Клинико-биохимические особенности обмена железа у больных лимфомами и неэффективным гемопоэзом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Бабаева, Татьяна Николаевна

  • Бабаева, Татьяна Николаевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2017, БарнаулБарнаул
  • Специальность ВАК РФ14.01.21
  • Количество страниц 198
Бабаева, Татьяна Николаевна. Клинико-биохимические особенности обмена железа у больных лимфомами и неэффективным гемопоэзом: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.21 - Гематология и переливание крови. Барнаул. 2017. 198 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабаева, Татьяна Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о метаболизме железа

1.1.1 Нормальный обмен железа

1.1.2 Регуляция гомеостаза железа

1.1.3 Ферритин и его физиологические функции

1.2 Синдром перегрузки железом

1.3 Молекулярно-генетические основы первичного гемохроматоза

1.4 Вторичная перегрузка железом

1.5 Особенности метаболизма железа при злокачественных новообразованиях

1.5.1 Неходжкинские злокачественные лимфомы и лимфома Ходжкина

1.5.2 Синдромы недостаточности костномозгового кроветворения (миелодиспластический синдром, апластическая анемия)

1.6 Белки-регуляторы обмена железа в качестве модификаторов риска и прогрессии опухолевого роста

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика группы обследованных больных

2.2 Используемые методы объективного, общеклинического, лабораторного и инструментального исследования

2.3 Специальные методы исследования

2.3.1 Определение концентрации гепсидина, ферритина, растворимых рецепторов трансферрина, эритропоэтина в сыворотке крови

2.3.2 Генотипирование полиморфизмов гена НЕ (C282Y, H63D, S65C)

2.3.3 Статистические методы исследования

3 ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА В ГРУППЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

3.1. Показатели обмена железа в группе пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями

3.1.1. Показатели обмена железа в группе пациентов с лимфомами до начала специфической терапии

3.1.2. Показатели обмена железа в группе пациентов с лимфомами в динамике противоопухолевой терапии

3.2. Показатели обмена железа в группе пациентов с отягощенным трансфузионным анамнезом

4 ЧАСТОТЫ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА НАСЛЕДСТВЕННОГО ГЕМОХРОМАТОЗА (ШБ) В ГРУППЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

5 ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА В КАЧЕСТВЕ ПРЕДИКТОРОВ ХУДШЕГО ПРОГНОЗА В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ

6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимические особенности обмена железа у больных лимфомами и неэффективным гемопоэзом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы

Развитие злокачественных новообразований - одна из наиболее актуальных и изучаемых проблем в современной медицинской науке, которая привлекает внимание специалистов различного профиля. В течение последних лет в России прослеживается тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными опухолями, что является острой медицинской и социально-экономической проблемой [12]. Новосибирская область и г. Новосибирск входят в число административных территорий, неблагоприятных по заболеваемости злокачественными новообразованиями, в том числе гемобластозами [48]. Остается актуальным поиск механизмов, способных стимулировать туморогенез на различных уровнях, способствующих злокачественной трансформации клеток, прогрессированию и поддержанию опухолевого процесса.

В основе патогенеза злокачественных новообразований лежит приобретенная нестабильность генома гемопоэтических клеток-предшественников с дальнейшей потерей контроля процессов пролиферации, дифференцировки, запрограммированной клеточной гибели [25; 36]. Одним из аспектов канцерогенеза является патология метаболизма железа [60].

Способность железа к участию в окислительно-востановительных реакциях также позволяет ему принимать участие в процессе генерации свободных радикалов, что влияет не только на липиды и белковые структуры, но также вызывает окислительное повреждение ДНК и является потенциально мутагенным фактором [20; 210]. Реактивные радикалы кислорода и азота провоцируют эпигенетические изменения, приводя к мутациям и инактивации тумор-супрессорных генов или активации протоонкогенов, что может индуцировать бесконтрольную клеточную пролиферацию, приводя к развитию злокачественной опухоли [131].

Таким образом, железо, являясь необходимым элементом для обеспечения множества витальных функций, в то же время представляет собой потенциальную

опасность. Это особенно относится к ситуациям формирования избытка железа, что может являться следствием эндогенных и экзогенных влияний, включающих, в том числе, носительство редких аллельных вариантов генов наследственного гемохроматоза и многочисленные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови. Повышенный уровень железа повышает риск лейкемической прогрессии, увеличивая нестабильность генома клеток, индуцируя генетические повреждения [146].

Кроме того, в последнее время большое внимание уделяется патологии обмена железа, связанной непосредственно с патогенетическими особенностями злокачественного новообразования, проявляющимися чаще всего в виде анемии хронических заболеваний - уменьшения периода жизни эритроцитов, нарушения реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эритропоэтина и супрессии эритроидных предшественников как результат взаимодействия иммунной и воспалительной систем [27].

Таким образом, как в случае перегрузки, так и в случае перераспределительного дефицита патология обмена железа способна воздействовать на течение опухолевого процесса, влияя на вероятность прогрессии, чувствительность к цитостатической терапии, что, в свою очередь, может значительно отразиться на выборе лечебной тактики и общем прогнозе заболевания [30].

Степень разработанности темы диссертации

Наибольшее внимание в литературе, посвященной вопросу участия железа и ферропротеидов в механизмах опухолевого роста и прогрессирования злокачественных процессов, уделяется солидным новообразованиям, тогда как заболевания системы крови остаются наименее изученными.

Так, в работах H. B. Shi (2014) [186] и S. Kukulj (2010) [55] продемонстрировано, что повышенные уровни ферритина в сыворотке у больных мелкоклеточным раком легкого коррелируют с худшим прогнозом. Аналогичные результаты были получены P. Jezequel (2012) [215], M. Kalousova (2012) [82], A. Facciorusso (2014) [185] для

пациентов с раком поджелудочной железы, гепатоцеллюлярной карциномой. Известно, что внеклеточный ферритин способен стимулировать пролиферацию злокачественных клеточных линий при раке молочной железы, что подтверждает участие гиперферритинемии в механизмах опухолевой прогрессии [54].

Некоторые исследования показали, что уровень ферритина в сыворотке коррелирует с объемом опухолевой массы и соответствует степени активности заболевания и у пациентов с гематологическими опухолями, такими как злокачественные лимфомы и острый лейкоз [62; 207; 188]. С другой стороны, Kyung ЛЬ Yoh (2014) [207] отмечает нормализацию уровня ферритина сыворотки крови в период достижения ремиссии заболевания, что может свидетельствовать о клинической полезности определения концентрации ферритина для первоначальной оценки и оценки ответа на терапию у пациентов, в том числе, со злокачественными лимфомами.

Показатели феррокинетики являются крайне лабильными, испытывающими влияние процессов воспаления, злокачественного роста, микробной инфекции, что делает сложной задачей выявление лидирующей причины формирования того или иного варианта нарушения обмена железа, оценки их влияния на развитие заболевания системы крови. Вместе с тем, изучение роли патологии обмена железа в патогенезе гемобластозов позволит использовать показатели феррокинетики в качестве возможных прогностических факторов и средств мониторинга течения заболевания.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

На основе изучения клинико-биохимических особенностей феррокинетики у пациентов с лимфомами и неэффективным эритропоэзом выделить основные варианты нарушения обмена железа в исследуемых группах в различные периоды течения заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить показатели обмена железа (уровень железа сыворотки крови

(СЖ), общую (ОЖСС) и латентную (ЛЖСС) железосвязывающую способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина (КНТ), ферритин, гепсидин, растворимые рецепторы трансферрина (sTfR), уровень эритропоэтина (ЭПО) у пациентов с лимфомами в дебюте заболевания и в динамике полихимиотерапии, на этапе клинико-гематологической ремиссии.

2. Изучить показатели обмена железа (уровень СЖ, ОЖСС, ЛЖСС, КНТ, ферритин, гепсидин, sTfR, уровень ЭПО) у пациентов с синдромами недостаточности костномозгового кроветворения (миелодиспластический синдром и апластическая анемия) и проследить зависимость их изменений от объема гемотрансфузионной нагрузки.

3. Проанализировать распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена наследственного гемохроматоза HFE (C282Y, H63D, S65C) у больных лимфомами и неэффективным эритропоэзом.

4. Оценить взаимосвязь между показателями обмена железа, периодом течения заболевания, степенью трансфузионной нагрузки, распределением частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена HFE (C282Y, H63D, S65C) у больных лимфомами и у пациентов с синдромами недостаточности костномозгового кроветворения.

Научная новизна

Исследована структура нарушений обмена железа у пациентов с лимфомами в дебюте заболевания и в период достижения клинико-гематологической ремиссии (после 4-6 курсов ПХТ). Полученные результаты позволили выявить преобладающие патогенетические варианты анемического синдрома у больных лимфомами, обозначить основные критерии оценки абсолютного и функционального дефицита железа с использованием не только рутинных, но и дополнительных показателей феррокинетики (растворимые рецепторы трансферрина, гепсидин, уровень эритропоэтина).

На основании проведенного комплексного обследования показателей феррокинетики у пациентов с лимфомами и неэффективным эритропоэзом

выявлено, что у больных НХЗЛ и ЛХ в дебюте заболевания преобладающим патогенетическим вариантом нарушения метаболизма железа является формирование избытка железа. Была выделена группа пациентов с гиперферритинемией в дебюте заболевания (изолированной или в сочетании с картиной анемии хронических заболеваний) и показана ценность высокого уровня ферритина в качестве острофазового маркера и предиктора неблагоприятного прогноза (в сравнении с уровнем ЛДГ и СРБ) у больных злокачественными лимфомами.

Исследование обмена железа у пациентов после 4-6 курсов ПХТ позволило проследить динамику изменения механизмов развития анемического синдрома и выявить тип анемии, индуцированной полихимиотерапией, что было подтверждено двукратным анализом пунктата костного мозга больных.

Показано, что патогенез формирования перегрузки железом у больных АА преимущественно определяется объемом гемотрансфузионной нагрузки, тогда как у пациентов с МДС избыток железа на ранних стадиях заболевания, до начала активной трансфузионной терапии является результатом компенсаторной реакции, обусловленной, в первую очередь, низким уровнем гепсидина.

Впервые исследована распространенность полиморфизмов в гене наследственного гемохроматоза HFE у больных злокачественными лимфомами и пациентов с неэффективным эритропоэзом. Выявлена неоднородность встречаемости аллелей и генотипов полиморфных локусов гена HFE при синдромах недостаточности костномозгового кроветворения и лимфомах. Впервые обнаружена ассоциация минорного 187G-аллеля в гене HFE и гетерозиготного СЮ-генотипа с повышением риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний.

Отмечено, что носители минорного 187G-аллеля и гетерозиготного H63D/WT-генотипа гена HFE характеризуются наличием биохимических признаков избытка железа в дебюте заболевания (%2 = 5,890, р < 0,05), что свидетельствует о потенциально возможном участии C187G-аллеля в патогенезе формирования перегрузки железом в группе больных лимфомами.

Определена прогностическая роль опухолеассоциированного повышения уровня ферритина (> 350 нг/мл) в дебюте заболевания в качестве независимого неблагоприятного фактора, определяющего уменьшение выживаемости у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (р = 0,004).

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить структуру нарушений обмена железа у больных лимфомами (в дебюте заболевания и на этапе достижения клинико-гематологической ремиссии) и у пациентов с неэффективным эритропоэзом, что вносит определенный вклад в современные представления об участии патологии гомеостаза железа в патогенезе заболеваний системы крови.

Продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение вариантов нарушений обмена железа, протекающих с гиперферритинемией в дебюте лимфомы - OR 3,305, С.1. [3,024-10.668] (р < 0,05). Таким образом, рекомендовано исследование показателей обмена железа у больных лимфомами до начала терапии и в период достижения клинико-гематологической ремиссии с ипользованием не только рутинных (СЖ, ОЖСС/ЛЖСС, КНТ, ферритин), но и дополнительных показателей феррокинетики (уровень sTfR, гепсидина, ЭПО).

Учитывая, что минорный 187G-аллель и гетерозиготный СЮ-генотип гена HFE могут модулировать риск развития НХЗЛ, следует рекомендовать их в качестве дополнительных критериев при формировании групп повышенного риска по развитию НХЗЛ.

Определение уровня ферритина сыворотки до начала терапии у больных лимфомами можно рассматривать в качестве дополнительного критерия при формировании группы риска меньшей общей выживаемости, в частности, у пациентов, имеющих дополнительные предпосылки к развитию перегрузки железом, такие как носительство минорных аллелей HFE, многочисленные трансфузии эритроцитарных компонентов крови.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе были использованы общелогические методы: анализ (как ретроспективный, так и проспективный), синтез, индукция (через отбор фактов и осуществляемая на основе знания причинных связей явлений), дедукция, частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы и приемы математической статистики. Комплексное обследование органов и систем, включая специальное лабораторное обследование, проводилось в условиях стационара: в основной группе пациентов дважды (в дебюте заболевания и в период достижения клинико-гематологической ремиссии), в группе сравнения однократно. Все пациенты проанализированы в разных группах с учетом полученных неоднородных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных злокачественными лимфомами в дебюте заболевания основными патогенетическими вариантами нарушения метаболизма железа является опухолезависимый избыток железа или его сочетание с анемией хронических заболеваний, при этом высокий уровень ферритина является фактором риска меньшей общей выживаемости больных; в динамике терапии (после 4-6 курсов ПХТ) происходит изменение соотношения основных патогенетических вариантов нарушений обмена железа в пользу преобладания анемии, индуцированной полихимиотерапией.

2. У больных апластической анемией многочисленные трансфузии донорских эритроцитов формируют избыток железа, а у пациентов с миелодиспластическим синдромом, кроме гемотрансфузионной терапии, важную роль в накоплении железа запасного и циркулирующего пула играет нетрансфузионная перегрузка железом, связанная с подавлением выработки гепсидина на фоне расширенного и/или неэффективного эритропоэза.

3. Минорный 187G-аллель и гетерозиготный СЮ-генотип гена HFE ассоциируются с повышением риска развития злокачественных лимфом, а также с риском формирования избытка железа в группе больных лимфомами.

Степень достоверности

Достоверность результатов выполненного диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных лабораторных методов обследования, которые соответствуют поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, изложенные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в таблицах и рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов статистического анализа.

Апробация результатов исследования

Материалы исследования были представлены на конференциях студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016), на 6-й и 7-й Всероссийских научно-практических конференциях «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013, 2014), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», посвященной 55-летию Кировского научно-исследовательского института гематологии и переливания крови (Киров, 2015), на 2-м конгрессе гематологов России (Москва, 2014), на Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н. В. Васильева, в рамках 2-го форума молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2015).

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2016).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (номер государственной регистрации 115060410033).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу гематологического отделения городского гематологического центра ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» (г. Новосибирска), в учебный процесс и научную работу кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 4 статьи в журналах и изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 198 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материал и методы исследования», 3 главы, отражающих результаты собственных исследований и обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы состоит из 223 источников, из них - 51 отечественных и 172 зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автором определена цель и задачи исследования, разработаны методологические подходы для их решения, проведен поиск и анализ информации по изучаемой проблеме. Весь представленный материал диссертации собран лично автором, проведены статистическая обработка и анализ результатов клинического и лабораторного исследования, сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о метаболизме железа

Железо является необходимым элементом для осуществления нормальных клеточных функций. Способность переключения между двух- и трехвалентным состоянием позволяет данному микроэлементу принимать активное участие в различных клеточных процессах [102; 133]. Известно, что истощение внутриклеточного пула железа приводит к остановке клеточного цикла и гибели клетки путем апоптоза [175; 176].

Железо входит в состав групп белков, транспортирующих кислород, ферментов, катализирующих окислительные реакции, метаболические процессы, является кофактором митохондриальной дыхательной цепи, ключевых ферментов обмена веществ, необходимо для биосинтеза макромолекул роста и деления клеток [18; 96].

1.1.1 Нормальный обмен железа

Гомеостаз железа регулируется целым рядом белков и является процессом, демонстрирующим защиту организма от мощного окислителя - свободной молекулы железа. Гомеостаз железа осуществляется, главным образом, регуляцией его абсорбции в связи с лимитированным выделением этого микроэлемента [88].

В пище железо, в основном, находится в окисленном состоянии ^е3+) и входит в состав белков или солей органических кислот. Освобождению железа из солей органических кислот способствует кислая среда желудочного сока. Гемовое железо всасывается в составе порфиринового макроцикла, тогда как всасыванию негемового железа предшествует распад его координационных соединений. В суточном количестве пищи обычно содержится 15-20 мг железа, а всасывается только около 10 % этого количества [40].

Наиболее важны в метаболизме железа клетки эпителиального слоя дуоденального отдела кишечника - энтероциты, являющиеся высокоспециализированными клетками, координирующими абсорбцию и транспорт железа ворсинками. Регуляция абсорбции железа осуществляется в двух областях мембраны клетки: апикальной и базолатеральной. В энтероцитах осуществляется программируемый синтез железосвязывающих протеинов в соответствии с потребностью организма в микроэлементе, следовательно, каждое вновь образованное поколение клеток с продолжительностью жизни 2-4 дня может иметь принципиальные отличия по степени абсорбции как от предыдущего, так и от следующего слоя [47].

Абсорбция железа из гастроинтестинального тракта осуществляется на апикальной поверхности клеток слизистой оболочки посредством двух основных путей. Гемовое железо, возможно, абсорбируется с помощью специфического транспортера. Деградация гемового железа под воздействием гемоксигеназы происходит с высвобождением порфобилиногена и двухвалентного железа, составляющего внутриклеточный пул железа. Негемовое окисленное железо, поступающее с пищей, на апикальной поверхности энтероцита при участии ферроредуктазы дуоденального цитохрома В фсуВ) преобразуется в двухвалентное железо и начинает перемещение к базолатеральной поверхности клетки с помощью дивалентного металлотранспортера ^МТ-1). Дивалентный металлотранспортер осуществляет захват железа в соответствии с уровнем лабильного пула железа [27; 47] и осуществляет его транспорт через кайму апикальной мембраны энтероцита. Абсорбированное железо участвует в формировании запасного пула в цитоплазме энтероцитов в виде ферритина, либо транспортируется в направлении базолатеральной мембраны посредством ферропортина. Неабсорбированное железо теряется в процессе периодического отторжения кишечного эпителия [125].

По мере созревания энтероцитов и перемещения их в ворсинки разворачивается экспрессия крипта-специфических, а затем и энтероцит-специфических белков, ответственных за интенсивность захвата и

доставку железа в кровоток. Синтез этих белков зависит от запасов железа и лабильного пула, на изменение которых реагирует взаимосвязанная протеиновая пара - железорегуляторный элемент (IRE) и железорегуляторный пептид (IRP). При низких запасах железа взаимодействие IRP с IRE стимулирует экспрессию трансферринового рецептора (TfR) энтероцитом в дуоденальной крипте и, соответственно, всасывание железа. Напротив, при высоких запасах железа IRP не связывается с IRE и синтеза TfR не происходит, что препятствует транспорту железа в клетку [47]. Кроме белков DMT-1, IRE и IRP в регуляции абсорбции железа в клетках-предшественниках энтероцита принимает участие белок HFE. HFE принадлежит к семейству белков системы основного комплекса гистосовместимости I класса и более всего экспрессирован в клетках крипты. В норме при достижении определенного уровня железа в организме HFE связывает TfR с высокой аффиностью, близкой к трансферрину, блокируя тем самым возможность соединения трансферрина с TfR, что препятствует возможности доставки железа тканям [32].

Критическим процессом для системного гомеостаза железа является ферропортин - опосредованное перемещение железа из энтероцита в плазму через базолатеральную поверхность энтероцита. Этот процесс негативно регулируется гепсидином, который связывается с ферропортином и способствует его фосфорилированию, интернализации, убиквитинированию и лизосомальной деградации [87]. Помимо ферропортина в транспорте железа принимает участие белок гефестин, являющийся внутриклеточным аналогом плазменного церрулоплазмина и осуществляющий окисление двухвалентного железа в трехвалентное [47]

К тканям железо транспортируется посредством циркулирующего трансферрина, в основном, из энтероцитов и ретикулоэндотелиальных макрофагов. Циркулирующие комплексы железа с трансферрином обладают высоким сродством к TfR-рецепторам на поверхности клеток, результатом чего является эндоцитоз и интернализация комплексов в клетку. Клеточный рецептор к трансферрину, называемый TfR1 (также известный как CD71), повсеместно

экспрессируется в низких концентрациях в большинстве тканей организма. Второй член семьи трансферриновых рецепторов - TfR2, белок, который во многом гомологичен TfR1, однако, его экспрессия в значительной степени ограничена гепатоцитами [213].

Многочисленные исследования показали, что растворимый рецептор трансферрина (sTfR) также имеет большое значение в диагностике дефицита железа. Поверхностная экспрессия данного рецептора регулируется уровнем запасного железа клетки и внутриклеточным оборотом железа. Количество рецепторов трансферрина обратно коррелирует с уровнем функционального железа, соответственно экспрессия TfR начинает увеличиваться при истощении запасного пула железа. В отличие от уровня ферритина, на содержание sTfR не влияет наличие воспалительных процессов или других заболеваний. Растворимый рецептор трансферрина может быть использован для диагностики дефицита железа даже при наличии сопутствующих состояний [194; 196; 197].

Таким образом, железо гемовых соединений проникает в клетки посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза [125]. Комплекс трансферрин-трансферриновый рецептор (Fe2-Tf/TfR1) локализуется в клатрин-выстланных углублениях, которые отпочковываются от мембраны и после диссоциации клатриновой оболочки соединяются с мембраной эндосомы с целью доставки содержимого внутрь. Конформационные изменения Fe2-Tf/TfR1 комплекса в слабокислой среде внутри эндосомы приводят к реализации железа из комплекса с трансферрином в виде Fe3+. После высвобождения из комплекса с трансферрином трехвалентное железо переходит в двухвалентное, которое посредством DMT-1 транспортируется через эндососмальную мембрану в цитозоль. Железо также может быть напрямую транспортировано в митохондрии, где будет утилизировано для синтеза энергии или формирования сульфата железа. Способ доставки железа в митохондрии не известен, однако, есть предположение, что в этом процессе участвует белок DMT-1. Только для эритроидных клеток существуют доказательства специфического направленного движения железа в митохондрии под действием феррохелатазы, которая «вставляет» Fe2+ в

протопорфирин IX [47].

1.1.2 Регуляция гомеостаза железа

Регуляция гомеостаза железа - это сложный многокомпонентный процесс, протекающий с участием каскада регуляторных белков. Ввиду значительной окислительной активности железа и способности образовывать хелатные комплексы со многими соединениями его количество в организме строго лимитировано, причем не существует физиологических путей естественного вывода избытка железа из организма. Уровень железа непосредственно способен влиять на активность регулирующих железо белков, кроме того модулирующими стимулами являются оксид азота, гипоксия, оксидативный стресс и активность эритропоэза [3]. Гепсидин, ранее известный в основном как противомикробный пептид, рассматривается в настоящее время в качестве ключевого регулятора обмена железа, который осуществляет отрицательное обратное влияние не только на абсорбцию пищевого железа, но и на высвобождение железа из депонирующих его макрофагов [153].

Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабаева, Татьяна Николаевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баев, А. А. Сравнение клинических и лабораторных показателей у гомо- и гетерозигот по мутациям в гене наследственного гемохроматоза (HFE) в разных группах больных: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / Баев Александр Андреевич; Медико-генетический научный центр РАМН. - Москва, 2006. - 22 с.

2. Бессмельцев, С. С. Современные подходы к лечению анемии у больных с онкогематологическими заболеваниями / С. С. Бессмельцев, Н. А. Романенко, К. М. Абдулкадыров // Современная онкология. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 70-75.

3. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы) / ред. А. Г. Румянцев, Ю. Н. Токарева. - М. : Медпрактика, 2004. - 328 с.

4. Влияние вторичной миелодисплазии на выживаемость пациентов со злокачественными лимфомами / Н. Ю. Дьячкова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. -2011. - Т. 31, № 2. - С. 37-40.

5. Гепсидин как регуляторг омеостаза железа / А. А. Левина [и др.; в т. ч. Н. В. Цветаева] // Педиатрия. - 2008. - Т. 87. - № 1. - С. 67-74.

6. Грицаев, С. В. Миелодиспластические синдромы / С. В. Грицаев // Гематология: национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицина. -М. : ГОЭТАР-Медиа, 2015. - С. 300-334.

7. Грицаев, С. В. Отбор больных для терапии хелаторами железа / С. В. Грицаев, Н. А. Романенко, К. М. Абдулкадыров // Онкогематология. - 2013. - Том 6, № 2. - С. 204-209.

8. Давыдов М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2009. — Т. 20, № 3. — С. 53-90.

9. Демина, Е. А. Лимфома Ходжкина / И. В. Поддубная / В кн. М. А. Волковой (ред.). Клиническая онкогематология: Руководство для врачей // М. : «Медицина», 2007. - С. 679-723.

10. Диагностика и лечение приобретенной апластической анемии / А. Д. Кулагин [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. - Т. 78, № 11. - С. 48-54.

11. Захаров, Ю. М. Цитопротективные функции эритропоэтина / Ю. М. Захаров // Клиническая нефрология. - 2009. - № 1. - С. 16-21.

12. Иванилов, А. К. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в мире, РФ и отдельных ее регионах (обзор литературы) / А. К. Иванилов // Молодой ученый. - 2014. - № 2. - С. 337-339.

13. Клинико-генетическое исследование синдрома перегрузки железом при хронических диффузных заболеваниях печени / Е. А. Кулагина [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - № 3. - С. 36-41.

14. Клинические рекомендации по лечению апластической анемии / гл. ред. В. Г. Савченко / ред. совет: В. Г. Савченко [и др.]. - 2014. - 24 с.

15. Клиническое значение некоторых цитокинов и их прогностическая роль у пациентов с неходжкинскими злокачественными лимфомами / Н. В. Скворцова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 3. - C. 6370.

16. Козырева, Н. В. Наследственный гемохроматоз / Н. В. Козырева, Л. М. Казакова // Педиатрия. - 2006. - Т. 85. - № 6. - С. 98-101.

17. Коррекция анемии у онкогематологических пациентов с помощью трансфузий эритроцитов / Н. А. Романенко [и др.] // Биомедицинский журнал. -2012. - WWW.Medline.ru. - Том 14, Гематология. - С. 1146-1166.

18. Лукина, Е. А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е. А. Лукина, А. В. Деженкова // Клиническая онкогематология. - 2015. - Том 8, № 4. - С. 355-361.

19. Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных агрессивными и индолентными неходжкинскими злокачественными лимфомами на этапе диагностики заболевания / О. Б. Серегина [и др.] // Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2015. - № 4. - Режим доступа: (http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text full.php?id=1864).

20. Особенности обмена железа при железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний / Е. В. Сморкалова [и др., в т. ч. Г. Ш. Сафуанова] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 7. - С. 30-32.

21. Павлов, А. Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо / А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова, А. Г. Румянцев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 304 с.

22. Патогенез и современная терапия анемического синдрома у пожилых больных лимфопролиферативными заболеваниями / А. С. Лямкина [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2013. - Том 33, № 1. - С. 54-60.

23. Пименова, М. А. Цитогенетическая характеристика гемопоэтических и стромальных клеток-предшественниц у больных миелодиспластическими синдромами: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21 / Пименова Мария Анатольевна; Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена. - Москва, 2014. - 119 с.

24. Поддубная, И. В. Неходжкинские лимфомы / И. В. Поддубная / В кн. М. А. Волковой (ред.) Клиническая онкогематология: Руководство для врачей // М. : «Медицина», 2007. - С. 724-770.

25. Поддубная, И. В. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под рук. проф. И. В. Поддубной, проф. В. Г. Савченко // Современная онкология. - 2013. -Экстравыпуск. - 102 с.

26. Полиморфизм гена HFE, ассоциированного с наследственным гемохроматозом, в популяциях России / С. В. Михайлова [и др.; в т. ч. М. И. Воевода] // Генетика. - 2003. - Том 39, № 7. - С. 988-995.

27. Поспелова, Т. И. Анемия при лимфомах. Издание 2, переработанное и дополненное / Т. И. Поспелова, А. С. Лямкина. - Новосибирск : «Наука», 2009. -150 с.

28. Применение рекормона (человеческого рекомбинантного эритропоэтина бета) в лечении эритропоэтиндефицитных анемий у детей и подростков. Пособ. для врачей-гематологов и педиатров / А. Д. Павлов [и др.]. -Рязань, 2004. - 48 с.

29. Птушкин, В. В. Анемия в онкологии: подходы к лечению / В. В. Птушкин // Современная онкология. - 2012. - № 1. - С. 58-63.

30. Птушкин, В. В. Анемия и дефицит железа у онкологических больных /

B. В. Птушкин, В. М. Чернов // Клиническая онкогематология. - 2013. - Том 6, № 1. - С. 91-95.

31. Регуляторные механизмы обмена железа у больных острыми лейкозами / А. Б. Макешова [и др.; в т. ч. В. Г. Савченко] // Терапевтический архив. - 2009. -№ 7. - С. 16-20.

32. Регуляция метаболизма железа и мутации гена HFE при наследственном гемохроматозе и гепатитах / Е. А. Романова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т. 54, № 2. - С. 22-26.

33. Романенко, Н. А. Анемия у больных онкогематологическими заболеваниями: особенности патогенеза, методы коррекции, качество жизни: дис. ... д-ра мед.наук: 14.01.21 / Романенко Николай Александрович; Рос. науч.-исслед. ин-т гематологии и трансфузиологии РФ. - Спб., 2015. - 299 с.

34. Романенко, Н. А. Патогенетическая коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Н. А. Романенко, К. М. Абдулкадыров // Онкогематология. -2011. - № 3. - С. 39-49.

35. Романенко, Н. А. Терапия и профилактика анемии и перегрузки железом у больных миелодиспластическим синдромом / Н. А. Романенко // Биомедицинский журнал. - 2012. - WWW.Medline.ru. - Том 13, Гематология. -

C. 967-986.

36. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению диффузной В-крупноклеточной лимфомы (версия 2012 г.) / Г. С. Тумян [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2013. - Т. 6, № 4. - С. 465-469.

37. Рукавицин, О. А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции / О. А. Рукавицин // Онкогематология. -2016. - Том 11, № 1. - С. 37-46.

38. Рукавицын, О. А. Актуальные вопросы диагностики и лечения анемии при хронических заболеваниях / О. А. Рукавицын // Клиническая онкогематология. - 2012. - Т. 5, № 4. - С. 296-304.

39. Румянцев, А. Г. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы) / А. Г. Румянцев, Ю. Н. Токарев // М. : И. Д. Медпрактика, 2004. - С. 63-94.

40. Северин, Е. С. Биохимия: Учебник под ред. Е. С. Северина. -2-е изд., испр. / Е. С. Северин. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

41. Семочкин, С. В. Миелодиспластические миндромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы) / С. В. Семочкин, Т. Н. Толстых, А. Г. Румянцев // Онкогематология. - 2012. - № 2. - С. 57-66.

42. Симбирцев, А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Том 1, № 1. - С. 9 17.

43. Скворцова, Н. В. Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии: дис . к. м. н: 14.00.29 / Скворцова Наталия Валерьевна; Новосибирский государственный медицинский университет. -Новосибирск, 2005. - 272 с.

44. Силивончик, Н. Н. Наследственные заболевания вследствие перегрузки железом / Н. Н. Силивончик // Медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С. 45-49.

45. Сметанина, Н. С. Лечение пострансфузионной перегрузки железом / Н. С. Сметанина // Детская больница. - 2009. - № 1. - С. 43-47.

46. Факторы, определяющие развитие перегрузки железом у больных острыми лейкозами и апластической анемией / А. Б. Макешова [и др.; А. А. Левина] // Терапевтический архив. - 2010. - № 7. - С. 26-29.

47. Цветаева, Н. В. Основы регуляции обмена железа / Н. В. Цветаева, А. А. Левина, Ю. И. Мамукова // Клиническая онкогематология. - 2010. - № 3. -С.278-283.

48. Частота и структура неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа / И. Б. Ковынев [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 4 (122). - С. 175-181.

49. Шилова, Е. Р. Апластическая анемия / Е. Р. Шилова // Гематология: национальное руководство / под ред. О. А. Рукавицина. - М. : ГОЭТАР-Медиа, 2015. - С. 158-163.

50. Ширин, А. Д. Миелодиспластические синдромы / А. Д. Ширин, М. А. Френкель // Клиническая онкогематология / под ред. М.А. Волковой - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2007. - С. 502-531.

51. Экспрессия генов FTL и FTH, кодирующих субъединицы ферритина, при раке легкого и почки / А. В. Кудрявцева [и др.] // Молекулярная биология. -2009. - Том 43, № 6. - С. 1044-1054.

52. Ahmed A. Alkhateeb. The significance of ferritin in cancer: Anti-oxidation, inflammation and tumorogenesis / Ahmed A. Alkhateeb, James R. Connor. -Biochemica et Biophisica Acta. Reviews on cancer - 1836 (2013). - P. 245-254.

53. Alexander, J. HFE-associated hereditary hemochromatosis / J. Alexander, K. V. Kowdley // Genet Med. - 2009. - Vol. 11, № 5. - P. 307-313.

54. Alkhateeb, A. A. Ferritin stimulates breast cancer cells through an iron-independent mechanism and is localized within tumor-associated macrophages / A. A. Alkhateeb, B. Han, J. R. Connor // Breast Cancer Res Treat. - 2013. - Vol. 137. -P. 733-744.

55. Altered iron metabolism, inflammation, transferrin receptors, and ferritin expression in non-small-cell lung cancer / S. Kukulj [et al.] // Med Oncol. - 2010. -№ 27. - P. 268-277.

56. Analysis of the influence of various factors on anemia in patients with lymphoid malignancies / D. Zupanic-Krmek [et al.] // ActaClin. Croat. - 2011. - Vol. 50, №4. - P.495-500.

57. Anemia and erythropoiesis-stimulating agent administration in patients with non-Hodgkin lymphoma treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone ± rituximab chemotherapy: results from an observational study / С. Haioun [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2011. - Vol. 52, № 5. - P. 796-803.

58. Anemia as a useful biomarker in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP immunochemotherapy / J. Hong [et al.] // Cancer Sci.

- 2014. - Vol. 105, № 12. - P. 1569-1575.

59. Anemia in diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: the role of interleukin-6, hepcidin and erythropoietin / M. C. Tisi [et al.] // Leuk Lymphoma. -2014. - Vol. 55, № 2. - P. 270-275.

60. Anemia in Hodgkin's Lymphoma: The Role of Interleukin-6 and Hepcidin / S. Honaus [et al.] // Journal of Clinical Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 15. - P. 2538-2543.

61. Aravalli, R. N. Cellular and molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma: an update / R. N. Aravalli, E. N. Cressman, C. J. Steer // Archives of toxicology. - 2013. - № 87. -P. 227-247.

62. Aulbert, E. Serum ferritin-a tumor marker in malignant lymphomas? / E. Aulbert, O. Steffens // Onkologie. - 1990. - № 13. - P. 102-108.

63. Buranrat, B. Cytoprotective effects of ferritin on doxorubicin-induced breast cancer cell death / B. Buranrat, J. R. Connor // Oncol Rep. - 2015. - Vol. 34, № 5. - P. 2790-2796.

64. Camaschella, C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance / C. Camaschella // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2013. - P. 1-8.

65. Cazzola, M. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting of uremia / M. Cazzola, F. Mercuriali, C. Brugnara // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 12. -P. 4248-4267.

66. Cazzola, M. Erythropoietin pathophysiology and erythropoietin deficiency anemia / M. Cazzola // Haematol J. - 2004. - Vol. 5, № 3. - P. 100-103.

67. Cellular iron depletion and the mechanisms involved in the iron-dependent regulation of the growth arrest and DNA damage family of genes / F. Saletta [et al.] // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286, № 41. - P. 35396-35406.

68. Coiffier, B. Epoetin once weekly in anaemic patients with cancer / B. Coiffier // Brit J Hemat. - 2004. - Vol. 125 (1). - P. 100-101.

69. Comparison of a restrictive versus liberal red cell transfusion policy for patients with myelodysplasia, aplastic anaemia, and other congenital bone marrow failure disorders / Y. Gu [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - Vol. 5, № 10.

doi: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26436602

70. Crownover, B. K. Hereditary hemochromatosis / B. K. Crownover, C. J. Covey // Am Fam Physician. - 2013. - Vol. 87, № 3. - P. 183-190.

71. CSF-1R expression in tumor-associated macrophages is associated with worse prognosis in classical Hodgkin lymphoma / Y. W. Koh [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2014. - Vol. 141, № 4. - P. 573-583.

72. D'Angelo, G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia / G. D'Angelo // Blood Res. - 2013. - Vol. 48, № 1. - P. 10-15.

73. Davis, Mc Kale. Influence of microRNA on the Maintenance of Human Iron Metabolism / Mc Kale Davis, Stephen Clarke // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 7. -P. 2611-2628.

74. Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome / A. F. List [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 17. - P. 2134-2139.

75. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis / R. Sood [et al.] // Br J Gen Pract. - 2013. - Vol. 63, № 611. - P. 331-332.

76. Differences in hepatic phenotype between hemochromatosis patients with HFE C282Y homozygosity and other HFE genotypes / R. Cheng [et al.] // J Clin Gastroenterol. - 2009. - Vol. 43, № 6. - P. 569-573.

77. Differential expression of vascular endothelial growth factor-A, -C and -D for the diagnosis and prognosis of cancer patients with malignant effusions / L Jia [et al.] // Oncol Lett. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. 667-674.

78. Distribution of serum erythropoietin levels in Japanese patients with myelodysplastic syndromes / T. Suzuki [et al.] // Int J Hematol. - 2015. - Vol. 101, № 1. - P. 32-36.

79. Effect of tumor-associated macrophages on invasion and metastasis of gastric cancer cells / N. He [et al.] // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. - 2016. -Vol. 19, № 7. - P. 793-797.

80. Effects of exercise on soluble transferrin receptor and other variables of the iron status / Y. O. Schumacher [et al.] // Br J Sports Med. - 2002. - № 36. - P. 195-

81. Elevated serum ferritin levels in patients with hematologic malignancies / X. Z. Zhang [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - № 15. - P. 6099-6101.

82. Ferritin as an independent mortality predictor in patients with pancreas cancer. Result of a pilot study / M. Kalousova [et al.] // Tumour biology: the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine - 2012. -Vol. 33, № 5. - P. 1695-1700.

83. Ferritin blocks inhibitory effects of two-chain high molecular weight kininogen (HKa) on adhesion and survival signaling in endothelial cells / L. Tesfay [et al.] // PLoS. - 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0040030

84. Ferritin level at diagnosis is not correlated with poorer survival in non RBC transfusion dependent lower risk de novo MDS / S. Park [et al.] // Leuk Res. - 2011. -Vol. 35, № 11. - P. 1530-1533.

85. Ferroportin and iron regulation in breast cancer progression and prognosis / Z. K. Pinnix [et al.] // Sci Transl Med. - 2010. - Vol. 2, № 43. - P. 456-463.

86. Finberg, Karin E. Unraveling Mechanisms Regulating Systemic Iron Homeostasis / Karin E. Finberg // Hematology Am SocHematolEduc Program. - 2011. - P. 532-537.

87. Fleming, R. E. Hepcidin: A putative iron-regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic disease / Robert E. Fleming, William S. Sly // Proc Natl AcadSci US A. - 2001. - Vol. 98, № 15. - P.8160-8162.

88. Fleming, R. E. Orchestration of iron homeostasis / R. E. Fleming, B. R. Bacon // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 28, № 17. - P. 1741-1744.

89. Fonseca-Nunes, A. Iron and cancer risk--a systematic review and metaanalysis of the epidemiological evidence / A. Fonseca-Nunes, P. Jakszyn, A. Agudo // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - Vol. 23, № 1. - P. 12-31.

90. Frequency of hemochromatosis gene (HFE) mutations in Russian healthy women and patients with estrogen-dependent cancers / T. V. Kondrashova [et al.] // BiochimBiophysActa. - 2006. - Vol. 1762, № 1. - P. 59-65.

91. From stem cell to red cell: regulation of erythropoiesis at multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications / Shilpa M. Hattangadi [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 24. - P. 6258-6268.

92. Galesloot. Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates in the general population / Tessel E. Galesloot [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 25. - P. 218-225.

93. Ganz, T. Hepcidin and disorders of iron metabolism / T. Ganz, E. Nemeth // Annu Rev Med. - 2011. - № 62. - P. 347-360.

94. Ganz, T. Hepcidin--a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages / T. Ganz // Best Pract Res ClinHaematol. - 2005. - Vol. 18, № 2. - P. 171-182.

95. Ganz, T. Immunoassay for human serum hepcidin / T. Ganz, G. Olbina, D. Girelli // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 10. - P. 4292-4297.

96. Ganz, T. Systemic iron homeostasis / T. Canz // Physiol Rev. - 2013. -Vol. 93, № 4. - P. 1721-1741.

97. Gattermann, N. Guidelines on iron chelation therapy in patients with myelodysplastic syndromes and transfusional iron overload / N. Gattermann // Leuk Res. - 2007. - Vol. 31, Suppl. 3. - P. 10-15.

98. Gattermann, N. Iron overload in MDS - pathophysiology, diagnosis and complications / N. Gattermann, E. A. Rachmilewitz // Ann Hematol. - 2011. - Vol. 90, № 1. - P. 1-10.

99. Gautam Rishi. Hepcidin: regulation of the master iron regulator / Gautam Rishi, Daniel F. Wallace, V. Nathan Subramaniam // Biosci Rep. - 2015. - Vol. 35, № 3. doi:http://dx.doi.org/10.1042%2FBSR20150014

100. Gray, C. P. Association of increased levels of heavy-chain ferritin with increased CD4+ CD25+ regulatory T-cell levels in patients with melanoma / G. P. Gray, P. Arosio, P. Hersey // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9, № 7. - P. 2551-2559.

101. Grotto, H. Z. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis / H. Z. Grotto // Med Oncol. - 2008. - Vol. 25. - P. 12-21.

102. Gulec, S. Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron absorption /

S. Gulec, G. J. Anderson, J. F. Collins // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2014. - Vol. 15, № 4. - P. 397-409.

103. Heavy chain ferritin siRNA delivered by cationic liposomes increases sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents / X. Liu [et al.] // Cancer Res. -2011. -Vol. 71. - P. 2240-2249.

104. Hematology: Basic Principles and Practice. Sixth Edition / [edited by] Ronald Hoffman, M. D. - Copyright©2013, Elsevier Inc. doi: https://www.clinicalkey.com/#!/browse/book/3-s2.0-C20100668751

105. Hemochromatosis (HFE) gene mutations and risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study / A. Agudo [et al.] // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 1244-1250.

106. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations / B. Y. Tung [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, № 2. - P. 318326.

107. Hepcidin and ferritin blood level as noninvasive tools for predicting breast cancer / R. Orlandi [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25, № 2. - P. 352-357.

108. Hepcidin as a predictor of response to epoetin therapy in anemic cancer patients / L. Ukarma [et al.] // Clin Chem. - 2009. - Vol. 55, № 7. - P. 1354-1360.

109. Hepcidin levels and their determinants in different types of myelodysplastic syndromes / V. Santini [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 8. - P. 1-8.

110. HFE genotype and iron metabolism in Chinese patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia / L. Nie [et al.] // Ann Hematol. - 2010.

- Vol. 89, № 12. - P. 1249-1253.

111. HIFs, angiogenesis, and cancer / Y. Yang [et al.] // J Cell Biochem. - 2013.

- № 114. - P. 967-974.

112. High serum erythropoietin and ferritin levels in conjunction with anemia response in malignant lymphoma / S. Omari [et al.] // Mediterr J Hematol Infect Dis. -2011. - Vol. 3, № 1. doi: http://dx.doi.org/10.4084/mihid.2011.018

113. High Serum Iron Is Associated with Increased Cancer Risk / Chi Pang Wen [et al.] // Cancer Research. - 2014. - Vol. 74, № 22. - P. 6589-6597.

114. Hypoxia-inducible factor regulates hepcidin via erythropoietin-induced erythropoiesis / Qingdu Liu [et al.] // J Clin Invest. - 2012. -Vol. 122, № 12. - P. 46354644.

115. Impact of iron overload and potential benefit from iron chelation in low-risk myelodysplastic syndrome / Niraj Shenoy [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 6. - P. 873-881.

116. Impact of pre-transplant serum ferritin on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukaemia receiving reduced intensity conditioning allogeneic haematopoietic stem cell transplantation / Z. Y. Lim [et al.] // Leuk Res. - 2010. - № 34. - P. 723-727.

117. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease / D. A. Weinstein [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 10. - P. 3776-3781.

118. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes among United States Medicare beneficiaries / S. L. Goldberg [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2010. - Vol. 28, № 17. - P. 2847-2852.

119. Increased hepcidin in transferrin-treated thalassemic mice correlates with increased liver BMP2 expression and decreased hepatocyte ERK activation / H. Chen [et al.] // Haematologica. - 2016. - Vol. 101, № 3. - P. 297-308.

120. Inhibition of lipocalin 2 impairs breast tumorigenesis and metastasis / X. Leng [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, № 22. - P. 8579-8584.

121. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes / P. Greenberg [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 6. - P. 2079-2088.

122. Investigating the role of cytokines and hepsidin in anemia of inflammation / S. Gardenghi [et al.] // The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society. - 2013. - Poster #138.

123. Iron at the interface of immunity and infection / M. Nairz [et al.] // Front Pharmacol. - 2014. - Vol. 16, № 5. doi: http://dx.doi.org/10.3389/fphar.2014.00152

124. Iron deficiency anemia: assessment, prevention and control. A guide for programme managers. — Geneva: World Health Organization, 2001 (document

WHO/NHD/01.3).

125. Iron Deprivation in Cancer—Potential Therapeutic Implications / L. Heath Jessica [et al.] // Nutrients. - 2013. - № 5. - P. 2836-2859.

126. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients / H. Ludwig [et al.] // Wien KlinWochenschr. - 2015. - Vol. 127. - P. 907-919.

127. Iron overload and chelation therapy in myelodysplastic syndromes / S. Temraz [et al.] // Critical reviews in oncology/hematology. - 2014. - Vol. 91, № 1. -P. 64-73.

128. Iron overload impairs proliferation of erythroid progenitors cells (BFU-E) from patients with myelodysplastic syndromes / J. Hartmann [et al.] // Leuk Res. -

2013. - Vol. 37, № 3. - P. 327-332.

129. Iron overload in HFE C282Y heterozygotes at first genetic testing: a strategy for identifying rare HFE variants / P. Aguilar-Martinez [et al.] // Haematologica. - 2011. - Vol. 96, № 4. - P. 507-514.

130. Iron overload: predictor of adverse outcome in hematopoietic stem cell transplantation / G. T. Sucak [et al.] // Transplant Proc. - 2010. - № 42. - P. 18411848.

131. Iron, inflammation and invasion of cancer cells / Eva Fischer-Fodor [et al.] // Clujul Medical. - 2015. - Vol. 88, № 3. - C.272-277.

132. IRP2 regulates breast tumor growth / W. Wang [et al.] // Cancer Res. -

2014. - Vol. 74, № 2. - P. 497-507.

133. Kim, A. New insights into iron regulation and erythropoiesis / A. Kim, E. Nemeth // Curr Opin Hematol. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 199-205.

134. Kostova, G. Erythropoietin production in patients with malignant lymphoma / G. Kostova, N. Siljanovski // Prilozi. - 2005. - Vol. 26, № 2. - P. 157-168.

135. Kridel, R. Tumor-associated macrophages in diffuse large B-cell lymphoma / R. Kridel, C. Steidl, R. D. Gascoyne // Haematologica. - 2015. - Vol. 100, № 2. - P. 143-145.

136. Lee, S. Serum Ferritin as a Prognostic Biomarker for Survival in Relapsed or Refractory Metastatic Colorectal Cancer / S. Lee, A. Song, W. Eo // J Cancer. -

2016. - Vol. 7, № 8. - P. 957-964.

137. Lee, J. W. Iron chelation therapy in the myelodysplastic syndromes and aplastic anemia: a review of experience in South Korea / J. W. Lee // Int J Hematol. -2008. - Vol. 88, № 1. - P. 16-23.

138. Leitch, H. A. Controversies surrounding iron chelation therapy for MDS / H. A. Leitch // Blood revievs. - 2011. - Vol. 25, № 1. - P. 17-31.

139. Leitch, H. A. Supportive care and chelation therapy in MDS: are we saving lives or just lowering iron? // H. A. Leitch, L M. Vickars // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 664-672.

140. Lipocalin 2 is a novel regulator of angiogenesis in human breast cancer / J. Yang [et al.] // FASEB J. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 45-50.

141. Lipocalin 2 promotes breast cancer progression / J. Yang [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106, № 10. - P. 3913-3918.

142. Lipocalin-2 is associated with radioresistance in oral cancer and lung cancer cells / M. Shiiba [et al.] // Int J Oncol. - 2013. - Vol. 42, №4. - P. 1197-1204.

143. Long-term prognostic impact of the use of erythropoietic-stimulating agents in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with imatinib/ F. P. Santos [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117, № 5. - P. 982-991.

144. Ludwig, H. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia / H. Ludwig, E. Muldur, G. Endler // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 1886-1892.

145. Malcovati, L. Impact of transfusion dependency and secondary iron overload on the survival of patients with myelodysplastic syndromes / L. Malcovati // Leukemia research. - 2007. - Vol. 31, № 3. - P. 82-86.

146. Management of transfusion-related iron overload in patients with myelodysplastic syndromes / J. Shah [et al.] // Clin J OncolNurs. - 2012. - Vol. 16, № 3. - P. 37-46.

147. Matthew S. Davids. The molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes / Davids S. Matthew and David P. Steensma // Cancer Biology & Therapy. -2010. - Vol. 10, № 4. - P. 309-319.

148. Medinger, M. Role of tumour angiogenesis in haematological malignancies / M. Medinger, J. Passweg // Swiss Med Wkly. - 2014. - № 6. - doi: 10.4414/smw.2014.14050.

149. Min Pang, B. S. Role of Ferritin in Cancer Biology / Min Pang B. S., James R. Connor // J Cancer Sci Ther. - 2015. - Vol. 7, № 5. - P. 155-160.

150. Modulation of iron transport proteins in human colorectal carcinogenesis / M. J. Brookes [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55, № 10. - P. 1449-1460.

151. Myelodysplasia is in the niche: novel concepts and emerging therapies / E. Bulycheva [et al.] // Leukemia. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 259-268.

152. Nemeth, E. Hepcidin in ^-thalassemia / E. Nemeth // Ann N Y Acad Sci. -2010. - № 1202. - P. 31-35.

153. Nemeth, E. Regulation of iron metabolism by hepcidin / E. Nemeth, T. Ganz // Annual review nutrition. - 2006. - № 26. - P. 323-342.

154. Non-HFE hemochromatosis / Paulo C. J. L. Santos [et al.] // Rev Bras Hematol Hemoter. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 311-316.

155. Hereditary Hemochromatosis in the Post HFE Era / John K. Olynyk [et al.] // Hepatology. - 2008. - Vol. 48, № 3. - P. 991-1001.

156. Overexpression of cellular iron import proteins is associated with malignant progression of esophageal adenocarcinoma / J. Boult [et al.] // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 379-387.

157. Park, Soo-Jeong. Complete Hematopoietic Recovery after Continuous Iron Chelation Therapy in a Patient with Severe Aplastic Anemia with Secondary Hemochromatosis / Soo-Jeong Park, Chi-Wha Han // J Korean Med Sci. - 2008. -Vol. 23, № 2. - P. 320-323.

158. Petelin, A. Fever of unknown origin (FUO) attributable to large B-cell lymphoma: the diagnostic significance of highly elevated alkaline phosphatase and serum ferritin levels / A. Petelin, B. A. Cunha // Heart Lung. - 2013. - № 42. - P. 6771.

159. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients

with chemotherapy-associated anemia / D. P. Steensma [et al.] // J Clin Oncol. - 2011. -Vol. 29, № 1. - P. 97-105.

160. Physiology of iron metabolism / S. Waldvogel-Abramowski [et al.] // Transfus Med Hemother. - 2014. - Vol. 4, № 3. -P. 213-221.

161. Pietrangelo, A.Hepcidin in human iron disorders: therapeutic implications / A. Pietrangelo // J Hepatol. - 2011. - Vol. 54, № 1. - P. 173-181.

162. Plasma cytokine and soluble receptor signature predicts d'Etude des Lymph omes de l'Adulte / R. O. Casasnovas [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, №13. -P. 1732-1740.

163. Population-based analysis of the frequency of anemiaand its management before and during chemotherapy in patients with malignant lymphoma / P. T. Truong [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 33, № 5. - P. 465-468.

164. Prevalence of C282Y and H63D mutations in the hemochromatosis (HFE) gene in the United States / K. K. Steinberg [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 285, № 17. -P. 2216-2222.

165. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. / H. Ludwig [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24, № 7. - P. 1886-1892.

166. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making / L. Malcovati [et al.] // J ClinOncol. - 2005. - Vol. 23, № 3. - P. 7594-7603.

167. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study / E. P. Alessandrino [et al.] // Haematologica. -2010. - № 95. - P. 476-484.

168. Prognostic significance of tumor-associated macrophages density in gastric cancer: a systemic review and meta-analysis / J. Y. Liu [et al.] // Minerva Med. - 2016. - Vol. 107, № 5. - P. 314-321.

169. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than, meets the eye? / V. Pullarkat // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 26.

- P. 5251-5255.

170. Regulation of lung cancer cell migration and invasion by reactive oxygen species and caveolin-1 / S. Luanpitpong [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, № 50. - P. 38832-38840.

171. Regulation of reactive oxygen species and genomic stability in hematopoietic stem cells / K. Naka [et al.] // Antioxidants& Redox Signaling. - 2008. -Vol. 10, № 11. - P. 1883-1894.

172. Regulatory effects of ferritin on angiogenesis / L. G. Coffman [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106, № 2. - P. 570-575.

173. Relevance of dietary iron intake and bioavailability in the management of HFE hemochromatosis: a systematicreview / D. Moretti [et al.] // Am J Clin Nutr. -2013. - Vol. 98, № 2. - P. 468-479.

174. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group / B. D. Cheson [et al.] // J ClinOncol. - 1999. - Vol. 17, № 4. - P. 1244.

175. Richardson, D. R. The role of iron in cell cycle progression and the proliferation of neoplastic cells / D. R. Richardson, N. T. Le // Biochim Biophys Acta. -2002. - Vol. 2, № 1. - P. 31-46.

176. Roetto, A. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis / A. Roetto, C. Camaschella // Best Pract Res ClinHaematol. - 2005. - Vol. 18, № 2. - P. 235-250.

177. Role of anemia in survival of patients with elderly aggressive non-Hodgkin's lymphoma after chemotherapy/ P. L. Zinzani [et al.] // Leuk. Lymphoma. -2005. - Vol. 46, № 10. - P. 1449-1454.

178. Sahlstedt, L. Non-transferrin-bound iron in hematopoietic stem cell transplantation: Academic Dissertation / L. Sahlstedt. - Helsinki, 2015. - 90 c.

179. Saito, H. Metabolism of iron stores / H. Saito // Nagoya J Med Sci. - 2014.

- Vol. 76, № 3-4. - P. 235-254.

180. Santos, P. C. Molecular Diagnostic and Pathogenesis of Hereditary Hemochromatosis / Paulo C. J. L. Santos, Jose E. Krieger, Alexandre C. Pereira // Int J

Mol Sci. - 2012. - Vol. 13, № 2. - P. 1497-1511.

181. Satoru Oshiro. Dysregulation of Iron Metabolism in Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Amyotrophic Lateral Sclerosis / Satoru Oshiro, Masaki S. Morioka, Masataka Kikuchi // Advances Pharmacological Sciences. - 2011. - doi: http://dx.doi.org/10.1155/2011/378278

182. Seckington, R. ^F^-Associated Hereditary Hemochromatosis / R. Seckington, L. Powell // GeneReviews®[Internet]. - 2015. -http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/

183. Sekeres, M. A. How to manage lower-risk myelodysplastic syndromes / M. A. Sekeres // Leukemia. - 2012. - № 26. - P. 390-394.

184. Semenza, G. L. Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer progression and targets for cancer therapy / G. L. Semenza // Trends Pharmacol Sci. - 2012. -№ 33. - P. 207-214.

185. Serum ferritin as a new prognostic factor in hepatocellular carcinoma patients treated with radiofrequency ablation / A. Facciorusso [et al.]. / J Gastroenterol Hepatol. - 2014. - № 29. - P. 1905-1910.

186. Serum ferritin is elevated in advanced non-small cell lung cancer patients and is associated with efficacy of platinum-based chemotherapy / H. B. Shi [et al.] // J Cancer Res Ther. - 2014. - Vol. 10, № 3. - P. 681-685.

187. Serum Ferritin Level - Risk Factors of Myelodysplastic Syndrome Prognosis / D. D. Ge [et al.] // ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi.- 2015. -Vol. 23, № 5. - P. 1370-1374.

188. Serum ferritin level is prognostic of patient outcome in extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type / E. Yamazaki [et al.] // Med Oncol. - 2014. - № 31. -P. 149.

189. Serum ferritin: Past, present and future / W. Wang [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2010. - Vol. 1800, № 8. - P. 760-769.

190. Serum iron metabolism and erythropoiesis in patients with myelodysplastic syndrome not receiving RBC transfusions / R. Cui [et al.] // Leuk Res. - 2014. - Vol. 38, № 5. - P. 545-550.

191. Shi, Y. J. BMP6 and BMP4 expression in patients with cancer-related anemia and its relationship with hepcidin and s-HJV / Y. J. Shi, X. T. Pan // Genet Mol Res. - 2016. - Vol. 15, № 1. - http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/27051019

192. Shin, S. H. Recent advances in treatment of aplastic anemia / S. H. Shin, S. E. Lee, J. W. Lee / Korean J Intern Med. - 2014. - Vol. 29, № 6. - P. 713-726.

193. Siddique, A. Review article: the iron overload syndromes / A. Siddique, K. V. Kowdley // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - Vol. 35, № 8. -P. 876-93.

194. Skikne, B. S. Serum transferrin receptor / B. S. Skikne // Am J Hematol. -2008. - Vol. 83, № 11. - P. 872-875.

195. Smith, Jr. R. Practitioners' practical model for managing cancer-related anemia / Jr R Smith, S. Tchekmedyian // Oncology. - 2002. -Vol. 16, № 10. - P. 5563.

196. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis / I. Infusino [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2012. - Vol. 138, № 5. - P. 642-649.

197. Soluble transferrin receptor as a diagnostic laboratory test for detection of iron deficiency anemia in acute illness of hospitalized patients / T. Berlin [et al.] // Isr Med Assoc J. - 2011. - Vol. 13, № 2. - P. 96-98.

198. Spielmann, M. Diagnosis and management of anaemia and iron deficiency in patients with haematological malignancies or solid tumours in France in 2009-2010: the AnemOnHe study / M. Spielmann, E. Luporsi, I. Ray-Coquard // Eur J Cancer. -2011. - Vol. 48. - P. 101-107.

199. Steensma D. P. The role of iron chelation therapy for patients with myelodysplastic syndromes / D. P. Steensma // Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2011. - № 9. - P. 65-75.

200. Steensma, D. P. Risk-based management of myelodysplastic syndrome / D. P. Steensma, A. Tefferi // Oncology (Williston Park). - 2007. - Vol. 21, № 1. -P. 43-54.

201. Tang, C. M. Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in cancer /

С. М. Tang, J. Yu // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - № 28. - P. 401-405.

202. Tang, X. Tumor-associated macrophages as potential diagnostic and prognostic biomarkers in breast cancer / Х. Tang // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 332, № 1. - P. 3-10.

203. Tanno, T. Growth differentiation factor 15 in erythroid health and disease / T. Tanno, P. Noel, J. L. Miller // Curr Opin Hematol. - 2010. - Vol. 17, № 3. - P. 184-190.

204. The association between serum ferritin with colorectal cancer / Z. Feng [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, № 12. - P. 22293-22299.

205. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients / H. Ludwig [et al.] // Eur J Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P. 2293-2306.

206. The myelodysplastic syndrome-comorbidity index provides additional prognostic information on patients stratified according to the revised international prognostic scoring system / E. Zipperer [et al.] // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, № 3. - P. 31-32.

207. The Prognostic significance of elevated levels of serum ferritin before chemotherapy in patients with Non-Hodgkin lymphoma / Kyung Ah Yoh [et al.] // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 43-49.

208. The role of metals in site-specific DNA damage with reference to carcinogenesis / S. Kawanishi [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2002. - Vol. 32, № 9. -P. 822-832.

209. Torti, F. M. Regulation of ferritin genes and protein // F. M. Torti, S. V. Torti // Blood. - 2002. - Vol. 15, № 10. - P. 3505-3516.

210. Tortiand, S. V. Iron and cancer: more ore to be mined / S. V. Tortiand, F. M. Torti // Nature reviews. Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 5. - P. 342-355.

211. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group / M. M. Oken [et al.] // Am J Clin Oncol. - 1982. - Vol. 5, № 6. - P. 649-655.

212. Toyokuni, S. Role of iron in carcinogenesis: cancer as ferrotoxic disease / S. Toyokuni // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100, № 1. - P. 9-16.

213. Transferrin receptors and the targeted delivery of therapeutic agents against

cancer / Tracy R. Danielsa [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1820, № 3. -P. 291-317.

214. Treatment of poor-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with a combination of 5-azacytidine and valproic acid / A. Kuendgen [et al.] // Clinical Epigenetics. - 2011. - Vol. 2, № 2. - P. 389-399.

215. Validation of tumor-associated macrophage ferritin light chain as a prognostic biomarker in node-negative breast cancer tumors: A multicentric 2004 national PHRC study / P. Jezequel [et al.] // Int J Cancer. - 2012. - Vol. 131. - P. 426-437.

216. Variations in erythropoiesis-stimulating agent administration in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes impact response / V. H. Duong [et al.] // Leuk Res. - 2015. - Vol. 39, № 6. - P. 586-591.

217. Visconte, V. Pathogenesis of myelodysplastic syndromes: an overview of molecular and non-molecular aspects of the disease / V. Visconte, R. V. Tiu, H. J. Rogers // Blood Res. - 2014. - Vol. 49, № 4. - P. 216-227.

218. Weiss, G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L. T. Goodnough // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, № 10. - P. 1011-1023.

219. Weston, С. Evidence for the Influence of the Iron Regulatory MHC Class I Molecule HFE on Tumor Progression in Experimental Models and Clinical Populations / С. Weston, J. Connor // Translational Oncogenomics. - 2014. - № 6. - P. 1-12.

220. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview / E. Sabbatini [et al.] // Pathologica. - 2010. - Vol. 102, № 3. - P. 83-87.

221. Yoon, S. H. The usefulness of soluble transferrin receptor in the diagnosis and treatment of iron deficiency anemia in children / S. H. Yoon // Korean J Pediatr. -2015. - Vol. 58, № 1. - P. 15-19.

222. Yu, Y. Tuning cell cycle regulation with an iron key / Y. Yu, Z. Kovacevic, D. Richardson // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 6, № 16. - P. 1982-1994.

223. Zhang, C. Iron homeostasis and tumorigenesis: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / C. Zhang, F. Zhang // Protein Cell. - 2015. - Vol. 6, № 2. -P. 88-100.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 3.1 - Корреляционная зависимость уровня ферритина от

ЛДГ (а), СРБ (б) у больных лимфомами (п = 98)........................... С. 88

2. Рисунок 3.2 - Корреляционные связи уровня ферритина и показателей активности опухолевого процесса у больных С. 89 лимфомами в дебюте заболевания..............................................

3. Рисунок 3.3 - Основные варианты нарушений метаболизма железа у больных лимфомами с анемией в дебюте заболевания (п = 43).......... С. 91

4. Рисунок 3.4 - Основные варианты нарушений метаболизма железа у больных лимфомами в дебюте заболевания (п = 98)....................... С. 94

5. Рисунок 3.5 - Изменение уровня НЬ у больных лимфомами в динамике ПХТ...................................................................... С. 97

6. Рисунок 3.6 - Соотношение рутинных показателей обмена железа у больных лимфомами до начала терапии и после 4-6 курсов ПХТ...... С. 101

7. Рисунок 3.7 - Динамика изменения уровня ЛДГ (а) и СРБ (б) у больных лимфомами до начала терапии и после 4-6 курсов ПХТ...... С. 103

8. Рисунок 3.8 - Основные варианты нарушений метаболизма железа у больных лимфомами с анемией после 4-6 курсов ПХТ (п = 56)........ С. 106

9. Рисунок 3.9 - Основные варианты нарушений метаболизма железа у больных лимфомами в динамике терапии (после 4-6 курсов ПХТ)

(п = 98)................................................................................ С. 109

10. Рисунок 3.10 - Показатели обмена железа в группе пациентов с МДС и АА С. 115

11. Рисунок 3.11 - Уровень ферритина сыворотки крови у больных с отягощенным трансфузионным анамнезом.......................................... С. 116

12. Рисунок 3.12 - Зависимость уровня ферритина от объема трансфузионной нагрузки у больных МДС и АА................................. С. 119

13. Рисунок 3.13 - Сравнительная характеристика уровня ферритина в группах больных МДС и АА с наличием и без трансфузионной зависимости.......................................................................................... С. 122

14. Рисунок 3.14 - Зависимость уровня ферритина от объема трансфузионной нагрузки в подгруппе трансфузионнозависимых больных (п = 20).................................................................................. С. 123

15. Рисунок 3.15 - Зависимость уровня ферритина от объема трансфузионной нагрузки в подгруппе больных без трансфузионной С. 123 зависимости (п = 15).............................................................................

16. Рисунок 3.16 - Корреляция уровней гепсидина и ферритина сыворотки больных МДС в зависимости от трансфузионной нагрузки в течение года: (а) - менее 9 гемотрансфузий; (б) - от 9 до

24; (в) - более 24 гемотрансфузий........................................................ С. 126

17. Рисунок 3.17 - Распределение вариантов МДС в подгруппах трансфузионнозависмых (а) и больных МДС без зависимости от гемотрансфузий (б)................................................................................... С. 127

18. Рисунок 3.18 - Корреляция уровней ЭПО и гепсидина в подгруппах больных МДС (а) трансфузионнозависимых и (б) без зависимости от трансфузий............................................................................................ С. 128

19. Рисунок 3.19 - Корреляция уровней ЭПО и гемоглобина сыворотки в подгруппах трансфузионнозависмых (а) и больных без зависимости

от гемотрансфузий (б)............................................................................ С. 129

20. Рисунок 4.1 - Общая выживаемость в группе больных лимфомами с носительством минорных низкопенетрантных аллелей/генотипов

ШЕ (р = 0,007)........................................................................................ С. 140

21. Рисунок 5.1 - Общая выживаемость больных лимфомами в группах с различным уровнем гемоглобина в дебюте заболевания: группа 1 -гемоглобин >120 г/л (п = 64), группа 2 - гемоглобин < 120 г/л (п = 34). Показатели в группах достигли достоверного уровня значимости отличия р = 0,007............................................................... С. 142

22. Рисунок 5.2 - Общая выживаемость больных лимфомами (а) в общей группе и (б) в группах с различным уровнем ферритина в дебюте заболевания: группа 1 - ферритин <350 нг/мл (п = 43),

группа 2 - ферритин >350 нг/мл (п = 55). Показатели в группах достигли достоверного уровня значимости отличия р = 0,004........ С. 144

23. Рисунок 5.3 - Общая выживаемость больных лимфомами в зависимости от уровня ЛДГ(а), СРБ (б), ферритина (в) в дебюте заболевания........................................................................................... С. 146

24. Рисунок 6.1 - Корреляция уровней гепсидина и ферритина сыворотки больных МДС в зависимости от трансфузионной нагрузки в течение года................................................................С. 160

25. Рисунок 6.2 - Корреляция концентрации гепсидина с анемией, уровнем ЭПО и степенью эритропоэтической активности костного мозга........................................................................................................... С. 161

26. Таблица 1.1 - Характеристика степеней перегрузки железом............ С. 23

27. Таблица 2.1 - Распределение по полу в группе обследуемых больных (п = 133).................................................................. С. 44

28. Таблица 2.2 - Распределение по возрасту в группе больных НХЗЛ С. 45 (п = 72)................................................................................

29. Таблица 2.3 - Распределение по полу в группе больных НХЗЛ

(п = 72)................................................................................ С. 45

30. Таблица 2.4 - Распределение по стадиям в группе больных НХЗЛ

(п = 72)............................................................................... С. 46

31. Таблица 2.5 - Распределение больных НХЗЛ в соответствии с 1Р1 (международный прогностический индекс) (п = 72)...................... С. 47

32. Таблица 2.6 - Признаки опухолевой интоксикации у больных НХЗЛ

(п = 72)............................................................................... С. 48

33. Таблица 2.7 - Распределение по возрасту в группе больных ЛХ

(п = 26)............................................................................... С. 48

34. Таблица 2.8 - Распределение по стадиям в группе больных ЛХ

(п = 26)............................................................................... С. 49

35. Таблица 2.9 - Распределение в группе больных лимфомой

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

Ходжкина согласно морфологическому варианту заболевания

(п = 26)...............................................................................

Таблица 2.10 - Признаки опухолевой интоксикации у больных

лимфомой Ходжкина (п = 26)...................................................

Таблица 2.11 - Распределение по возрасту в группе больных МДС

(п = 22)................................................................................

Таблица 2.12 - Распределение по вариантам в группе больных МДС

(п = 22) (ВОЗ, 2008)................................................................

Таблица 2.13 - Кариотип больных МДС (п = 22)..........................

Таблица 2.14 - Распределение больных МДС в соответствии с IPSS

(международная прогностическая балльная шкала) (п = 22).............

Таблица 2.15 - Распределение по возрасту в группе больных АА

(п = 13)...............................................................................

Таблица 2.16 - Объем гемотрансфузионной нагрузки в течение года

у пациентов с неэффективным эритропоэзом...............................

Таблица 2.17 - Распределение по возрасту в группе контроля

(п = 18)...............................................................................

Таблица 2.18 - Локализация вовлеченных лимфатических зон и

лимфатических структур в группе больных лимфомами.....................

Таблица 2.19 - Вовлечение в процесс экстранодальных органов,

селезенки, костного мозга в группе больных лимфомами................

Таблица 2.20 - Распределение показателей гемограммы у пациентов

с лимфомами до начала терапии................................................

Таблица 2.21 - Распределение показателей гемограммы у пациентов

с неэффективным эритропоэзом................................................

Таблица 2.22 - Показатели миелограммы у больных лимфомами до

начала терапии......................................................................

Таблица 2.23 - Показатели миелограммы у пациентов с МДС..........

Таблица 3.1 - Распределение анемии по степени тяжести у больных лимфомами до начала курсовой ПХТ..........................................

51. Таблица 3.2 - Показатели феррокинетики пациентов с лимфомами

до начала специфической терапии.............................................. С. 84

52. Таблица 3.3 - Основные варианты нарушений обмена железа у больных лимфомами с анемией в дебюте заболевания.................... С. 92

53. Таблица 3.4 - Основные варианты нарушений обмена железа у больных лимфомами в дебюте заболевания................................. С. 95

54. Таблица 3.5 - Частота выявления анемии у больных лимфомами на момент установления диагноза и в динамике противоопухолевой терапии.............................................................................. С. 98

55. Таблица 3.6 - Распределение анемии по степени тяжести у больных лимфомами исходно и в динамике противоопухолевой терапии........ С. 99

56. Таблица 3.7 - Сравнительная характеристика показателей обмена железа у пациентов с лимфомами в дебюте заболевания и в динамике терапии (после 4-6 курсов ПХТ)................................... С. 102

57. Таблица 3.8 - Основные варианты нарушений обмена железа у больных лимфомами с анемией в динамике терапии (после 4-6 курсов ПХТ)........................................................................ С. 107

58. Таблица 3.9 - Основные варианты нарушений обмена железа у больных лимфомами в динамике терапии (после 4-6 курсов ПХТ)..... С. 111

59. Таблица 3.10 - Распределение анемии по степени тяжести у пациентов с отягощенным трансфузионным анамнезом........................ С. 114

60. Таблица 3.11 - Показатели феррокинетики пациентов с отягощенным трансфузионным анамнезом.......................................... С. 118

61. Таблица 3.12 - Сравнительная характеристика показателей обмена железа в группах больных МДС и АА с наличием и без трансфузионной зависимости.................................................................. С. 122

62. Таблица 3.13 - Характеристика показателей обмена железа в группе больных лимфомами и в группе сравнения........................................ С. 130

63. Таблица 4.1 - Частоты аллелей и генотипов полиморфного локуса H63D(С187G) гена ИГ.Е в группе больных МДС и АА......................... С. 135

64. Таблица 4.2 - Ассоциация аллелей и генотипов полиморфного локуса H63D(С187G) гена ШЕ с МДС и АА....................................... С. 135

65. Таблица 4.3 - Частоты аллелей и генотипов полиморфного локуса H63D(С187G) гена ШЕ в группе больных НХЗЛ и ЛХ....................... С. 136

66. Таблица 4.4 - Ассоциация аллелей и генотипов полиморфного локуса H63D(С187G) гена ШЕ с НХЗЛ и ЛХ...................................... С.137

67. Таблица 4.5 - Частоты аллелей и генотипов полиморфного локуса

S65C (А193Т) гена ШЕ в группе больных НХЗЛ и ЛХ....................... С. 137

68. Таблица 5.1 - Относительный риск недостижения ремиссии после 46 курсов ПХТ в зависимости от уровня острофазовых маркеров в дебюте заболевания.............................................................................. С. 145

69. Таблица 5.2 - Относительный риск смертности в зависимости наличия анемии и гиперферритинемииу больных лимфомами в дебюте заболевания.............................................................................. С. 147

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.