Клинико-диагностическое значение иммуноцитохимического исследования кокко-бациллярного диморфизма Helicobacter pylori у больных хроническим гастритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Михайлова, Ирина Анатольевна

• Михайлова, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлова, Ирина Анатольевна

ВВЕДНИЕ.

Глава 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Краткая морфологическая, генетическая и биохимическая характеристика Helicobacter pylori.

1.2.Роль HP-инфекции в развитии хронического гастрита.

1.3 .Морфологическое описание кокковых форм HP.

1.4.Жизнеспособность кокковых форм HP.

1.5. Патогенность и вирулентность кокков, их устойчивость к антибиотикам.

1.6. Кокко-бациллярная трансформация и обсемененность слизистой оболочки желудка кокковыми формами HP.

1.7. Иммуноцитохимический метод и другие методы выявления кокковых форм HP.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Инструментальный метод исследования (фиброэзофагогастро-дуоденоскопия).

2.4. Гистологический метод исследования биоптатов слизистой оболочки желудка.

2.5. Методы диагностики Helicobacter pylori.

2.5.1. Морфологический метод определения Helicobacter pylori.

2.6. Иммуноцитохимический метод. Авидин-биотиновый вариант.

2.7.Статистическая обработка экспериментальных данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Морфологическое описание кокковых форм Helicobacter pylori, выявляемых иммуноцитохимическим методом, в биоптатах слизи-стойоболочкижелука.

3.2. Варианты НР-обсемененности слизистой оболочки желудка, обусловленные кокко-бациллярной трансформацией, у больных хроническим HP-ассоциированным гастритом.

3.3. Варианты НР-обсемененности слизистой оболочки желудка у больных неатрофическим, атрофическим хроническим НР-ассоциированным гастритом и хроническим НР-ассоциированным гастритом с метаплазией.

3.4. Варианты НР-обсемененности слизистой оболочки желудка при хроническом неатрофическом и атрофическом НР-ассоциированном гастритах с различной активностью воспаления.

3.5. Иммуноцитохимическое исследование кокковых форм Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка у пациентов, завершивших курс эрадикационной терапии.

3.6. Эффективность эрадикационной терапии у пациентов с кокко -бациллярным, бациллярным и кокковым вариантами НР-обсемененности слизистой оболочки желудка.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение иммуноцитохимического исследования кокко-бациллярного диморфизма Helicobacter pylori у больных хроническим гастритом»

Бактериальные клетки Helicobacter pylori (HP) существуют в двух вариантах — в виде спиралевидных форм («крыло чайки») и в виде кокковых форм (Janas В. et al., 1995; Willen R. et al., 2003; Saito N. et al., 2003). В слизистой оболочке желудка (СОЖ), судя по последним данным, кокковые формы HP представлены в значительном количестве и часто доминируют над спиралевидными формами HP (Perri F. et al., 2002). Превращение спиралевидных форм HP в кокковые в СОЖ, так же как и в культуральной среде, возможно, обусловлено накоплением токсических продуктов жизнедеятельности HP (Taneera J. et al., 2002). По этой причине усиливается иммуно-генность хеликобактерной инфекции (Vijayakumari S. et al., 1995) и соответственно степень воспалительной реакции в СОЖ. Кокковые формы HP переносят более широкий диапазон pH (Nilsson Н. et al., 2002), в большей степени, чем спиралевидные формы устойчивы к неблагоприятным факторам и антибиотикам (Axon А.Т. et al., 1996; Brenciaglia M.I. et al., 2000) и при этом не утрачивают вирулентность (Sisto F. et al., 2000; She F.F. et al., 2003). В связи с этим, варианты хеликобактериозов, в которых СОЖ обсеменена кокковыми формами HP, следует считать клинически и прогностически неблагоприятными.

Следует признать, что in vivo кокковые формы HP остаются в меньшей степени изученными по сравнению со спиралевидными формами HP. Это объективно обусловлено тем, что адекватными в клинико-лабораторной практике методами, с помощью которых можно выявлять и учитывать количественно кокковые формы HP являются метод иммунофлуоресценции (Сао J. et al., 2002) и иммуноцитохимический метод (Jakic-Razumovic PJ. et al., 2000). Повсеместное использование иммуноцитохимического метода в клинической лабораторной диагностике ограничено из-за его дороговизны и технологической сложности пробоподготовки. Принцип последнего основан на высоко специфическом связывании антител, которые в дальнейшем можно визуализировать путем химической реакции, с антигенами клеточной стенки HP. В результате проведенной иммуноцитохимической реакции только те бактериальные клетки, в том числе и кокки, которые имеют антигены, специфичные для HP, будут иметь характерное окрашивание.

Решение данных вопросов необходимы для оптимизации выбора метода лечения и оценки эффективности эрадикационной терапии у больных хроническим ЯР-ассоциированным гастритом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ — доказать клиническую значимость имму-ноцитохимического метода диагностики кокковых и спиралевидных форм Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка и роль кокковых форм HP в развитии хронического HP - ассоциированного гастрита.

ЗАДАЧИ ИСЛЕДОВАНИЯ

1. Установить варианты и количественные соотношения степени обсемененности спиралевидными и кокковыми формами HP слизистой оболочки желудка (СОЖ) при хроническом HP - ассоциированном гастрите.

2. Проанализировать активность воспаления СОЖ при различных вариантах хеликтобактериоза.

3. Изучить эффективность эрадикационной терапии при различных вариантах обсемененности СОЖ кокковыми и спиралевидными формами HP.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые изучена распространенность кокковых форм HP в слизистой оболочке желудка при хроническом HP—ассоциированном гастрите и показано, что изолированный кокковый вариант обсеменненно-сти слизистой оболочки желудка пилорическим хеликобактером встречается редко, в большинстве случаев наблюдается сочетанный вариант, при котором в СОЖ одновременно присутствуют и кокковые и спиралевидные формы HP.

2. Впервые установлено, что после проведения курса эрадикаци-онной терапии у части больных хроническим атрофическим HP-ассоциированным гастритом в слизистой оболочке желудка сохраняются кокковые формы HP, а спиралевидные формы при этом не наблюдаются.

3. Высокая степень обсемененности слизистой оболочки желудка кокковыми формами HP при сочетанном варианте обсемененности значительно снижает эффективность эрадикации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Существуют три варианта обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori — коккобациллярный (сочетанный), бациллярный (спиралевидный) и кокковый. При сочетанном варианте в слизистой оболочке желудка бациллярные формы преобладают над кокковыми формами HP.

2. Применение иммуноцитохимического метода для выявления HP обсемененности слизистой оболочки желудка при хроническом НР-ассоциированном гастрите позволяет снизить ложно отрицательные результаты диагностики хеликобактериоза при морфологических исследованиях гистологических и цитологических), основанных на выявлении бактерий только спиралевидных форм.

3. Высокая степень обсемененности кокковыми формами НР слизистой оболочки желудка обуславливает более выраженную степень воспаления, а так же является одной из причин неэффективной эрадикации: в 7,4 % случаев в слизистой оболочке желудка после эрадикационной терапии обнаруживаются только кокковые формы НР.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертационной работы были представлены на 5-м, 6-м, 7-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро 2003,2004,2005», и на 1-й научно-практической конференции врачей ВЦЭРМ МЧС России, Северо-западного регионального центра МЧС России и гастроэнтерологов г. Санкт-Петербурга «Новое в лечении кислото-зависимых заболеваний и болезней гепатобилиарной системы» (Санкт-Петербург, 2005). На 5 - международной конференции по применению препаратов «доктор «Мо-№»» в клинической практике (Иерусалим, Израиль, 2005 27-30 июня).

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Михайлова, Ирина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. При хроническом ЯР-ассоциированном гастрите коккобацилляр-ный, бациллярный и кокковый варианты обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori составляют 78 %, 18 % и 4 % соответственно. В слизистой оболочке антрального отдела желудка бациллярные формы HP преобладают над кокковыми формами HP.

2. В 4 % случаев при хроническом ЯР-ассоциированном гастрите выявляются только кокковые формы ЯР, которые не определяются общепринятыми морфологическими методами диагностики хеликобактериоза, что нужно учитывать при рассмотрении результатов морфологических исследований ЯР.

3. Выраженная активность воспаления слизистой оболочки желудка при хроническом ЯР-ассоциированном гастрите сопровождается высокой степенью обсемененности кокковыми формами ЯР.

4. Высокая степень обсемененности слизистой оболочки желудка кокковыми формами ЯР значительно снижает эффективность эрадикации.

5. После эрадикационной терапии в 7,4 % случаев в слизистой оболочке желудка обнаруживаются только кокковые формы ЯР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Для объективной оценки вариантов обсемененности слизистой оболочки желудка НР (бациллярного, коккобациллярного и коккового) при НР-ассоциированном гастрите рекомендуется использовать иммуноцитохими-ческий метод.

2. Для контроля эффективности эрадикационной терапии целесообразно применять иммуноцитохимический метод для выявления бактериальных клеток НР, сохранившихся в кокковой форме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлова, Ирина Анатольевна, 2006 год

1. Аксенов О.С., Молчанов В.В., Хибин С.С. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori при язвенной болезни и ее влияние на структурное состояние слизистой оболочки желудка// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - Т.9, № 3. - С. 17-19.

2. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни. Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - 1998. - Нижний Новгород. - С. 6-11.

3. Аруин Л.И. Helicobacter (Campylobacter) pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни // Арх. патологии. 1990. - N 10. -С.3-8.

4. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и предраковые изменения желудка. -Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. -Материалы II междунар. симпоз. Москва, 1999. - С.33-36.

5. Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастрита (Модификация Сиднейской системы) // Арх. пат. 1997. - № 3. - С. 3-7.

6. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. - 362 с.

7. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника М.: Триада, 1998.-483 с.

8. Барановский А.Ю. Клиническое прогнозирование в гастроэнттерологии. Сб. тр. 23й науч. конф. по гастроэнтерологии. -Смоленск, 1995. - С. 39-43.

9. Барановский А.Ю. Логика и семиотика прогноза в гастроэнтерологии //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. — № 3. - С.18.

10. Барановский А.Ю. Прогнозирование течения, исходов и осложнений язвенной болезни желудка.: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Спб, 1988.-44с.

11. Барановский А.Ю. Цветкова Т.Л. Прогноз течения и исходов язвенной болезни желудка // Тер. арх. 1990. - № 2. - С. 54-58.

12. Барановский А.Ю., Y.Goos, Бурма О.Б. Диагностическое значение 13С уреазного дыхательного теста в обнаружении Helicobacter pylori у больных с гастродуоденальной патологией. - Сб. тр. 24й науч. конф. -Смоленск, 1996. - С. 279-283

13. Барановский А.Ю., Турин Н.Н., Логунов К.В. Микробиология язвенной болезни желудка современные взгляды и проблемы// Рос. семейн. врач. - 1998. - Т. 2, № 1. - С. 29-33.

14. Барановский А.Ю., Гурин Н.Н., Логунов К.В., Филимонова Ю.А. Отдаленные результаты медикаментозного лечения язв желудка// Тер. арх. -2000.-№2. С. 11-14.

15. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2002.-Т. 12, №3.-С. 7-14.

16. Букалев А. В Василенко В.Х., Рапопорт С.Н., Сальман М.М., и др. Опухоли желудка. Клиника и диагностика.-М-Медицина.-1989.-288 с.

17. Букалев А. В. Морфометрическая характеристика кишечной метаплазии слизистой оболочки пилороантрального отдела желудка при язвенной болезни// Арх. пат. 1997. - № 2. - С. 41-45.

18. Василенко В.Х., Рапопорт С.Н., Сальман М.М., и др. Опухоли желудка. Клиника и диагностика. М: Медицина, 1989. - 288 с.

19. Василенко И.В., Сургай Н.Н., Сидорова Ю.Д. Изменения слизистой оболочки желудка при диффузном и кишечном раке// Арх. пат. 2001. - № 4, С. 26-30.

20. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori // Клин, медицина. 1998.-№6.-С. 11-15.

21. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Рос. гос. мед. Ун-т, 1996.-515 с.

22. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL: Медицина, 1978. - 294 с.

23. Гурин Н.Н., Логунов К.В. Выбор метода лечения язв желудка. -СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001.-176 с.

24. Довгаль С.Г. Методы лабораторной диагностики хеликобактериоза // Акт.пробл.инф.патол., Ч. 1. Спб. 1993. - с. 21.

25. Должиков А.А., Назаренко П.М., Биличенко В.Б. Взаимоотношения Helicobacter pylori и дуоденогастрального рефлюкса в морфогенезе язвенной болезни// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т. 8, № 5. -Прил. 5.-С. 68.

26. Домарадский И. В. Бабин В. Н. О взаимоотношениях эпителиальных клеток слизистыз оболочек с микробами — внутриклеточными паразитами.// Мед. Паразитол. и паразитарные броезни.—1996.—№ 4.—С.3-8.

27. Домарадский И.В. Вирулентность бактерий как функция адаптации. // Журн. Микробиол. 1997. №4. -С. 16 - 20.

28. Домарадский И.В. Вопросы патогенности Helicobacter pylori. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - № 2. - Р. 45 - 47.

29. Домарадский И.В. Участие плазмид R в переносе хромосомных генов. // Журн. микробиол. 1978. - №5. - С. 5 - 10.

30. Домарадский И.В., Исаков В.А. Helicobacter pylori и его роль в патологии. // Журнал микробиол. 2000. - № 4, Приложение. - С. 113 - 117.

31. Жебрун А.Б. Антигенность и связывание сывороточных белков клетками и экстрактами клеток X. пилори // Акт.пробл.инф.патол., Ч. 1. Спб. 1993.-с. 25.

32. Жуховицкий В.Г. Хеликобактериоз: концепция, постановка проблемы. Спорные, противоречивые и нерешенные вопросы в гастроэнтерологии: Тр. конф. Смоленск Москва, 1993. - С. 105-108.

33. Золотаревский В.Б., Склянская О.А. Морфология рака и предрака. -М., 1989.-С. 6-83.

34. Золотаревский В.Б., Уфимцева А.Г. Лектино-гистохимическая характеристика эпителия при кишечной метаплазии, полипах и раке желудка// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - № 4. -С. 39-44

35. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1997. Т. 4 №1 - С.71-74.

36. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Инфекция Helicobacter pylori: современное состояние проблемы // Русский медицинский журнал. 1996. - № 3. -С. 149-150.

37. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз Медпрактика-М -2003. -411с.

38. Кишкун A.A. Современные методы диагностики и оценки эффективности лечения инфекции Helicobacter pylori // Лабораторная медицина 2000 - №3 - С. 37 - 44.

39. Коган Е. А. Патоморфология предрака // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; - Т. 11 №5: - С.54—58

40. Кононов А.В. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии: Сб. научн. трудов Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М., «Триада-Х», 1999. - С. 17-21.

41. Лаптева Е.С. Хеликобактерная инфицированность и структура гастродуоденальной слизистой оболочки у больных дуоденальными язвами с различными вариантами клинического течения. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-СПб, 1999.-25 с.

42. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori: новые аспекты патогенетической терапии. М., 1993. 230 с.

43. Макаренко Е.В. Клиническое значение факторов патогенности Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2005.-Т. 15. №3.-С. 22-27.

44. Малов Ю.С., Дударенко С.В., Оникиенко С.Б. Язвенная болезнь. — С-Пб: Науч.-практ. центр мед.- биол. проблем "Петростам", 1994. 206 с.

45. Масевич Ц.Г. Аспирационная биопсия слизистой оболочки же-лудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки. Л.: Медицина, 1967. - 159 с.

46. Мельников Р.А. Проблема рака желудка остается ведущей в современной клинической онкологии// Вопр. онкол. 1993. - № 4. - С. 215219.

47. Мельников С.Н. Клинико-иммуногенетические показатели у здоровых и больных язвенной болезнью в связи с носительством геликобак-теров (проспективное исследование). Автореф. дисс. .канд. мед. наук. — СПб.-1994.-21с.

48. Минушкин О.Н., Васильева Н.Ю., Кудрявцева JI.B. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, выявленная впервые // Тер. арх. 1998. -N 1. - С.37-41.

49. Минушкин О.Н., Зверков И.В. Критерии прогноза течения впервые выявленной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тер. арх. 1998. - N 2. - С.24-26.

50. Морозов И.А., Морфологическая диагностика хронического гастрита и инфекции Helicobacter pylori в желудке// Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. 1998. -Нижний Новгород.— С. 19-21.

51. Морозов И.А. Проблемы морфологической диагностики Н. pylori в желудке// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - Т.9, № 2.-С. 46-7.

52. Морозов И.А. Цитологическая диагностика инфекции Helicobacter pylori в желудке// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. -Т.11 № 2. - С. 7-10.

53. Пасечников В.Д. Молекулярные механизмы повреждения и защиты слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. Автореф. дисс. д-ра. мед. наук. - М., 1991. - 46 с.

54. Пасечников В.Д., Чуков С.З. Значение геномной гетерогенности штаммов Helicobacter pylori в развитии ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2000.-T.il № 3. С. 7-11.

55. Пахарес-Гарсия X. Геликобактерный гастрит с диспепсиейи без диспепсии: морфологическая или клиническая единица?// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002 - Т. 12 №6 - С.76—81

56. Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА , - 1999. - 1200с.

57. Покротниек Ю.Я., Стрелис Э.А., Поминова В.Б. и др. Прогноз хронической язвы желудка по данным гастрохромоскопически-морфологической оценки слизистой оболочки желудка.// Тер. арх. 1986. -Т.58, № 2. - С. 45-48.

58. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998 - Т.6 № 1 - С. 105- 7.

59. Рожавин М.А. Патогенные свойства Campylobacter pylori // Клин.мед. 1989. - № 11. - С. 20-24.

60. Роккас Ф. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска рака желудка.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12. №2 - С.66 - 68.

61. Сиппонен П., Сеппала Гастрит атрофический гастрит - кишечная метаплазия — рак желудка: обратима ли эта последовательность?// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол — 1999. - Т. 10 № 2. - С. 30-35.

62. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Неэрозивная рефлюксная болезнь.// Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2004. - Т. 6. -№ 2. - С.79-83

63. Старостин Б.Д., Поддерживающая терапия функциональной диспепсии.// Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 2. - С. 114-116

64. Успенский В.М., Голофеевский В.Ю. Морфологические методы в диагностике и прогнозе язвенной болезни. Прогноз в гастроэнтерологии// Сб. науч. тр. Рижский мед. институт. - 1990. - С. 38

65. Успенский В.М., Пигаревский В.Е., Сарычев Е.С., Голофеевский В.Ю. Роль полиморфноядерных лейкоцитов в механизмах ульцерогенеза// Арх. патологии. 1989. - № 10. - С. 25-28

66. Фишелева E.JL, Helicobacter pylori и злокачественные опухоли желудка// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол 1996. - Т. 6. № 4.-С. 23-25.

67. Фролькис A.B. Заболевания желудочно-кишечного тракта и наследственность. СПб. Спец. Лит. - 1995. - 288 с.

68. Циммерман Я.С., Зиннатулин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни// Клин, медицина. — 1997.-Т. 82, №4.-С. 8-14.

69. Щербаков П.JI. Эпидемиология инфекции H.pylori. В: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. В.Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т.Л. Лапина. Триада-Х. Москва. - 1999, 14-20.

70. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Максимова H.A. Практическая иммуногистохимия (Методические рекомендации) СПб.: ВЦЭРМ МЧС России, 2002, — стр. 36

71. Alm R.A., Ling L.-S.L., Moir D.T. et al. Genomic-sequence comparison of two unrelated isolates of the human gastric pathogen Helicobacter pylori. // Nature.,-1999-Vol.397 (6715),-P. 176-180.

72. Atherton J.C., Cao P., Peek R.V.J. et al. Mosaicism in vacuolisating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori . Association of specific vacA types with cytotoxin production and peptic ulceration // J.Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. -P. 17771 - 17777.

73. Atherton J.C., Peek R.M.J., Tham K.T., Cover T.L., Blaser MJ. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori // Gastroenterol., 1997— Vol.112, №1 - P. 92-9.

74. Axon A.T, Moayyedi P.,Eradication of Helicobacter pylori: omeprazole in combination with antibiotics. //Scand J Gastroenterol. 1996 - Vol. 215,suppl 1 -P.82-9

75. Benaissa M, Babin P, Quellard N, Pezennec L, Cenatiempo Y, Fauchere JL.Changes in Helicobacter pylori ultrastructure and antigens during conversion from the bacillary to the coccoid form.//Infect. Immun. 1996 Vol.64, № 6 -P. 2331-5

76. Blaser M.J., Hypothesis on the pathogenesis and natural history of Helicobacter pylori induced inflammation // Gastroenterology. - 1992. -Vol.102.-P.720-727.

77. Blaser M.J., Parsonnet J. Parasitism of "slow" bacterium Helicobacter pylori leads to altered gastric gomeostasis and neoplasia. //J. Clin.Invest. —1994. -Vol. 94 -P.4-8.

78. Brenciaglia M.I, Fornara A.M., Scaltrito M.M., Dubini F. Helicobacter pylori: cultivability and antibiotic susceptibility of coccoid forms. //Int. J. Antimicrob Agents 2000 - Vol.13, № 4 - P.237-41

79. Bumann D. , Habibi H., Kan B., Lack of Stage-Specific Proteins in Coccoid Helicobacter pylori Cells// Infection and Immunity. 2004 - Vol. 72, №. 11-P. 6738-6742

80. Cao J, Sun Y, Berglindh T, Mellgard B, Li Z, Mardh B, Mardh S.Helicobacter pylori-antigen-binding fragments expressed on the filamentous M13 phage prevent bacterial growth.// Biochim Biophys Acta. 2000 - Vol. 6, №1 -P.107-13

81. Catrenich CE, Makin KMCharacterization of the morphologic conversion of Helicobacter pylori from bacillary to coccoid forms.//Scand J Gastroenterol-1991 Vol. 181,suppl 1 -P.58-64

82. Cellini L, Allocati N, Angelucci D, Iezzi T, Di Campli E, Marzio L, Dainelli B.Coccoid Helicobacter pylori not culturable in vitro reverts in mice.// Microbiol. Immunol. 1994 - Vol.38, № 11 - P.843-50

83. Cellini L, Allocati N, Di Campli E, Dainelli B.Helicobacter pylori: a fickle germ.// Microbiol. Immunol. 1994 - Vol.38, №1 -P.25-30

84. Cellini L, Robuffo I, Maraldi NM, Donelli G.Searching the point of no return in Helicobacter pylori life: necrosis and/or programmed death?//J. Appl Microbiol 2001 - Vol. 90, № 5 - P.727-32

85. Chan W.Y., Hui P.K., Leung K.M., Chow J., Kwok F., Ng C.S.Coccoid forms of Helicobacter pylori in the human stomach.//Am J Clin Pathol. 1994 -Vol.102, №4-P.503-7

86. Chevalier C, Thiberge J. M, Ferrero R.L, Labigne A. Essential role of Helicobacter pylori gamma-glutamyl transpeptidase for the colonization of the gastric mucosa of mice.// Mol. Microbiol -1999.- Vol. 3,№ 6—P.1359-1372.

87. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis.// Am J. Surg Pathol 1995 - Vol.19 suppl 1 - P.37-43

88. Correa P., Fonthan ET , Ruiz B.,et al. Gastric Juis ascorbic acid after intravenous injection ; effect of ethnicity, pH , and Helicobacter pylori infection. // J. Natl. Cancer Inst 1995 - Vol.87, № 1 - P.52 - 3.

89. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process. //Cancer Res. 1992- Vol. 52 - P. 6735-6740.

90. Cover T.L. The vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori // Mol.Microbiol. 1996 - Vol. 20 - P. 241-246.

91. Dixon M., Genta R., Yardley J. et. al Classification and grading of gastritis.// Am. J. Surg. Patol. -1996-Vol.20-P.1161-81

92. Dunn B.E. Pathogenic mechanisms of Helicobacter pylori // Gastroenterology Clinic of North America. 1993. - Vol. 22. - P.43-57.

93. Elsick G. D., lim L. L., Byles J. E. et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: A meta-analysis.// Am. J. Gastroenterol. — 1999 Vol.94 - P.23 73—23 79.

94. Engstrand L; Graham D; NasrME et al. Is the sanctuary where Helicobacter pylori avoids antibacterial treatment intracellular?// Am J Clin Pathol,—1997.—Vol. 108—P. 504-509

95. Enroth H, Engstrand L.Immunomagnetic separation and PCR for detection of Helicobacter pylori in water and stool specimens.//.! Clin Microbiol — 1995- Vol.33, № 8-P.2162-5

96. Figueroa G, Faundez G, Troncoso M, Navarrete P, Toledo MS .Immunoglobulin G antibody response to infection with coccoid forms of Helicobacter pylori.//Clin Diagn Lab Immunol 2002 - Vol.9, № 5 - P. 1067-71

97. Fox J.G., The non H.pylori helicobacters: their expanding role in gastrointestinal and systemic diseases //Gut. - 2002 - Vol.50, № 2 - P.273-83.

98. Gebel J, Vacata V, Sigler K, Pietsch H, Rechenburg A, Exner M, Kistemann T.Disinfectant activity against different morphological forms of Helicobacter pylori: first results.//J Hosp Infect 2001 - Vol.48 suppl 1 - P.58-63

99. Ghosh TK, Ghoshal UC, Chakraborty S.Ultrastructural morphology of Helicobacter pylori in post vagotomy dyspepsia.// Indian J Pathol Microbiol — 2002 Vol.45, №1 - P. 83-7

100. Go M.F., Crowe S.E. Virulence and pathogenicity of Helicobacter pylori // Gastroenterology Clinics. 2000. - Vol. 29, №3. - P. 123-130.

101. Goodwin CS, Blake P, Blincow E. The minimum inhibitory and bactericidal concentrations of antibiotics and unti- ulcer agentst against Campylobactor pyloridis.// J Antimicrob Chemother 1986 - Vol.17, №3 -P.309-14

102. Goodwin CS, Marshal BJ,Blincow ED, at al. Preventijn of nitromidazole resistance in Campylobactor pylori by coadministration of colloidal bismuth subcitrate: clinical and in vitro studies.// J Clin Pathol — 1988 — Vol.41, №2-P.207-10

103. Gown F.M. Пособие по диагностической иммуноцитохимии. Сиэтл:Р11епоРа1ш; 1999, 89стр.

104. Gunn М.С, Stephens J.C, Stewart J.A, et al. The significance of cagA and vacA subtypes of Heficobacter pylori in the pathogenesis of inflammation and peptic ulceration.// J Clin Pathol —1998.—Vol. 51—P.761-764.

105. Guruge J.L., Falk P.G., Lorens R.G., Dans M., With Н.Р., Blaser M.J., Berg D.E., Gordon J.I. Epithelial attachment alters the outcome of Helicobacter pylori infection // Proc.Nalt.Acad.Sci.USA. 1998 - Vol. 95, №7 - P.3925-30.

106. Habeed M.A., Alvi M.A., A.A.Khan et al. Role of H. Pylori flagellar genes ( FlaA and FlaB) in colonization and pathogenesis// Amer. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.96, № 9, suppl. - P. 556.

107. Habeed M.A., Thippavazzula R.M.,Auesha Alvi M. et al. Helicobacter pylori genotypes in duodenal ulcer and non-ulcer dyspepsia cases in Hiderabad (india) // Amer. J. Gastroenterol. 2001.-Vol.96, № 9, Suppl. - P. 556.

108. Hansen S., Melby К. K., Aase S. et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer.A nested case-control study.// Scand. J. Gastroenterol. 1999 - Vol.34, № 8 - P.353-360.

109. Heczko U, Smith VC, Mark Meloche R, Buchan AM, Finlay BB.Characteristics of Helicobacter pylori attachment to human primary antral epithelial cells.//Microbes Infect 2000 - Vol.2 №14 - P. 1669-76

110. Jakic-Razumovic J, Tentor D, Kusec V, Cuzic S, Brkic T.Histopathological features of gastritis before and after treatment for Helicobacter pylori.//Croat Med J 2000 - Vol. 41, №2 - P. 159-62

111. Josenhans CH. and Suerbaum S. Flagella and motility of Helicobacter pylori In.// Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infections Ed. By A. P. Moran C. A. O'Morain.—Galway.: National University of Irland.— 1997.—P. 6-15

112. Khin MM, Hua JS, Ng HC, Wadstrom T, Bow H.Agglutination of Helicobacter pylori coccoids by lectins.//World J Gastroenterol 2000 - Vol. 6, №2-P. 202-209

113. Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, Vandenbroucke-Grauls CM, Appelmelk BJ, Schenk BE, Meuwissen SG Role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of atrophic gastritis// Scand J Gastroenterol 1997 - Vol. 223 Suppl 1 -P.28-34

114. Louw J.A., Kidd M.S.G., Kummer A.F. et al.The Relationship Between Helicobacter pylori Infection, the Virulence Genotypes of the Infecting Strain and Gastric Cancer in the African Setting // Helicobacter. 2001. - Vol. 6, № 4. - P. 268 - 273

115. Marshall B., Warren J.R. Unidentified curved bacillus on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet. 1983. - Vol. 1, № 8336. - P. 1273-1275.

116. Mizoguchi H, Fujioka T, Kishi K, Nishizono A, Kodama R, Nasu M.Diversity in protein synthesis and viability of Helicobacter pylori coccoid forms in response to various stimuli.// Infect Immun. 1998 - Vol.6, № 11 - P 61-64

117. Mizoguchi H, Fujioka T, Nasu M.Evidence for viability of coccoid forms of Helicobacter pylori.//J Gastroenterol 1999 - Vol.34 Suppl 11 - P.32-6

118. Morris A., Nicolson G., Loud G. Et al. Seroepidemiology of Campylobacter pylori // N.Z.Med.J. 1986. - Vol.99, № 11 - P.657-659.

119. Mukhopadhyay A.K., Kersulyte D., Jeong J.-Y. Et al. Distinctiveness of Genotypes of Helicobacter pylori in Calcutta?India // J. Bacteriology. 2000. -Vol. 182, № 11.-P. 3219 — 3227

120. Neal. S. Golstein, M.D. Chronical Inactive Gastritis and Cjccjid Helicobacter pylori in Patients Treated for Gastroesophageal Reflux Disease or With H. pylori Eradication Therapy// Am.J.Clin. Patol -2002- Vol.118,№34 -P.719-726

121. Negrini R., Savio F., Appelmelk B.J., et al Autoantibidies to gastric mucosa in Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 1997 . - Vol. 2, suppl 1. -P. 13-16

122. Nilsson H.O, Blom J., Abu-Al-Soud W., Ljungh A. A., Andersen L.P., Wadstrom T. Effect of cold starvation, acid stress, and nutrients on metabolic activity of Helicobacter pylori. //Appl Environ Microbiol 2002 - Vol.68, № 1 -P. 11-9

123. Nilsson I., Utt M., Nilsson H.O., Ljungh A., Wadstrom T.Two-dimensional electrophoretic and immunoblot analysis of cell surface proteins of spiral-shaped and coccoid forms of Helicobacter pylori.//Electrophoresis 2000 -Vol.21, № 13 -P.2670-7

124. Noach LA, Rolf TM, Tytgat GN.Electron microscopic study of association between Helicobacter pylori and gastric and duodenal mucosa.//J Clin Pathol 1994 - Vol.47,№ 8 - P.699-704

125. Noueira C., Figueiredo C., Carneiro F. Et al. Helicobacter pylori Genotypes May Determine Gastric Histopathology // Amer. J Pathol. 2001. -Vol. 158,№ 2. - P. 647-654

126. Ohata H., Kitauchi S., Yoshimura N., et al., Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 109. - P. 138 - 143

127. Parente F., Negrini R., Imbesi V. et al. Presence of gastric autoantibodies impairs gastric secretory function in patients with Helicobacter pylorii- positive duodenal ulcer. // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol.36. - P. 474 - 477.

128. Peek R.M.J., Tompson S.A., Donahue J.P., et al. Adherence to gastric epithelial cell induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcom // Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 1998. - Vol. 110.-P. 531 -544.

129. Perez-Perez G. I. Инфекция Helicobacter pylori и рак желудка. В кн.: Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: II Международный симпозиум М.; 1999. 32-33.

130. Perri F, Manes G, Neri M, Vaira D, Nardone G Helicobacter pylori antigen stool test and 13C-urea breath test in patients after eradication treatments // Am J Gastroenterol 2002 - Vol.97, № 11 - P. 2756-62

131. Piotrowski J., Skrodzra D., Slomiany A. et al. Helicobacter pylori lipopolysaccharide induces gastric epithelial cell apoptosis //Biochem.Mol.Biol.Int. 1996. - Vol. 40. - P. 597 - 602.

132. Poundeyr R.E., Ng D. Те prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol.9 suppl. 2 - P.33-39.

133. Pretolani S., Bonvicini R., Gasbarrini G. Epidemiology. // Helicobacter pylori. An atlas. Ed. By P. Malrertheiner, P. Michetti, A. Price. London. 1997 -P.21-2.6.

134. Rauws E.A.J., Tytgat G.N.J. Cure of duodenal ulcer associated with eradication of Helicobacter pylori // Lancet. 1990. -Vol. 335, №8700 - P.1233-1235.

135. Ren Z, Pang G, Batey R, Routley D, Russell A, Musicka M, Dunkley M, Beagley K, Clancy R.Non-urease producing Helicobacter pylori in chronic gastritis.//Aust N Z J Med -2000 Vol. 30, №5 - P. 578-84.

136. Ricci V., Zarrilli R.,Romano M. Voyage of Helicobacter pylori in human stomach: odissey of a bacterium // Digest.Liver Dis. 2002 - Vol. 34, № l.-P. 2-8

137. Roe IH, Son SH, Oh HT, Choi J, Shin JH, Lee JH, Hah YC.Changes in the evolution of the antigenic profiles and morphology during coccoid conversion of Helicobacter pylori.// Korean J Intern Med 1999 - Vol. 14, №1 - P.9-14

138. Romaniuk P.J., Zoltowaska B., Trust T.J. Campylobacter pyloridis, the spiral bacterium associated with human gastritis, is not a true Campylobacter spp //Bacteriol. 1987. -Vol. 169.-P.2137-2141.

139. Rugge M., Busatto G., Cassaro M. et al. Patients younger than40 years with gastric carcinoma Helicobacter pylori genotype and and associated gastritis phenotype.// Cancer -1999 Vol. 85 - P. 2506—2511.

140. Saito N., Konishi K., Sato F., Kato M., Takeda H., Sugiyama T., Asaka M.Plural Transformation-Processes from Spiral to Coccoid Helicobacter pylori and its Viability // J. Infect. 2003 - Vol. 46, №1 - P.49-55

141. Sato F. Helicobacter pylori in culture: an ultrastructural study .//Hokkaido Igaku Zasshi 2000 - Vol.75, №3 - P. 187-96

142. Sciortino CV Jr.An immunofluorescent stain for Helicobacter pylori.//Hybridoma 1993 - Vol.12, № 3 -P.333-42

143. Segal E., Cha J., Lo J. et al. Altered states:Involvment of phosphorilated CagA in the induction of host cellular grouth changes by Helicobacter pylori // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 14559 - 14564.

144. She F.F., Lin J.Y., Lin J.Y., Huang C., Su D.H. Virulence of water-induced coccoid Helicobacter pylori and its experimental infection in mice. //World J. Gastroenterol. 2003 - Vol. 9, № 3 - P.516-20

145. She F.F.,Su D.N., Lin J.Y., et al. Virulence and potential pathogenicity of coccoid Helicobacter pylori induced by antibiotics. //World J. Gastroenterol. -2001. Vol.7, №2. - P. 254-258

146. Shirai M, Kakada J, Shibata K, Morshed MG, Matsushita T, Nakazawa T.Accumulation of polyphosphate granules in Helicobacter pylori cells under anaerobic conditions.//J Med Microbiol 2000 - Vol.49, № 6 - P.513-9

147. Sidebothman R.L., Baron J.H. Hypothesis: Helicobacter pylori, urease, mucus, and gastric ulcer // Lancet. 1990. - Vol.27, - P. 193-195.

148. Sipponen P., Kekki M., Haapakoski J. Et al. Gastric cancer risk in chronic athrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data // Int. J. Cancer.- 1985.-Vol. 35.- P. 173- 177.

149. Sisto F., Brenciaglia M.I., Scaltrito M.M., Dubini F. Helicobacter pylori: ureA, cagA and vacA expression during conversion to the coccoid form. //Int J Antimicrob Agents 2000 - Vol. 15, №4 - P.277-82

150. Skouloubris S, Thiberge J. M, Labigne A, De Reuse H. The He/icobacter pylorii Urel protein is not involved in urease activity but is essential for bacterial survival in vivo.// Infect Immun.—1998;—Vol. 66.—P.:4517-4521.

151. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori Infection // New Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, № 15.-P. 1175 - 1186.

152. Suerbaum S., Smith J.M., Bapumia K., et al. Free recombination within Helicobacter pylori.// Proc Natl Acad Sei USA. 1998. - Vol.95, № 21 -P. 12619-24.

153. Uemura N., Okomoto S., Yamamoto S. et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer.//N. Engl J. Med. 2001 - Vol. 345 -P.784-789.

154. Van Doom L.J., Figueiredo C., Sanna R. et al. Clinical relevance of thr cagA, vagA and iceA status of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 1998. -Vol.115. -P.58- 66

155. Van Doom L.J., Schneeberger P.M., Nouhan N. Et al. Importance of Helicobacter pylori cfgA and vagA status for effecacy of antibiotic treatment // Gut. 2000. -Vol. 46. - P. 321 -326.

156. Varis K., Sipponen P., Laxen F. Et al. Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia // Scand. J. -Gastroenterol. 2000. - Vol. 35. - P. 950 - 956.

157. Vijayakumari S., Khin M.M., Jiang B., Ho B.The pathogenic role of the coccoid form of Helicobacter pylori.//Cytobios 1995 - Vol.82 № 331 - P. 25160

158. Webb P. M., Law M., Varghese C. et al. Gastric cancer and Helicobacter pylori: A combined analysis of 12 case controlstudies nested within prospective cohorts.//Gut 2001 - Vol.49 - P.347—353.

159. Wirth H.P, Beins M. H, Yang M, et al. Experimental infection of Mongolian gerbils with wild-type and mutant Helicobacter pylori strains.// Infect Immun—1998.—Vol. 66.—P.4856-4866.

160. Yamaoka Y., Kodama T., Gutierrez O., et al. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA and vacA status and clinical outcome : studies in four different countries // J.clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37. - P. 2274 - 2279

161. Yamaoka Y., Sousher J., Odenbreit S., et al. Discrimination between Cases of Duodenal Ulcer and Gastritis on the Basis of Putative Virulence Factor of Helicobacter pylori // J.clin. Microbiol. 2002. - Vol. 51. - P. 480 - 484

162. Young KA, Allaker RP, Hardie JM.Morphological analysis of Helicobacter pylori from gastric biopsies and dental plaque by scanning electron microscopy.//Oral Microbiol Immunol 2001 - Vol. 16, №3 - P. 178-81

163. Yu J., Leung W.K., Go M.Y.Y. et al. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turnover and premalingnant gastric lesions // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 480 - 484

164. Zambon C.-F., Navaglia F., Basso D. et al. Helicobacter pylori babA2, cagA and si vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia // J. clin. Patol. 2003. - Vol. 56. - P. 287 - 291.