Клинико-диагностическая значимость генетических факторов, ассоциированных с воспалительными заболеваниями кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Кузнецова Дарья Александровна

• Кузнецова Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Дарья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика и эпидемиология воспалительных

заболеваний кишечника

1.2 Спорные вопросы этиологии и патогенеза болезни Крона

и язвенного колита

1.2.1 Нарушения микрофлоры кишечника

1.2.2 Нарушения кишечного барьера

1.2.3 Нарушения врожденного иммунитета

1.2.4 Нарушения адаптивного иммунитета

1.3 Диагностическая и прогностическая значимость нуклеотидных полиморфизмов генов, ассоциированных с воспалительными заболеваниями кишечника

1.3.1 Полиморфизмы гена СЛК015

1.3.1.1 Распространенность полиморфизмов G2722С и 3020insC

гена СЛК015

1.3.1.2 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизмов G2722С и 3020insC гена СЛЯ015 при воспалительных

заболеваниях кишечника

1.3.2 Полиморфизмы гена ТЫЕ-а

1.3.2.1 Распространенность полиморфизма G308A гена ТЫЕ-а

1.3.2.2 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма G308A гена ТЫЕ-а при воспалительных заболеваниях кишечника

1.3.3 Частота встречаемости, диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма BsmI гена УОЯ при воспалительных заболеваниях кишечника

1.4 Диагностическая и прогностическая значимость индивидуально-средовых факторов, ассоциированных с воспалительными заболеваниями кишечника

1.4.1 Курение

1.4.2 Глистные и паразитарные инвазии

1.4.3 Операции на органах брюшной полости

1.4.4 Питание

1.4.5 Психологические факторы

1.5 Современное состояние диагностики и прогнозирования болезни

Крона и язвенного колита

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.1.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Молекулярно-генетическое исследование

2.2.1.1 Забор материала и выделение ДНК

2.2.1.2 ПЦР-анализ

2.2.1.3 Детекция продуктов амплификации

2.2.2 Анкетирование

2.2.3 Статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Диагностическая и прогностическая значимость нуклеотидных полиморфизмов генов СЛК015, ТЫЕ-а и УБЯ при болезни Крона

и язвенном колите

3.1.1 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма 3020^С гена СЛЯ015 при болезни Крона и язвенном колите

3.1.2 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма G2722C гена СЛЯ015 при болезни Крона и язвенном колите

3.1.3 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма

G308A гена ТЫЕ-а при болезни Крона и язвенном колите

3.1.4 Диагностическая и прогностическая значимость полиморфизма

BsmI гена УБЯ при болезни Крона и язвенном колите

3.2 Диагностическая и прогностическая значимость индивидуально-средовых факторов при воспалительных заболеваниях кишечника

3.3 Индивидуально-средовые особенности клинико-патогенетической реализации генетических факторов при болезни Крона и язвенном

колите

3.4 Вклад генетических и индивидуально-средовых факторов в

инициацию болезни Крона и язвенного колита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическая значимость генетических факторов, ассоциированных с воспалительными заболеваниями кишечника»

Актуальность темы исследования

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), а именно, болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), несмотря на разработку современных, высокотехнологичных методов диагностики и лечения, практически во всех странах сохраняют или приобретают тенденцию к увеличению распространенности и заболеваемости, особенно, среди лиц молодого и трудоспособного возраста [4, 109, 159]. За период с 1990 г. по 2016 г. заболеваемость ВЗК в европейских странах увеличилась почти в 3 раза (БК - с 4% до 11,1%, а ЯК - с 4,8% до 14,9%), распространенность БК достигла 322 и ЯК - 505 человек на 100 000 населения [159]. При этом отсутствие однозначного представления о причинах и механизмах развития ВЗК затрудняет своевременное установление окончательного диагноза БК или ЯК, что, в ряде случаев, приводит к развитию тяжелых осложнений, требующих оперативного вмешательства, и неблагоприятному медико-социальному прогнозу [224, 58]. Кроме того, сходство клинических, эндоскопических и лабораторных признаков БК и ЯК обуславливает сложность проведения их дифференциальной диагностики, а также индивидуального прогнозирования клинического течения заболевания и правильного выбора лечебной тактики [65]. Это, в свою очередь, определяет потребность в совершенствовании традиционных диагностических алгоритмов ВЗК с использованием лабораторных биомаркеров, обладающих клинико-патогенетической, диагностической и прогностической значимостью при БК и ЯК.

Определенные перспективы в повышении эффективности диагностики и прогнозирования риска развития ВЗК появились после расшифровки генома человека. Были выявлены нуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с клинической реализацией предполагаемых ключевых звеньев патогенеза БК и ЯК, в частности, нарушений врожденного и адаптивного иммунитета [99, 162,

226, 86, 81, 22, 47], дифференцировки ТЫ7-лимфоцитов [155, 211, 223], слизистого и эпителиального барьеров кишечника [62, 16] и аутофагии [199].

Однако имеющиеся к настоящему времени данные об особенностях клинической реализации генетических факторов, ассоциированных с развитием БК и ЯК, полученные в разных странах и даже в различных регионах в пределах одной страны, весьма противоречивы [120, 2, 50, 15, 10, 127], что препятствует внедрению в клиническую практику молекулярно-генетических методов диагностики ВЗК. Возможно, это обусловлено различной распространенностью изучаемых нуклеотидных полиморфизмов, а также особенностями их клинической реализации при различных сочетаниях с индивидуально-средовыми факторами.

Степень научной разработанности темы

Первые генетические факторы, ассоциированные с развитием ВЗК, были выявлены в конце XX века, когда у представителей Северной и Западной Европы обнаружили ассоциацию БК с локусом на 16 хромосоме, названного IBD1, а ЯК - с генами HLA [100, 183].

В 2001 году у евреев ашкенази была показана ассоциация полиморфизмов C2104T, G2722C и 3020insC гена CARD15 с нарушениями врожденного иммунитета у пациентов с БК [99, 162]. В дальнейшем были выявлены ассоциации полиморфизмов генов IL23R, NKX2-3, CARD9, TNFSF15, PTPN2, IL-12B, TNF-a, ATG16L1, IRGM с нарушениями адаптивного иммунитета и аутофагии при БК [64, 176, 206], а генов HNF4A, CDH1, LAMB1 - с нарушениями эпителиального барьера при ЯК [204].

В настоящее время благодаря широкомасштабным ассоциативным исследованиям генома человека GWAS (Genome-Wide Association Studies) и крупным международным проектам в области изучения ВЗК (Prometheus Laboratories Inc., Molecular Genetics Service, UK10K, GENDIA) установлено более 1500 нуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с различными

патогенетическими звеньями БК и ЯК [108, 127]. При этом были выявлены особенности распространенности, диагностической и прогностической значимости большинства полиморфизмов в европейских, американских, восточноазиатских странах, а также в отдельных регионах Российской Федерации [120, 1, 50, 15, 10, 127].

Эти особенности, по мнению некоторых авторов, обусловлены тем, что для развития БК или ЯК недостаточно только наличия соответствующих полиморфизмов, необходима их фенотипическая реализация, которая возможна при определенных сочетаниях генетических факторов с индивидуально-средовыми (образ жизни, место проживания, расово-этническая принадлежность и т.п.) [224, 58]. Например, было установлено, что такой фактор как курение увеличивает риск развития БК и уменьшает ЯК среди представителей Новой Зеландии, Венгрии и Швеции [126, 77, 117], но не влияет на риск развития ВЗК в большинстве европейских стран [106]. Показано, что в Дании аппендэктомия увеличивает риск развития БК и в меньшей степени - ЯК [85], тогда как в Швейцарии ассоциирована только с повышенным риском развития БК [27] и обладает протективным эффектом в отношении ЯК [26]. Установлено, что в развивающихся странах снижение зараженности глистными инвазиями способствует развитию ВЗК [213]. Но наличие Opisthorchis felineus связано с более легким течение БК среди представителей Новосибирской области [2].

Таким образом, имеющиеся литературные данные убедительно свидетельствуют об ассоциации определенных нуклеотидных полиморфизмов с развитием БК и ЯК. Однако повышению объективности и информативности диагностики ВЗК на основе применения молекулярно-генетических методов препятствуют противоречивые данные, как о распространенности, так и о клинико-диагностической и прогностической значимости нуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с фенотипической реализацией различных патогенетических звеньев БК и ЯК.

Цель исследования

Установить клинико-лабораторные ассоциации и прогностическую значимость определения нуклеотидных полиморфизмов генов СЛЯВ15 (гб5743293, гб2066845), ТШ-а (гб1800629), УЭЯ (rs1544410) и индивидуально-средовых факторов для оценки риска развития и особенностей клинического течения болезни Крона и язвенного колита.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность нуклеотидных полиморфизмов 3020^С и G2722C гена СЛЯ015, G308A гена ТШ-а и Bsm[ гена УЭЯ у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

2. Установить клинико-лабораторные корреляции носительства полиморфизмов генов СЛЯ015, ТЫЕ-а и УОЯ с риском развития и особенностями клинического течения болезни Крона и язвенного колита.

3. Выявить роль индивидуально-средовых факторов в фенотипической реализации полиморфизмов генов СЛЯ015, ТЫЕ-а и УОЯ при воспалительных заболеваниях кишечника.

4. Определить комплексный вклад нуклеотидных полиморфизмов генов СЛЯ015, ТЫЕ-а, УОЯ и индивидуально-средовых факторов в прогнозирование риска развития и особенностей клинического течения болезни Крона и язвенного колита.

Научная новизна исследования

Впервые установлены особенности распределения частот аллелей и генотипов нуклеотидных полиморфизмов 3020^С и G2722C гена СЛЯ015, G308A гена ТЫЕ-а и BsmI гена УОЯ, ассоциированных с ключевыми звеньями патогенеза воспалительных заболеваний кишечника, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, проживающих на территории Кемеровской области РФ.

Подтверждена клинико-лабораторная корреляция носительства аллеля 30201шС гена CARD15 с повышенным риском развития, тяжелым течением, осложненными фенотипическими вариантами болезни Крона, требующими проведения хирургического лечения. Для язвенного колита данных корреляций не выявлено, так же, как и не подтверждена ассоциация носительства аллеля 2722С гена CARD15 с развитием болезни Крона и язвенного колита.

Впервые показано, что наличие аллеля 308А гена TNF-a ассоциировано с более поздним возрастом дебюта болезни Крона и язвенного колита - 44 и 43 года соответственно, тогда как у носителей аллеля 0308 - 30 и 34 года соответственно.

Впервые установлена клинико-лабораторная корреляция носительства аллеля В полиморфизма BsmI гена VDR с повышенным риском развития язвенного колита, а также поздним возрастом дебюта и установления окончательного диагноза, тогда как гомозиготное носительство аллеля Ь обладает протективным эффектом в отношении развития язвенного колита. При болезни Крона носительство аллеля В полиморфизма BsmI показало ассоциацию с локализацией патологического процесса в виде колита (Ь2).

Впервые установлено, что перенесенные кишечные инфекции, глистные и паразитарные инвазии независимо от носительства аллелей 3020твС гена CARD15, 308А гена TNF-a и В полиморфизма BsmI гена VDR не влияют на фенотипическую реализацию болезни Крона и язвенного колита, тогда как курение, при отсутствии ассоциации с данными нуклеотидными полиморфизмами, служит неблагоприятным фактором развития тяжелого течения, осложненных фенотипических вариантов и проведения иммуносупрессивной терапии болезни Крона.

Впервые показано значение комплексной оценки нуклеотидных полиморфизмов генов и индивидуально-средовых факторов, ассоциированных с болезнью Крона и язвенным колитом, в прогнозировании риска развития и особенностей клинического течения данных нозологических форм.

Теоретическая и практическая значимость

Расширено представление о роли нуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями врожденного иммунитета - 30201шС и 2722С гена CARD15, вторичного иммунного ответа - G308A гена TNF-a и чувствительности рецептора витамина D - BsmI гена VDR в развитии воспалительных заболеваний кишечника. Определены распространенность, клинико-диагностическая и прогностическая значимость нуклеотидных полиморфизмов генов CARD15, TNF-a и VDR при воспалительных заболеваниях кишечника, а также индивидуально-средовые особенности их фенотипической реализации у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, проживающих на территории Кемеровской области.

Полученные результаты являются теоретическими предпосылками для разработки способов повышения объективности и информативности клинико-лабораторной диагностики и прогнозирования клинического течения болезни Крона и язвенного колита с использованием молекулярно-генетических технологий.

Внедрение полученных результатов молекулярно-генетических методов диагностики воспалительных заболеваний кишечника в клиническую практику позволит использовать определение нуклеотидных полиморфизмов 3020^С гена CARD15, G308A гена TNF-a и BsmI гена VDR в качестве как дополнительных малоинвазивных маркеров верификации болезни Крона и язвенного колита, так и прогностических факторов риска развития и особенностей клинического течения данных заболеваний.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования послужили научные труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения БК и ЯК, роли генетических и индивидуально-средовых факторов в их развитии. Объект исследования - клиническая лабораторная диагностика и

прогнозирование развития ВЗК. Предмет исследования - индивидуально-средовые особенности диагностической и прогностической значимости генетических факторов у пациентов с БК и ЯК, проживающих на территории Кемеровской области.

Методы исследования включали в себя: ретроспективный анализ историй болезней; опрос пациентов по разработанной анкете, в которой особое внимание уделялось индивидуально-средовым факторам, ассоциированным с развитием ВЗК. Лабораторные методы исследований включали: выделение ДНК из лейкоцитов крови, проведение аллель-специфической полимеразной реакции и электрофоретическую детекцию продуктов амплификации.

Анализ полученных данных проводился с применением адекватных статистических методов и компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту

1. Носительство аллеля 3020^С гена СЛК015, 308А гена ТЫЕ-а и В полиморфизма BsmI гена УОЯ ассоциировано с риском развития и особенностями клинического течения болезни Крона и язвенного колита у пациентов, проживающих на территории Кемеровской области.

2. Курение, перенесенные кишечные инфекции, глистные и паразитарные инвазии не ассоциированы с фенотипической реализацией нуклеотидных полиморфизмов 3020^С гена СЛЯ015, G308A гена ТЫЕ-а и BsmI гена УБЯ при болезни Крона и язвенном колите у пациентов, проживающих на территории Кемеровской области.

3. Сочетанное определение носительства аллеля 3020^С гена СЛК015, аллеля В полиморфизма BsmI гена УОЯ, курения и наличия перенесенных операций на органах брюшной полости (аппендэктомия, резекции различных отделов кишечника, операции по поводу кишечных свищей и абсцессов) служат неблагоприятными прогностическими факторами риска развития и

осложненного фенотипа болезни Крона, тогда как носительство аллеля В полиморфизма BsmI гена VDR - риска развития язвенного колита.

Достоверность результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования определяется достаточно представительной выборкой (231 пациент), адекватными поставленным задачам методами исследования и корректными методами статистической обработки.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летнему юбилею ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница» (Кемерово, 2014); на III межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии и онкологии» (Томск, 2014); на межрегиональной научно-практической конференции «Современная лабораторная диагностика: состояние и перспективы», посвященная 60-летнему юбилею ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» (Кемерово, 2015); на межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания толстой кишки» (Кемерово, 2015); на XXII объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2016); на научно-образовательном семинаре Российской гастроэнтерологической ассоциации «Воспалительные заболевания кишечника: школа клинициста» (Кемерово, 2016); на 25-й объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Barcelona, 2017); на первом Российском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием «Гастроэнтерология России с рождения до старости (неонатологические, педиатрические, терапевтические, хирургические и медико-социальные аспекты)» (Санкт-Петербург, 2018).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства Образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личное участие автора в получении результатов

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах планирования и проведения научной работы. Автором лично разработаны дизайн исследования и научная гипотеза, определена методология исследования, выполнен анализ данных отечественной и зарубежной литературы, медико-биологических и генетических баз данных, анализ историй болезни, анкетирование пациентов, забор материала для проведения молекулярно-генетических исследований, выделение ДНК, полимеразная цепная реакция, электрофоретическая детекция продуктов амплификации, статистическая обработка и анализ полученных данных, а также написание научных статей и самого текста диссертации.

Внедрение результатов работы

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику гастроэнтерологического отделения государственного автономного учреждения здравоохранения «Кемеровская областная больница имени С.В. Беляева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научную работу центральной научно-исследовательской лаборатории и кафедры патологической физиологии, медицинской и клинической биохимии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и практику учебной работы кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины федерального государственного бюджетного

образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 6 рисунками, 35 таблицами. Библиографический указатель включает 228 источников, из них 213 зарубежных.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика и эпидемиология болезни Крона и

язвенного колита

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), а именно болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) представляют собой хронические, рецидивирующие, идиопатические расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [65]. При этом БК характеризуется иммунным, трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением ЖКТ на различных участках от полости рта до анального отверстия, с развитием местных и системных осложнений [6], а ЯК - поражением только толстой кишки с обязательным вовлечением прямой, и воспаление при этом чаще всего ограничивается слизистой оболочкой кишечника и носит диффузный характер [5]. БК и ЯК длительно проявляются малосимптомной, неспецифической клинической картиной, часто маскируют друг друга, и пациенты нередко попадают не по профилю в лечебные учреждения [161]. При проведении дифференциальной диагностики ВЗК традиционные лабораторные и инструментальные методы обследования часто не могут дать четкого подтверждения или исключения диагноза, что еще дальше отодвигает время его окончательного установления и, как следствие, приводит к развитию тяжелых осложнений, требующих оперативного вмешательства, а также необходимости проведения длительной, часто пожизненной, дорогостоящей терапии, и неблагоприятному медико-социальному прогнозу [65].

Наряду с этим, практически во всех странах, особенно высокоразвитых, БК и ЯК приобретают четкую тенденцию к увеличению распространенности и заболеваемости, что становится реальной угрозой снижения качества здоровья и жизни все большей части населения [159]. При этом распространенность и заболеваемость БК и ЯК различаются, причем существенно в отдельных странах. Самые высокие показатели распространенности и заболеваемости ВЗК отмечаются в странах Северной Америки и Западной Европы [147]. В Канаде

показатели годовой заболеваемости БК и ЯК практически одинаковы (20,2 и 19,2 человек на 100 000 населения соответственно), тогда как распространенность БК в 1,3 раза выше по сравнению с ЯК - 319 и 249 человек на 100 000 населения соответственно [36, 129]. В Австралии, наоборот, распространенность БК и ЯК практически одинаковая (155 и 145 человек на 100 000 населения в год соответственно), тогда как заболеваемость БК в 1,5 раза выше по сравнению с ЯК - 17,4 и 11,2 человек на 100 000 населения в год соответственно [159].

Показательными являются данные динамики годовой заболеваемости и распространенности ВЗК в странах Европы. В Норвегии распространенность БК и ЯК с 1999 по 2014 гг. увеличилась в 2,1 и 1,8 раз соответственно и достигла 185 и 250 человек на 100 000 населения соответственно [159]. При этом годовая распространенность БК и ЯК существенно различается в пределах даже одной страны. В Сицилии годовая распространенность БК в 8 раз превышала таковую во Флоренции и Беллуно, тогда как распространенность ЯК была только в 1,5 раза выше по сравнению с Беллуно и существенно не отличалась от таковой во Флоренции - 142, 93 и 121 человек на 100 000 населения соответственно [172, 54].

Распространенность и заболеваемость БК и ЯК растет и в тех странах, в которых ранее она считалась низкой - Китай, Япония, Корея и Индия [159]. Самая высокая годовая заболеваемость ВЗК характерна для высокоурбанизированных областей Восточной Азии - Гуанчжоу (материковый Китай), Гонконг и Макао (3,44; 3,06 и 2,2 человек на 100 000 населения соответственно), а более низкие показатели - для стран Юго-Восточной Азии [158]. Также как в европейских странах, установлены существенные различия показателей заболеваемости ВЗК в пределах одной страны, в частности, материковой части Китая - в Гуанчжоу, Ухань, Дацин, Чэнду и Сиань годовая заболеваемость составила 3,44; 1,96; 1,77; 0,58 и 0,54 человек на 100 000 населения соответственно [225, 219].

В Японии годовая распространенность БК и ЯК увеличилась за период 1991-2013 гг. в 3,6 и 4 раза соответственно и достигла 21,1 и 121,9 человек на 100 000 населения, соответственно [149, 159]. В Корее заболеваемость БК и ЯК составляла в 1986-1990 гг. 0,05 и 0,34 человек на 100 000 человек в год соответственно, а к 2001-2005 гг. возросла в 26 и 10 раз соответственно [220].

В различных регионах РФ (Московской области, Санкт-Петербурге, Ростовской области, Саратове, Рязанской области, Новосибирске, Хабаровске, Красноярском крае и др.) распространенность ВЗК меньше общемировой в 10 раз [2, 3]. В Московской области годовая распространенность БК увеличилась с 1996 по 2000 гг. в среднем на 23%, тогда как заболеваемость - в 2 раза. Распространенность и заболеваемость ЯК за этот период увеличились только на 7% и 15% соответственно [2].

Таким образом, показатели распространенности и заболеваемости БК и ЯК практически во всех странах имеют стойкую тенденцию к неуклонному росту, что в определенной степени обусловлено отсутствием однозначного представления об этиологии и патогенезе ВЗК, соответственно, низкой эффективностью их диагностики и прогнозирования риска развития.

1.2 Спорные вопросы этиологии и патогенеза воспалительных

заболеваний кишечника

В течение последних трех десятилетий обсуждается клинико-патогенетическая значимость различных факторов в возникновении и развитии ВЗК: микробиологических, барьерных, иммунологических, индивидуально-средовых и генетических, а также возможных сочетаний их между собой [94, 194, 222, 95, 224].

1.2.1 Нарушения микрофлоры кишечника

Некоторые исследователи считают, что важную роль в развитии ВЗК играют метаболические и иммунологические нарушения, обусловленные определенными изменениями качественного и/или количественного состава

кишечной микрофлоры [148, 111]. Установлено, что у пациентов с БК и ЯК существенно снижен количественный состав и видовое разнообразие фекального микробиома - в среднем на 25% меньше различных видов бактерий по сравнению с таковыми у здоровых представителей, а также снижено количество бактерий с противовоспалительными свойства и/или повышено количество бактерий с провоспалительными свойствами [170, 107].

Показано, что у пациентов с БК практически отсутствуют бактерии Firmicutes и Bacteroides и преобладают различные виды энтеробактерий, тогда как у пациентов с ЯК отмечается снижение Clostridium spp. и E. coli [191, 148]. Однако ряд авторов отмечали увеличение количества бактерий Bacteroides у пациентов с ВЗК [185, 131].

Среди специфических патогенных бактерий, ассоциированных с развитием БК и ЯК, показана роль Mycobacterium avium, Adherent-invasive E. coli, Salmonella, Fusobacterium varium, Helicobacter Bilis, Campylobacter jejuni, Campylobacter concisus и др., которые, проникая в эпителиальные клетки кишечника, стимулируют иммуно-опосредованный ответ на микрофлору кишечника еще до развития воспалительного процесса, что в последующем приводит к повреждению клеток и деградации микроворсинок кишечного эпителия, потере межклеточных белков, уменьшению трансэпителиального электрического сопротивления и, как следствие, повышению проницаемости кишечного барьера и развитию ВЗК [32, 140, 198].

Наличие инфекции C. difficile у пациентов с БК и ЯК ассоциировано с развитием тяжелых осложнений, включая токсический мегаколон и перфорацию толстой кишки, необходимостью проведения колэктомий, а также высоким уровнем смертности [160].

Вместе с тем, по-прежнему остается спорным: являются ли нарушения качественного и количественного состава кишечной микрофлоры ключевым этиопатогенетическим фактором ВЗК или служат следствием длительно протекающего воспалительного процесса [34]. Однако все больше появляется

результатов исследований, показывающих, что ВЗК являются результатом определенных сочетаний нуклеотидных полиморфизмов генов человека и изменений микрофлоры кишечника [142, 210, 102]. В частности, полиморфизмы гена CARD15 (NOD2) приводят к нарушению распознавания белком CARD15 бактериальных мурамилдипептидов (MDPs, muramyl dipeptides) и пептидогликанов (PDGs, peptidoglycans) бактериальной стенки микрофлоры кишечника, что влечет за собой снижение резистентности кишечной стенки к облигатной и условно-патогенной микрофлоре, уменьшение внутриклеточной бактерицидности и развитие хронической внутриклеточной инфекции и, в конечном итоге, как показано J.P. Hugot и Y. Ogura с соавторами, развитие БК [99, 162]. Установлено, что полиморфизм T300A одного из генов аутофагии ATG16L1 приводит к нарушению захвата и уничтожения внутри- и внеклеточных бактериальных патогенов (E. coli, Streptococcus, Mycobacterium species и др.), неадекватному иммунному ответу на микроорганизмы-комменсалы, хроническому воспалению и развитию болезни Крона [7, 178]. У нокаутных мышей по гену рецептора витамина D (VDR) значительно изменяется состав микрофлоры кишечника - увеличивается количество E. Coli и Bacteroides и уменьшается - бутират-продуцирующих бактерий (Butyrivibrio), появляются аномальные клетки Панета со сниженной продукцией лизоцима, снижается эффективность аутофагии и развивается воспаление в стенке кишечника [216].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Дарья Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Валуйских, Е.Ю., Светлова, Курилович С.А. и др. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника / Е.Ю. Валуйских, И.О. Светлова, С.А. Курилович и др. // РЖГГК. - 2008. - Т. 18, № 6. - С. 68-74.

2. Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф - М.: Миклош, 2008. - 400 с.

3. Главнов, П.В. Язвенный колит и болезнь Крона. Современное состояние проблемы этиологии, ранней диагностики и лечения (обзор литературы) / Н.Н. Лебедева, В.А. Кащенко, С.А. Варзин // Вестник СПбГУ. - 2015. - Т. 11, № 4. - С. 48-72.

4. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М., 1999. - 495 с.

5. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф и др. // Колопроктология. - 2017. - T. 59, № 1. - C. 6-30.

6. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона / В.Т. Ивашкин, Ю.А. Шелыгин, И.Л. Халиф и др. // Колопроктология. - 2017. - T. 60, № 2. - C. 7-29.

7. Конович, Е.А. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Конович, И.Л. Халиф, М.В. Шапина // РЖГГК. - 2013. - Т. 23. - № 4. -С. 69-78.

8. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине: рук. / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практ. медицина, 2011. - 480 с.

9. Мухаметова, Д.Д. Оценка кишечной проницаемости у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника / Д.Д. Мухаметова, Д.И. Абдулганиева, С.А. Кошкин и др. // Лечебное дело. - 2016. - № 1. - С. 46-51.

10. Насыхова, Ю.А. Анализ полиморфизма генов NOD2/ CARD15 и TNF-a у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-

кишечного тракта / Ю.А. Насыхова, Н.В. Семенов, А.Г. Харитонов и др. // Молекулярная медицина. - 2010. - № 3. - С. 32-37.

11. Семенов, Н.В. Клинико-генетические критерии прогноза различных вариантов течения болезни Крона: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Семенов Николай Владимирович. СПб., 2009 - 21 c.

12. Степанова, Е.В. Клинико-генетические аспекты болезни Крона: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Степанова Елена Владимировна. М., 2009 -25 c.

13. Ткачев, А.В. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрёстке проблем / А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина и др. // Практическая медицина. - 2012. - Т. 3, № 58. - С. 17 - 22.

14. Харитонов, А.Г. Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.01.04 / Харитонов Андрей Геннадьевич. СПб., 2013 - 22 с.

15. Шумилов, П.В. Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08 / Шумилов Петр Валентинович. М., 2010 - 50 c.

16. Aamann, L. Trefoil factors in inflammatory bowel disease / L. Aamann, E.M. Vestergaard, H. Gronb^k // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 12. - P. 3223-3230.

17. Abegunde, A.T. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: Evidence based literature review / A.T. Abegunde, B.H. Muhammad, О. Bhatti et al. // World J Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, № 27. - P. 6296-6317.

18. Agmon-Levin, N. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune disease / N. Agmon-Levin, E. Theodor, R.M. Segal et al. // Clin Rev Allergy Immunol. -2013. - Vol. 45, № 2. - P. 256-266.

19. Ahmad, T. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease / T. Ahmad, A. Armuzzi, M. Bunce et al. // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122, № 4. - P. 854-866.

20. Allez, M. Activation of a unique population of CD8(+) T cells by intestinal epithelial cells / M. Allez, J. Brimnes, L. Shao et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2004. -Vol. 1029. - P. 22-35.

21. Al-Meghaiseeb, E.S. Association of tumor necrosis factor-a and -P gene polymorphisms in inflammatory bowel disease / E.S. Al-Meghaiseeb, A.A. Al-Robayan, M.M. Al-Otaibi et al. // Journal of Inflammation Research. - 2016. - Vol. 9. - P. 133-140.

22. Almeida, N.P. Polymorphisms of the cytokine genes TGFB1 and IL10 in a mixed-race population with Crohn's disease / N.P. Almeida, G.O. Santana, T. C. Almeida et al. // BMC Res Notes. - 2013. - Vol. 6. - Article 387.

23. Ananthakrishnan, A.N. Epidemiology and risk factors for IBD / A.N. Ananthakrishnan // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 12, № 4. - P. 205-217.

24. Ananthakrishnan, A.N. A prospective study of long-term intake of dietary fiber and risk of Crohn's disease and ulcerative colitis / A.N. Ananthakrishnan, H. Khalili, G.G. Konijeti et al. // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145, № 5. - P. 970-977.

25. Anderson, C.A. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 / C.A. Anderson, G. Boucher, C.W. Lees et al. // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43, № 3. - P. 246-252.

26. Andersson, R.E. Appendectomy and protection against ulcerative colitis / R.E. Andersson, G. Olaison, C. Tysk et al. // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344, № 11. -P. 808-814.

27. Andersson, R.E. Appendectomy is followed by increased risk of Crohn's disease / R.E. Andersson, G. Olaison, C. Tysk et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, № 1. - P. 40-46.

28. Ardesia, M. Vitamin D and Inflammatory Bowel Disease / M. Ardesia, G. Ferlazzo, W. Fries // Biomed Res Int. - 2015. - Vol. 2015. - Article 470805.

29. Arnott, I.D. NOD2/CARD15, TLR4 and CD14 mutations in Scottish and Irish Crohn's disease patients: evidence for genetic heterogeneity within Europe? / I.D.

Amott, E.R. Nimmo, H.E. Drummond et al. // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5, № 5. - p. 417-425.

30. Balding, J. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms / J. Balding, W.J. Livingstone, J. Conroy et al. // Mediators Inflamm. - 2004. - Vol. 13, № 3. - P. 181-187.

31. Bancil, A.S. The Role of Vitamin D in Inflammatory Bowel Disease / A.S., Bancil, A. Poullis // Healthcare. - 2015. - Vol. 3, № 2. - P. 338-350.

32. Barnich, N. Adherent-invasive Escherichia coli and Crohn's disease / N. Barnich, A. Darfeuille-Michaud // Curr Opin Gastroenterol. - 2007. - Vol. 23, № 1. - P. 1620.

33. Basit, S. Vitamin D in health and disease: a literature review / S. Basit // Br J Biomed Sci. - 2013. - Vol. 70, № 4. - P. 161-172.

34. Becker, C. The Intestinal Microbiota in Inflammatory Bowel Disease / C. Becker, M.F. Neurath, S. Wirtz // ILAR J. - 2015. - Vol. 56, № 2. - P. 192-204.

35. Ben-Ami Shor, D. The hygiene theory harnessing helminths and their ova to treat autoimmunity / D. Ben-Ami Shor, M. Harel, R. Eliakim et al. // Clin Rev Allergy Immunol. - 2013. - Vol. 45, № 2. - P. 211-216.

36. Bernstein, C.N. The epidemiology of inflammatory bowel disease in Canada: a population-based study / C.N. Bernstein, A. Wajda, L.W. Svenson et al. // Am J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101, № 7. - P. 1559-1568.

37. Bogaert, S. Differential mucosal expression of Th17-related genes between the inflamed colon and ileum patients with inflammatory bowel disease / S. Bogaert, D. Lauens, H. Peeters et al. // BMC Immunol. - 2010. - Vol. 11. - P. 1-12.

38. Bonaz, B.L. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease / B.L. Bonaz, C.N. Bernstein // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144, № 1. - P. 36-49.

39. Bouma, G. Distribution of four polymorphisms in the tumour necrosis factor (TNF) genes in patients with inflammatory bowel disease (IBD) / G. Bouma, B. Xia, J.B. Crusius et al. // Clin Exp Immunol. - 1996. - Vol. 103, № 3. - P. 391-396.

40. Buning, C. Mutations in the NOD2/CARD15 gene in Crohn's disease are associated with ileocecal resection and are a risk factor for reoperation / C. Buning, J. Genschel, S. Buhner et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 19, № 10. - P. 1073-1078.

41. Burisch, J. The burden of inflammatory bowel disease in Europe / J. Burisch, T. Jess, M. Martinato et al. // J Crohns Colitis. - 2013. - Vol. 7, № 4. - P. 322-327.

42. Cao, Q. Genetic susceptibility to ulcerative colitis in the Chinese Han ethnic population: association with TNF polymorphisms / Q. Cao, Q. Zhu, M.L. Wu et al. // Chin Med J (Engl). - 2006. - Vol. 119, № 14. - P. 1198-1203.

43. Cario, E. Differential alteration in intestinal epithelial cell expression of toll-like receptor 3 (TLR3) and TLR4 in inflammatory bowel disease / E. Cario, D.K. Podolsky // Infect Immun. - 2000. - Vol. 68, № 12. - P. 7010-7017.

44. Cario, E. Toll-like receptor signaling and its relevans to intestinal inflammation / E. Cario, D.K. Podolsky // Ann NY Acad Sci. - 2006. - Vol. 1072. - P. 332-338.

45. Chassaing, B. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome / B. Chassaing, O. Koren, J.K. Goodrich et al. // Nature. - 2015. - Vol. 519, № 7541. - P. 92-96.

46. Chen, T. MiR-34c and PlncRNA1 mediated the function of intestinal epithelial barrier by regulating tight junction proteins in inflammatory bowel disease / T. Chen, H. Xue, R. Lin et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2017. - Vol. 486, № 1. - P. 6-13.

47. Cheng, Y. Association between TLR2 and TLR4 Gene Polymorphisms and the Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis // Y. Cheng, Y. Zhu, X. Huang et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 5. - Article e0126803.

48. Cho, M.S. Tumor Necrosis Factor-a Gene Polymorphisms in Korean Children with Inflammatory Bowel Disease / M.S. Cho, S.M. Song, S.H. Oh et al. // Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2011. - Vol. 14, № 3. - P. 269-278.

49. Chu, K.M. Childhood helminth exposure is protective against inflammatory bowel disease: a case control study in South Africa / K.M. Chu, G. Watermeyer, L. Shelly et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19, № 3. - P. 614-620.

50. Chua, K.H. Identification of NOD2/CARD15 mutations in Malaysian patients with Crohn's disease / K.H. Chua, I. Hilmi, C.C. Ng et al. // J Dig Dis. - 2009. - Vol. 10, № 2. - P. 124-130.

51. Coskun, M. Intestinal Epithelium in Inflammatory Bowel Disease / M. Coskun // Front Med (Lausanne). - 2014. - Vol. 1. - Article 24.

52. Cosnes, J. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis / J. Cosnes, F. Carbonnel, L. Beaugerie et al. // Gut. - 2002. - Vol. 51, № 6. - P. 803-807.

53. Costea, I. Interactions between the dietary polyunsaturated fatty acid ratio and genetic factors determine susceptibility to pediatric Crohn's disease / I. Costea, D.R. Mack, R.N. Lemaitre et al. // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 146, № 4. - P. 929-931.

54. Cottone, M. Incidence of Crohn's disease and CARD15 mutation in a small township in Sicily / M. Cottone, M.C. Renda, A. Mattaliano et al. // Eur J Epidemiol. - 2006. - Vol. 21, № 12. - P. 887-892.

55. Cucchiara, S. Polymorphisms of Tumor Necrosis Factor-Alpha but Not MDR1 Influence Response to Medical Therapy in Pediatric-Onset Inflammatory Bowel Disease / S. Cucchiara, A. Latiano, O. Palmieri et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2007. - Vol. 44, № 2. - P. 171-179.

56. D'Souza, S. Dietary patterns and risk for Crohn's disease in children / S. D'Souza, E. Levy, D. Mack et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 367-373.

57. De Filippo, C. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107, № 33. - P. 14691-14696.

58. De Lange, K.M. Understanding inflammatory bowel disease via immunogenetics / K.M. de Lange, J.C. Barrett // J Autoimmun. - 2015. - Vol. 64, № 1. - P. 91-100.

59. Dassopoulos, T. Ulcerative colitis care pathway / T. Dassopoulos, R.D. Cohen, E.J. Scherl et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, № 1. - P. 238-245.

60. Dias, C.C. The risk of disabling, surgery and reoperation in Crohn's disease - A decision tree-based approach to prognosis / C.C. Dias, P. Pereira Rodrigues, S. Fernandes et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 2. - Article e0172165.

61. Dixon, L.J. Combinatorial effects of diet and genetics on inflammatory bowel disease pathogenesis / L.J. Dixon, A. Kabi, K.P. Nickerson et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 912-922.

62. Dorofeyev, A.E. Mucosal Barrier in Ulcerative Colitis and Crohn's Disease / A.E. Dorofeyev, I.V. Vasilenko, O.A. Rassokhina et al. // Gastroenterol Res Pract. -2013. - Vol. 2013. - Article 431231.

63. Dresner-Pollak, R. The BsmI Vitamin D Receptor Gene Polymorphism Is Associated with Ulcerative Colitis in Jewish Ashkenazi Patients / R. Dresner-Pollak, Z. Ackerman, R. Eliakim et al. // Genetic Testing. - 2005. - Vol. 8, № 4. - P. 417-420.

64. Duerr, R.H. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene / R.H. Duerr, K.D. Taylor, S. R. Brant et al. // Science. - 2006. -Vol. 314, № 5804. - P. 1461-1463.

65. Dulai, P.S. Population Health Management for Inflammatory Bowel Disease / P. S. Dulai, S. Singh, L. Ohno-Machado et al. // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 154, № 1. - P. 37-45.

66. Economou, M. Differential effects of NOD2 variants on Crohn's disease risk and phenotype in diverse populations: a meta-analysis / M. Economou, T.A. Trikalinos, K.T. Loizou et al. // Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, № 12. - P. 2393-2404.

67. Elahi, M.M. Tumor necrosis factor alpha -308 gene locus promoter polymorphism: an analysis of association with health and disease / M.M. Elahi, K. Asotra, B.M. Matata et al. // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1792, № 3. - P. 163-172.

68. Elliott, D.E. Helminth-host immunological interactions: prevention and control of immune-mediated diseases / D.E. Elliott, J.V. Weinstock // Ann N Y Acad Sci. -2012. - Vol. 1247, № 1. - P. 83-96.

69. Esters, N. Transmission of CARD15 (NOD2) variants within families of patients with inflammatory bowel disease / N. Esters, M. Pierik, K. van Steen et al. // Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, № 2. - P. 299-305.

70. Fava, F. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: Friend or foe? / F. Fava, S. Danese // World J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 5. - P. 557-566.

71. Ferguson, L.R. Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk / L.R. Ferguson, C. Huebner, I. Petermann et al. // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 29. - P. 4652-4661.

72. Feuerstein, J.D. Surgery for Ulcerative Colitis Is Associated with a High Rate of Readmissions at 30 Days / J.D. Feuerstein, Z.G. Jiang, E. Belkin et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2015. - Vol. 21, № 9. - P. 2130-2136.

73. Fowler, S.A. SMAD3 gene variant is a risk factor for recurrent surgery in patients with Crohn's disease / S.A. Fowler, A.N. Ananthakrishnan, A. Gardet et al. // J Crohns Colitis. - 2014. - Vol. 8, № 8. - P. 845-851.

74. Freire, P. NOD2 gene mutations in ulcerative colitis: useless or misunderstood? / P. Freire, R. Cardoso, P. Figueiredo et al. // Int J Colorectal Dis. - 2014. - Vol. 29, № 6. - P. 653-661.

75. Fujino, S. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease / S. Fujino, A. Andoh, S. Bamba et al. // Gut. - 2003. - Vol. 52, № 1. - P. 65-70.

76. Gazouli, M. Association between polymorphisms in the Toll-like receptor 4, CD14, and CARD15/NOD2 and inflammatory bowel disease in the Greek population / M. Gazouli, G. Mantzaris, A. Kotsinas et al. // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 681-685.

77. Gearry, R.B. Population-based cases control study of inflammatory bowel disease risk factors / R.B. Gearry, A.K. Richardson, C.M. Frampton et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 325-333.

78. Germain, A. CARD8 gene variant is a risk factor for recurrent surgery in patients with Crohn's disease / A. Germain, R.M. Guéant, M. Chamaillard et al. // Dig Li ver Dis. - 2015. - Vol. 47, № 11. - P. 938-942.

79. Giachino, D. Analysis of the CARD15 variants R702W, G908R and L1007fs in Italian IBD patients / D. Giachino, M.M. van Duist, S. Regazzoni et al. // Eur J Hum Genet. - 2004. - Vol. 12, № 3. - P. 206-212.

80. Giacomin, P. Suppression of inflammation by helminths: a role for the gut microbiota? / P. Giacomin, J. Croese, L. Krause et al. // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2015. - Vol. 370, № 1675. - Article 20140296.

81. Glocker, E.O. IL-10 and IL-10 receptor defects in humans / E.O. Glocker, D. Kotlarz, C. Klein et al. // Ann NY Acad Sci. - 2011. - Vol. 1246. - P. 102-107.

82. Gok, I. CARD15 Gene 3020insC Mutation with Inflammatory Bowel Diseases Patients in the Black Sea Region of Turkey / I. Gok, F. Ucar, O. Ozgur et al. // Maced J Medical Sci. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. 215-218.

83. Gomollon, F. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn's Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management / F. Gomollon, A. Dignass, V. Annese et al. // J Crohns Colitis. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 3-25.

84. Gorelik, L. Abrogation of TGF-beta signaling in T cells leads to spontaneous T cell differentiation and autoimmune disease / L. Gorelik, R.A. Flavell RA // Immunity. -2000. - Vol. 12, № 2. - P. 171-181.

85. Hallas, J. Appendicectomy has no beneficial effect on admission rates in patients with ulcerative colitis / J. Hallas, D. Gaist, W. Vach et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 3. - P. 351-354.

86. Han, Z. Meta-analysis: polymorphisms in TNF-alpha gene promoter and Crohn's disease / Z. Han, C. Li, S. Han et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2010. - Vol. 32, № 2. - P. 159-170.

87. Hart, A.R. Diet in the aetiology of ulcerative colitis: a European prospective cohort study / A.R. Hart, R. Luben, A. Olsen et al. // Digestion. - 2008. - Vol. 77, № 1. -P. 57-64.

88. Hawinkels, L.J. Exploring anti-TGF-ß therapies in cancer and fibrosis / L.J. Hawinkels, P. Ten Dijke // Growth Factors. - 2011. - Vol. 29, № 4. - P. 140-152.

89. Helbig, K.L. A case-only study of gene-environment interaction between genetic susceptibility variants in NOD2 and cigarette smoking in Crohn's disease aetiology / K.L. Helbig, M. Nothnagel, J. Hampe et al. // BMC Med Genet. - 2012. - Vol. 13. -P. 14.

90. Heliö, T. CARD15/NOD2 gene variants are associated with familially occurring and complicated forms of Crohn's disease / T. Heliö, L. Halme, M. Lappalainen et al. // Gut. - 2003. - Vol. 54, № 4. - P. 558-562.

91. Helmby, H. Human helminth therapy to treat inflammatory disorders- where do we stand? / H. Helmby // BMC Immunol. - 2015. - Vol. 16. - P. 12.

92. Higuchi, L.M. A prospective study of cigarette smoking and the risk of inflammatory bowel disease in women / L.M. Higuchi, H. Khalili, A.T. Chan et al. // Am J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 107, № 9. - P. 1399-1406.

93. Hilsden, R.J. A national survey on the patterns of treatment of inflammatory bowel disease in Canada / R.J. Hilsden, M.J. Verhoef, A. Best et al. // BMC Gastroenterology. - 2003. - Vol. 3. - P. 10.

94. Hollander, D. Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. A possible etiologic factor / D. Hollander, C.M. Vadheim, E.A. Brettholz et al. // Ann Intern Med. - 1986. - Vol. 105, № 6. - P. 883-885.

95. Hooper, L.V. Interactions between the microbiota and the immune system / L.V. Hooper, D.R. Littman, A. Macpherson // J Science. - 2012. - Vol. 336, № 6086. -P. 1268-1273.

96. Hou, J.K. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature / J.K. Hou, B. Abraham, H. El-Serag // Am J Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106, № 4. - P. 563-573.

97. Huang, Y. Inflammatory bowel disease related innate immunity and adaptive immunity / Y. Huang, Z. Chen // Am J Transl Res. - 2016. - Vol. 8, № 6. - P. 2490-2497.

98. Hughes, D.J. Common variation in the vitamin D receptor gene and risk of inflammatory bowel disease in an Irish case-control study / D.J. Hughes, R.

McManus, P. Neary et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 23, № 9. -P. 807-812.

99. Hugot, J.P. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease / J.P. Hugot, M. Chamaillard, H. Zouali et al. // Nature. - 2001. - Vol. 411, № 6837. - P. 599-603.

100. Hugot, J.P. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16 / J.P. Hugot, P. Laurent-Puig, C. Gower-Rousseau et al. // Nature. - 1996. -Vol. 379, № 6568. - P. 821-823.

101. Iida, T. Role of autophagy in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / T. Iida, K. Onodera, H. Nakase // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, № 11. -P. 1944-1953.

102. Imhann, F. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease / F. Imhann, V.A. Vich, M.J. Bonder et al. // Gut. - 2016. - Vol. 2016. - Article 312135.

103. Inohara, N. NOD-LRR Proteins: Role in Host-Microbial Interactions and Inflammatory Disease / N. Inohara, M. Chamaillard, C. McDonald et al. // Annu Rev Biochem. - 2005. - Vol. 74. - P. 355-383.

104. Jiang, L. Retrospective survey of 452 patients with inflammatory bowel disease in Wuhan city, central China / L. Jiang, B. Xia, J. Li et al. // Inflamm Bowel Dis. -2006. - Vol. 12, №3. - P. 212-217.

105. Johnson, G.J. Review article: smoking cessation as primary therapy to modify the course of Crohn's disease / G.J. Johnson, J. Cosnes, J.C. Mansfield // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - Vol. 21, № 8. - P. 921-931.

106. Jones, D.T. Passive smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis / D.T. Jones, M.T. Osterman, M. Bewtra et al. // Am J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, № 9. - P. 2382-2393.

107. Joossens, M. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn's disease and their unaffected relatives / M. Joossens, G. Huys, M. Cnockaert et al. // Gut. -2011. - Vol. 60, № 5. - P. 631-637.

108. Jostins, L. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease / L. Jostins, S. Ripke, R.K. Weersma et al. // Nature. -2012. - Vol. 491, № 7422. - P. 119-124.

109. Kaplan, G.G. The risk of developing Crohn's disease after an appendectomy: a meta-analysis / G.G. Kaplan, T. Jackson, B.E. Sands et al. // Am J Gastroenterol. -2008. - Vol. 103, № 11. - P. 2925-2931.

110. Kaplan, G.G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025 / G.G. Kaplan // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2015. - Vol. 12, №12. - P. 720-727.

111. Kaur, N. Intestinal dysbiosis in inflammatory bowel disease / N. Kaur, C.C. Chen, J. Luther et al. // Gut Microbes. - 2011. - Vol. 2, № 4. - P. 211-216.

112. Knight-Sepulveda, K. Diet and Inflammatory Bowel Disease / K. Knight-Sepulveda, S. Kais, R. Santaolalla et al. // Gastroenterol Hepatol (N Y). - 2015. -Vol. 11, № 8. - P. 511-520.

113. Koutroubakis, I.E. Vlachonikolis IG, Kouroumalis EA. Role of appendicitis and appendectomy in the pathogenesis of ulcerative colitis: a critical review / I.E. Koutroubakis, I.G. Vlachonikolis, EA. Kouroumalis // Inflamm Bowel Dis. -2002. - Vol. 8, № 4. - P. 277-286.

114. Kurina, L.M. Depression and anxiety in people with inflammatory bowel disease / L.M. Kurina, M.J. Goldacre, D. Yeates et al. // J Epidemiol Community Health. -2001. - Vol. 55, № 10. - P. 716-720.

115. Kyo, K. Associations of distinct variants of the intestinal mucin gene MUC3A with ulcerative colitis and Crohn's disease / K. Kyo, T. Muto, H. Nagawa et al. // J Hum Genet. - 2001. - Vol. 46, № 1. - P. 5-20.

116. Lagishetty, V. Vitamin D deficiency in mice impairs colonic antibacterial activity and predisposes to colitis / V. Lagishetty, A.V. Misharin, N.Q. Liu et al. // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. - P. 2423-2432.

117. Lakatos, P.L. Is current smoking still an important environmental factor in inflammatory bowel diseases? Results from a population-based incident cohort /

P.L. Lakatos, Z. Vegh, B.D. Lovasz et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 1010-1017.

118. Lee, D. Diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases / D. Lee, L. Albenberg, C. Compher et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148, № 6. - P. 1087-1106.

119. Lee, J.M. Endoscopic Diagnosis and Differentiation of Inflammatory Bowel Disease / J.M Lee, K.M. Lee // Clin Endosc. - 2016. - Vol. 49, № 4. - P. 370-375.

120. Lee, G.H. Frequency analysis of NOD2 gene mutations in Korean patients with Crohn's disease / G.H. Lee, C.G. Kim, J.S. Kim et al. // Korean J Gastroenterol. -2005. - Vol. 45, № 3. - P. 162-168.

121. Leong, R.W. The epidemiology and phenotype of Crohn's disease in the Chinese population / R.W. Leong, J.Y. Lau, J.J. Sung // Inflamm Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, № 5. - P. 646-651.

122. Lesage, S. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease / S. Lesage, H. Zouali, J.P. Cezard et al. // Am J Hum Genet. - 2002. - Vol. 70, № 4. - P. 845-857.

123. Leung, E. Polymorphisms of CARD15/NOD2 and CD14 genes in New Zealand Crohn's disease patients / E. Leung, J. Hong, A.G. Fraser et al. // Immunol Cell Biol. - 2005. - Vol. 83, № 5. - P. 498-503.

124. Li, Y.C. Critical Roles of Intestinal Epithelial Vitamin D Receptor Signaling in Controlling Gut Mucosal Inflammation / Y.C. Li, Y. Chen, J. Du // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2015. - Vol. 148. - P. 179-183.

125. Liberek, A. Clinical parameters of inflammatory bowel disease in children do not correlate with four common polymorphisms of the transforming growth factor ß1 gene / A. Liberek, J. Jakobkiewicz-Banecka, A. Kloska et al. // Acta Biochimica Polonica. - 2011. - Vol. 58, № 4. - P. 641-644.

126. Lindberg, E. Smoking and inflammatory bowel disease. A case control study / E. Lindberg, C. Tysk, K. Andersson et al. // Gut. - 1988. - Vol. 29, № 3. - P. 352-357.

127. Liu, J.Z. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations / J.Z. Liu, S. van Sommeren, H. Huang et al. // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47, № 9. - P. 979-986.

128. Lopez-Hernandez, R. Genetic polymorphisms of tumour necrosis factor alpha (TNF-a) promoter gene and response to TNF-a inhibitors in Spanish patients with inflammatory bowel disease / R. Lopez-Hernandez, M. Valdés, J.A. Campillo et al. // Int J Immunogenet. - 2014. - Vol. 41, № 1. - P. 63-68.

129. Lowe, A.M. Epidemiology of Crohn's disease in Québec, Canada / A.M. Lowe, P.O. Roy, M. B-Poulin et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 429-435.

130. Lu, R. The Vitamin D Receptor, Inflammatory Bowel Diseases, and Colon Cancer / R. Lu, S. Wu, Y. Xia et al. // Curr Colorectal Cancer Rep. - 2012. - Vol. 8, № 1. - P. 57-65.

131. Lucke, K. Prevalence of Bacteroides and Prevotella spp. in ulcerative colitis / K. Lucke, S. Miehlke, E. Jacobs et al. // J Med Microbiol. - 2006. - Vol. 55, № 5. - P. 617-624.

132. Lunney, P.C. Smoking prevalence and its influence on disease course and surgery in Crohn's disease and ulcerative colitis / P.C. Lunney, V.C. Kariyawasam, R.R. Wang et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 42, № 1. - P. 61-70.

133. Luo, Y. Exploring the genetic architecture of inflammatory bowel disease by whole-genome sequencing identifies association at ADCY7 / Luo Y, K. M. de Lange, L. Jostins et al. // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49, № 2. - P. 186-192.

134. Ma, T.Y. TNF-alpha-induced increase in intestinal epithelial tight junction permeability requires NF-kappa B activation / T.Y. Ma, G.K. Iwamoto, N.T. Hoa et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2004. - Vol. 286, № 3. - P. 367-376.

135. Maaser, C. European Crohn's and Colitis Organisation Topical Review on environmental factors in IBD / C. Maaser, E. Langholz, H. Gordon et al. J Crohns Colitis. - 2017. - Vol. 11, № 8. - P. 905-920.

136. Maeda, S. NOD2 mutation in Crohn's disease potentiates NF-kB activity and IL-1beta processing / S. Maeda, L.C. Hsu, H. Liu et al. // Science. - 2005. - Vol. 307, № 5710. - P. 734-738.

137. Magro, F. Third European Evidence-Based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, diagnosis, extra-intestinal manifestations, pregnancy, cancer surveillance, surgery, and ileo-anal pouch disorders / F. Magro, P. Gionchetti, R. Eliakim et al. // J Crohns Colitis. - 2017. -Vol. 11, № 6. - P. 649-670.

138. Magro, F. European Society of Pathology (ESP); European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease / F. Magro, C. Langner, A. Driessen et al. // J Crohns Colitis. -2013. - Vol. 7, № 10. - P. 827-851.

139. Mahurkar, S. Common variants in NOD2 and IL23R are not associated with inflammatory bowel disease in Indians / S. Mahurkar, R. Banerjee, V.S. Rani et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 26, № 4. - P. 694-699.

140. Man, S.M. Host attachment, invasion, and stimulation of proinflammatory cytokines by Campylobacter concisus and other non-Campylobacter jejuni Campylobacter species / S.M. Man, N.O. Kaakoush, S.T. Leach et al. // J Infect Dis. - 2010. - Vol. 202, № 12. - P. 1855-1865.

141. Marchiando, A.M. The epithelial barrier is maintained by in vivo tight junction expansion during pathologic intestinal epithelial shedding / A.M. Marchiando, L. Shen, W.V. Graham et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 4. - P. 1208-1218.

142. Matsuoka, K. The gut microbiota and inflammatory bowel disease / K. Matsuoka, T. Kanai // Semin Immunopathol. - 2015. - Vol. 37, № 1. - P. 15-24.

143. McCole, D.F. IBD Candidate Genes and Intestinal Barrier Regulation / D.F. McCole // Inflamm Bowel Dis. - 2014. - Vol. 20, № 10. - P. 1829-1849.

144. McGovern, D.P. NOD2 (CARD15), the first susceptibility gene for Crohn's disease / D.P. McGovern, D.A. van Heel, T. Ahmad et al. // Gut. - 2001. - Vol.49, № 6. - P. 752-754.

145. Michielan, A. Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut / A. Michielan, R. D'Inca // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - Article 628157.

146. Mokhtarifar, A. Diagnostic Value of ASCA and Atypical p-ANCA in Differential Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease / A. Mokhtarifar, A. Ganji, M. Sadrneshin et al. // Middle East J Dig Dis. - 2013. - Vol.5, № 2. - P. 93-97.

147. Molodecky, N.A. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review / N.A. Molodecky, I.S. Soon, D.M. Rabi et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 1. - P. 46-54.

148. Mondot, S. Highlighting new phylogenetic specificities of Crohn's disease microbiota / S. Mondot, S. Kang, J.P. Furet et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2011. -Vol. 17, № 1. - P. 185-192.

149. Morita, N. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Japan: nationwide epidemiological survey during the year 1991 / N. Morita, S. Toki, T. Hirohashi et al. // J Gastroenterol. - 1995. - Vol. 30 (Suppl 8). - P. 1-4.

150. Muise, A.M. Polymorphisms in E-cadherin (CDH1) result in a mis-localised cytoplasmic protein that is associated with Crohn's disease / A.M. Muise // Gut. -2009. - Vol. 58, № 8. - P. 1121-1127.

151. Müzes, G. Changes of the cytokine profile in inflammatory bowel diseases / G. Müzes, B. Molnar, Z. Tulassay et al. // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 41. - P. 5848-5861.

152. Müzes, G. Interplay of autophagy and innate immunity in Crohn's disease: A key immunobiologic feature / G. Müzes, Z. Tulassay, F. Sipos // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 28. - P. 4447-4454.

153. Naderi, N. Association of Tumor Necrosis Factor Alpha Gene Polymorphisms with Inflammatory Bowel Disease in Iran / N. Naderi, A. Farnood, T. Dadaei et al. // Iran J Public Health. - 2014. - Vol. 43, № 5. - P. 630-636.

154. Naderi, N. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms in Iranian patients with inflammatory bowel disease / N. Naderi, A. Farnood, M. Habibi et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. - Vol. 23, № 12. - P. 1816-1822.

155. Naser, S.A. Role of ATG16L, NOD2 and IL23R in Crohn's disease pathogenesis / S.A. Naser, M. Arce, A. Khaja et al. // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 5. - P. 412-424.

156. Nasir, B.F. An envirogenomic signature is associated with risk of IBD-related surgery in a population-based Crohn's disease cohort / B.F. Nasir, L.R. Griffiths, A. Nasir et al. // J Gastrointest Surg. - 2013. - Vol. 17, № 9. - P. 1643-1650.

157. Negroni, A. Apoptosis, Necrosis, and Necroptosis in the Gut and Intestinal Homeostasis / A. Negroni, S. Cucchiara, L. Stronati // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - Article 250762.

158. Ng, S.C. Early Course of Inflammatory Bowel Disease in a Population-Based Inception Cohort Study From 8 Countries in Asia and Australia / S.C. Ng, Z. Zeng, O. Niewiadomski et al. // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 1. - P. 86-95.

159. Ng, S.C. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies / S. C. Ng, H.Y. Shi, N. Hamidi et al. // Lancet. - 2018. - Vol. 390, № 10114. - P. 2769-2778.

160. Nitzan, O. Clostridium difficile and inflammatory bowel disease: Role in pathogenesis and implications in treatment / O. Nitzan, M. Elias, B. Chazan et al. // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol.19, № 43. - P. 7577-7585.

161. Nuij, V.J. Phenotype of inflammatory bowel disease at diagnosis in the Netherlands: a population-based inception cohort study (the Delta Cohort) / V.J. Nuij, Z. Zelinkova, M.C. Rijk // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19, № 10. - P. 2215-2222.

162. Ogura, Y. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease / Y. Ogura, D.K. Bonen, N. Inohara et al. // Nature. - 2001. - Vol. 411, № 6837. - P. 603-606.

163. O'Sullivan, S. Matrix Metalloproteinases in Inflammatory Bowel Disease: An Update / S. O'Sullivan, J.F. Gilmer, C. Medina // Mediators Inflamm. - 2015. -Vol. 2015 - Article 964131.

164. Pang, Y. Relationship between Thl/Th2 cells and inflammatory bowel disease / Y. Pang, C. Zheng // World Chin J Digestol. - 2004. - Vol. 8. - P. 1922-1924.

165. Parian, A. Appendectomy does not decrease the risk of future colectomy in UC: results from a large cohort and meta-analysis / A. Parian, B. Limketkai, J. Koh et al. // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 8. - P. 1390-1397.

166. Park, S.C. Role of Smoking as a Risk Factor in East Asian Patients with Crohn's Disease / S.C. Park, Y.T. Jeen // Gut and Liver. - 2017. - Vol. 11, № 1. - P. 7-8.

167. Pei, F.H. Vitamin D receptor gene polymorphism and ulcerative colitis susceptibility in Han Chinese / F.H. Pei, Y.J. Wang, S.L. Gao et al. // J Dig Dis. -2011. - Vol. 12, № 2. - P. 90-98.

168. Plevy, S.E. Tumor necrosis factor microsatellites define a Crohn's disease-associated haplotype on chromosome 6 / S.E. Plevy, S.R. Targan, H. Yang et al. // Gastroenterology. - 1996. - Vol.110, № 4. - P. 1053-1060.

169. Pluskiewicz, W. Spine bone mineral density and VDR polymorphism in subjects with ulcerative colitis / W. Pluskiewicz, J. Zdrzalek, D. Karasek // J Bone Miner Metab. - 2009. - Vol.27, № 5. - P. 567-573.

170. Qin, J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J. Qin, R. Li, J. Raes et al. // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285. - P. 5965.

171. Ramanan, D. Helminth infection promotes colonization resistance via type 2 immunity / D. Ramanan, R. Bowcutt, S.C. Lee et al. // Science. - 2016. - Vol. 352, № 6285. - P. 608-612.

172. Ranzi, T. Epidemiological aspects of inflammatory bowel disease in a north Italian population: a 4-year prospective study / T. Ranzi, P. Bodini, A. Zambelli et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1996. - Vol. 8, № 7. - P. 657-661.

173. Reif, S. Lack of association between smoking and Crohn's disease but the usual association with ulcerative colitis in Jewish patients in Israel: a multicenter study / S. Reif, A. Lavy, D. Keter et al. // Am J Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 474478.

174. Reif, S. Appendectomy is more frequent but not a risk factor in Crohn's disease while being protective in ulcerative colitis: a comparison of surgical procedures in inflammatory bowel disease / S. Reif, A. Lavy, D. Keter et al. // Am J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96, № 3. - P. 829-832.

175. Riboli, E. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection / E. Riboli, K.J. Hunt, N. Slimani et al. // Public Health Nutr. - 2002. - Vol. 5, № 6B. - P. 1113-1124.

176. Rioux, J.D. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis / J.D. Rioux, R.J. Xavier, K.D. Taylor et al. // Nat Genet. - 2007. - Vol. 39, № 5. - P. 596-604.

177. Rogler, G. The effects of NOD2/CARD15 mutations on the function of the intestinal barrier / G. Rogler // J Crohns Colitis. - 2007. - Vol. 1, № 2. - P. 53-60.

178. Salem, M. Impact of T300A Variant of ATG16L1 on Antibacterial Response, Risk of Culture Positive Infections, and Clinical Course of Crohn's Disease / M. Salem, O.H. Nielsen, K. Nys et al. // Clin Transl Gastroenterol. - 2015. - Vol 6. - Article e122.

179. Salkic, N.N. NOD2/CARD15 mutations in Polish and Bosnian populations with and without Crohn's disease: prevalence and genotype-phenotype analysis / N.N. Salkic, G. Adler, I. Zawada et al. // Bosn J Basic Med Sci. - 2015. - Vol. 15, № 2. - P. 67-72.

180. Sandborn, WJ. Crohn's disease evaluation and treatment: clinical decision tool / W.J. Sandborn // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, № 3. - P. 702-705.

181. Santana, G. The TNF-a -308 polymorphism may affect the severity of Crohn's disease / G. Santana, M.T. Bendicho, T.C. Santana et al. // CLINICS. - 2011. -Vol. 66, № 8. - P. 1373-1377.

182. Santarelli, R.L. Processed meat and colorectal cancer: a review of epidemiologic and experimental evidence / R.L. Santarelli, F. Pierre, D.E. Corpet // Nutr Cancer.

- 2008. - Vol. 60, № 2. - P. 131-144.

183. Satsangi, J. Two stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12 / J. Satsangi, M. Parkes, E. Louis et al. // Nat Genet. - 1996. - Vol. 14, № 2. - P. 199-202.

184. Savige, J. International Consensus Statement on Testing and Reporting of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA) / J. Savige, D. Gillis, E. Benson et al. // Am J Clin Pathol. - 1999. - Vol. 111, № 4. - P. 507-513.

185. Seksik, P. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn's disease of the colon / P. Seksik, L. Rigottier-Gois, G. Gramet et al. // Gut.

- 2003. - Vol. 52, № 2. - P. 237-242.

186. Senhaji, N. Association of inflammatory cytokine gene polymorphisms with inflammatory bowel disease in a Moroccan cohort / N. Senhaji, A. Serrano, W. Badre et al. // Genes Immun. - 2016. - Vol.17, № 1. - P. 60-65.

187. Serbati, N. NOD2/CARD15 gene influences disease behaviour but not IBD susceptibility in a Moroccan population / N. Serbati, W. Badre, B. Diakite et al. Turk J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 25 (Suppl 1). - P. 122-128.

188. Shepherd, S.J. Fructose malabsorption and symptoms of irritable bowel syndrome: guidelines for effective dietary management / S.J. Shepherd, P.R. Gibson // J Am Diet Assoc. - 2006. - Vol. 106, № 10. - P. 1631-1639.

189. Shoda, R. Epidemiologic analysis of Crohn disease in Japan: increased dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in Japan / R. Shoda, K. Matsueda, S. Yamato et al. // Am J Clin Nutr. - 1996. - Vol. 63, № 5. - P. 741-745.

190. Slebioda, TJ. Tumour necrosis factor superfamily members in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / T.J. Slebioda, Z. Kmiec // Mediators Inflamm. -2014. - Vol. 2014. - Article 325129.

191. Sokol, H. Temperature Gradient Gel Electrophoresis of Fecal 16S rRNA Reveals Active Escherichia coli in the Microbiota of Patients with Ulcerative Colitis / H. Sokol, P. Lepage, P. Seksik et al. // J Clin Microbiol. - 2006. - Vol. 44, № 9. - P. 3172-3177.

192. Strober, W. Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases / W. Strober, I.J. Fuss // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1756-1767.

193. Sun, J. VDR/vitamin D receptor regulates autophagic activity through ATG16L1 / J. Sun // Autophagy. - 2016. - Vol.12, № 6. - P. 1057-1058.

194. Swidsinski, A. Mucosal flora in inflammatory bowel disease / A. Swidsinski, A. Ladhoff, A. Pernthaler et al. // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122, № 1. - P. 44-54.

195. Tamizifar, B. Promoter polymorphism of transforming growth factor-ß1 gene and ulcerative colitis / B. Tamizifar, K.B. Lankarani, S. Naeimi et al. // World J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 243-247.

196. Targan, S.R. A short term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 study Group / S.R. Targan, S.B. Hanauer, S.J. van Deventer et al. // N Eng J Med. - 1997. - Vol. 337, № 15. - P. 1029-1035.

197. Tekin, F. Evaluation of the association of NOD2/CARD15 gene polymorphisms with clinical course of Turkish Crohn's disease patients / F. Tekin, A. Berdeli, O. Ozutemiz et al. // int J Med Medical Sci. - 2009. - Vol. 1, № 5. - P. 211-214.

198. Thomson, JM. Enterohepatic helicobacter in ulcerative colitis: potential pathogenic entities? / J.M. Thomson, R. Hansen, S.H. Berry et al. // PLoS One. -2011. - Vol. 6, № 2. - Article e17184.

199. Till, A. Autophagy receptor CALCOCO2/NDP52 takes center stage in Crohn disease / A. Till, S. Lipinski, D. Ellinghaus et al. // Autophagy. - 2013. - Vol. 9, № 8. - P. 1256-1257.

200. Tontini, G.E. Differential diagnosis in inflammatory bowel disease colitis: state of the art and future perspectives / G.E. Tontini, M. Vecchi, L. Pastorelli et al. // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 1. - P. 21-46.

201. Törkvist, L. Contribution of CARD15 variants in determining susceptibility to Crohn's disease in Sweden / L. Törkvist, C.L. Noble, M. Lördal et al. // Scand J Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, № 6. - P. 700-705.

202. Trallori, G. A population based study of IBD in Florence over 15 years (19781992) / G. Trallori, D. Palli, C. Saieva et al. // Scand J Gastroenterol. - 1996. -Vol. 31, № 9. - P. 892-899.

203. Uitterlinden, A.G. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms / A.G. Uitterlinden, Y. Fang, J.B. van Meurs et al. // Gene. - 2004. - Vol. 338, № 2. - P. 143-156.

204. UK IBD Genetics Consortium. Genome-wide association study of ulcerative colitis identifies three new susceptibility loci, including the HNF4A region / UK IBD Genetics Consortium, J.C. Barrett, J.C. Lee et al. // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, № 12. - P. 1330-1334.

205. Van der Heide, F. Differences in genetic background between active smokers, passive smokers, and non-smokers with Crohn's disease / F. van der Heide, I.M. Nolte, J.B. Kleibeuker et al. // Am J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105, № 5. - P. 1165-1172.

206. Van Limbergen, J. The genetics of Crohn's disease / J. Van Limbergen, D.C. Wilson, J. Satsangi // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2009. - Vol. 10. - P. 89-116.

207. Van Sommeren, S. HNF4a and CDH1 are associated with ulcerative colitis in a Dutch cohort / S. van Sommeren, M.C. Visschedijk, E.A. Festen et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 1714-1718.

208. Vind, I. NOD2/CARD15 gene polymorphisms in Crohn's disease: a genotype-phenotype analysis in Danish and Portuguese patients and controls / I. Vind, A. Vieira, L. Hougs et al. // Digestion. - 2005. - Vol. 72, № 2-3. - P. 156-163.

209. Walczak, A. The lL-8 and IL-13 gene polymorphisms in inflammatory bowel disease and colorectal cancer / A. Walczak, K. Przybylowska, L. Dziki et al. // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 8. - P. 1431-1438.

210. Wang, M.H. Gene-environment interactions in inflammatory bowel disease pathogenesis / Wang M.H., Achkar J.P. // Curr Opin Gastroenterol. - 2015. - Vol. 31, № 4. - P. 277-282.

211. Wang, Z. Association between STAT3 gene polymorphisms and Crohn's disease susceptibility: a case-control study in a Chinese Han population / Z. Wang, B. Xu, H. Zhang et al. // Diagn Pathol. - 2014. - Vol. 9. - Article 104.

212. Wehkamp, J. Human defensins in Crohn's disease / J. Wehkamp, K. Fellermann, E.F. Stange // Chem Immunol Allergy. - 2005. - Vol. 86 - P. 42-54.

213. Weinstock, J.V. Helminths and the IBD hygiene hypothesis / J.V. Weinstock, D.E. Elliott // Inflamm Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, № 1. - P. 128-133.

214. Wilmanski, J.M. NLR proteins: integral members of innate immunity and mediators of inflammatory diseases / J.M. Wilmanski, T. Petnicki-Ocwieja, K.S. Kobayashi // J Leukoc Biol. - 2008. - Vol. 83, № 1. - P. 13-30.

215. Wilson, A.G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3099.

216. Wu, S. Intestinal epithelial vitamin D receptor deletion leads to defective autophagy in colitis / S. Wu, Y.G. Zhang, R. Lu et al. // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 7. - P. 1082-1094.

217. Xu, X.R. Dysregulation of mucosal immune response in pathogenesis of inflammatory bowel disease / X.R. Xu, C.Q. Liu, B.S. Feng et al. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 12. - P. 3255-3264.

218. Yamamoto-Furusho, J.K. Polymorphisms in the promoter region of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and the HLA-DRB1 locus in Mexican mestizo patients with ulcerative colitis / J.K. Yamamoto-Furusho, L.F. Uscanga, G. Vargas-Alarcon et al. // Immunol Lett. - 2004. - Vol. 95, № 1. - P. 31-35.

219. Yang, H. The incidence of inflammatory bowel disease in Northern China: a prospective population-based study / H. Yang, Y. Li, W. Wu et al. // PLoS One. -2014. - Vol. 9. - Article e101296.

220. Yang, S.K. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 1986-2005: a KASID study / S.K. Yang, S. Yun, J.H. Kim et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 542-549.

221. Ye, L. Review of Inflammatory Bowel Disease in China / L. Ye, Q. Cao, J. Cheng // ScientificWorldJournal. - 2013. - Vol. 2013. - Article 296470.

222. Yen, D. IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6 / D. Yen, J. Cheung, H. Scheerens et al. // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116, № 5. - P. 1310-1316.

223. Zhang, J.X. JAK2 rs10758669 polymorphisms and susceptibility to ulcerative colitis and Crohn's disease: a meta-analysis / J.X. Zhang, J. Song, J. Wang et al. // Inflammation. - 2014. - Vol. 37, № 3. - P. 793-800.

224. Zhang, Y.Z. Inflammatory bowel disease: pathogenesis / Y.Z. Zhang, Y.Y. Li // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 91-99.

225. Zhao, J. First prospective, population-based inflammatory bowel disease incidence study in mainland of China: the emergence of "western" disease / J. Zhao, S.C. Ng, Y. Lei et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19, № 9. - P. 1839-1845.

226. Zhernakova, A. Genetic analysis of innate immunity in Crohn's disease and ulcerative colitis identifies two susceptibility loci harboring CARD9 and IL18RAP / A. Zhernakova, E.M. Festen, L. Franke et al. // Am J Hum Genet. - 2008. - Vol. 82, № 5. - P. 1202-1210.

227. Zipperlen, K. Association of TNF-alpha polymorphisms in Crohn disease / K. Zipperlen, L. Peddle, B. Melay et al. // Hum Immunol. - 2005. - Vol. 66, № 1. - P. 56-59.

228. Zouiten-Mekki, L. NOD2 in a Tunisian population with Crohn's disease / L. Zouiten-Mekki, H. Zaouali, J. Boubaker et al. // Dig Dis Sci. - 2005. - Vol. 50, № 1. - P. 130-135.