Клинико-диагностические характеристики ранних когнитивных нарушений при артериальной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Иванов, Михаил Вячеславович

• Иванов, Михаил Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванов, Михаил Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Современные представления о патоморфологических и молекулярно-биологических процессах, приводящих к развитию когнитивных нарушений при артериальной гипертонии обзор литературы).

1.1 Современные представления об артериальной гипертензии и ее роли в развитии когнитивных нарушений.

1.2. Сосудистые когнитивные расстройства, вызванные цереброваскулярными заболеваниями.

1.3. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии и ее связь с цереброваскулярными нарушениями.

1.3.1 Роль оксида азота в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

1.3.2. Роль эндотелина-1 в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

1.4. Механизмы воспаления в развитии атеросклероза и эндотелиальной дисфункции.

1.5 Роль иммунной системы в атерогенезе и дисфункции эндотелия.

1.6 Оксидативный стресс и система антиоксидантной защиты в прогрессировании атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и хронической ишемизации нервной ткани.

1.7 Роль апоптоза в нейродегенеративных процессах на фоне артериальной гипертензии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические характеристики ранних когнитивных нарушений при артериальной гипертензии»

Актуальность проблемы

Улучшение социально-экономических условий и качества медицинской помощи в индустриально развитых странах привело к существенному увеличению ожидаемой продолжительности жизни [36, 88, 89, 117, 158].

Рост распространенности нарушений когнитивных функций по мере увеличения доли пожилых лиц в популяции оказывает существенное влияние на состояние общества в целом и служит одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем [36, 48, 70, 142, 143]. У пожилых лиц может формироваться широкий спектр когнитивных нарушений (КН) — от легкого ослабления внимания и замедления психомоторных функций, которые могут рассматриваться как возрастная норма, до наиболее тяжелой степени, выражающейся в развитии деменции [50, 59, 88, 89, 109].

В связи с постарением общества, в будущем ожидается драматическое увеличение количества больных, страдающих деменцией. В мире уже 20% населения старше 69 лет имеют когнитивные нарушения, а 24 млн. - страдают деменцией. Ежегодно выявляется 4,5 млн. новых случаев этого заболевания. К 2050 г. в развитых странах их число составит предположительно около 37 миллионов человек [24, 30, 33, 60, 89, 103].

В последние годы все больший интерес вызывает проблема артериальной гипертензии (АГ), которая является важным фактором риска развития сосудистой деменции. Данные отечественных эпидемиологических исследований показывают, что стабильно повышенное АД имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие болезни системы кровообращения вместе взятые. Распространённость АГ увеличивается с возрастом и встречается более чем у 60% лиц пожилого и старческого возраста [18, 82, 97]. В многочисленных работах подчеркивается, что АГ является основным корригируемым фактором риска развития сосудистых когнитивных нарушений [5, 76, 83]. Предполагается, что АГ либо приводит непосредственно к возникновению сосудистого поражения головного мозга, либо усиливает нейродегенеративные изменения, лежащие в основе болезни Альцгеймера [34, 35, 59].

Механизмы формирования хронического ишемического повреждения головного мозга включают в себя элементы нейродегенерации и воспаления. Процессы индукции апоптоза — запрограммированной гибели клеток в настоящее время считаются ведущими в патогенезе утраты клеточных элементов белого вещества больших полушарий в условиях хронической гипоперфузии [1, 15, 22, 74, 118].

Исследование функционального состояния эндотелия сосудов имеет важное значение для понимания патогенеза сосудистых когнитивных расстройств при АГ. В этой связи эндотелий, его функции и коррекция их нарушений становятся новыми целями терапии и профилактики АГ и её осложнений [19, 32, 98].

До настоящего времени остаются малоизученными механизмы и особенности формирования ранних КН при начальных стадиях цереброваскулярной недостаточности на фоне АГ, что требует поиска специфических неврологических, нейропсихологических и биомолекулярных маркеров, которые могут послужить основой для разработки индивидуальных лечебно-профилактических программ данной категории пациентов [13, 48, 49, 97, 156].

Цель исследования

Установление диагностического значения перекисного окисления липидов (ПОЛ), молекулярно-биологических маркеров состояния эндотелия, процессов апоптоза в развитии ранних когнитивных нарушений при АГ.

Задачи исследования

1. Выявить основные клинические синдромы и факторы риска раннего развития когнитивных нарушений при АГ.

2. Изучить состояние церебрального кровотока и структурных изменений вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от степени АГ.

3. Установить степень изменений церебрального кровотока и структуры вещества головного мозга, процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, параметров гемостаза, показателей эндотелиальной дисфункции, апоптоза в зависимости от наличия или отсутствия когнитивных нарушений при АГ.

4. Уточнить диагностическую значимость лабораторных показателей для комплексной оценки ранних когнитивных нарушений у больных АГ.

Научная новизна

Установлено, что более чем у половины пациентов с АГ встречаются когнитивные нарушения. Показано, что основными клиническими синдромами ранних когнитивных нарушений при АГ являются: мультифункциональный амнестический, амнестический монофункциональный и неамнестический мультифункциональный.

Выявлено, что по мере увеличения степени АГ нарастают явления оксидативного стресса на фоне недостаточности системы антиоксидантной защиты, появляются прокоагуляционые сдвиги наряду с умеренной активацией фибринолиза, повышается уровень провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, эндотелина-1 (ЭТ-1), снижается концентрация N0.

Доказано, что формирование ранних КР у больных с АГ сопровождается появлением выраженных изменений содержания молекулярно-биологических маркеров воспаления, нарушением иммуно-регуляторных процессов и метаболических механизмов антиоксидантной защиты с активацией апоптоза и эндотелиальной дисфункции.

Определён комплекс лабораторных показателей, имеющий диагностическое значение при верификации когнитивных нарушений.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить перечень клинических, нейропсихологических, инструментальных и молекулярно-биологических показателей для выявления ранних когнитивных нарушений при АГ.

Показано, что при увеличении содержания в сыворотке крови у больных с АГ показателей оксидативного стресса, Fas-рецептора (ApoFas) и Fas-лиганда (FasL), ЭТ-1 и снижении NO необходимо расширение объема терапевтических мероприятий с включением статинов, антиоксидантов и нейропротекторов.

Использование результатов исследования послужит основой для разработки эффективной терапевтической тактики, - направленной на предупреждение развития когнитивных нарушений у больных с АГ, что может снизить общие затраты на лечение пациентов с сосудистой деменцией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Когнитивные нарушения при АГ связаны с появлением выраженных изменений молекулярно-биологических маркеров, активации ПОЛ, недостаточности клеточных механизмов антиоксидантной защиты, нарушения иммуно-регуляторных процессов, усиления апоптоза и прогрессирования эндотелиальной дисфункции.

2. Показатели эндотелиальной дисфункции (NO, ЭТ-1) и Fas-опосредованного апоптоза (FasL, ApoFas) могут быть использованы в диагностике КР при АГ.

Внедрение

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры нервных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава». Результаты исследований внедрены в практику диагностической и лечебной работы Клинической больницы им. С.Р.Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Саратовской областной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов (Саратов, 2006); на Всероссийском научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации» (Москва, 2008); на Поволжской межрегиональной конференции нейрохирургов, посвященной юбилею кафедры нейрохирургии СГМУ (Саратов, 2008).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 89 отечественных и 81 иностранный источник. Текст диссертации изложен на 160 страницах печатного текста, содержит 47 таблиц, 64 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Иванов, Михаил Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Основными клиническими синдромами когнитивных нарушений при АГ являлись мульти- и монофункциональный амнестический. Неамнестический мультифункциональный тип встречался у 12% пациентов. В качестве факторов риска раннего развития когнитивных нарушений выступают тендерные аспекты и длительность течения АГ.

2. По мере нарастания степени АГ увеличивается выраженность атеросклеротического поражения магистральных сосудов, появляются признаки церебральной атрофии, изменения белого вещества полушарий головного мозга в виде диффузных зон повышенного сигнала в Т2-режиме по типу лейкоареоза, сопровождающиеся нарастанием явлений оксидативного стресса на фоне недостаточной антиоксидантной активности, появлением в системе гемостаза прокоагуляционых сдвигов наряду с умеренной активацией фибринолиза, повышением уровня провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза, ЭТ-1, снижением концентрации N0.

3. Формирование когнитивных нарушений при АГ происходит на фоне атрофических изменений корково-подкоркового уровня (60%), сопровождающихся явлениями внутренней заместительной гидроцефалии (20%), расширением желудочковых пространств и лейкоареозом (10%), диффузного атеросклеротического поражения сосудов с формированием атеросклеротических бляшек (80%) как в каротидном, так и вертебро-базилярном бассейнах (85%) церебрального кровотока. Развитие когнитивных нарушений при АГ также характеризуется: гиперхолестеринемией, интенсификацией процессов ПОЛ и истощением активности СОД, прокоагуляционными сдвигами в системе гемостаза, повышением провоспалительных цитокинов с увеличением продукции ФНОа, нарушением выброса ангиогенных факторов и нарастанием содержания маркеров Fas-опосредованного апоптоза.

4. В диагностике ранних когнитивных нарушений на фоне АГ целесообразно использование показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров Fas-опосредованного апоптоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации ранних когнитивных нарушений у больных с АГ в комплекс объективного осмотра в качестве скрининговых методик могут быть рекомендованы соответствующие тесты (MMSE; тест на вербальные ассоциации; проба «Таблицы Шульте»; методика отсчитывания по Крепе лину).

2. Комплекс терапевтических мероприятий при АГ целесообразно дополнить статинами, нейропротекторами и антиоксидантами.

3. Среди антиоксидантов предпочтительнее использовать препараты, повышающие активность СОД.

4. В качестве гипотензивных препаратов приоритет должен отдаваться медикаментозным средствам, обладающим позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию с доказанной антиатеросклеротической активностью: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, липофильные р-адреноблокаторы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванов, Михаил Вячеславович, 2010 год

1. Акимов, Г.А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга / Г.А. Акимов. Л.: Медицина, 1983.- 223с.

2. Анализ фармакологических средств на модели апоптоза лимфоцитов человека in vitro в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук, А.С. Павлюк, А.А. Каспаров с соавт. // Аллергология и иммунология. -2000. Том 1, № 1. - С. 24-30.

3. Антипенко, Е. А. Клинико-нейропсихологическая характеристика и особенности медицинской реабилитации при дисциркуляторной энцефалопатии у лиц старшей возрастной группы: автореф. дис. . д-ра мед. наук. / Е. А. Антипенко. Н. Новгород. - 1997. - 49с.

4. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. -М.: Триада-Х. 2000. - 411с.

5. Артериальная гипертония и головной мозг / В.И. Скворцова, А.Ю. Скворцова, К.В. Кольцова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - № 10. - С.68-78.

6. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / А. Банержи: пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. М.: Практическая медицина. 2007. - 287с.

7. Березин, В.А. Специфические белки нервной ткани / В.А.Березин, Я.В. Велик // Киев: Наукова думка. 1990. - 264с.

8. Большаков, А.А. Методы обработки многомерных данных и временных рядов / А.А. Большаков, Р.Н. Каримов. М.: Горячая линия Телеком, 2007. - 522с.

9. Богомолов, Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии / Богомолов, Н.Н. М.: Медицина.- 1979 256.С.

10. Бонин, В.В. Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции / В.В. Бонин, Г.А. Алимов //

11. Морфология. 1992. - Т. 102 . №2. - С.10-35.

12. Блейхер, В. М. Методики для исследования внимания и психомоторных реакций /В.М. Блейхер, И. В. Крук, С. Н. Боков // Клиническая патопсихология. — 2002. — №3. С.57-69.

13. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал. 2001. - № 3. - С.30-33.

14. Бурцев, В.И. Актуальные вопросы артериальной гипертензии в клинической медицине / В.И. Бурцев // Клиническая медицина. 2005. - №8. - С.25-31.

15. Васькина, Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция: автореф. дис. д-ра мед. наук. / Е.А. Васькина. Новосибирск . - 2004. - 35с.

16. Верещагин Н.В. Неврологические аспекты проблемы сосудистой деменции / Н.В. Верещагин, Т.С. Гулевская, Ю.К. Миловидов // Журнал неврологии и психиатрии. 1993. - № 3. - С.91-95.

17. Верещагин, Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская. М.: Медицина, 1997. - 204с.

18. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия / Е.Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. -№11.- С.25-32.

19. Гогин, Е. Е., Артериальные гипертензии / Е.Е.Гогин, А.Я. Сененко, Е.И. Тюрин. Д.: Медицина, 1983.—272с.

20. Гомазков, О. А. Эндотелий сосудистое «эндокринное» дерево: молекулярные и кардиологические аспекты / О.А. Гомазков // Актуальные проблемы артериальной гипертензии. - 1999. - №3. - С.30-35.

21. Гринштейн А.Б. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии / А.Б. Гринштейн, Н.А. Шнайдер. Красноярск: КГМА, 2002.- 160с.

22. Громова, О.А. Нейроиммуномодулируюшие свойства церебролизина / О.А. Громова, Н.Ю. Сотникова // Цитокины и воспаление. 2004 - Т.З., №2. -С.34-39.

23. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. М.: Медицина, 2001. - 328с.

24. Гуревич, B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза /

25. B.С.Гуревич. М.: Медицина, 2005. - 165с.

26. Дамулин, И.В. Значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых / И.В.Дамулин // Лечащий врач. 2002. - №12.1. C.12-14.

27. Дамулин, И.В. Нарушение ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Клинико-нейропсихологическое и МРТ сопоставление / И.В. Дамулин, В.Г. Брызжахина, Н.Н. Яхно // Неврол. журн. 2004. - №4- С.13-18

28. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - №3. - Том 2. - С.20-34.

29. Дзизинский, А.А. Атеросклероз. Этиология. Патогенез. Лечение / А.А. Дзизинский // Иркутск: Изд-во Иркутского ун-та. 1997. - 250с.

30. Дзяк, Г.В. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма / Г.В. Дзяк, Е.А. Коваль // Журнал АМН Украины. 1998. - Т. 4., № 1. - С.78-87.

31. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическаякоррекция // Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. -184с.

32. Завалишин, И.А. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии / И. А. Завалишин // Вестник РАМН. - 1999. - №1. - С.28-34.

33. Захаров, В.В. Нарушения памяти / В.В Захаров, Н.Н. Яхно. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 160с.

34. Захаров, В.В. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение / В.В.Захаров, Н.Н. Яхно // Рус. мед. журнал. 2004. - №10. - С. 573 -576.

35. Зозуля, Ю.А. Мультифункциональность и метаболизм оксида азота в центральной нервной системе (обзор литературы) / Ю.А. Зозуля, JI.H. Сенько // Журн. АМН Украины. 2000. - Т.6,№1. - С.3-25.

36. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В.Иванова, Г.Н.Соболева, Ю.А.Карпов // Тер. Архив. - 1997. - Т.69. - С.75-78.

37. Каримов Р.Н. Статистика для врачей, биологов, и не только. Часть I. Сбор, представление и предварительный анализ данных: Монография. Р.Н. Каримов, Ю.Г. Шварц Саратов. Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та. -2007,- 204 с.

38. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А.Кетлинский // Росс. Иммунологический Журнал. 1999. - Т.4, №1. -С.46-52.

39. Климов, А.Н. Иммунореактивностъ и атеросклероз / А.Н Климов. -Л.: Медицина, 1986. 196с.

40. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева // СПб.:Питер. 1999. - 390 с.

41. Кнорринг, Г.Ю. Цитокиновая сеть, как мишень системной энзимотерапии. / Г.Ю. Кнорринг // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4., №4. - С. 45-49.

42. Комплексная терапия хронической ишемии головного мозга / Под ред. ВЛ.Неретина. М.: ЗАО РКИ «Соверо-пресс». - 2002. - 96 с.

43. Константинов, В.М. Доклинический атеросклероз. М.: Медицина 2003. -180 с.

44. Кухарчук, В.В. Актуальные вопросы лечения атеросклероза / В.В. Кухарчук // Тер. Архив. 1996. - №12. - С.5-8.

45. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С.48-61.

46. Левин, О.С. Когнитивные нарушения в практике невролога / О.С. Левин- М.: Медицина. 2006. 148с.

47. Левин, О.С. Факторы, влияющие на факторы жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством / О.С. Левин, М.М. Сагова, Л.В. Голубева // Рос. мед. журн. 2006. - №2. - С.34-39

48. Левин, О.С. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты / О.С.Левин, Л.В. Голубева // Consilium medicum. 2006.,Т.8. - № 2. - С. 106-112.

49. Лисянный, Н.И. Иммунная система головного мозга / Н.И. Лисянный.- Киев.: ВИПОЛ. 216 с.

50. Лобанок, Л.М. Функциональная роль эндотелия сосудов: патофизиологические и клинические аспекты / Л.М. Лобанок, Л.С.Лукина // Мед. новости. 1999. - №4. - С.21-29.

51. Локшина, А.Б. Применение препарата «проноран» (пирибедил) при легких когнитивных нарушениях у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / А.Б. Локшина, В.В. Захаров // Неврол. журнал -2004. №2 - С.30-35.

52. Мартьянова, Е. В. Особенности эндотелиальной функции у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами при артериальной гипертензии: диссертация . канд. медицинских наук. Новосибирск, 2007.- 132 с.

53. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10) / Женева: ВОЗ, 1995.-Т. 1, часть 1.-С.320.

54. Минц, А.Я. Долгожители: социальные и нейрофизиологические аспекты / А.Я. Минц, Н.Б. Маньковский, С.М. Кузнецов. Л.:Наука.- 1985.-180с.

55. Нагорнев, В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз / В.А. Нагорнев, Е.Г. Зота // Успехи соврем, биологии. 1996. - Т П., вып. 3. - С.320.331.

56. Нагорнев, В.А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В.А.Нагорнев, О.А.Яковлева, С.В.Мальцева // Вестник РАМН. 2000. - №10. - С.45-50.

57. Одинак, М.М. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии / М.М.Одинак, А.Ю.Емелин, В.Ю.Лобзин. СПб.: Изд-во ВмедА., 2006. - 158с.

58. Остроумова, О.Д. Деменция и артериальная гипертензия у пожилых больных: возможности препарата Физиотенз / О.Д. Остроумова, И.К. Корсакова, Ю.А. Багримова. // Русский медицинский журнал. 2002. -Т.Ю.- С.7-10.

59. Парфенов, В.А. Церебральные осложнения гипотензивной терапии / В.А. Парфенов, Ф.Е. Горбачева// Клин. мед. 1991. - №10. - С.46-48.

60. Петри, А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин; пер. с англ. В.П.Леонова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

61. Попова А.А. Ранние маркеры дисфункции эндотелия у лиц молодого возраста с артериальной гипертонией: автореф. дис. канд. мед. наук / А.А. Попова. Новосибирск, 2003. -24 с.

62. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - №4. - С.237-243.

63. Протективная роль церебролизин-индуцированной экспрессии генов металлотионеина-I и металлотионеина-П при церебральной очаговойишемии у крыс / О.А.Громова, Н.Ю.Сотникова, С.И.Катаев и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4., №1. - С.42-45.

64. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера. 2002. - 312 с.

65. Роль нейтрофилов и прооксидантного потенциала крови в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии / Е.А.Васькина, Д.Д. Цырендоржиев, Л.М.Демина с соавт. // Бюллетень СО РАМН.-2003- №2 (108) С.107-112.

66. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов кровообращения / Под ред. акад. РАМН Е.И. Чазова. М.:Медицина.-1997.- 263 с.

67. Сервилла Д.А. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией. / Д.А. Сервилла, М. Принс, С. Лавстоун // Обзоры клинической кардиологии. 2005. № 2. - С. 2-12.

68. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях. 2-е изд., перераб. и доп. / В.И. Сергиенко, И.В. Бондарева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с.

69. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции /

70. A.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №2. - С. 16-22.

71. Скворцова, В.И. Лабораторные методы изучения сосудистых заболеваний нервной системы, биохимические маркеры и предикторы повреждения нервной ткани / В.И. Скворцова // Клинико-лабораторный консилиум. -2004. №2. - С.27-30.

72. Скворцова, В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга /

73. B.И. Скворцова // Инсульт. (Приложение). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001. - №2. - С. 12-19.

74. Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В.Шмидта. М.: Медицина, 1975. - 180с.

75. Суслина, З.А. Особенности антигипертензивной терапии при цереброваскулярных заболеваниях / З.А. Суслина, JI.A. Гераскина, А.В. Фонякин // Клин фармаколология и терапия. 2002. - №11. - С.1-5.

76. Титов, В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика 1998. - №1. - С.3-11.

77. Титов, В.И. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) / В. И. Титов // Биохимия. 2000. - № 4. - С.3-10.

78. Тул., Дж.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Изд.б-е / Пер. с англ. под ред. акад. РАМН Е.И.Гусева, проф. А.Б.Гехт. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 608с.

79. Участие системы Fas/Fas-литанд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы / А.А. Фильченков, Ю.М. Степанов, В.М.Липкин, Н.Е. Кушлинский // Аллергология и иммунология -2002. Т.З., №1. - С.24-35.

80. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология -1995.-№3.- С.1-13.

81. Шевченко, О.П. Артериальная гипертония и церебральный инсульт /

82. О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, Н.Н. Яхно. М.: Медицина - 2001. -267с.

83. Шмидт, Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В. Шмидт // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова 1985. - Т.65,№9. - С.1281-1288.

84. Ярема, Н.И. Липопротеиды и перекисное окисление липидов при гипертонической болезни и проведение гипотензивной терапии / Н.И. Ярема, Б.И. Рудык // Терапевтический архив. 1991. - №8. - С.144-146.

85. Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Патол. физиол. эксп. терап. 1998. - №2.1. C.38-48.

86. Яхно, Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической практике / Н.Н.Яхно //Неврологический журнал. 2006. - Т 11, прил.№1 - С.4-12.

87. Яхно, Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н. Н. Яхно, И. В. Дамулина. М.'Медицина. -1995.-4.1.-С. 9-29.

88. Яхно, Н. Н. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров // Неврологический журнал. 2004. - № 1.- С. 4-8.

89. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women / D. S. Celermajer, К. E. Sorensen,

90. D.J. Spiegelhalter et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol.24. - P.471

91. Andersen, J.K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence ? / J.K. Andersen // Nature Medicine. 2004. - Vol. 10. - P. 18-25.

92. Apoptosis: molecular regulation of cell death / A J. Hale, C.A. Smith, L.C. Sutherland et al. // Eur. J. Biochem. 1996. - Vol. 236 (1). - P.26.

93. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic / J.A. Berliner, M. Navab, A.M. Fogelman et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P.2488-2496.

94. Awad, I.A. Pathogenesis of subcortical hypertense lesions on MRI of the brain / I.A. Awad, T.Masaryk, M. Magdinec // Stroke. 1993. - V.24. - P. 13391346.

95. Bennett D.A. Mild cognitive impairment / D.A. Bennett // Clin. Geriatr Med. 2004. - Vol.20. - P.15-25.

96. Birkenhager, W.H. Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementias in older patients with hypertension / W.H. Birkenhager, F. Forette, M.-L. Seux // Arch. Intern. Med. 2001. - Vol. 161. - P. 152-156.

97. Blann, A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? / A.D. Blann // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2000.-Vol.11.-P.623-630.

98. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti., L.O. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003 - Vol.23 -P. 168-175.

99. Bruscoli, M. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies / M. Bruscoli, S. Lovestone // Int. Psychogeriatr. 2004. -Vol. 16. - P.129-140.

100. Chan, P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. P.H. Chan // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - Vol.21 - P.2-14.

101. Choi, С. Fas ligand/Fas system in the brain: regulator of immune and apoptotic responses / C. Choi, E.Benveniste // Brain Res. Rev. 2004. - Vol.44. - P.65-81.

102. Clinical aspects and pathogenetic mechanisms of cognitive impairments in arterial hypertension / G.M. Puddu, M. Zito, L. D"Andrea et al. // Minerva Cardioangiol. 1996. - Vol.44, №6 - P.285-297.

103. Correlates of ventricular ectopic activity in isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group / J.B. Kostis, R. Allen, D.M. Berkson et al. // Am. Heart J. 1994. - Vol.127 (1). - P. 112-121.

104. DiCarlo, A. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Longitudinal Studv on Aging. / A. DiCarlo, L. Amaducci // J. Am. Ger. Soc. 2000. - Vol.48. - P.775-782.

105. Didion, S.P. Angiotensin II produces superoxide-mediated impairment of endothelial function in cerebral arterioles / S.P.Didion, P.M. Farad // Stroke. -2003. Vol. 34. -P.2038-2042.

106. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease / S. Galluzzi, C-F. Sheu, O. Zanetti et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005. - Vol.19. - P. 196-203.

107. Drexler, H. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine / H. Drexler, A.M. Zeiher, K. Meinzer // Lancet. 1991. - Vol.338. - P. 1546-1550.

108. Dubois, B. Amnestic MCI of prodromal Alzheimer's disease / B. Dubois, M.L. Albret // Lancet Neurology. 2004. - Vol.3. - P. 246 - 248.

109. Endothelial dysfunction in hypertension / S.Taddei, A.Virdis, L. Ghiadoni et al. // J. Nephrol. 2000. - Vol.13,№ 3. - P.205-210.

110. Evidence of increased oxidative damage in subjects with mild cognitive impairment / J.N. Keller, F.A. Schmitt, S.W. Scheff et al. // Neurology. 2005. - Vol.64.-P.l 152-1156.

111. Ellas P.K. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance / P.K. Ellas, R.B. D'Agostino, M.F. Ellas // Exp. Aging. Res 1995. - Vol. 21. - P. 393-417.

112. Falk, E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis / E. Falk // Br. Heart. J. 1983. - Vol.50. -P.127-334.

113. Folstein, M.F. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician / M.F. Folstein, S.E. Folstein. P.R. McHugh // J. Psych. Res. 1975. Vol.12. - P. 189-198.

114. Forette, F. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial / F. Forette M.L. Seux, J.A. Staessen//Lancet. 1998. - Vol. 352.-P. 1347-1351.

115. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

116. Hachinski, V. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies / V. Hachinski, J. V. Bowler // Neurology. 1993. - Vol.43. - P.2159-2160.

117. Hamet, P. Apoptosis in target organs of hypertension / P. Hamet, L. Richard, T. Dam // Hypertension. 1995. - Vol.26. - P.642-648.

118. Hansson, G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice / G.K. Hansson, X. Zhou, S. Stemme // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149(2). - P. 359366.

119. Harrington, F. Cognitive performance in hypertensive and normotensive older subjects / F. Harrington, B.K. Saxby, I.G. McKeith // Hypertension2000. Vol.36. - P. 1079-1084.

120. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J.Clin.Imvest. 1997. - Vol.19. - P.23-27.

121. Haynes, W.G. Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone / W.G. Haynes, D.J. Webb // Lancet. 2000. - Vol.344. -P.852-854.

122. Hemodynamic patterns of age related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study / S.S. Franklin, W. Gustin, N.D. Wong et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96 - P.308-315.

123. Hosmer, D.W. Applied Logistic Regression, 2nd ed. / D.W. Hosmer, S. Lemeshow. New York: Wiley. 2000. - 375 c.

124. Inflammation of brain after ischemia / K.Kogure, Y.Yamasaki, Y.Mamio et al. // Acta Neurochir. 1999. - Vol.66. - P. 40-43.

125. Kalra, L. Effect of antihypertensive treatment on psychomotor performance in the elderly / L.Kalra, SJackson, C.Swift // J. Hum. Hypertens. 1993. -Vol. 7.-P. 285-290.

126. Kaski, J.C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events / J.C. Kaski, E.G. Zouridakis // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 3 (Suppl. I). - P.10-15.

127. Kockx, M.M. The role of apoptosis in vascular disease / Kockx M.M, Knaapen M.W. // J. Pathol. 2000. - Vol.190. - P.267-280.

128. Koenig, W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation / W. Koenig//Eur. Heart J. 1999. - Vol.1 (Suppl. I). - P.19-26.

129. Kolpakov, V. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells / V. Kolpakov, D. Gordon,

130. T.J. Kulik // Circul. Res. 1995. - Vol.76. - P.305-309.

131. Lefer, A.M. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor /

132. A.M. Lefer // Circulation. 1997. - Vol.95. - P. 553-554.

133. Libby, P. Novel inflammatory markers of coronary risk / P. Libby, P.M. Ridker // Curculation. 1999. - Vol.100. - P. 1148-1150.

134. Luscher, T.F. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin / T.F. Luscher, R.R. Wenzel, G. Noll. // Eur. Heart J. 1995. - Vol.16. - P.518.

135. Martin-Villalba, A. CD95 ligand (Fas-L/APO-1L) and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand mediate ischemia-induced apoptosis in neurons / A. Martin-Villalba, I. Heir, J. Jeremias // J. Neuroscience. 1999.- Vol.19. №10. - P.3809-3817.

136. Mild cognitive impairment with subcortical vascular features. Clinical characteristics and outcome / G.B. Frisoni, S.Galluzzi, L.Bresciani et al. // J. Neurol. 2002. - Vol. 249. - P. 1423-1432

137. Mild cognitive impairment, amnestic type. An epidemiologic study / M. Ganguli, H.H. Dodge, C.Shen et al. // Neurology. 2004. - Vol.63. - P.l 15-121.

138. Mild cognitive impairment — beyond contraversies, towards a consensus: report of the International working group on mild cognitive impairment /

139. B.Winblad, K.Palmer, M.Kivipelto et al. // J. Intern. Med. 2004. - Vol.256.- P.240-246.

140. Natural history of mild cognitive impairment in older persons / D.A.Bennett, R.S. Wilson, J.A. Schneider et al. // Neurology. 2002. - Vol. 59. - P. 198205.

141. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 /P.S. Tsao, B. Wang, R.Buitrago et al. // Circulation. 1997. - Vol. 97. - P. 934-940.

142. Noll, G. Endothelium and high blood pressure / G.Noll, M.Tschudi, E.Nava // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997. - №5. - P.2739.

143. Petersen, R.S. Consensus on mild cognitive impairment / R.S.Petersen, J. Touchon // Research and Practice in Alzheimer's disease. 2005. - Vol. 10 -P.24-32.

144. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population / J.E. Graham, K. Rockwood, E.L. Beanie et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1793-1796.

145. Prevalence of disorders of executive functioning among elderly / J.Grigsby, K.Kaye, S.M.Shertterly et al. // Neuroepidemiology. 2002. - Vol.21. - P.213-220.

146. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke / N. Vita, J. Castillo, A. Davalos, A. Chamorro // Stroke. 2000 -Vol.31, №10. - P.2325-2329.

147. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials / T.Erkinjuntti, D. Inzitari, L. Pantoni et al // J. Neural. Transm. 2000. - Suppl. 59.-P.23-30.

148. McDowell, I. Canadian Study of Health and Aging / I. McDowell, K.Rockwood, C. Wolfson // International Psychogeriatrics. 2001 - Vol.13. -P.5-6

149. Ross, R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R.Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. -P.l 15-126.

150. Ruitenberg A. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and, the Gothenburg H—70 Study / A. Ruitenberg, L. Skoog, A. Ott // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001. - Vol.12. - P.33-39.

151. Sarkar, R. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R.Sarkar, E.G. Meinberg, J.C. Stanley // Circ. Res. 1996. - Vol.78 - P.225-230.

152. Schmidtke, К. Cerebral small vessel disease: how does it progress? / K. Schmidtke, M.Hull // J.Neurol.Sciences. 2005. - Vol.229/230. - P. 13-20.

153. Schiffrin, E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension / E.L. Schiffrin // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. -1996. -Vol.54,№l. P. 1725.

154. Sharma, K. Death the Fas way: regulation and pathophysiology of CD95 and its ligand / K. Sharma, R.X. Wang, L.Y. Zhang // Pharmacol. Ther. -2000. Vol.88,№ 3. - P. 333-347.

155. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001 - Vol.54, №2. -P.2117.

156. Simon, H.-U. Molecular mechanisms of programmed cell death / H.-U. Simon// Apoptosis.- 1996. Vol.1.-P. 107-109.

157. Skoog, L. 15 year longitudinal study of blood pressure and dementia / L. Skoog, B. Lernfelt, S. Landahl // Lancet. 1996. - Vol.347. - P. 1130-1131.

158. Starr, J.M. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people / J.M. Starr, LJ. Whalley, S. Inch et al // J.Am.Geriatr. Soc. 1993. - Vol. 41.- P. 153156.

159. Strieter, R.M. Role of tumour necrosis factor-alpha in disease states and inflammation / R.M. Strieter, S.L. Kunkel, R.C. Bone // Critical Care Medicine. 1993. - Vol.21. - P.447-463

160. Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) / L.Hansson, H.Lithell, I.Scoog et al. // Blood Pressure. 1999. - Vol.8. - P.177-183.

161. Tarbell, J.M. Mass transport in arteries and the localization of atherosclerosis / J.M. Tarbell // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2003. - Vol.5. - P.79-118.

162. The association between midlife blood, pressure level and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging Study / L.J. Launer, K. Masaki, M.

163. Petrovitchet al. //JAMA. 1995. - Vol.274 (23). - P.1846-1851.

164. Tumor necrosis factor a mediator of local ischemic brain injury / F.C.Barone, D. Arvin, R.F. White et al. // Stroke. 1997. - Vol.28(6). -P.1233-1244.

165. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life / M.Yoshizumi, M.A.Perrella, J.C.Burnett, M.E.Lee et al. // Circ. Res. 1993 - Vol.73. - P.205-209.

166. Tzourio, C. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA. Study Group. Epidemiology of Vascular Aging / C. Tzourio, C. Dufouil, P. Ducimetiere // Neurology. 1999. - Vol.53(9).- P. 1948-1952.

167. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study / M.F. Ellas, P.A. Wolf, I.T. Agostino et al. // Am. J. Epidemiol. 1993. - Vol.138. - P.363-364.

168. Vane, J R. Nitric oxide and hypertension / J. R. Vane, N. Benjamin // Circulation. 1996.-Vol.94 (6).-P.l 197-1198.

169. Wahlund, L.O. Mild cognitive impairment: experience from a memory clinic / L.O.Wahlund, E.Pihlstrand, M. Eriksdotter Jonhagen // Acta Neurol. Scand. 2003. - Vol. 107 (Suppl. 179). - P. 21-24.

170. Watanabe, N. Noctural blood pressure and silent cerebrovascular lesions in elderly Japanese / N. Watanabe, Y. Imai, K. Nagai // Stroke. 1996. - Vol.27. -P.1319-1327.

171. Zamzami, N. Mitochondrial control of nuclear apoptosis / N. Zamzami., S.Susin, P.Macchetti // J. Exp. Med.- 1996, Vol.183.- P.1533-1544.1. С

172. Zygmond, A.S. The Hospital Anxiety and Depression Scale / A.S. Zygmond, R.P. Snaith//Acta Psychiatr. Scand. 1983. - Vol.67. - P.361-370.