Клинико-диагностические особенности цервикальной интраэпителиальной неоплазии и цервицита, ассоциированных с папиломавирусной инфекцией. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Буян Мария Сергеевна

• Буян Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Буян Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о роли ВПЧ-инфекции

1.2. Формы ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки при персистенции папилломавирусной инфекции

1.3. Диагностические возможности ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки

матки

ГЛАВА 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАКА ШЕЙКИ

МАТКИ В ОМСКОЙ ОБЛАСТИ

ГЛАВА 3. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ И ЦЕРВИЦИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВПЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

4.1. Результаты ВПЧ-генотипирования

4.2. Результаты обследования больных на инфекции, передающиеся половым путем и условно-патогенную микрофлору

4.3. Результаты кольпоскопического исследования шейки матки

4.4. Результаты морфологического исследования шейки матки

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ВПЧ - ИНФЕКЦИЕЙ

5.1 Сравнительный анализ результатов обследования в зависимости от персистенции ВПЧ до лечения

5.2 Сравнительный анализ результатов обследования в зависимости от персистенции ВПЧ после лечения

5.3 Прогнозирование персистирующего течения ВПЧ при CIN

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические особенности цервикальной интраэпителиальной неоплазии и цервицита, ассоциированных с папиломавирусной инфекцией.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Неуклонный рост рака шейки матки, занимающего одно из ведущих мест в структуре онкогинекологической патологии, продолжает оставаться актуальной проблемой здравоохранения. По данным IARC (Международного агентства по изучению рака), несмотря на то, что рак шейки матки (РШМ) относится к злокачественным новообразованиям видимой локализации, по мнению экспертов, к 2020 г. число впервые выявленных случаев РШМ в мире возрастет приблизительно на 40% [27, 54].

Уже не оспаривается факт взаимосвязи инфицирования и персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) с развитием РШМ и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) [54, 255]. ВПЧ инфицировано около 79 миллионов человек в мире [255]. В свою очередь, частота ВПЧ при хроническом цервиците (ХЦ) составляет 14,5-86% [3, 50, 104, 142]. Не исключена возможность развития предрака шейки матки у пациенток с ХЦ в условиях персиститующей ВПЧ-инфекции [51, 67, 92, 142, 150].

Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, является актуальной в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя. Для выявления цервикального предрака ВПЧ-тестирование с детекцией вируса выступает конкурирующим методом в сравнении с традиционным цитологическим исследованием ввиду более высокой чувствительности, но уступает цитологическому исследованию по специфичности [82, 134, 196, 207, 242, 255]. Распространенный в клинической практике метод традиционной цитологии имеет чувствительность, не превышающую 60% [126]. Новая стратегия комбинированного скрининга (цитологическое исследование в сочетании с типированием на ВПЧ высокого риска (ВПЧ ВР)) значительно улучшает диагностику предрака [17]. Внедрение в клиническую практику системы оценки мазков с применением более информативной жидкостной цитологии

целесообразно в сочетании с ВПЧ-типированием. Перспективна в случае выявления ВПЧ оценка вирусной нагрузки [45, 87, 110, 117].

Степень разработанности темы. На основании анализа литературы последнего десятилетия можно заключить, что наметилась тенденция к омоложению рака шейки матки в мире и РФ, которая диктует необходимость изучения ситуации на региональном уровне [33, 162, 230].

Этиологическая направленность исследований последних лет позволила установить типы ВПЧ с высоким онкогенным потенциалом в индукции рака шейки матки [71, 99, 154]. В свою очередь, в последние годы поменялась этиологическая структура ВПЧ в цервикальном канцерогенезе: наряду с ВПЧ 16, ВПЧ 18 типов возрастает роль других ВПЧ ВР [70, 71]. Сведения об их распространенности в РФ носят разрозненный характер, что нуждается в уточнении. Известно, что 80-90% случаев инфицирования ВПЧ заканчивается спонтанной элиминацией, в то же время персистенция ВПЧ приводит к злокачественной трансформации эпителия шейки матки [44, 77, 212, 229, 237]. Механизмы персистенции ВПЧ-инфекции до сих пор недостаточно изучены [24, 111, 127]. Результаты исследований последних лет показывают, что персистенция ВПЧ не только способствует возникновению предрака и рака шейки матки, рецидива CIN различной степени тяжести, а также злокачественного поражения шейки матки после различных способов лечения [8, 113, 128, 132, 170]. Формирование цервикального предрака на фоне персистирующей формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) представляет наибольший интерес, поскольку изменение этиологической структуры ВПЧ, установленное при предраке в целом, необходимо дополнить данными при персистирующей форме.

Цель исследования - совершенствование диагностического подхода к ведению пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и цервицитом, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией.

Задачи исследования:

1. Оценить тенденции динамики эпидемиологических показателей рака шейки матки за 15-летний период (2002-2016 гг.) по Омской области в сравнении с данными по РФ.

2. Оценить клинико-анамнестические особенности цервикального предрака и хронического цервицита, ассоциированных с ВПЧ.

3. Проанализировать результаты генотипирования, вирусной нагрузки ВПЧ, жидкостной цитологии, кольпоскопии у пациенток с CIN и хроническим цервицитом.

4. Установить клинико-лабораторные особенности течения персистирующей и транзиторной формы ВПЧ-инфекции у пациенток с CIN и разработать прогностические критерии персистенции ВПЧ.

Научная новизна. Получены новые эпидемиологические данные по заболеваемости, запущенности РШМ и возрастных особенностях заболевания за период 2002-2016 гг.: стабильность показателя заболеваемости РШМ, тенденция к снижению запущенности РШМ в Омской области при превышении федерального показателя в 1,2 раза, однонаправленно высокий темп прироста в возрасте 55-59 лет в регионе и РФ.

При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки отсутствует зависимость формы заболевания (CIN, ХЦ) от количества выявленных типов ВПЧ, в то же время установлены различия величины вирусной нагрузки при цервиците и CIN. Расширенное генотипирование позволило констатировать различия состава типов ВПЧ ВР в зависимости от тяжести CIN. У пациенток с цервицитом и CIN I, в отличие от предрака высокой степени, отмечались сходства по качественному составу и уровню вирусной нагрузки ВПЧ, что подтверждает возможность прогрессирования ХЦ в предрак.

Персистенция ВПЧ ВР у больных с CIN после дифференцированного лечения в зависимости от тяжести предрака составила 41,3%. На основании анализа исходных данных обследования пациенток с CIN определены факторы, повышающие риск персистенции ВПЧ-инфекции, позволяющие разработать

шкалу прогнозирования. Факт рецидивирования предрака и отсутствия регресса CIN I подтвержден при персистенции ВПЧ-инфекции.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Частота встречаемости моноинфекции ВПЧ при ХЦ не имеет различий с CIN, доказывая, что тяжесть цервикальной патологии не зависит от количества генотипов ВПЧ. Получены доказательства возможности прогрессирования ХЦ в предрак по однотипным генотипам ВПЧ и по количественным признакам, характерным для CIN I. Установлено участие различных генотипов ВПЧ ВР в зависимости от тяжести CIN. Персистирующее течение ВПЧ-инфекции у больных с CIN реализуется при участии группы факторов. Разработана шкала риска персистирующей формы ПВИ у больных с CIN. Показана значимость генотипирования ВПЧ ВР при диагностике CIN. Особенности течения CIN после лечения определяются формой инфекции: рецидивирование предрака и отсутствие регресса CIN I подтверждено при персистирующей ВПЧ-инфекции в отличие от транзиторной формы.

Методология и методы исследования. Работа выполнена с 2013 по 2017гг., в условиях с приема по патологии шейки матки, на базе бюджетного учреждение здравоохранения Омской области «Омская центральная районная больница» (главный врач - С. Н. Орлов) и бюджетного учреждение здравоохранения Омской области «Городская поликлиника № 8» (главный врач -Г. В. Глотов).

Исследование было проведено в дизайне эпидемиологического, ретроспективного, обсервационного, аналитического и проспективного, когортного, сравнительного, открытого, продольного исследования.

Исследование проводилось в три этапа (рисунок 1). На первом этапе ретроспективно оценивалась заболеваемость РШМ в Омской области в 20022016 гг. При эпидемиологическом анализе заболеваемости РШМ использовались официальные статистические данные Федерального Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский научно-

Рисунок 1 - Дизайн исследования

исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Министерства здравоохранения РФ за 2001-2015 гг., официальные отчетные формы бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Омский онкологический диспансер» (за 2002-2016 гг.) (главный врач - Д.М.Вьюшков). Данные о численности населения по полу и возрасту получены из материалов Росстата (режим доступа www.gks.ru).

На втором этапе проводилось выявление ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки в условиях специализированного приема. Методом целенаправленного отбора в исследование были включены 196 пациенток в возрасте от 18 до 74 лет с видимыми изменениями на шейке матки и аномальными цитологическими заключениями по традиционной цитологии, ВПЧ-позитивные. Все пациентки по данным жидкостной цитологии и морфологической верификации были распределены на 2 основные группы: 1-я основная группа включала пациенток с CIN (n=86), во 2-ю основную группу вошли пациентки с ХЦ (n=110). При CIN применялась комбинированная или медикаментозная терапия, при ХЦ - только медикаментозное лечение. Пациентки с CIN II и CIN III подвергались комбинированному лечению: медикаментозная терапия инозин пранобексом (изопринозин) из расчета 50мг/кг/сут (в среднем 1000 мг в 3 приема в сутки) в течение 10 дней по 3 курса с перерывом 14 дней и хирургическое лечение (эксцизия или конизация высокочастотным электрохирургическим аппаратом ЭХВЧ-80-02 «Фотек» ООО ФОТЕК (Россия) или электро-радиохирургическим прибором «СУРГИТРОН» Ellman international, Inc. (США)). При CIN I тактика комбинированной терапии применялась в зависимости от возраста (старше 35 лет), невозможности регулярного наблюдения, кольпоскопической картины (неудовлетворительная, большая площадь поражения и смешанные аномальные картины); в остальных случаях применялась медикаментозная терапия. У пациенток с ХЦ использовалась медикаментозная терапия инозин пранобексом (изопринозин) из расчета 50мг/кг/сут (в среднем 1000 мг в 3 приема в сутки) в течение 28 дней.

На третьем этапе, направленном на выявление персистирующей формы ПВИ, в зависимости от результатов ретестирования на ВПЧ через 12 месяцев 1-я основная группа была разделена на 1А основную группу, включающую пациенток с CIN после лечения и персистенцией ВПЧ (n=26), и на 1Б группу сравнения, в которую вошли пациентки с CIN без персистенции (n=37). Из 1-й основной группы через 12 месяцев от момента обследования и лечения, 23 пациентки выбыли из дальнейшего исследования по следующим причинам: 5 -отказались от дальнейшего участия в исследовании, 5 - покинули регион, 13 - не достигли срока ретестирования на ВПЧ (период наблюдения - менее 12 месяцев). По результатам ретестирования на ВПЧ через 12 месяцев после лечения пациенток 2-й основной группы, установлена персистирующая ВПЧ-инфекция у шести больных, что составило 14,3%, в форме латентной ПВИ. Из 110 обследованных и пролеченных пациенток 2-й основной группы, через 12 месяцев выбыло из исследования 68 по следующим причинам: 22 - отказались от дальнейшего участия в исследовании, 18-покинули регион, 28 - не достигли срока ретестирования. Учитывая немногочисленность группы, пациентки были исключены из дальнейшего исследования.

Общие критерии включения: ВПЧ-тестирование с типированием на 14 типов, тестирование на вирусную нагрузку ВПЧ, контроль взятия материала > 104 копий в образце, кольпоскопия, цитологическое исследование, информированное согласие пациентки на обследование.

1-я основная группа: позитивный ВПЧ-тест с типированием на 14 типов, биопсия шейки матки, гистологическая верификация CIN, отсутствие признаков воспаления по данным гистологического исследования.

2-я основная группа: позитивный ВПЧ-тест с типированием на 14 типов, цитологическая верификация хронического цервицита, отсутствие CIN по данным гистологического исследования у пациенток с SIL (по цитологии) и цервицитом.

1А основная группа: пациентки после лечения, позитивный ВПЧ-тест с типированием на 14 типов через 12 месяцев, ретестирование на вирусную нагрузку ВПЧ.

1Б сравнения группа: пациентки после лечения, отрицательный ВПЧ-тест через 12 месяцев, ретестирование на вирусную нагрузку ВПЧ.

Критерии исключения из основных групп: возраст моложе 18 лет, беременность, преинвазивный и инвазивный рак шейки матки, наличие острых и обострения хронических заболеваний, отказ пациентки от участия в предлагаемом обследовании.

Обследование пациенток на первом диагностическом этапе включало традиционные методы исследования: сбор жалоб и анамнеза, осмотр наружных половых органов (для исключения экзофитных форм ПВИ), осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное исследование; расширенная кольпоскопия; бактериоскопическое и микробиологическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала; традиционную и жидкостную цитологию BD SurePath с методом клеточного обогащения (BD SurePath™ Liquid-based Pap Test), гистологическое исследование цервикальных биоптатов и эндоцервикальных образцов, качественное ПЦР-тестирование 14 типов ВПЧ (с определением вирусной нагрузки), проводилось выявление ДНК хламидий и генитальных микоплазм, представителей условно-патогенной микрофлоры.

На втором диагностическом этапе проводились: ретестирование пациенток после лечения на 14 типов ВПЧ (с определением вирусной нагрузки), традиционная и жидкостная цитология, кольпоскопическое исследование, гистологическое исследование (при данных цитологического исследования > LSIL).

Исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось в «КДЛ ОМТЕСТ» г. Омск (директор - М. В. Беляковский, зав. лабораторией -Н. А. Голубева). Метод ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов ПЦР в режиме реального времени использовался для дифференцированного выявления и количественного определения ДНК вирусов папилломы человека 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59. Определение вирусной нагрузки с пересчетом на у.е. Hybrid Capture проводилась по каждому типу. Вирусная нагрузка меньше 3 lg на 105 клеток оценивалась

клинически малозначимой, от 3 до 5 lg на 105 - клинически значимая, свыше 5 lg на 105 - порог прогрессии [45, 87].

Методом ПЦР проводилась детекция для выявления ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis. Исследование проводилось на оборудовании Bio-Rad Laboratories Inc., США. Применялись тест-системы «РеалБест ДНК ВПЧ ВКР генотип» (Россия) с детекцией вирусной нагрузки, «РеалБест ДНК Chlamydia trachomatis»,«РеалБест ДНК Ureaplasma urealyticum», «РеалБест ДНК Ureaplasma urealyticum/ Ureaplasma parvum», «РеалБест ДНК Mycoplasma hominis/ Mycoplasma genitalium», «РеалБест ДНК Gardnerella vaginalis» (Россия).

В исследовании пациенток использовался традиционный и жидкостной цитологический скрининг. Для цитологического исследования забор цервикального образеца забирался с экзо- и эндоцервикса и стыка эпителиев. Жидкостная цитология проводилась на базе бюджетного учредждения здравоохранения Омской области «Клинический диагностический центр» (главный врач - Н. И. Орлова, зав. отделением - к.м.н. Т. В. Васькина). Для жидкостной цитологии материал забирался щетками Cervex Brach или Cervex Brach Combi в специальный контейнер с консервирующей средой. Виалы (контейнеры) с полученным материалом доставлялись в лабораторию, где в автоматическом режиме готовился монослойный, окрашенный по Папаниколау мазок, диаметром 13 мм, который содержал не менее 5 тысяч клеток. Особенностью методики BD SurePath является запатентованный метод клеточного обогащения, который позволяет очистить мазок от крови, слизи, детрита и других экранирующих элементов, тем самым повышая качество цитологического исследования и чувствительность метода. Для приготовления и окрашивания мазков при проведении цитологических исследований BD PrepStain использовалось оборудование производителя Bekton Dickinson & Company (США). При традиционной цитологии материал наносился на обезжиренные предметные стекла, перед направлением материал высушивался в условиях комнатной температуры.

Оценка цитологической картины осуществлялась в соответствии с терминологической системой Бетесда, 2001 (The Bethesda System, TBS):

1. Интраэпителиальные и злокачественные поражения не выявлены: negative for intraepithelial lesion or malignancy (NILM);

2. Интраэпителиальные и злокачественные поражения не выявлены. Выявлены микроорганизмы (Trichomonas vaginalis; грибы, морфологически сходные с грибами рода Candida; бактерии, морфологически сходные с Actinomyces; клеточные изменения, связанные с вирусом Herpes simplex; изменение микрофлоры, вызывающие бактериальный вагиноз);

3. Другие, неопухолевые изменения: воспалительные (включая репаративные); изменения, связанные с облучением, атрофией; изменения, связанные с использованием внутриматочных контрацептивов; состояние железистых клеток после гистерэктомии;

4. Патологические изменения эпителиальных клеток:

1) Атипические плоские клетки - atypical squamous cells (ASC);

2) Атипические плоские клетки неопределенного значения - ASC of undetermined significance (ASC-US);

3) Нельзя исключить HSIL - ASC, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-HSIL);

4) Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени -low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL);

5) Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени -high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL);

6) Плоскоклеточная карцинома;

7) Атипические железистые клетки - atypical glandular cells (AGC);

8) Атипические железистые клетки, вероятно, неопластические -уточнить происхождение;

9) Аденокарцинома in situ - endocervical adenocarcinoma in situ (AIS) канала шейки матки;

10) Аденокарцинома.

Кольпоскопическое исследование пациенткам проводилось с использованием кольпоскопа «L-0600» ОАО «ОПТИМЕД» (Россия) и кольпоскопа «SENSITEC SLC-2000» SHENZHEN GOLDWAY INDUSTRIAL INC (Китай) при 10-кратном увеличении.

Интерпретация результатов кольпоскопического исследования проводилась в соответствии с Международной классификацией кольпоскопических терминов (Рио-де-Жанейро, 2011 г.): Общие положения:

• Удовлетворительная кольпоскопия (стык многослойного плоского и цилиндрического эпителия полностью визуализируется);

• Неудовлетворительная кольпоскопия (стык многослойного плоского и цилиндрического эпителия не виден).

• Зона трансформации тип 1, 2, 3 типа. Нормальная кольпоскопическая картина:

• Оригинальный многослойный плоский эпителий (зрелый, атрофичный);

• Цилиндрический эпителий (эктопия);

• Метапластический плоский эпителий (зона трансформации) (наботовы кисты, открытые выводные протоки желез);

• Децидуоз эпителия при беременности Аномальная кольпоскопическая картина:

• Общие принципы оценки.

- оценка локализации поражения (поражения расположены в зоне трансформации или вне ее; локализация поражений эпителия на шейке матки по часам условного циферблата);

- оценка площади поражения (количество квадрантов, в пределах которых локализуется поражение, площадь поражения в процентах от всей поверхности шейки матки).

• Степень 1 - незначительные поражения: нежная мозаика и нежная пунктация, тонкий ацетобелый эпителий (АБЭ), неравномерные границы.

• Степень 2 - значительные поражения: плотный ацетобелый эпителий, быстрое побеление эпителия, наличие ободка вокруг выводных протоков желез, грубая мозаика и грубая пунктация, четкие границы, возвышающиеся над уровнем слизистой оболочки.

• Неспецифические: лейкоплакия (кератоз, гиперкератоз), эрозия. Окрашивание раствором Люголя: окрашивается или не окрашивается. Кольпоскопическая картина, подозрительная на инвазивную карциному: Атипичные сосуды, дополнительные признаки: ломкие сосуды,

неравномерная поверхность, экзофитные поражения, некроз, изъязвление, опухолевидное или крупное новообразование. Другие кольпоскопические картины:

Врожденная зона трансформации, кондилома, полип (эндоцервикальный или экзоцервикальный), воспаление, стеноз, врожденная аномалия, состояние после лечения, эндометриоидные поражения.

Гистологическое исследование проводилось на базе бюджетного учредждения здравоохранения Омской области «Клинический диагностический центр» (главный врач Н. И. - Орлова, зав. отделением - к.м.н. Т. В. Васькина), бюджетного учредждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница» (главный врач - К.Л. Полежаев, зав. отделением -А. В. Павлов). После предварительной фиксации материала в 10% растворе формалина, проводилось гистологическое исследование цервикальных биоптатов, полученных при прицельной или эксцизионной биопсии (в зависимости от площади поражения) и соскобов цервикального канала.

Статистический анализ осуществлялся с использованием программ STATISTICA 6.1, БИОСТАТИСТИКА, и возможностей программы Microsoft Excel. Во всех операциях статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. При этом значения p ранжировались на 3 уровня статистически значимых различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001.

Критерий Шапиро-Уилки применялся для проверки нормальности распределения. F-критерия Фишера применялся при проверке гипотез о равенстве

генеральных дисперсий. Средние значения количественных признаков использованных в работе в виде M±SE, где M - среднее выборочное, SE -стандартная ошибка среднего. Для распределения значений в ряду отличном от нормального, указывалась также медиана (Ро,5), 25-процентиль (Р0,25) и 75-процентиль (Ро,75).

Количество пациентов, необходимых для обеспечения репрезентативности данных, анализируемых в исследовании, было рассчитано с помощью шестой версии программы Epi Info (приложение StatCalc) при этом учитывалась: численность генеральной совокупности, ожидаемый уровнь распространенности изучаемого явления, статистическая надежность - 95% и статистическая мощность исследования - 80%, предполагаемый уровень распространенности изучаемого явления (пациенток с CIN в популяции 5%). Минимальная численность пациенток с CIN определена в 84 человека.

Непараметрические методы применялись для проверки статистических гипотез. Для сравнения количественных данных двух связанных групп использовался критерий ранговых знаков Вилкоксона (Т), количественных данных двух независимых групп - U-критерий Манна-Уитни, количественных данных более чем двух групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н).

Критерий Фишера предназначен для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости интересующего исследователя эффекта. Критерий оценивает достоверность различий между процентными долями двух выборок, в которых зарегистрирован интересующий нас эффект. Суть углового преобразования Фишера состоит в переводе процентных долей в величины центрального угла, который измеряется в радианах. Большей процентной доле будет соответствовать больший угол ф, а меньшей доле - меньший угол, но соотношения здесь не линейные: ср = 2*arcsin(VP), где Р - процентная доля, выраженная в долях единицы. При увеличении расхождения между углами ф1 и ф2 и увеличения численности выборок значение критерия возрастает. Чем больше величина ф*, тем более вероятно, что различия достоверны.

Зная разность двух величин ф1 и ф2 в сравниваемых выборках (ф1 - это всегда большая из двух величин) и объемы выборок, вычисляли соответствующий им аргумент нормального распределения ир, по которому, используя стандартные приложения, определяли статистическую значимость различий р.

П1* П2

Ир = (ф1 - ф2)2 * -

П1+ П2

Статистика Кульбака (21 -статистика) использовалась для анализа таблиц сопряженности, в том числе для оценки взаимосвязи изучаемых факторов и результативных признаков. Метод рассматривается как непараметрический дисперсионный анализ и имеет ряд преимуществ в сравнении со статистикой Пирсона хи-квадрат (%2).

Вычисление информационной статистики Кульбака для таблицы с двумя входами осуществлялось по следующей формуле:

г с г с

21 = (Е Е 2Пу 1п П + 2п 1п п) - (Е 2П1 1п П + Е 2^ 1п П ), или 1=1 ]=1 1=1 ]=1 21= (сумма 1) - (сумма 2), где 21 - показатель информационной статистики; П и п - объемы выборок в двух сравниваемых группах. Фактически полученый результат 21 сравнивался данными таблицы % при наличии соответствующего числа степени свободы.

Коэффициента ранговой Корреляции Спирмена использовалась для определения направление и силы связи между представленными явлениями. Если г8 находился в пределах от 0 до + 0,30 или -0,30, то такая связь расценивалась как слабая. При г8 = +0,31 до +0,7 или от -0,31 до -0,7 связь расценивалась средневыраженной. При коэффициенте корреляции от +0,71 до +1,0 или от -0,71 до -1,0 связь считалась как сильная, прямая - положительная или сильная обратная - отрицательная.

Анализ динамических рядов проводился с выравниванием наименьших квадратов и расчетом показателей темпа прироста (снижения), выраженным в процентах. Оценка этих показателей производилась по градациям, приведенным В. В. Далматовым (2002) и А. А. Дегтяревым (1982) [14, 15].

Использовались и другие классические методы ретроспективного эпидемиологического анализа, приведенные в тех же источниках. Для прогнозирования персистенции ВПЧ у пациенток с предраком применялась формула Байеса, определяющая отношение правдоподобия (вернее, отношение 2-х правдоподобий): эта величина характеризует выраженность и специфичность симптома для определенного заболевания, другими словами - его информативность при этом заболевании. Признак является значимым при значении больше единицы [49].

Алгоритм прогнозирования является методом диагностики, поэтому для него были рассчитаны определенные операционные характеристики. При этом применялся ROC-анализ. Результаты ROC-анализа позволили определить чувствительность и специфичность, а также расчетный пороговый уровень принятия решения, площадь под ROC - кривой (AUC), качество модели.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пациенток с CIN и хроническим цервицитом, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, объединяет отсутствие различий по частоте моно- и ко-инфекции ВПЧ, но при различном качественном составе и уровне вирусной нагрузки ВПЧ. О возможности прогрессирования ХЦ в предрак свидетельствует наличие у больных с цервицитом качественных и количественных признаков генотипирования, свойственных CIN I (р<0,05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буян Мария Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аминодова, И. П. Эффективность лечения женщин разных возрастных периодов с тяжелой дисплазией шейки матки / И. П. Аминодова, Л. В. Посисеева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 5. - С. 112-116.

2. Ассоциации генитальных инфекций и вируса папилломы человека как конфаундинг-факторы цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Т. Е. Белокриницкая [и др.] // Доктор.ру. - 2015. - № s2 (12), спец. вып. - С. 14-17.

3. Ахматова, А. Н. Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Н. Ахматова. - Челябинск, 2010. - 22 с.

4. Башмакова, М. А. Папилломавирусная инфекция / М. А. Башмакова, А. М. Савичева. - Москва : Мед. кн. ; Нижний Новгород : Изд-во НГМА, 2002. - 20 с.

5. Бебнева, Т. Н. Профилактика рака шейки матки: скрининг (обзор литературы) / Т. Н. Бебнева, В. Н. Прилепская // Доктор.Ру : науч.-практ. мед. журн. - 2009. - № 6 (50). - С. 14-15.

6. Боровкова, Л. В. Инфракрасная спектометрия в ранней дифференциальной диагностике доброкачественных и неопластических заболеваний шейки матки // Л. В. Боровкова, Е. В. Ионова, О. В. Качалина // Мед. альм. - 2013. - № 6 (30). - С. 64-66.

7. Вирус папилломы человека - тестирование и генотипирование в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Е. В. Комарова [и др.] // Медицина крит. состояний. - 2010. - Т. 1, № 1. - С. 54-61.

8. Вирус-ассоциированный и вируснегативный рак шейки матки: клинические особенности / О. Н. Чуруксаева [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2010. -№ 1. - С. 62-64.

9. Власов, В. В. Эпидемиология / В. В. Власов. - Москва : Гэотар-медицина, 2004. -430 с.

10.ВПЧ-ассоциированные заболевания и качество жизни женщин / Е. Г Сычева [и др.] // Гинекология. - 2016. - Т. 18, № 4. - С. 39-44.

11. Генодиагностика папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска / Л. Д. Андосова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2011. - № 2. - С. 112116.

12.Генодиагностика папилломавирусной инфекции гениталий / Л. Д. Андосова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2012. - Т. XIX, № 1. - С. 67-68.

13.Гинекология. Национальное руководство / под ред. Г.М.Савельевой [и др.]. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 989 с.

14.Далматов, В. В. Применение методов математической статистики при проведении эпидемиологического анализа / В. В. Далматов, Р. Н. Готвальд, В. Л. Стасенко. -Омск, 2002. - 68 с.

15.Дегтярев, А. А. Основы эпидемиологического анализа / А. А. Дегтярев. -Ленинград, 1982. - 284 с.

16. Детекция вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска у женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки / И. Г. Видяева [и др.] // Онкология. - 2009. - № 4 (09). - С. 71-73.

17.Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. Клинические рекомендации. - Москва, 2017. - 54 с.

18.Егорова, А. Т. Состояние заболеваемости раком шейки матки женщин в Красноярском крае. / А. Т. Егорова, С. В. Свирска // Сиб. мед. журн. - 2011. - № 7. - С. 90-93.

19.Заболевания аногенитальной области, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией / В. Н. Прилепская [и др.] // Гинекология. - 2015. - № 1. - С. 4-7.

20.Захарова, Т.Г. Уреаплазменная инфекция, современные методы диагностики и лечения / Т.Г. Захарова, И.П. Искра // Земский врач. - 2011. - № 6 (10). - С. 18-20.

21.Злокачественные новообразования в России в 2010 г.: (заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова [и др.]. - Москва : ФГБУ "МНИОИ им. П. А. Герцена" Минздравсоцразвития России, 2012. - 260 с.

22. Злокачественные новообразования женских половых органов в России: ситуация и проблемы / А. Д. Каприн [и др.] // Арх. акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2014. - Т. 1, № 2. - С. 44-47.

23. Злокачественные новообразования репродуктивных органов у женщин Амурской области / В. П. Гордиенко [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2016. - № 4. - С. 4753.

24.Иммуномодулирующая терапия при папилломавирусной инфекции половых органов / Н. А. Ломова [и др.] // Фарматека. - 2016. - № 12.- С. 40-45.

25. Инфекции, передающиеся половым путем: клинические лекции / под ред. В. Н. Прилепской. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 160 с.

26.Исаков, В.А. Патогенез и терапия социально значимых вирусных инфекций (герпес и папилломавирусная инфекции) / В. А. Исаков, Д. В. Исаков // Клин. фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, № 1. - С. 7-13.

27.Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В Старинский, Г. В. Петрова. -Москва : ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 250 с.

28. Касихина, Е. И. Папилломавирусная инфекция сегодня: клиническое разнообразие, лечение и профилактика / Е. И. Касихина // Лечащий врач. - 2011. -№ 10. - С. 6-8.

29. Кедрова, А. Г. Отдаленные результаты лечения доброкачественных изменений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / А. Г. Кедрова, С. А. Леваков, М. Д. Царенко // Опухоли жен. репродуктив. системы. -2016. - № 2. - С. 77-82.

30.Кисина, В. И. Значение генитальных микоплазм в развитии клинических синдромов у женщин / В. И. Кисина // Врач. - 2006. - № 2. - С. 6-9.

31.Клинико-иммунологическое обоснование иммунотропной терапии хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией // В. Ф. Долгушина [и др.] // Урал. мед. журн. - 2009. - № 3 (57). - С. 58-62.

32.Клинико-эпидемиологические особенности предрака шейки матки у женщин, проживающих в г. Омске / Т. В. Клинышкова [и др.] // Гинекология. - 2013. - № 3 (15). - С. 40-44.

33. Клиническая онкогинекология : пер. с англ. : в 3 томах. Т. 1. / под ред Ф. Дж. Дисаи, У. Т. Крисман. - Москва : Рид Элсивер, 2012. - 316 с.

34.Клинышкова, Т. В. Возможности терапии цервикального предрака, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией / Т. В. Клинышкова // Жен. консультация. - 2012. - № 3. - С. 13.

35.Клинышкова, Т. В. Эпидемиологические аспекты цервикального предрака у женского населения Омска (по материалам выборочного исследования) / Т. В. Клинышкова, Д. В. Турчанинов, И. Б. Самосудова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2013. -Т. 13, № 4. - С. 13-17.

36. Клинышкова, Т. Факторы риска развития предрака шейки матки / Т. Клинышкова, Т. Каратюк, Д. Турчанинов // Врач. - 2012. - № 11. - С. 56-58.

37.Ковчур, П. И. Рак шейки матки : пособие для врачей / П. И. Ковчур, И. Е. Бахлаев. - 2-е изд., доп. - Петрозаводск : Изд-во ПетрГУ, 2011. - 160 с.

38. Количественная нагрузка вируса папилломы человека 16 типа и прогнозирование эффективности лечения рака шейки матки / В. И. Киселева [и др.] // Радиация и риск. - 2011. - Т. 20, № 2. - С. 58-62.

39.Комплексное лечение дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ-инфекции / Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Гинекология. -2015. - Т. 1, № 1. - С. 8-12.

40. Комплексный подход к лечению пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки в репродуктивном возрасте / С. А. Леваков [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 3. - С. 46-48.

41.Короленкова, Л. И. Клинические и молекулярно-генетические основы предрака и ранних форм рака шейки матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Короленкова Л. И. - Москва, 2012. - 50 с.

42. Короленкова, Л. И. Клинические и технические особенности электрохирургической конизации шейки матки у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией / Л. И. Короленкова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. - С. 54-59.

43.Короленкова, Л. И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза / Л. И. Короленкова. - Москва, 2017. - 300 с.

44. Краснопольский, В. И. Инфицированность вирусом папилломы человека среди девочек-подростков в Московской области / В. И. Краснопольский // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2010. - № 5. - С. 46-49.

45. Куевда, Д. А. Генодиагностика папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска. Количественный подход / Д. А. Куевда, О. Ю. Шипулина // Патология шейки матки и генитальной инфекции / под ред. В. Н. Прилепской. -Москва, 2008. - С. 284-293.

46. Кузнецова, И. А. Клиническое значение оптической когерентной томографии в комплексном обследовании и ведении пациенток с заболеваниями шейки матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Нижний Новгород, 2013. - 38 с.

47.Кулаков, В. И. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей / В. И. Кулаков, В. Н. Прилепская, Й. Паавонен. - Москва : МЕДпресс-информ, 2008. -56 с.

48. Кулаков, В. И. Папилломавирусная инфекция генителий. Клиника, диагностика и лечение / В. И. Кулаков, С. И. Роговская, Т. Н. Бабнева // Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы / под ред. В. Н. Прилепской. - Москва, 2003. - С. 241254.

49. Ластед, Л. Введение в проблему принятия решений в медицине / Л. Ластед. -Москва : Мир, 1971. - 282 с.

50. Лебедева, М. И. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Лебедева М. И. - Москва, 2009. - 23 с.

51.Мальцева, Л. И. Особенности лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита. Эффективная фармакотерапия / Л. И. Мальцева, Л. Н. Фаррахова // Дерматовенерология и косметология. - 2013. - № 1. - С. 42-49.

52.Марочко, К. В. Проблемы диагностики рака шейки матки в Кемеровской области / К. В. Марочко, Н. В. Артымук, Т. И. Фетисова // Мать и дитя в Кузбассе. - 2015. -№ 4. - С. 31-35.

53.Марочко, К.В Чувствительность методов исследования в выявлении цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3 степени и рак шейки матки / К. В. Марочко // Фундам. и клин. медицина. - 2016. - Т. 1, № 2. - С. 51-55.

54.Международное агентство по изучению рака [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/cervix-new.asp. - [Дата обращения: 1.12.2017].

55.Минкина, Г. Н. Клиническая эффективность оптико-электронной технологии Тг^сгееп в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Г. Н. Минкина, О. К. Храмова, С. В. Фириченко // Вестн. РГМУ. - 2011. - № 4. - С. 3742.

56.Михетько, А. А. Рак шейки матки в республике Карелия. Эпидемиология и скрининг / А. А. Михетько // Вопр. онкологии. - 2010. - Т. 56, № 6. - С. 660-663.

57. Мониторинг микробиоценоза урогенитального тракта женщин при микоплазменных инфекциях / И. С. Немова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2011 - Т. XVIII, № 1. - С. 34-36.

58.Мотовилова, Т. М. Патология шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции реально ли справиться с рецидивами? Клинический опыт использования технологии аблации и инозина пранобекса в комплексном лечении пациенток репродуктивного возраста // Т. М. Мотовилова // РМЖ. - 2015. - № 1. -С. 20-24.

59.Нейштадт, Э. Л. Дифференциальная диагностика опухолей шейки матки : руководство / Э. Л. Нейштадт, В. А. Крулевский. - Санкт-Петербург : КультИнформПресс, 2012. - 308 с.

60. Новик, В. И. Скрининг рака шейки матки / В. И. Новик // Практ. онкология. -2010. - Т. 11, № 2. - С. 66-73.

61. О проблеме своевременности выявления злокачественных новообразований шейки матки в Омской области / О. П. Голева [и др.] // Здравоохранение Рос. Федерации. - 2016. - Т. 60, № 6. - С. 298-302.

62. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных

репродуктивных технологий)» [Электронный ресурс] : приказ М-ва здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н. - Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/902379345. - [Дата обращения: 6.12.2017].

63. Обоскалова, Т. А. Иммунокоррекция кавитированными ультразвуком растворами в комплексном лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Т. А. Обоскалова, И. Н. Кононова, Е. С. Ворошилина // Урал. мед. журн. - 2013. - № 03 (108). - С. 46-51.

64. Осипова, Н. А. Роль препаратов с иммуномодулирующим действием в комплексной терапии заболеваний аногенитальной области, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Н. А. Осипова, В. Н. Кустаров, Э. Д. Хаджиева // Гинекология. - 2015. - № 3. - С. 83-87.

65. Особенности клинического течения папилломавирусной инфекции в зависимости от количественных показателей вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска / М. Р. Рахматулина [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2014. - № 3. - С. 95-104.

66. Особенности микробного пейзажа цервикального канала у пациенток с хроническим цервицитом / Т. Ю. Пестрикова, Ю. О. Панфилова // Дальневост. мед. журн. - 2014. - № 1. - С. 66-69.

67. Оценка ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита, как фактора риска развития рака шейки матки / Л. И. Мальцева [и др.] // Практ. медицина. - 2012. -№ 9. - С. 73-76.

68. Оценка эффективности и безопасности применения имихимода в лечении субклинических и клинических проявлений персистирующей папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток раннего репродуктивного возраста / Н. И. Тапильская [и др.] // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 1. - С.14-17.

69. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта: эпидемиологические аспекты (обзор) / О. С. Абрамовских [и др.] // Гинекология. - 2016. - Т. 18, № 2. -С. 34-39.

70. Папилломавирусная инфекция: новые взгляды на диагностику и лечение (обзор литературы) / Н. В. Бестаева [и др.] // Гинекология. - 2013. - Т.1 5, № 3. - С. 4-7.

71.Папилломавирусная инфекция: распространенность, диагностика и лечение (обзор литературы) / Н. М. Назарова [и др.] // Лечащий врач. - 2013. - № 11. - С. 15-18.

72.Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом / В. Ф. Долгушина [и др.] // Урал. мед. журн. - 2010. - № 3 (86). - C. 91-94.

73.Пестрикова, Т. Ю. Онкобелок Е7 - маркер персистенции папилломавирусной инфекции у пациенток с хроническим цевицитом / Т. Ю. Пестрикова, Ю. О. Панфилова // Гинекология. - 2014. - Т. 16, № 3. - С.47-50 .

74.Пестрикова, Т. Ю. Чувствительность патогенной микрофлоры цервикального канала к антибактериальным препаратам у пациенток с хроническим цервицитом и вирусом папилломы человека / Т. Ю. Пестрикова, Ю. О. Панфилова // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 1. - С.18-21.

75.Посисеева, Л. В. Вирусные инфекции и репродуктивное здоровье / Л. В. Посисеева // Гинекология. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 51-55.

76.Посисеева, Л. В. Современные подходы к терапии вирусных инфекций в гинекологии / Л. В. Посисеева // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 2. - С. 27-31.

77. Профилактика рака шейки матки : рук. для врачей / под ред. Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской. - Москва : МЕДпресс-информ, 2012. - 189 с.

78. Рак женских репродуктивных органов. Тенденции заболеваемости в Приморском крае (1992-2011 гг.) // Л.Ф. Писарева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 9. - С. 84-89.

79. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии // European J. Inr. Immunol. Diseases in Obstetrics and Gynaecology. - 2001. - Vol. 4, 5, Suppl. 21.

80.Роговская, С. И. Обзор клинической и экономической эффективности методов диагностики цервикальных неоплазий / С. И. Роговская, Л. А. Бадалова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2011. - № 4. - С. 39-43.

81. Роль профилактических осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг / А. Г. Кедрова [и др.] // Гинекология. - 2011. - Т. 14, № 1. - С. 56-62.

82.Сабдулаева, Э. Х. Клиническое значение молекулярных маркеров при папилломавирусной инфекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Э. Х. Сабдулаева. - Москва, 2013. - 25 с.

83. Самосудова, И. Б. Совершенствование лечебно-диагностических подходов при цервикальном предраке, ассоциированном с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. Б. Самосудова. - Омск, 2012. - 23 с.

84.Скрининг рака шейки матки - нерешенные проблемы / А. Д. Каприн [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 36-41.

85.Смирнова, Т. Л. Анализ запущенных случаев рака шейки матки в Чувашской республике / Т. Л. Смирнова, Ю. А. Игонин // Междунар. науч.-исслед. журн. -2017. - № 4 (58). - С. 184-186.

86. Совершенствование цитологического метода диагностики рака шейки матки / М. Г. Леонов [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2010. - № 6. - С. 75-78.

87. Современные требования к диагностике генитальной папилломавирусной инфекции: количественный подход [Электронный ресурс] / Д. А. Куевда [и др.] // Тезисы 2-го Всероссийского конгресса дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2007. - Режим доступа: http://www.dermatology.ru/collections/sovremennye-trebovaniya-k-diagnostike-genitalnoi-papilloma-virusnoi-infektsii-kolichestv. - [Дата обращения: 1.12.2017].

88. Соловьев, А. М. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки ассоциированных с вирусом папилломы человека / А. М. Соловьев, Д. В. Логвинова // Лечащий врач. - 2013. - № 3. - С.37-42.

89. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В.Петровой. - Москва : ФГБУ МНИОИ им. П. А. Герцена. 2015. - 236 с.

90. Субботина, И.А. Скрининг рака шейки матки : рекомендации ACS-2012 / И. А. Субботина // Мед. аспекты здоровья женщины. - 2013. - Т. 69, № 5. - С. 38-49.

91. Татарова, Н. А. Оптимизация ведения пациенток с инфекционно-воспалительными и диспластическими заболеваниями шейки матки перед протоколами вспомогательных репродуктивных технологий / Н. А. Татарова, Е. А. Пустынная, И. В. Миличенко // Эффектив. фармакотерапия. - 2015. - № 25. - С. 14-22.

92.Унанян, А. Л. Хронический цервицит и хронический эндометрит: общие аспекты патогенеза и патогенетической терапии / А. Л. Унанян, Ю. М. Коссович // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - № 6. - С. 40-45.

93. Флюоресцентная диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки / М. Ю. Елисеева [и др.] // Материалы Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». - Москва, 2011. - С. 171-173.

94.Фоляк, Е. В.Особенности течения и мониторинг папилломавирусной инфекции шейки матки у студенток медицинского вуза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Фоляк. - Новосибирск, 2012. - 18 с.

95. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога / Л. И. Мальцева [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 5. - С 102-105.

96.Хунова, Л. З. Качественная оценка молекулярно-биологических факторов раннего канцерогенеза шейки матки : автореф. дис. ... мед. наук / Л. З. Хунова. - Москва, 2011. - 23 с.

97.Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: вопросы патогенеза и диагностики (обзор литературы) / Н.А. Шешукова [и др.] // Гинекология. - 2014. -Т.16, № 1. - С. 77-80.

98. Чулкова, Е. А. Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексной и монотерапии патологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией / Е. А. Чулкова, О. В. Чулкова // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 2. - С. 14-16.

99. Шейка матки, влагалище, вульва: физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция / под ред. С. И. Роговской, Е. В. Липовой. - Москва : Status Praesens, 2016. - 832 с.

100. Шипулина, О. Ю. Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Шипулина О. Ю. - Москва, 2013. - 24 с.

101. Эйхман, В. О. Эпидемиология и вакцинопрофилактика рака шейки матки в Алтайском крае / В. О. Эйхман, Т. В. Сафьянова, С. В. Широкоступ // Мед. альм. -2014. - № 4. - С. 87-89.

102. Экспериментальная оценка оптимизации оптической когерентной томографии с помощью контроля степени сжатия исследуемой ткани при диагностике патологии шейки матки / О. В. Качалина [и др.] // Мед. альм. - 2014. - № 5 (35). - С. 81-88.

103. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки / И. И. Курунова [и др.] // Дальневост. мед. журн. - 2013. - № 3. - С. 130-134.

104. Эффективность противовирусной терапии при комплексном лечении больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными неоплазиями / Т. А. Обоскалова [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 1. - С. 7072.

105. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Т. А. Обоскалова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 86-90.

106. 2011 colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy / J. Bornstein [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120, № 1. - P. 166-172.

107. A prospective study of absolute risk and determinants of human papillomavirus incidence among young women in Costa Rica / M. Clarke [et al.] // BMC. Infect. Dis. -2013. - Vol. 13. - P. 308.

108. A risk evaluation model of cervical cancer based on etiology and human leukocyte antigen allelesusceptibility / B. Hu [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 28. - P. 8-12.

109. A type-specific study of human papillomavirus prevalence in cervicovaginal samples in threedifferent Spanish regions / J. J. Gomez-Roman [et al.] // APMIS. -2009. - Vol. 117, № 1. - P. 22-27.

110. Absence of dysplasia in the excised cervix by a loop electrosurgical excision procedure in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia / A. Ryu [et al.] // J. Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 21. № 2. - P. 87-92.

111. Accumulation of invariant NKT cells with increased IFN-y production in persistent high-risk HPV-infected high-grade cervical intraepithelial neoplasia / T. Hu [et al.] // Diagn Pathol. - 2015. - № 10. - P. 20.

112. Acquisition of high-risk human papillomavirus infection in a population-based cohort of Danishwomen / A. Nielsen [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2009. - Vol. 36, № 10. - P. 609-615.

113. Age and HPV type as risk factors for HPV persistence after loop excision in patients with highgrade cervical lesions: an observational study / L. Pirtea [et al.] // BMC Surg. - 2016. - Vol. 616, 1. - P. 70.

114. Age factor and implication of human papillomavirus type-specific prevalence in women with normal cervical cytology / C. H. Lai [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2012. -Vol. 140, № 3. - P. 466-473.

115. Analysis of human papillomavirus infection in 16,320 patients from a gynecology clinic in Central South China / S. S. Xiao [et al.] // J. Low Genit. Tract Dis. - 2016. -Vol. 20, № 4. - P. 327-31.

116. Are 20 human papillomavirus types causing cervical cancer? / M. Arbyn [et al.] // J. Pathol. - 2014. - Vol. 234, № 4. - P. 431-435.

117. ASCCP: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology Algorithms, 2013 http://www.choosingwisely.org/societies/american-society-for-colposcopy-and-cervical-pathology/.- [Access date:1.12.2017]

118. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic reviewand meta-analysis / E. Gillet [et al.] // PLoS. One. - 2012. - Vol. 7, № 10. - e45201.

119. Association between HPV infection and HLA-DQB1 alleles polymorphism in the cervicalcarcinogenesis in Uyghur women in southern Xinjiang / A. Guzalinuer [et al.] // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2010. - Vol. 32, № 7. - P. 492-496.

120. Association of Chlamydia trachomatis with persistence of high-risk types of human papillomavirus in a cohort of female adolescents / E. Samoff [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. - P. 668-675.

121. Association of condom use, sexual behaviors, and sexually transmitted infections with the duration of genital human papillomavirus infection among adolescent women / M. L. Shew [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2006. - Vol. 160. - P. 151-156.

122. Association of human papillomavirus infection with other microbial pathogens in gynecology] / M. Y. Zheng [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2010. - Vol. 45, № 6. - P. 424-428.

123. Attribution of human papillomavirus types to cervical intraepithelial neoplasia and invasivecancers in Southern China / P. K. Chan [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. -Vol. 131, № 3. - P. 692-705.

124. Bacterial vaginosis is conducive to the persistence of HPV infection / Y. L. Guo [et al.] // Int. J. STD. AIDS. - 2012. - Vol. 23, № 8. - P. 581-584.

125. Bowen disease of the palm associated with human papillomavirus 52 / K. Murao [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2013. - Vol. 38, № 5. - P. 489-491.

126. Cervical Cancer Screening Program by Visual Inspection: Acceptability and Feasibility in HealthInsurance Companies [Electronic resource] /A. G. Horo [et al.] // Obstet. Gynecol. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Access mode https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4488550/ .

127. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginalmicrobiome diversity [Electronic resource] /A. Mitra [et al.] // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Access mode : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4648063/.

128. Chang, Y. Analysis of factors associated with recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after loopelectrosurgical excision procedure / Y. Chang, Y. Duan // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2014. - Vol. 94, № 47. - P. 3751-3754.

129. Characterization of p16 and E6 HPV-related proteins in uterine cervix high-grade lesions of patients treated by conization with large loop excision / M. T. Roncaglia // Oncol. Lett. - 2013. - Vol. 6, № 1. - P. 63-68.

130. Chlamydia trachomatis and risk of prevalent and incident cervical premalignancy in a population-based cohort / M. Safaeian [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102. - P. 1794-1804.

131. Chlamydia trachomatis infection and persistence of human papillomavirus // I. Silins [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 116. - P. 110-115.

132. Clinical performance of hybrid capture 2 human papillomavirus testing for recurrent high-grade cervical/vaginal intraepithelial neoplasm in patients with an ASC-US Papanicolaou test result during long-term posttherapy follow-up monitoring / A. D. de Vivar [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2015. - Vol. 139, № 2. - P. 219-224.

133. Co-expression of HSV2 and Chlamydia trachomatis in HPV-positive cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia lesions is associated with aberrations in key intracellular pathways / P. Paba [et al.] // Intervirology. - 2008. - Vol. 51. - P. 230-234.

134. Comparison of AMPLICOR and Hybrid Capture II assays for high risk HPV detection in normaland abnormal liquid-based cytology: use of INNO-LiPA Genotyping assay to screen the discordant results / L. Z. Mo [et al.] // J. Clin. Virol. - 2008. - Vol. 41, № 2. - P. 104-110.

135. Comparison of real-time multiplex human papillomavirus (HPV) PCR assays with INNO-LiPA HPV genotyping extra assay / E. A. Else [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2011. - Vol. 49, № 5. - P. 1907-1912.

136. Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases / F. X. Bosch [et al.] // Vaccine. - 2013. - Vol. 31, suppl 8. - P. 1-31.

137. Correlation between viral load, multiplicity of infection, and persistence of HPV16 and HPV18infection in a Dutch cohort of young women // P. van der Weele [et al.] // J. Clin. Virol. - 2016. - Vol. 83. - P. 6-11.

138. Cost-effectiveness of cervical cancer screening with human papillomavirus DNA testing and HPV-16, 18 vaccination / J. D. Goldhaber-Fiebert [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100, № 5. - P. 308-20.

139. Davey, D. D. Cervical cytology classification and the Bethesda System / D. D. Davey // Cancer J. - 2003. - Vol. 9, № 5. - P. 327-34.

140. Detection and estimation of human papillomavirus viral load in patients with cervical lesions / T. Rahman [et al.] // Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. - 2013. -Vol. 39, № 2. - P. 86-90.

141. Detection and quantification of human papillomavirus genital infections: virological, epidemiological, and clinical applications / X. Carcopino [et al.] // Med. Mal. Infect. - 2011. - Vol. 41, № 2. - P. 68-79.

142. Detection of human papillomavirus in chronic cervicitis, cervical adenocarcinoma, intraepithelialneoplasia and squamus cell carcinoma / E. Mirzaie-Kashani [et al.] // Jundishapur. J. Microbiol. - 2014. - Vol. 7, № 5. - e 9930.

143. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normalcytology: a population-based, 5-year follow-up study / M. Molano [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2003. - Vol. 158, № 5. - P. 486-494.

144. Determinants of persistent detection of human papillomavirus DNA in the uterine cervix / J. Brisson [et al.] // J. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 173, № 4. - P. 794-799.

145. Distribution of high-risk human papillomavirus genotypes in HPV-infected women in Beijing, China / S. Lu [et al.] // J. Med. Virol. - 2015. - Vol. 87, № 3. - P. 504-507.

146. Distribution of HPV genotypes in cervical intraepithelial lesions and cervical cancer in Tanzanian women / A. C. Vidal [et al.] // Infect. Agent Cancer. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 20.

147. Distribution of human papillomavirus among women with abnormal cervical cytology in Kuwait / R. Al-Awadhi [et al.] // Diagn. Cytopathol. - 2013. - Vol. 41, № 2. - P. 107-114.

148. Distribution of human papillomavirus types in cervical cancers in Hong Kong: current situationand changes over the last decades / P. K. Chan [et al.] // Int. J. Cancer. -2009. - Vol. 125, № 7. - P. 1671-1677.

149. Early integration of high copy HPV 16 detectable in women with normal and low grade cervical cytology and histolofy / S.-M. A. Kulmala [et al.] //J. Clin. Pathol. -2006. - Vol. 59. - P. 513-517.

150. Epidemiology and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in women of Henan Province, China / Y. Shen [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2013. - Vol. 415. - P. 297-301.

151. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in womenfrom a high-risk area for cervical cancer / E. L. Franco [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180, № 5. - P. 1415-1423.

152. Etiological correlation of human papillomavirus infection in the development of female bladdertumor / K. Shigehara [et al.] // APMIS. - 2013. - Vol. 121, № 12. - P. 1169-1176.

153. Evaluation of the category high-grade squamous intraepithelial lesion in The Bethesda System for reporting cervical cytology / S. Mukhopadhyay [et al.] // J. Cytol.

- 2013. - Vol. 30, № 1. - P. 33-35.

154. Evolution and taxonomic classification of alpha-papillomavirus 7 complete genomes: HPV18, HPV39, HPV45, HPV59, HPV68 and HPV70 / Z. Chen [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - e72565.

155. Explanation and use of the colposcopy terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011 / J. Quaas [et al.] // Geburtsh. Frauenheilk. - 2013. - Vol. 73. - P. 904-907.

156. Factors associated with type-specific persistence of high-risk human papillomavirus infection: A population-based study / S. Stensen [et al.] // Int. J. Cancer.

- 2016. - Vol. 138, № 2. - P. 361-368.

157. Genotype distribution of human papillomaviruses in Japanese women with abnormal cervicalcytology / K. Kondo [et al.] // Open. Virol. J. - 2012. - Vol. 6. - P. 277-283.

158. Girardi, F. O. Burghardt's Colposcopy and cervical Pathology / F. Girardi, O. Reich, K. Tamussino. - 4th ed. - Stuttgart : Thieme; 2014. - 240 p.

159. Health technology assessment report: HPV DNA based primary screening for cervical cancerprecursors / G. Ronco [et al.] // Epidemiol. Prev. - 2012. - Vol. 36, (3-4 suppl. 1). - e1-72.

160. High prevalence of hpv multiple genotypes in women with persistent chlamydia trachomatisinfection / S. Seraceni [et al.] // Infect. Agent Cancer. - 2014. - № 9. - P. 30.

161. High prevalence of human papillomavirus in esophageal squamous cell carcinoma: a study in paired samples / K. Vaiphei [et al.] // Dis. Esophagus. - 2013. -Vol. 26, № 3. - P. 282-287.

162. High risk HPV in situ hybridization, p16 INK 4A, and survivin expressions in cervical carcinomasand intraepithelial neoplasms: evaluation of prognostic factors / F. Demir [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2014. - Vol. 35, № 6. - P. 708-717.

163. High-risk and low-risk human papillomavirus in esophageal squamous cell carcinoma at Mazandaran, Northern Iran / Y. Yahyapour [et al.] // Pathol. Oncol. Res. -2013. - Vol. 19, № 3. - P. 385-391.

164. High-throughput detection, genotyping and quantification of the human papillomavirus using real-time PCR / I. M. Micalessi [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. -2011. - Vol. 50, № 4. - P. 655-661.

165. HIV associated high-risk HPV infection among Nigerian women / S. N. Akarolo-Anthony [et al.] // BMC. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 13. - P. 521.

166. HLA-DRB1 Class II antigen level alleles are associated with persistent HPV infection in Mexicanwomen; a pilot study / S. Bernal-Silva [et al.] // Infect. Agent. Cancer. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 31.

167. HPV genotyping in neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix in northern Thailand / S. Siriaunkgul [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2011. - Vol. 115, № 2. -P. 175-179.

168. HPV Type Distribution and Cervical Cytology among HIV-Positive Tanzanian and South African Women [Electronic resource] / J. A. Dols [et al.] // ISRN. Obstet.

Gynecol. - 2012. - Vol. 2012. - Access mode: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394385/. - [Access date: 1.12.2017].

169. HPV-genotypes in high-grade intraepithelial cervical lesions in Danish women / B. Kirschner [et al.] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2013. - Vol. 92, № 9. - P. 10321040.

170. HPV-testing in follow-up of patients treated for cin2+ lesions / L. Mariani [et al.] // J. Cancer. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 107-114.

171. Human papillomavirus (HPV) is not the main cause of preinvasive and invasive cervical cancer among patients in Delta Region, Egypt / M. Thabet [et al.] / J. Exp. Ther. Oncol. - 2014. - Vol. 10, № 4. - P. 247-253.

172. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance / M. van Duin [et al.] // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 98, № 4. - P. 590-595.

173. Human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia grade 3 / P. E. Castle // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2010. - Vol. 19, № 7. - P. 16751681.

174. Human papillomavirus in carcinomas of the tongue: clinical and prognostic implications / J. A. Garcia-de Marcos [et al.] // Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2014. -Vol. 43, № 3. - P. 274-280.

175. Human papillomavirus in cervical cancer screening: important role as biomarker / G. A. Boulet [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17, № 4. - P. 810-817.

176. Human papillomavirus in vaginal intraepithelial neoplasia / A. Chao [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. -Vol. 131, № 3. - E. 259-268.

177. Human papillomavirus infection correlates with redundant prepuce or phimosis in the patients'sexual partners in Nanjing urban area / Y. Lei [et al.] // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2012. - 18, № 10. - P. 876-880.

178. Human papillomavirus infections among Japanese women: age-related prevalence and type-specific risk for cervical cancer / M. Onuki [et al.] // Cancer Sci. -2009. - Vol. 100, № 7. - P. 1312-1316.

179. Human papillomavirus load measured by Linear Array correlates with quantitative PCR in cervicalcytology specimens / N. Wentzensen [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2012. - Vol. 50, № 5. - P. 1564-1570.

180. Human papillomavirus prevalence and type distribution among women attending routinegynecological examinations in Saudi Arabia / A. AlObaid // BMC Infect. Dis. -2014. - Vol. 14. - P. 643.

181. Human papillomavirus prevalence and type distribution in invasive cervical cancer in sub-Saharan Africa / L. Denny [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - 134. - Vol. 6. - P. 1389-1398.

182. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial / G. Ronco [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. -Vol. 98, № 11. - P. 765-774.

183. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions [Electronic resource] (Review) / M Arbyn [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - Issue 3. - Art. No.: CD008054.

184. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and highgrade cervical lesions: a meta-analysis update / J. S. Smith [et al.] // Int. J. Cancer. -2007. - Vol. 121, № 3. - P. 621-32.

185. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervicalinfection to cancer / P. Guan [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 131, № 10. - P. 2349-2359.

186. Human papillomavirus type-specific prevalence in women referred for colposcopic examinationin Beijing / X. Ding [et al.] // J. Med. Virol. - 2014. - Vol. 86, № 11. - 1937-1943.

187. In vivo fluorescence kinetics and photodynamic therapy in condylomata acuminate / I. M. Stefanaki [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 149, № 5. - P. 972976.

188. Incidence and duration of cervical human papillomavirus 6, 11, 16, and 18 infections in youngwomen: an evaluation from multiple analytic perspectives / R. P.

Insinga [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2007. - Vol. 16, № 4. - P. 709-715.

189. Incidence and persistence of carcinogenic genital human papillomavirus infections in young women with or without Chlamydia trachomatis co-infection / H. J. Vriend [et al.] // Cancer Med. - 2015. - Vol. 4, № 10. - P. 1589-1598.

190. Incidence, prevalence, and clearance of type-specific human papillomavirus infections: the young women's health study / A. R. Giuliano [et al.] // J. Infect. Dis. -2002. - Vol. 186, № 4. - P. 462-469.

191. Is human papillomavirus viral load a clinically useful predictive marker? A longitudinal study / C. Constandinou-Williams [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. 832-837.

192. Jeyachelvi, K. Human Papillomavirus Infection and its Vaccines: Knowledge and Attitudes of Primary HealthClinic Nurses in Kelantan, Malaysia / K. Jeyachelvi, S. Juwita, D. Norwati // Asian. Pac. J. Cancer. Prev. - 2016. - Vol. 17, № 8. - P. 39833988.

193. Kim, M. J. Type-specific prevalence of high-risk human papillomavirus by cervical cytology and age: Datafrom the health check-ups of 7,014 Korean women / M. J. Kim, J. J. Kim, S.Kim // Obstet. Gynecol. Sci. - 2013. - Vol. 56, № 2. - P. 110120.

194. Kovachev, S. Prevalence of human papillomavirus infection in women in some cities and regions of Bulgaria / S. Kovachev, V. Slavov, K. Slavova // J. Med. Virol. -2013. - Vol. 85, № 9. - P. 1577-1584.

195. Kyrgiou, M. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? / M. Kyrgiou, A. Mitra, A. B.Moscicki // Transl. Res. - 2017. - Vol. 179. - P. 168-182.

196. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis / M. Arbyn [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 111, № 1. - P. 167177.

197. Long-term risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse according to high-risk human papillomavirus genotype and semi-quantitative viral load among

33,288 women with normal cervical cytology / L. T. Thomsen [et al.] // Int. J Cancer. -2015. - Vol. 137. № 1. - P. 193-203.

198. Meta-analysis on prevalence and attribution of human papillomavirus types 52 and 58 in cervicalneoplasia worldwide / P. K. Chan [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 9. - e107573.

199. Moberg, M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 112, № 5. - P. 854-859.

200. Natural immune responses against eight oncogenic human papillomaviruses in the ASCUS-LSILTriage Study / L. E. Wilson [et al.] // Int. J. Cancer. - 2013. - Vol. 133, № 9. - P. 2172-2181.

201. Neue kolposkopische IFCPC-Nomenklatur der Cervix uteri (Rio de Janeiro 2011) / F. Girardi [et al.] // Frauenarzt. - 2012. - Vol. 53. - P. 1064-1065.

202. Nwachokor, F. N. Morphological spectrum of non-neoplastic lesions of the uterine cervix in Warri, South-South, Nigeria / F. N. Nwachokor, G. C. Forae // Niger J. Clin. Pract. - 2013. - Vol. 16, № 4. - 429-432.

203. Opportunity for catch-up HPV vaccination in young women after first delivery / C. H. Rama [et al.] // J. Epidemiol. Community Health. - 2010. - Vol. 64, № 7. - P. 610-615.

204. P16 and Ki-67 expression improves the diagnostic accuracy of cervical lesions but not predict persistent high risk human papillomavirus infection with CIN1 / P. Zhong [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 3. - P. 2979-2986.

205. Patterns of human papillomavirus types in multiple infections: an analysis in women and men of the high throughput human papillomavirus monitoring study / S. Vaccarella [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - e71617.

206. Paunovic, V. Association of human papillomavirus infection with cytology, colposcopy, histopathology, and risk factors in the development of low and high-grade lesions of the cervix / V. Paunovic, S. Konevic, T. Paunovic // J. BUON. - 2016. - Vol. 21, № 3. - P. 659-665.

207. Performance of HPV DNA testing in the follow-up after treatment of high-grade cervical lesions, adenocarcinoma in situ (AIS) and microinvasive carcinoma / S. Costa [et al.] // Ecancermedicalscience. - 2015. - Vol. 9. - P. 528.

208. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of highgrade cervical lesions: a longitudinal French cohort study / V. Dalstein [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, № 3. - P. 396-403.

209. Persistence and reappearance of high-risk human papillomavirus after conization / C. F. Gosvig [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 131, № 3. - P. 661-666.

210. Persistence of high-risk human papillomavirus infection in a population-based cohort of Danishwomen / A. Nielsen [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82, № 4. -P. 616-623.

211. Persistence of type-specific human papillomavirus infection among cytologically normal women / A. Hildesheim [et al.] // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169, № 2. - P. 235-240.

212. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic Review and Meta-Analysis / J. Koshiol [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168, № 2. - P. 123-137.

213. Phylogenetic analysis of partial L1 gene of 10 human papillomavirus types isolated most commonly from women with normal and abnormal cervical cytology in Kuwait / R. Al-Awadhi [et al.] //Arch. Virol. - 2013. - Vol. 158, № 8. - P. 1687-1699.

214. Phylogenetic classification of human papillomavirus genotypes in high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women from a densely populated Brazilian urban region / D. R. Pitta [et al.] // Sao. Paulo. Med. J. - 2009. - Vol. 127, № 3. - P. 122-127.

215. Phylogenetic considerations in designing a broadly protective multimeric L2 vaccine / S. Jagu [et al.] // J. Virol. - 2013. - Vol. 87, № 11. - P. 6127-6136.

216. Physical state & copy number of high risk human papillomavirus type 16 DNA in progression of cervical cancer / S. Shukla [et al.] // Indian J Med Res. - 2014. - Vol. 139, № 4. - P. 531-543.

217. Predictors of absence of cervical intraepithelial neoplasia in the conization specimen / A. Rodriguez-Manfredi [et al.] // Gynecol Oncol. - 2013. - Vol. 128, № 2. -P. 271-276.

218. Preliminary study on the relationship between loads of human papillomavirus in cervicalcarcinoma and cervical intraepithelial neoplasia / S. M. Li [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2004. - Vol. 39, № 6. - P. 400-402.

219. Pre-vaccination epidemiology of human papillomavirus infections in Japanese women with abnormal cytology / K. Yamasaki [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2011. - Vol. 37, № 11. - P. 1666-1670.

220. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection in Harbin, Northeast China / B. Sun [et al.] // Arch. Virol. - 2014. - Vol. 159, № 5. -10271032.

221. Prevalence and type distribution of human papillomavirus among 1813 men in Tanzania and the relationship to HIV status / T. B. Olesen [et al.] // Sex. Transm. Dis. -2013. - Vol. 40, № 7. - P. 592-598.

222. Prevalence of genotype-specific human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Taiwan: a community-based survey of 10,602 women / H. C. Chen [et al.] // Int. J. Cancer. - 2011. -Vol. 128, № 5. - P. 1192-1203.

223. Prevalence of human papilloma virus and analysis of its risk factors in Daqing city, Heilongjiang province in 2010] / L. Yang [et al.] // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 47, № 2. - P. 118-123.

224. Prevalence of human papillomavirus genotypes in northern Taiwanese women / K. C. Tsao [et al.] // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82, № 10. - P. 1739-1745.

225. Prevalence of human papillomavirus infection among young women in North India / P. Datta [et al.] // Cancer. Epidemiol. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P.157-161.

226. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study / E. Q. Wu [et al.] // Cancer Causes Control. - 2013. - Vol. 24, № 4. - P. 795-803.

227. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among womenwith normal cytology: Hawaii human papillomavirus cohort study / M.T. Goodman [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 21. - Vol. 8813-8824.

228. Prevalence, incidence and clearance of human papillomavirus infection among youngprimiparous pregnant women in Kampala, Uganda / C. Banura [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123, № 9. - P. 2180-2187.

229. Progression of HPV infection to detectable cervical lesions or clearance in adult women: analysis of the control arm of the VIVIANE study/ S.R. Skinner [et al.] // Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 138, № 10. - P. 2428-2438.

230. Quaas, J. Explanation and Use of the Rio 2011 Colposcopy Nomenclature of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy): comments on the general colposcopicassessment of the uterine cervix: adequate/inadequate; squamocolumnar junction; transformation zone / J. Quaas, O. Reich, V. Küppers // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2014. - Vol. 74, № 12. - P. 1090-1092.

231. Relationship of Human Papillomavirus Subtypes and Multiple Infection with Different Cervical Precancerous Diseases in Sichuan Province / Y.K. Feng [et al.] // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2015. - Vol. 46, № 3. - P. 422-425.

232. Reproductive Tract infections and Premalignant Lesions of Cervix: Evidence from Women Presenting at the Cancer Detection Centre of the Indian Cancer Society, Delhi, 2000-2012 / S. Dey [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2016. - Vol. 66, Suppl

1. - p. 441-451.

233. Risk factors for human papillomavirus infection in Shanghai suburbs: a population-based study with 10,000 women / R. Zhang [et al.] // J. Clin. Virol. - 2013. -Vol. 58, № 1. - P. 144-1448.

234. Screening for cervical cancer: a modeling study for the US Preventive Services Task Force / S. L. Kulasingam [et al.] // J. Low Genit. Tract Dis. - 2013. - Vol. 17, №

2. - P. 193-202.

235. Selvaggi, S. M. Clinical significance of atypical squamous cells cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion with histologic correlation-: a 9-year

experience / S. M. Selvaggi // Diagn. Cytopathol. - 2013. - Vol. 41, № 11. - P. 943956.

236. Shen, X. H. Human papillomavirus genotypes associated with mucopurulent cervicitis and cervical cancer in Hangzhou, China / X. H. Shen, S. H. Liu // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2013. - Vol. 14, № 6. - P. 3603-3606.

237. Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study / P. E. Castle // BMJ. - 2009. - № 339. -b2569.

238. Soutter, W. P. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia / W. P. Soutter, P. Sasieni, T. Panoskaltsis // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118, № 8. - P. 2048-55.

239. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology / D. Solomon [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol. 287, № 16. - P. 2114-2119.

240. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer / F. X. Bosch [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55, № 4. - P. 244-265.

241. The human papillomavirus infection in men study: human papillomavirus prevalence and typedistribution among men residing in Brazil, Mexico, and the United States / A. R. Giuliano [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2008. - Vol. 17, № 8. - 2036-2043.

242. The negative conversion of high-risk human papillomavirus and its performance in surveillanceof cervical cancer after treatment: a retrospective study / D. Song // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017. - Vol. 295, № 1. - P. 197-203.

243. Time trends of human papillomavirus type distribution in Italian women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / B. Dal Bello [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 115, № 2. - P. 262-266.

244. Two major pathways of penile carcinogenesis: HPV-induced penile cancers overexpressp16ink4a, HPV-negative cancers associated with dermatoses express p53, but lack p16ink4aoverexpression / S. Mannweiler [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. -2013. - Vol. 69, № 1. - P. 73-81.

245. Type-specific HPV prevalence in invasive cervical cancer in the UK prior to national HPV immunisation programme: baseline for monitoring the effects of immunization / D. Mesher [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2015. - Vol. 68, № 2. - P. 135140.

246. Type-specific human papillomavirus detection in cervical smears in Romania / G. Anton [et al.] // APMIS. - 2011. - Vol. 119, № 1. - P. 1-9.

247. Type-specific incidence and persistence of HPV infection among young women: a prospective study in North India / P. Datta [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. -2012. - Vol. 13, № 3. - 1019-1024.

248. TYPE-specific persistence or regression of human papillomavirus genotypes in women with cervical intraepithelial neoplasia 1: a prospective cohort study / H. W. Cho [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2015. - Vol. 58, № 1. - P. 40-45.

249. Unexpected premalignant gynecological lesions in women undergoing vaginal hysterectomy for utero-vaginal prolapse / A. A. Elbiaa [et al.] // Prz. Menopauzalny. -2015. - Vol. 14, № 3. - P. 188-191.

250. Value of high risk human papillomavirus viral load in predicting cervical lesions and triaging for high risk (HR)-HPV-positive women / L. Kang [et al.] // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2014. - Vol. 36, № 4. - P. 316-320.

251. Verma, I. Application of Bethesda system for cervical cytology in unhealthy cervix / I. Verma, V. Jain, T. Kaur // J. Clin. Diagn. Res. - 2014. - Vol. 8, № 9. - P. OC26-30.

252. Viral DNA load of high-risk human papilloma virus is closely associated with the grade of cervicallesions / G. Shen [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2014. - Vol. 7, № 12. - P. 5826-5831.

253. Women's Understanding of the Term 'Pap smear': a comparison of spanish-speaking versus english-speaking women / D. L. Howard [et al.] // Matern. Child. Health. J. - 2016. - Vol. 20, № 11. - P. 2336-2347.

254. Workowski, K. A. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015 / K. A. Workowski, G.A. Bolan // MMWR Recomm Rep. - 2015. - Vol. 64, № 33. - P. 924.

255. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice [Electronic resource]. - Geneva : WHO, 2006. - Access mode: http:// www.who.int/ reproductivehealth/publications/cervical_cancer_gep/text.p df. - [Access date: 1.12.2017].