты, повысить чувствительность способа.

3. У больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и медленным типом гидроксилирования в 1,8 раза чаще наблюдали закрытие полостей распада на терапевтическом этапе, но при этом у них выше риск токсических осложнений, так как до начала химиотерапии выявлены повышенные уровни AJIT, ACT, ЩФ в сравнении с больными, имеющими быстрый тип гидроксилирования.

4. Включение гепатопротектора Лив-52 коротким курсом (2-3 недели) в схему лечения больных туберкулёзом лёгких с медленным типом гидрокси-лирования способствует увеличению активности МОС печени.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу, в практику клинических подразделений ФГУ Новосибирского НИИ туберкулеза, Государственного Новосибирского областного детского противотуберкулезного костно-суставного санатория.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Данная работа является частью комплексного исследования, проводимого в Новосибирском научно-исследовательском институте туберкулёза, по теме: «Совершенствование системы противотуберкулёзных мероприятий в условиях эпидемиологического неблагополучия на примере Западной Сибири», № государственной регистрации 01.200.206577, выполняемого под руководством профессора В.А.Краснова. и

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Харламова, Юлия Михайловна

Выводы

1. Среди больных инфильтративным и диссеминированным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами вирусная этиология поражения печени впервые выявлена у 87,6±4,4 % пациентов.

2. Сочетание туберкулёза лёгких и хронических гепатитов В и/или С характеризуется преимущественно умеренными симптомами туберкулезной интоксикации, выраженной распространённостью поражения лёгких, высокой частотой бацилловыделения (76,7±5,5%), малосимптомным течением гепатитов и повышенными уровнями аминотрансфераз.

3. Модифицированный нами метод (антипириновая проба), с пороговой чувствительностью 0,2 мкг/мл антипирина в слюне, позволяет снизить число дозирующих процедур и количество рабочих растворов, исключить токсичные реагенты, что делает его безопасным и экономичным.

4. Краткосрочная внутривенная интермиттирующая химиотерапия 2 раза в неделю как базовый метод лечения не приводит к снижению активности биотрансформационной функции печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких без исходной патологии печени, но сопровождается снижением активности монооксигеназ и увеличением вдвое доли пациентов с медленным типом гидроксилирования при туберкулезе в сочетании с хроническими гепатитами В и/или С.

5. Результаты химиотерапии пациентов туберкулёзом лёгких зависят от скорости гидроксилирования: у медленных гидроксиляторов отмечено более частое закрытие полостей распада, деструкций терапевтическим путём, в сравнении с быстрыми гидроксиляторами.

6. У пациентов с туберкулезом легких при краткосрочной внутривенной интермиттирующей химиотерапии 2 раза в неделю гепатотоксические реакции встречаются в 5,5% случаев, независимо от типа гидроксилирования.

7. Гепатопротектор Лив-52 увеличивает активность ферментов цито-хрома Р-450, причем у большинства пациентов с медленным типом гидроксилирования.

Практические рекомендации:

1. Среди больных туберкулезом легких, в первую очередь, целесообразно обследовать на вирусные гепатиты мужчин молодого возраста, находившихся ранее в местах лишения свободы, употреблявших алкоголь, наркотики. В исследование необходимо включать биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, тимоловую пробу), выявление HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, аНСУ-суммарные методом иммунофер-ментного анализа, гистологическое исследование биоптата печени.

2. Больным фтизиатрического профиля целесообразно включать в план обследования антипириновую пробу в до и в процессе проведения химиотерапии для прогнозирования её результатов и разработки индивидуализированных подходов к лечению.

3. Антипириновый тест выполняется в следующем порядке: надоса-док центрифугируется при скорости 14000 об/мин в течение 5 минут, затем встряхивается в смеси с ZnS04*7H20 и 0,75N NaOH в течение 1 минуты с последующим центрифугированием при 14000 об/мин 5 минут, а затем 100 мкл отбирается в пробирки 300 мкл и 10 мкл аликвоты рН 7,5-8 наносится в инжектор хроматографа. Анализ проводится при следующих условиях: неподвижная фаза (хроматографическая колонка) - пронтосил 120-5 С18 2*75 мм, dp =5мк; подвижная фаза: элюенты А - 0,01 М фосфатный буфер (рН 6,5), В - 100% ацетонитрил. Режим хроматографирования: спектр ультрафиолетового поглощения - 244, 262, 280 нм, время 0.18 сек, температура колонки 35С°.

4. Для предотвращения развития гепатотоксических реакций у больных впервые выявленным туберкулёзом лёгких (особенно - с медленным типом гидроксилирования) целесообразно проводить внутривенную интермит-тирующую химиотерапию (2 раза в неделю) с первых дней поступления такого пациента в стационар.

5. Для ликвидации явлений цитолиза и холестаза у пациентов туберкулёзом лёгких со сниженной активностью микросомальных гидроксилаз в условиях интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии показано применение растительного гепатопротектора Лив-52 в дозе по 1 таблетке 3 раза в день внутрь короткими курсами (не более 2-3 недель).

6. Не рекомендуется назначать Лив-52 при отсутствии клинико-лабораторных проявлений гепатотоксических реакций, поскольку препарат является индуктором монооксигеназ, а у пациентов с высокой активностью системы цитохрома Р-450 отмечаются худшие результаты лечения деструктивного туберкулёза лёгких: у них реже закрываются полостные изменения в лёгочной ткани под влиянием химиотерапии, в связи с чем чаще требуется проведение оперативных вмешательств на лёгких.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Харламова, Юлия Михайловна, 2005 год

1. Амбулаторная терапия больных туберкулёзом лёгких. Бактерицидный метод /И.Г. Урсов, В.А. Краснов, Т.А. Боровинская, В.А. Поташова, C.JT. Нарышкина, Т.И. Петренко, Е.Г. Роньжина. Новосибирск: Изд-во Ин-та теплофизики Сибирского отд-ния РАН, 2001. - 123 с.

2. Амирова И.А. Экспериментальное изучение активности монооксигеназной ферментной системы цитохрома Р450 под влиянием а-токоферола и фенобарбитала /И.А. Амирова //Вестн. дерматологии и венерологии. 1994. - N6. - С.25-26.

3. Ароскинд Е.В. Гипербилирубинемия у новорожденных /Е.В. Ароскинд //II конгресс «Мать и дитя»: Тез. докл. Москва, 2004. - С. 152.

4. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран /А.И. Арчаков. М.: Наука, 1983.-216 с.

5. Арчаков А.И. Микросомальное окисление /А.И. Арчаков. М.: Наука,,. 1985.-327 с.

6. Арчаков А.И. Окислительная модификация цитохрома Р450 и других макромолекул в процессе их обновления /А.И. Арчаков, В.Г. Згода, И.И. Карузина //Вопросы медицинской химии. 1998. - т.44. - N1. - С.З -27.

7. Бабаян M.JI. Опыт применения Лив.52 в педиатрической практике /М.Л. Бабаян, Г.В. Волынец //Русский медицинский журнал. 2004. -N.3. - С. 25-29.

8. Бакибаев А.А. Индукторы фенобарбиталового типа /А.А. Бакибаев, Т.П. Новожеева, P.P. Ахмеджанов //Химико-фармацевтический журнал. -1995.-N3.-С. 3-13.

9. Балтабаев М.К. К вопросу о функциональном состоянии гепатобилиар-ной системы больных псориазом. Клинико-лабораторное исследование /М.К. Балтабаев, Ш.А. Хамидов, У.А. Валиханов //Медицинский научный и учебно-методический журнал.- 2004. N21. - С. 64-77.

10. П.Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты /А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. Рига, 1988.-470 с.

11. Богуш Т.А. Сравнительное изучение влияния зиксорина и фенобарбитала на токсическое действие антрациклиновых антибиотиков и активность монооксигеназ печени у мышей /Т.А. Богуш, С.М. Ситдикова, Ф.Б. Сыркин //Вестник АМН СССР. 1985. - Nil. -С.82-86.

12. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени /А.О. Буеверов //Болезни органов пищеварения. 2001. - N1.- С. 16-18.

13. Буловская JI.H. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормона АКТГ: автореф. дисс. . д-ра биол. наук /Л.Н. Буловская. Л., 1980. - 44 с.

14. Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств /А.П. Викторов, А.Е. Рыбак //Фармакология и токсикол. 1990. - Т.53. - N1. - С.74 - 79.

15. Власова С.Н. Монооксигеназная система печени при хроническом гепатите по данным антипиринового теста /С.Н. Власова, И.Л. Перееле-гина, Е.И. Шабунина //Клин. лаб. диагн. 1993. -N4. С.41 - 43.

16. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исходы острого вирусного гепатита В /Л.П. Усманова, Н.Б. Касимова, Т.А. Кузнецова, Л.И. Котельникова и др. //Тер. Арх. 1996. - Nil. - С.19-20.

17. Гичев Ю.П. Печень: адаптация, экология /Ю.П. Гичев. Новосибирск: Наука, 1993.- 152 с.

18. Гичев Ю.Ю. Влияние пищевых индолов на активность монооксигеназ-ной системы печени у больных вирусными гепатитами: автореф. дисс. . .канд. мед. наук /Ю.Ю. Гичев. Новосибирск, 2003. - 25 с. .

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

20. Гноевой В.Б. Эффективность применения ферментативного индуктора зиксорина в комплексном лечении больных вирусным гепатитом А /В.Б. Гноевой, В.Р. Максин, В.И. Заика //Военно-медицинский журнал. -1989. N6. - С.38 - 39.

21. Головенко О.В. Поражения печени и их роль в определении лечебной тактики при неспецифических колитах: автореф. дисс. . канд. мед. наук /О.В. Головенко. М., 1990. - 21 с.

22. Голубев Д.Н. Выявление больных туберкулезом органов дыхания из групп повышенного риска в поликлинике общей лечебно-профилактической сети /Д.Н. Голубев //Проблемы туб. -2000. -N6. -С.16-19.

23. Горштейн Э.С. Антипириновый тест и его использование в клинике /Э.С. Горштейн, А.В. Семенюк, А .Я. Майоре //Успехи гепатологии: сб. научн. ст. Риж. мед. ин-та / Под ред. А.Ф.Блюгера. 1988. - Вып. 14. -С. 128- 147.

24. Грек О.Р. Биотрансформация ксенобиотиков в печени при холодовом воздействии у крыс с различной устойчивостью к гипоксии /О.Р. Грек, Ю.П. Гичев, Э.О. Гусева //Бюлл. эксп. биол. мед. 1998. - т.126. - N12. -С.631 -633.

25. Гурылёва М.Э. Статистический анализ нарушений функции печени у больных туберкулёзом лёгких с помощью системы управления базами данных /М.Э. Гурылёва, А.А. Визель //Пробл. туб. 1993.- N3. - С.36-37.

26. Дворецкий Л.И. Туберкулез в практике интерниста /Л.И. Дворецкий //Проблемы туб. -2000. -N6. -С.3-10.

27. Ефимова Н.Ю. Детоксикационная функция печени у больных аспири-новой бронхиальной астмой / Н.Ю. Ефимова, Т.А. Растомпахова //6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск,1996.-N0060.

28. Жаворонок С.В. Гепатит В и дельта-инфекции у больных туберкулезом /С.В. Жаворонок, Р.В. Романовский, И.Л. Павлович //Проблемы туб.-1991. -N10. -С.34-35.

29. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореф. дис. . доктора мед.наук /К.В. Жданов. СПб, 2000 - 32 с.

30. Индукция форм цитохрома Р-450 при длительном применении нифеди-пина /Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, В.М. Мишин, М.А. Колева, В.В. Ляхович //Бюлл. эксп. биол. мед. 1990. - N2. - С.148 - 150.

31. Интермиттирующая внутривенная химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких Методические рекомендации для областей Западной Сибири /И.Г. Урсов, В.Г. Кононенко, Л.Н. Кузина, Ю.Н. Курунов и др. - Новосибирск, 1979. - 19 с.

32. Каршиев X. Влияние бензонала и рифампицина на показатели антипи-риновой пробы у больных с флегмонами челюстно-лицевой области /X. Каршиев, 3.3. Хакимов, А.Х. Рахманов //Мед.журн. Узбекистана. -1991.-N8.-C.78.

33. Коваленко Н.Н. Способы и система коррекции неэффективной химиотерапии деструктивного туберкулёза лёгких: автореф. дисс. .доктора мед. наук /Н.Н. Коваленко. Киев, 1982. - 45 с.

34. Козловская В.Е. Эффект пиридина и пиридин-Ы-оксида на монооксиге-назную систему микросом печени крыс /В.Е. Козловская, А.Ю. Гришанова, В.М. Мишин //Биохимия 1992. - N10 - С. 1592-1596.

35. Колпаков М.А. Восстановительные процессы в печени при лимфотроп-ной терапии хронических гепатитов: автореф. дисс. . .доктора мед. наук /М.А. Колпаков. Новосибирск, 2001. - 38 с.

36. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями: автореф. дисс. . .доктора мед. наук /Т.А. Колпакова. Новосибирск, 2002. - 32 с.

37. Кононенко В.Г. Эффективность комплексной парентеральной интермиттирующей химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких: автореф. дисс. .доктора мед. наук /В.Г. Кононенко. Москва, 1998. - 30 с.

38. Корецкая Н.М. Клинико-социальная характеристика больных инфильт-ративным туберкулезом /Н.М. Корецкая, М.В. Москаленко //Проблемы туб.- 1997. -N5. -С.15-17.

39. Королева Л.Р. Современные гепатопротекторы /Л.Р. Королева //Российский медицинский журнал. 2005. - N2. - С.35-37.

40. Краковский М.Э. Основные патогенетические механизмы нарушения детоксикационной функции печени при эндогенных интоксикациях различного генеза /М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов //Вестник АМН СССР. 1989. - N12. - С. 70-76.

41. Краснов В.А. Бактерицидная терапия больных туберкулезом /В.А. Краснов, И.Г. Урсов //Проблемы туберкулеза и болезни легких.- 2004,-N3. С.21-26.

42. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ /К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981.-342 с.

43. Левашев Ю.Н. Состояние и перспективы борьбы с туберкулезом на северо-западе России / Ю.Н. Левашев //Проблемы туберкулеза и болезни легких.- 2003.- N10. С.3-9.

44. Ливчане Э. Лекарственная непереносимость, методы её диагностики и коррекции при лечении больных туберкулёзом лёгких противотуберкулёзными препаратами резервного ряда: автореф. дисс. .канд. мед. наук /Э. Ливчане. Москва, 2003. - 22 с.

45. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. /Е.Т. Лильин, В.И. Трубников, М.М. Ванюков. - М., 1984. - С.42 - 49.

46. Ловердо Р.Г. Использование гепатопротекторов (Лив-52) в лечении детей с острыми кишечными инфекциями /Р.Г. Ловердо, Р.Л. Раковская, Е.З. Титрова //Больница. 2000. - N4. - С. 13.

47. Логинов А.С. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина /А.С. Логинов, Э.А. Бендиков, Ж.А. Кельня //Тер.арх. 1987. - N2. - С.84 - 88.

48. Логинов А.С. Оценка холестаза по активности антиоксидантных ферментов и составу липопротеидов плазмы крови больных с патологией печени /А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин, С.М. Чебанов //Тер. apx.- 1998.-N4.-С. 40-42.

49. Лосева М.И. Печень при гемобластозах: научное издание /М.И. Лосева, Т.И. Поспелова. Новосибирск. - НМИ.- 1999. - 414 с.

50. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков /В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов. Новосибирск: Наука. — 1981. - 240 с.

51. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практич. рук.: Пер. с нем./К.-П. Майер; Под ред. А.А. Шептулина. М.: ГЕОТАР медицина. - 1999.-432 с.

52. Малиновская К.И. Отчет о токсикологическом изучении препарата "Лив-52" /К.И. Малиновская, Е.В. Арзамасцев, С.И. Поликарпова Москва, 2001.- 13с.

53. Матюшин Б.Н. Цитохром Р450-зависимое гидроксилирование и активность глутатионзависимых ферментов печени при её хроническом поражении /Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, В.Д. Ткачёв //Вопросы медицинской химии. 1997. - т.43. - N4. - С.256 - 260.

54. Махмудов О.С., Хакимов 3.3., Ципкина С.В. Эффективность индуктора цитохрома Р-450 бензонала в терапии острого гепатита /О.С. Махмудов, 3.3. Хакимов, С.В. Ципкина //Клин. мед. 1989. -Nil.- С.62 - 65.

55. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей /Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов. Новосибирск, 1997.- 249 с.

56. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды /Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, О.А. Громова и др. Новосибирск, 1994. - 101 с.

57. Мишин В.Ю. Эффективность феназида в комбинированной химиотерапии впервые выявленного и рецидивного туберкулеза легких /В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, В.И. Голышевская //Проблемы туб. 2000. —N3. -С.25-28.

58. Муравьева Н.Н. Эффективность применения Лив-52 у детей группы риска по холелитиазу /Н.Н. Муравьева //Больница. 2001. - N12. — С.11.

59. Мусабаев Э.И. Клинико-патогенетическое значение процессов N-ацетилирования и монооксигеназной ферментной системы у больных с тифопаратифозными заболеваниями и вирусными гепатитами: автореф. дисс. . д-ра мед. наук /Э.И. Мусабаев. Москва, 1990. - 37 с.

60. Неделькина С.В. Определение активности микросомальных ферментов у человека /С.В. Неделькина, Р.С. Субботина //Изв. СО АН СССР. -1977. N5. - с.139-140.

61. Немченко Н.С. Антипириновая проба в оценке печёночной недостаточности у больных в раннем послеоперационном периоде /Н.С. Немченко, В.К. Вагнер, О.Н. Эргашев //Хирургия. 1998. - N1. - С.42 - 44.

62. Нечаев В.В. Эпидемиология и профилактика вирусных гепатитов с парентеральным механизмом заражения в лечебно-профилактических учреждениях /В.В. Нечаев, Г.М. Волегова, Г.В. Хромова. СПб, 1993. - 19 с.

63. Новожеева Т.П. Индукторы моноокигеназной системы печени и перспективы их клинического использования: обзор литературы /Т.П. Но-вожеева, А.С. Саратиков //Эксперим. и клинич. фармакология. — 1993. -Т.56. N3. - С.69-71.

64. Огарков П.И. Эпидемиологические особенности вирусного гепатита В в сочетании с туберкулёзной инфекцией в условиях стационара /П.И.

65. Отчёт о токсикологическим изучении препарата «Лив-52» /Е.В. Арзамасцев и др. Москва, 2001. - 14с.

66. Панова Л.В. Гепатотоксические реакции на химиотерапию и их коррекция у подростков больных туберкулёзом : автореф. дис. канд. мед наук /Л.В. Панова. М., 2001. - 20с.

67. Паттерсон Р. Аллергические болезни: диагностика и лечение: пер. с англ. /Р. Паттерсон, Л.К. Грэмер, П.А. Гринбергер; Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина.- М: Гэотар Медицина. -2000. -768 с.

68. Пентюк А.А. Некоторые механизмы депримирующего влияния бактериального эндотоксина на метаболизм лекарственных веществ /А.А. Пентюк, А.П. Петровская, Д.В. Дмитриев //Эксперим. клин, фармакол., 2001. N5. - С.44-45.

69. Перельман М.И. Почему многие российские фтизиатры не любят термин DOTS? /М.И. Перельман //Пробл. туб. 2000. -N3. - С.7.

70. Пилипчук Н.С. Внутривенная антибактериальная терапия больных туберкулёзом и нагноительными заболеваниями лёгких /Н.С. Пилипчук, О.М. Иванюта //Киев, "Здоровья. - 1975. - 136 с.

71. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей /С.Д. Подымо-ва. М.: Медицина, 1998. - 704 с.

72. Поспелова Т.И. Типы метаболизма при гемобластозах: научное издание /Т.И. Поспелова, И.Н. Нечунаева. НГМА, Новосибирск, 2004.- 231 с.

73. Применение Лив-52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков /В.А. Аксенова, Е.Ф. Протопопова, В.Г Мадасова, Н.Н. Муравьева, Н.С. Васю-кова // Больница. 2003. -N5. - С. 10 - 11.

74. Продукция интерлейкина-1 и простагландина Е2 макрофагами мышей в условиях индукции Р448-зависимой монооксигеназной активности / Н.Ю. Громыхина, Е.В. Маркова, Г.Ю. Любимов и др. //Иммунология.-1992.-N1. С.37-40.

75. Протопопова Г.Р. Применение препарата Лив-52 в качестве гепатопро-тектора. (обзор) /Г.Р. Протопопова, А.А. Корнилов, С. Сингх //Проблемы туберкулеза в Якутии: эпидемиология, организация и лечение. Сб. трудов I (XXIV) 2002. - С. 261 - 268.

76. Рахматуллаев Ф.Х. Исследование особенностей фармакокинетики антипирина при синдроме длительного сдавливания у неполовозрелых кроликов /Ф.Х. Рахматуллаев, 3.3. Хакимов //Фармакология и токсикология. 2000. - N2. - С. 15-16.

77. Родонежская Е.В. Коррекция метаболических нарушений у больных с холестазом /Е.В. Родонежская, Н.В. Харченко //Лик. Справа. 2001. -N3. - С.148 - 149.

78. Романов В.В. Клинико-иммунологические особенности туберкулёза лёгких в сочетании с хроническими гепатитами В и/или С: автореф. дисс. . .канд. мед. наук /В.В. Романов. Новосибирск, 2004. - 21 с.

79. Рослый И.М. Принципы оценки энзимологических показателей крови в инфекционной патологии /И.М. Рослый, С.В. Абрамов //Инфекционные болезни.-2003.-N 1.-С.58-63.

80. Самцов B.C. Клинико-патофизиологические особенности туберкулёза в современных условиях /B.C. Самцов, С.С. Каневская. М., Медгиз. — 1975.-С.108-110.

81. Саприн А.Н. Детоксикация ксенобиотиков в организме /А.Н. Саприн //Итоги науки и техники. Общие проблемы физико-химической биологии. М.: ВИНИТИ, 1990.

82. Сергиенко В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение /В.И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И.Б. Бондарева- М.: Издательство РАМН, 2003. 208 с.

83. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов /В.В. Серов, Л.О. Севергина //Рус. мед. журн. 1996. - Т.4, № 3. -С. 179-182.

84. Серов В.В. Вирусный гепатит одна из ведущих проблем современной медицины /В.В. Серов, З.Г. Апросина, Т.М. Игнатова //Хронический вирусный гепатит /Под ред. В.В.Серова, З.Г.Апросиной. - М: Медицина, 2002 - 384 с.

85. Соколова Г.Б. Новые технологии химиотерапии туберкулёзной инфекции. Пособие для врачей /Г.Б. Соколова. Москва. - 2000. - 18 с.

86. Соколова Г.Б. Современные режимы химиотерапии туберкулёза /Г.Б. Соколова //Врач. 2001. - N 2. - С. 19.

87. Соколова Л.В. Роль цитохрома Р-450 в развитии свободно-радикальных реакций при беременности, осложненной гестозом /Л.В. Соколова, Д.Ф. Костючек //Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины. СПб. - 1999. - С. 427-431.

88. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты /С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1997.-306 с.

89. Субботина Р.С. Активность гидроксилирующих ферментов у здоровых людей и у больных с хроническими заболеваниями печени: автореф. дисс. .канд. мед. наук /Р.С. Субботина. Новосибирск, 1982 г.-10 с.

90. Ташпулатова Ф.К. Профилактика побочных реакций противотуберкулёзных препаратов при туберкулёзе лёгких у больных с различным генетическим фоном /Ф.К. Ташпулатова //Пробл.туб. 2003. - N6. -С. 17-20.

91. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: автореф. дисс. . .доктора мед. наук /Н.П. Толоконская. Новосибирск, 1999. - 60 с.

92. Усманов A.M. Антипириновый тест в оценке функции печени у оперированных больных с патологией гепатобилиарной системы /A.M. Усманов //Новые технологии в хирургической гепатологии: материалы третьей конф. хирургов-гепатологов. 1995. - С.73-74.

93. Учайкин В.Ф. Лив-52 новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитов у детей /В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, К.В. Чаплыгина //Детские инфекции. - 2003. - N3.- С. 4144.

94. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов /Е.А. Ушкалова //Фарматека 2004. -N.6.- С.45-55.

95. Фрейдович А.И. Интенсивное комбинированное лечение туберкулёза /А.И. Фрейдович. М.: Медпрактика, 2001. - 96 с.

96. Фролов В.М. Комбинированная фармакотерапия токсических гепатитов у больных туберкулёзом лёгких /В.М. Фролов, Н.А. Пересадин, Ю.Г. Пустовой //Проблемы туберкулёза. 1992. - N5-6. - С.30 - 31.

97. Ханина Е.В. Использование антипиринового теста при оценке функционального состояния печени у больных инсулинзависимым сахарным диабетом /Е.В. Ханина, Э.С. Горштейн, С.П. Мичурина //Пробл. эндокринологии. 1990. - Т.36. - N3. - С. 14-15.

98. Холодов JI.E. Клиническая фармакокинетика /JI.E. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина. - 1985. - 464 с.

99. Худушина Т.А. Современная клинико-социальная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом легких /Т.А. Худушина, М.Г. Маслакова, Е.П. Волошин //Проблемы туб. -1999. -N2. -С.20-22.

100. Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких при химиотерапии основными препаратами /В.Ю. Мишин, И.А. Васильева, В.Г. Макиева, Н.В. Кузьмина и др. //Пробл. туб. 2003. - N7. - С.24 - 29.

101. Чуканов В.И. Проблема излечения больных туберкулёзом органов дыхания /В.И. Чуканов //Проблемы туберкулёза в Якутии: эпидемиология, организация и лечение. Сборник трудов XXV. Якутск, 2003. -С. 198-209.

102. Чуканов В.И. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулёзом лёгких противотуберкулёзными препаратами резервного ряда /В.И. Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане //Проблемы туберкулёза. 2004. - N10. - С.6 - 10.

103. Шабунина Е.И. Эффективность использования препарата Лив-52 у детей с гастродуоденобилиарной патологией /Е.И. Шабунина, А.Е. Лаврова, Г.В. Дмитриева //И конгресс «Мать и дитя»: Тез. докл. Москва, 2004 - С.56.

104. Шахгильдян И. Парентеральные вирусные гепатиты в России /И. Шахгильдян //Врач 2003. - N12. - С.8 - 11.

105. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практич. Рук.: Пер. с англ. /Ш. Шерлок, Дж. Дули; Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

106. Шилова М.В. Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в 2003 г. /М.В. Шилова //Проблемы туберкулеза и болезни легких.- 2005.- N6. С.3-10.

107. Шмелев Н.А. Проблема быстрой инактивации фтивазида в организме больных туберкулёзом /Н.А. Шмелев, Т.И. Козулицына, Г.А. Смирнов //Пробл. туб. 1961. - N6. - С.32 - 37.

108. Шушпанова Т.В. Антипириновая проба в терапевтическом лекарственном мониторинге психотропных средств /Т.В. Шушпанова, Т.П. Новожеева, Е.В. Канов //Современные технологии психиатрического сервиса: Сб.ст. Томск. - 1997. - С.120-121.

109. Щербаков В.М. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека /В.М. Щербаков, А.В. Тихонов. М.: АО "Биохимические технологии", 1995, 102 с.

110. Юлдашева Ф.И. Характеристика окислительного метаболизма и микросомальной ферментной системы печени у больных с хронической недостаточностью кровообращения /Ф.И. Юлдашева //Клинич. медицина. 1997. - Т.75. - N4. - С. 24-25.

111. Advances in Drug Metabolism in Man /Ed. G.V.Pacifici, G.N. Frac-chia. Brussels; Luxembourg: Europ. Comis. 1995. - 834 p.

112. Ashish Khare Varanasi. Hepatoprotective role of Liv.52 against Hepatitis induced by antitubercular drags. /Ashish Khare Varanasi //Probe. -1992: XXXI. - Vol. 3. - P.260.

113. Barry C.E. New horizons in the treatment of tuberculosis /С.Е. Barry //Biochem. Pharmacol. -1997. Vol.54. -Nil. - P.l 165-1172.

114. Boobis A.R. Monooxygenase activity of human liver in microsomal fractions of needle biopsy specimens /A.R. Boobis, M.J. Brodie, G.C. Kahn //Br. J. Clin. Pharmacol. 1980. - Vol. 9. - P. 11 - 19.

115. Brij Kishore. Action Liv-52 on function of a liver of patients by a the tuberculosis accepting antitubercular preparations of the second line. /Brij Kishore//Probe. 1978: XVII,-Vol. 2-P. 125-131.

116. Brodie B.B. The estimation of antipyrine in biological materials /B.B.Brodie, J. Aaxelrod, R. Soberman //J. Biol. Chem. 1949. - Vol.179. -N25. - P.25 - 39.

117. Capdevila J.H. Microsomal cytochrome P450 and eicosanoid metabolism /J.H. Capdevila, R.C. Harris, J.R. Falck //Cell. Mol. Life Sci. 2002. -Vol.59. - N5.-P.780-789.

118. Conte J.E. Effects of Gender, AIDS, and Acetylator Status on In-trapulmonary Concentrations of Isoniazid /J.E.Conte, J.A. Golden, M. McQuitty //Antimicrodial agents and chemotherapy, 2002.-, Vol. 46.- N.8.-p. 2358-2364

119. Davidsson D., Mac Intyre J. Biochem. J. - 1956.- Vol. 62.- N3.-P.37-38.

120. Decocq G. Adverse effects related to the use of antitubercular drugs in psychiatric centers: retrospective study at the Philippe Pinel CH in Amiens 1994. /G. Decocq, M. Compagnon, M. Andrejak//Therapie.- 1996. Vol.51. -N 5. -P.543-549.

121. Devoto F.M. Risk factors for hepatotoxicity induced by antitubercUlar drugs /F.M. Devoto, C. Gonzalez, R. Iannantuono //Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Latinoam. -1997. -Vol.47. -N4. -P. 197-202.

122. Dossing M. Liver injure during antitubercular treatment: an 11-year study /М. Dossing, J.T. Wilcke, D.S. Askgaard //Tuber. Lung. Dis. 1996. -Vol.77-N4.-P. 335-340.

123. Dudzak M. Hazards of antitubercular treatment case report /М. Dudzak, M. Sulek //Pol. Tyg. Lek. - 1992. - Vol.47. - N34-35. - P.752 -753.

124. Estrada-Rodgers L., Levy G.N., Weber W.W. //Gene Expr. 1998. -Vol.7.-N1.-P.13-24.

125. Farrel G.C. Drug metabolism in liver disease: activity of hepatic microsomal metabolizing enzymes /G.C. Farrel, W.G.E. Cooksley, L.W. Powell //Clin. Pharmacol. Ther. 1979. - Vol.26. - P.483 - 492.

126. Fleig WW The ayurvedic drug LIV.52 in patients with alcoholic cirrhosis. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial /WW, Fleig, M.Y. Morgan, M.A. Holzer //Hepatology. 1997. - Vol.26. - Suppl 1. - P.127.

127. George J. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in Livers from patients with severe chronic liver disease /J.George, M. Murray, K. Byth//Hepatology. 1995. -Vol.21. - P.120-128.

128. Gonzalez F.J. Molecular biology and regulation of phase I enzymes /F.J. Gonzalez //Abstr. Of 5th European ISSX Meeting, Tours. September, 2629.- 1993.-Vol.3.-P.139.

129. Gregus Z. Mechanisms of Toxicity /Z.Gregus, C.D. Klaassen //Casarett and Doull's Toxicology. The basic sciences of poisons. N-Y.: McGraw-Hill. - 2001.- P.35-824.

130. Guengerich F.P. Enzymatic oxidation of xenobiotic chemicals /F.P. Guengerich //Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1990. - Vol.25. - P.97-153.

131. Guengerich F.P. Human cytochrome P450 enzymes /F.P. Guengerich //Life Sci. 1992. - Vol. 50. - P.1471 - 1478.

132. Guengerich F.P. Cytochrome P450s, drugs and diseases /F.P. Guengerich //Molecular Interventions. 2003. - Vol.3. - N4. - P.8-18.

133. Gurley B.J. Extrahepatic ischemia-reperfusion injury reduces hepatic oxidative drug metabolism as determined by serial antipyrine clearance /B.J. Gurley, G.W. Barone, K. Yamashita //Pfarm. Res. 1997. - Vol.14. - N1. -P.67-72.

134. Hamide A. Short term anti-tubercular drug therapy and hepatic microsomal enzyme activity. Antipyrine metabolism as an index /A.Hamide, G. Sivagnanam, R. Raveendran //J. Assoc. Physicians India 1990. - Vol.38. -N9. - P.631 - 632.

135. Hinson J.A. Phase II enzymes and bioactivation /J.A. Hinson, P.G. Forkert //Can. J. Physiol. Pharmacol., 1995. Vol. 73. - P.1407 - 13.

136. Houston J.B. Effect of vitamin С supplement on antipyrine disposition in man /J.B. Houston //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1997. - N4. - P.236 - 247.

137. Kala S.K. Protective effect of Liv.52 on Na -K-ATPase activity in paracetamol-induced hepatotoxicity /S.K. Kala, S. Gopumadhavan, M.V. Venkataranganna //Medicine Update. 2002 - V. 10. - P. 53-56.

138. Kalab M. The effect of the heptoprotective agent LIV 52 on liver damage /М. Kalab, T. Krechler //Cas Lek Cesk. 1997. - Vol.136. - N24. -P. 758-760.

139. Kalow W. Hipothesis: comparison of inter and intraindividual variations can substitute for twin studies in drug research /W. Kalow //Pharmacogenetics.- 1998. N8.-P.283-289.

140. Karuzina I.I. The oxidative inactivation of cytochrome P450 in monooxygenase reactions /1.1. Karuzina, A.I. Archakov //Free Radic. Biol. Med. 1994. - Vol.16. -Nl. - P.73-97.

141. Knodell R.G. Formulation and Application of a Numerical Scoring System for Assessing Histological Activity in Asymptomatic Chronic Active Hepatitis /R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black //Hepatology. 1981. -Vol.1.-N.5.-P.431-435.

142. Kozak W. Inhibitors of alternative pathways of arachidonate metabolism differentially affect fever in mice /W. Kozak, I. Archuleta, K.P. May-field //Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - P. 1031 - 1040.

143. Lewis D.F.V. Cytochrome P450. Structure, function and mechanism -Taylor and Francis Eds. London. -1996. - 156 p.

144. Lieber C.S. Cytochrome P-4502E1: its physiological and pathological role /C.S. Lieber //Physiol Rev. 1997. - Vol.77. -N.2. - P.517-544.

145. Loeper J. Presence of functional cytochrome P-450 on isolated rat hepatocyte plasma membrane /J. Loeper, V. Descatoire, M. Maurice //Hepatology. 1990.- Vol.11.- P850.

146. Loft S. The Use of probe drugs for the study of xenobiotic metabolism /S.Loft, H.E. Poulsen //Acta. Physiol. Scand. 1992. - V.146. - N608. -P.23-25.

147. Marchal G. Recent transmitted tuberculosis is more frequent than reaxtivation of latent infections / G. Marchal //Int. J. Tuberc. Lung. Dis. -1997.-Vol. 1.-N2.-P.192.

148. Martin J.L. Halotane hepatitis patients have serum antibodies that react with protein disulfide isomerase /J.L. Martin, J.G. Kenna, B.M. Martin //Hepatology.- 1993. Vol.18.- P.858.

149. Matzke G.R. Evaluation of the influence of diabetes mellitus on anti-pyrine metabolism and CYP1A2 and CYP2D6 activity /G.R. Matzke, R.F. Frye, J.J. Early /Pharmacotherapy. 2000. Vol.20. - N2. - P. 182-190.

150. Michnovicz J.J. Altered estrogen metabolism and excretion in humans following consumption of indole-3-carbinol /J.J. Michnovicz, H.L. Bradlow //Nutrition and cancer. 1991. - Vol.16. - N1. - P.59 - 66.

151. Michnovicz J.J. Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3-carbinol treatment in humans /J.J .Michnovicz, H. Adlercreutz, H.L. Bradlow //J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol.89. -N10. -P.718 - 723.

152. Nelson D.R. Comparison of P450s from human and fugu: 420 million years of vertebrate P450 evolution /D.R. Nelson //Arch. Biochem. Biophys. -2003.-Vol.409.-N1.-P.18-24.

153. Niemi M. Pharmacokinetic interactions with rifampicin : clinical rele-vanc /М. Niemi, J.T. Backman, M.F. Fromm //Clin Pharmacokinet. 2003. -Vol.42 -N9.-P.819-850.

154. Nishimura Y. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome 450-mediated activities /Y.Nishimura, K. Norimitsu, E. Sakurai //J. Pharmacol. Sciences 2004 - Vol. 96 -P.294-300.

155. Pande J.N. Risk factors for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study /J.N. Pande, S.P. Singh, G.C. Khilnani //Thorax. 1996 -Vol. 51.-N2.-P. 132-136.

156. Parkinson A. Disposition of xenobiotics /А. Parkinson //Casarett and Doull's Toxicology. The basic sciences of poisons. N-Y.: McGraw-Hill.-2001.- P. 133-224.

157. Rajat S. Hepatoprotective effects of Liv.52 on ethanol-induced liver damage in rats /S. Rajat, K.D. Gill //J. Experim. Biol. 1999. - V.37. - P. 762.

158. Rozman K.K. Absorption, distribution and excretion of toxicants /К.К. Rozman, C.D. Klaassen //Casarett and Doull's Toxicology. The basic sciences of poisons. N-Y.: McGraw-Hill. - 2001.- P.107-132.

159. Rushmore Т.Н. Pharmacogenomics, regulation and signaling pathways of phase I and II drug metabolizing enzymes /Т.Н. Rushmore, A.N. Kong //Curr Drug Metab. 2002. vol.3.- P.481-490.

160. Sandhir R. Hepatoprotective effects of Liv-52 on ethanol induced liver damage in rats /R.Sandhir, K.D. Gill //Indian J. Exp. Biol. 1999. - Vol.37.-N8,- P.762-766.

161. Saratikov A.S. New natural hepatoprotective agents /A.S. Saratikov, A.I. Wengerovsky //Russian J. Experimental and Clinical Pharmacology. -1997.-Vol.1.-Nl.-P. 7-10.

162. Sarich T.C. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepato-toxicity in rabbits /Т.С. Sarich, M. Youssefi, T. Zhou //Arch. Toxicol. -1996. Vol.70. - N12. - P.835 - 840.

163. Sharer J.E. Identification of the human hepatic cytochromes P450 involved in the in vitro oxidation of antipyrine /J.E. Sharer, S.A. Wrighton //Drug Metab. Dispos. 1996. - Vol.24. - N4. - P.487-494.

164. Shedlofsky S.I. Endotoxin depresses hepatic cytochrome P450-mediated drug metabolism in women /S.I. Shedlofsky, B.C. Israel, R. Tosheva //Br. J. Clin. Pharmacol., 1997. Vol. 43. - P. 627 - 632.

165. Schuetz E.G. Induction of cytochromes P-450 /E.G. Schuetz //Curr. Drug Metab. 2001. - Vol.2. N.2. - P. 139-147.

166. Silva H.A. Liv.52 in alcoholic liver disease: a prospective, controlled trial /Н.А. Silva, P.A. Saparamadu, M.I. Thabrew //Tutorial J Ethnopharma-col. 2003. - Vol. 84.-N1. - P. 47-50.

167. Singh J. Antituberculosis treatment-induced hepatotoxicity: role of predictive factors /J. Singh, A. Arora, P.K. Garg //Postgrad. Med. J. 1995. -Vol.71 (836).-P. 359-362.

168. Singh J. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profile and reintroduction of therapy /J. Singh, P.K. Garg, R.K. Tandon //J. Clin. Gastroenterol. 1996. -Vol.22. -N3. - P.211-214.

169. Stiehl A. Die Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen mit Phenobarbital und ursodeoxycholsaure /А. Stiehl //Z Gastroenterol. 1993. -Vol.31. suppl.2. - P.l 29 - 130.

170. Strohmeyer G. Liver damage caused by drugs /G. Strohmeyer, C. Weik //Gastroenterol. 1999. - Vol.37. - N 5. - P.367-378.

171. Suja V. Protective effect of Liv.52 and Liv.100, ayurvedic formulations on lipid peroxidation in rat liver homogenate~an in vitro study/V. Suja, S.L. Sharmila, Devi C. Shyamala //Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol.35. -N1. - P.50-52.

172. Thomas H. R. Pharmacogenomics, Regulation and Signaling Pathways of Phase I and II Drug Metabolizing Enzymes /Н. R.Thomas, A.-N. Tony Kong //Current Drug Metabolism. 2002. - N.3. - P. 481-490.

173. Turktas H. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis /Н. Turktas, M. Unsal, N. Tulek //Tuber. Lung Dis. 1994.- Vol.75. - N1.- P58 - 60.

174. Ungo J.R. Antituberculosis drug-induced hepatotoxity. The role of hepatitis С vims the human immunodeficiency vims /J.R. Ungo, D. Jones, D. Ashkin //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol.157. -N 6. - P. 1871 -1876.

175. Urbanczik R. Theoretische Gmndlagen der Tuberkulose /R Urbanczik. //Prax. Klin. Pneumol. 1983. -Bd.37. -N9. -S. 380 - 384.

176. Vesell E.S. Genetic control of drug levels in man /E.S. Vesell, J.G. Page //Antipyrine Science. 1986. - V. 161. - P.72 - 73.

177. Videla L.A. Prolonged phenobarbital pretreatment abolishes the early oxidative stress component induced in the liver by acute lindane intoxication /L.A. Videla, A.C.M. Arisi, A.P. Fuzaro //Toxicol. Lett. 2000. - Vol.115. -Nl.-P.45.-51.

178. Vijava Padma V. Research of hepatoprotective effect Liv.52 at application of hepatotoxic antitubercular drugs at rats. /V. Vijava Padma, V. Suja, Devi. Shyavala //Fitoterapia 1998: LXiX V.6. - P.520.

179. Wen X. Isoniazid is a mechanism-based inhibitor of cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C19 and 3A4 isoforms in human liver microsomes /X. Wen, J.S. Wang //Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2002.- Vol.57. N11. - P.799-804.