Клинико-диагностическое значение микроальбуминурии при диспансерном обследовании у подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Карпачева, Наталия Александровна

• Карпачева, Наталия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карпачева, Наталия Александровна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ГЛАВА 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3 Математические методы обработки полученных данных

ГЛАВА 3

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-лабораторная характеристика подростков с дефицитом и с избытком массы тела

3.2 Клинико-лабораторная характеристика подростков с нормальной скоростью клубочковой фильтрацией

3.3 Клинико-лабораторная характеристика подростков со сниженной с СКФ 60-89 мл/мин/1,73М2

3.4 Клинико-лабораторная характеристика подростков с СКФ 30-59 мл/мин/1,73м1

ГЛАВА 4

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АТР - азиатско-тихоокеанский регион

АФК - активная форма кислорода

БАВ - биологические активные вещества

ГБ - гипертоническая болезнь

ГУС - гемолитико-уремический синдром

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИПН - доля измерений превышающих норму

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеин высокой плотности

ЛГТНП - липопротеин низкой плотности

МАК - микроальбумин/креатинин

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

ОАМ - общий анализ мочи

ОПН - острая почечная недостаточность

ПАД - пульсовое артериальное давление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточный мониторинг артериального давления

СНС - степень ночного снижения

ТПН - терминальная почечная недостаточность

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП - хроническая болезнь почек

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭА - экскреция альбумина

ЭКГ - электрокардиография

GBM - гломерулярная базальная мембрана

GFB - гломерулярный фильтрационный барьер

IGF1 - инсулиноподобный фактор роста

iPTH - сывороточная фракция паратиреоидного гормона

HSPG - протеингликаны

KDIGO- Kidney Disease Improving Global Outcomes KDOQI- Kidney Disease Outcome, Quality Initiative NHBPEP - National High Blood Pressure Education Program's

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение микроальбуминурии при диспансерном обследовании у подростков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы:

Хроническое заболевание почек одна из ведущих проблем общественного здравоохранения.

В 2005 году авторитетная организация KDIGO - подтвердила инициативу KDOQI о необходимости появления классификации ХБП. Определение ХБП используется с 2003 года - появившееся впервые в журнале Pediatrics R.J.Hogg с др. 2003 год.

Понятие ХБП - определяется клинико-лабораторными или инструментальными маркерами повреждения почек или снижением скорости клубоч-ковой фильтрации ниже 60мл/мин/1.73 м2 в течение более 3-х месяцев(КОО-QI, 2003).

Основной задачей современной педиатрии является профилактика хронических заболеваний, с их ранним выявлением и тщательным наблюдением в последующем. Те же задачи пытается решить детская нефрология, используя известные скрининговые методы исследования, к которым относится общий анализ мочи.

Так в ряде стран Азиатско-Тихоокеанского региона (АТР) действует программа скрининга мочи (старт был в 1973 году в Японии). Исследования показали, что у школьников 6-11 лет изменения в анализах мочи составляют 0,52% и их распространенность увеличивается до 0,75% у детей старших возрастных групп. Причем основной причиной являются гломерулярные нару-meHra(Yamagata K,et al,2004).

Современные данные подтверждают, что нефрология является весьма затратной областью здравоохранения.

Экономическую эффективность раннего выявления ХБП, подтверждают уже упомянутые страны АТР, именно со скринингом на микроальбуминурию японские педиатры-нефрологи связывают снижение заместительной терапии среди детей и молодых людей ежегодно примерно вдвое ниже, чем в США.

На Тайване где скрининг начали в 1990 году число детей в возрасте 6-15 лет, которым требовалось начать диализ снизился с 19 на 1млн. в 1992г., до 8 на 1млн. в 1997г. (Kuo HW,et al,2007).

В Москве плановая целевая диспансеризация проводится с 1999года. Число детей и подростков, страдающих теми или иными заболеваниями почек, растет из года в год. Для предотвращения дальнейшего роста заболеваемости необходимо использование лабораторных тестов, направленных на выявление маркеров заболевания - одним из которых может являться скрининг на микроальбуминурию.

Распространенность микроальбуминурии в общей популяции колеблется от 5 до 15% (Bigazzi R., et al, 1998).

Следует отметить, что микроальбуминурия является маркером не только при первичном повреждении почек, но и часто при вторичном вовлечении почечной паренхимы в патологию вследствие вазоренальных нарушений. Результаты ряда крупнейших популяционных исследований (NHANES, The Hoorm Study, Epic-Norfolk) свидетельствует о том, что наиболее надежный предвестник ишемической болезни сердца и смерти от любой причины, в том числе сердечно-сосудистой - это микроальбуминурия.

Более того, микроальбуминурия является маркером поражения почек как и при сахарном диабете, так и у больных эссенциальной артериальной гипертонией - гипертонического нефросклероза, занимающее важное место среди причин необратимого ухудшения почечной функции (Преображенский Д.В. и др.,2000). Таким образом, все выше изложенное, позволяет нам предположить, что использование определения микроальбуминурии, в период проведения диспансеризации даст возможность улучшить доклиническую диагностику ХБП с предотвращением их прогрессирования.

Цель исследования:

Оптимизация ранней диагностики факторов риска развития, и собственно хронического заболевания почек для предотвращения его прогрессировать.

Задачи исследования:

1. Определить частоту микроальбуминурии у подростков в период диспансерного обследования.

2. Оценить физическое развитие и состояние здоровья подростков, с наличием МАУ.

3. Определение ценности микроальбуминурии, при диспансеризации, как маркера раннее не выявленных патологических состояний у подростков.2

4. На основании полученных данных разработать диагностический алгоритм, направленный на профилактику прогрессирования ХБП.

Научная новизна

• Впервые в России проведен скрининговый анализ мочи на микроальбуминурию в период диспансерного обследования подросткам, с целью выявления сформированного хронического заболевания почек и факторов риска ее развития.

• На основании проведенных анализов, проведенных в рамках амбулаторной службы, выделены группы риска по развитию хронического заболевания. Среди заболеваний , способствующих развитию ХЗП помимо сахарного диабета, артериальной гипертензии, метаболического синдрома следует рассматривать патологическое состояние обусловленное дисбалансом формирования систолического и диастолического артериального давления, приводящее к снижению пульсового давления.

• Показано, что к группе риска по развитию ХЗП следует рассматривать подростков, имеющих наследственную предрасположенность к артериальной гипертонии.

• С целью оптимизации диагностики хронического заболевания почек и факторов ее развития предложен алгоритм действия по использованию теста на микроальбуминурию в период диспансеризации.

Практическая значимость:

Результаты проведенного обследования позволили продемонстрировать ценность скриннингового метода на микроальбуминурию, с использованием тест-полосок, направленного на выявления хронического заболевания почек, а также группы риска по ее развитию. Своевременная диагностика ХЗП и факторов риска по ее развитию определит проведение профилактических мер по развитию и прогрессированию ХЗП в нашей стране.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Скрининговый метод на определение микроальбуминурии в период диспансеризации позволяет диагностировать хроническое заболевание на раннем этапе и факторы риска ее развития.

• К факторам риска развития хронического заболевания почек относятся: сахарный диабет, артериальная гипертония, метаболический синдром, ожирение и дисбаланс между систолическим и диастолическим артериальным давлением, приводящим к уменьшению пульсового давления.

• Микроальбуминурия, выявленная при диспансеризации, может служить ранним маркером диагностики наследственной предрасположенности к артериальной гипертонии.

• Для исключения ложноположительных показателей наличия микроальбуминурии, необходимо проведения скриннингового теста на микроальбуминурию не менее трех раз, с дальнейшим его подтверждением с помощью иммунологических методов диагностики.

Реализация результатов исследования и апробация работы:

Основные положения работы используются в клинической практике в 42 Детской городской поликлинике юго-западного округа и в Детской городской клинической больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова, а также в учебном процессе со студентами 6 курса Российского Национального Исследовательского Университета. Материалы диссертации обсуждены на II региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 15-18 февраля 2010г. и «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 14-17 февраля 2011г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

Апробация диссертации проведена на базе ФНКЦ ФГБУ ДГИО им Д. Рогачева 18 декабря 2012года.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

За последние три десятилетия в развитых странах мира, благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось достигнуть значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца. Так, в США за период с 1970 по 1994гг., с поправкой на возраст, смертность от инсульта снизилась примерно на 60%, а смертность от ишемической болезни сердца - на 53%. В то же время, в последние годы в США и странах Западной Европы наблюдается неуклонный рост числа новых случаев терминальной почечной недостаточности (ТПН): увеличение почти в 3 раза с 1982 по 1995гг. Наиболее частыми причинами возникновения ТПН являются сахарный диабет и гипертоническая болезнь, с которыми в США связано развитие почти 2/3 всех новых случаев ТПН. Намного реже причинами возникновения ТПН являются гломерулонефрит (11%) и поликистоз почек (2,5%). Высокое артериальное давление не только является важным фактором риска ТПН, но и ускоряет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и гломерулонефритом. Естественно, что перед медицинским сообществом стоит вопрос об определении раннего маркера ХПН.

Важность микроальбуминурии как изолированного предвестника ХПН и сердечно-сосудистой смертности была отмечена во многих проспективных и эпидемиологических исследованиях, особенно у больных с диабетом [15,46,58] и гипертонией [132]. У взрослых, страдающих системными заболеваниями, включая сахарный диабет [127], установлена связь между микроальбуминурией, атеросклерозом и ХПН. Интересным представляется тот факт, что микроальбуминурия также, как выяснилось, является важным фак-

тором риска в развитии атеросклероза, в сочетании с которым влияет на смертность во всей популяции. В связи со все увеличивающейся распространенностью ожирения, диабета 2-го типа [6] и метаболического синдрома [134] у детей, проведение скрининга на микроальбуминурию у них является крайне важным инструментом диагностики и профилактики атеросклероза.

Микроальбуминурия, как маркер генерализованного повреждения эндотелия Сосудистый эндотелий, вследствие его стратегического местоположения между текущей кровью и другими компонентами сосудистой стенки, чувствителен к механическим стимуляциям, таким как механическое раздражение, и гормональным стимуляциям вазоактивными веществами. В ответ на эти стимулы он высвобождает агенты, регулирующие вазомоторную функцию и воспалительные процессы и влияющие на гомеостаз. Секретируемые эндотелием сосудорасширяющие вещества включают в себя оксид азота (N0), простациклин, и С-тип натрийуретического пептида, которые уравновешивают вазоконстрикцию, вызванную эндотелином-1, ангиотензином II, тромбоксаном А2 и активными кислородными радикалами (ROS) [117]. Дисфункция эндотелия является хорошо известным элементом патофизиологии атеросклероза, включающим в себя гипертонию, ИБС, ХСН, заболевания периферических артерий, диабет, и хроническую почечную недостаточность [49]. Специфическое повреждение гломерулярного эндотелия было выявлено при ГУС, преэклампсии, и ОПН [39,129].

Изменение функции эндотелия, как известно, предшествует развитию морфологических изменений и играет основную роль в развитии повреждения и поздних осложнений [41]. Этот процесс начинается в раннем детстве [32,64]. Маркеры дисфункции эндотелия, такие как повышенная сосудистая проницаемость, как известно, присутствуют задолго до начала микроальбуминурии при первом типе диабета и являются индикатором прогрессирова-

ния заболевания [116,125]. При диабете второго типа, поскольку он часто осложняется другими факторами риска развития атеросклероза, весьма трудно представить взаимоотношение между гипергликемией и ее осложнением, проявляющейся эндотелиальной дисфункцией. Повышение уровня фактора фон Виллебранда - маркера дисфункции эндотелия, может предсказать развитие микроальбуминурии [126]. Связь между дисфункцией эндотелия и микроальбуминурией при диабете 1 типа важна для предсказания развития диабетической нефропатии и предрасположенности к микро - и макрососудисто-му заболеванию.

Гломерулярный фильтрационный барьер - «сложное сито»

Клубочковые капилляры высоко специализированы и имеют высокую проницаемость для воды (гидрофильные свойства) и слабых растворов, однако весьма резистентны к проникновению макромолекул (таких, как альбумин) в мочу [44]. Эти свойства являются результатом уникальной, трехслойной структуры (Рис. 1), известной как гломерулярный фильтрационный барьер (ГФБ). ГФБ на люминарной стороне капилляра состоит из фенестриро-ванного гломерулярного эндотелия с его гликокаликсом, подоцитов (гломе-рулярные висцеральные эпителиальные клетки) на мочевой стороне и гломе-рулярной базальной мембраны (ГБМ), которая находится между этими двумя

ттгт»*т1 т/ттлтлт7 Г Л С1 Т^гЫГ гтппм/пл пппт^п г\тт»лтг"гплттлтт т гЦтхттт тптттплтттттггг»

х од до.ш.п IV/ 1С 1 иК А ырсл^Цс Ьиии июси.!оспсп оа

функцию почек и у здоровых людей фильтрует около 80 литров плазмы каждый день.

Структура стенки клубочка

Гликокаликс

1 Ножки Щелевая диафрагма

подоцип >в

Профильтровавшиеся вода и мелкие молекулы

Мочевое прострнство

Рисунок 1. Схематическое изображение гломерулярного фильтрационного барьера.

Подоциты, или, если конкретнее, их скрещивающиеся ножки, формируют внешний слой ГФБ (рис. 1). Промежутки между смежными ножками называются «фильтрационные щели» (25-60 нм), они закрыты щелевыми диафрагмами. Это похоже на молекулярные «строительные леса», которые формируют самый рестриктивный барьер для макромолекул [50]. Последствия мутаций белков подоцитов, формирующих сложную щелевую диафрагму (например, нефрина, мутация которого приводит к развитию врожденного нефротического синдрома), указывают на важную роль, которую играют подоциты в ограничении пассажа белка [102]. Изменения в структуре подоцитов, а особенно сглаживание их «ножек», являются типичными гистологическими признаками, наблюдаемыми при биопсии, которые объясняют про-теинурию, в том числе и при диабете. Даже дискретное сглаживание ножек подоцитов является индикатором повреждения подоцитов, что может приводить к умеренной потере белка [43,98,120].

Гломерулярная базальная мембрана является базальной пластинкой, специализированной для структурных требований ГФБ и его фильтрационной функции. Это гидратированная сеть из коллагеновых волокон и пластинок, к которым прилежат отрицательно заряженные протеогликаны. Согласно старой концепции ГБМ обладала функцией заряженного селективного барьера. Однако последние исследования доказывают, что ее вклад в белково-сохраняющую функцию весьма мал[45].

Гломерулярные эндотелиальные клетки приспособлены к высокой водной проницаемости ГФБ, что необходимо для осуществления фильтрации. У этих высокоспециализированных клеток есть области с множественными округлыми трансцеллюлярными порами 60-80 нм в диаметре [45,115], называемыми фенестрами. Изначально эти фенестры считались «пустыми» и поэтому обеспечивающими весьма низкую сопротивляемость пассажу бежа. Достижения в методах фиксации при электронной микроскопии позволили рассмотреть клубочковый эндотелиальный гликокаликс, толщина которого составляет 200-400 нм [68]. Гликокаликс покрывает большинство фенестр и межфенестральное пространство клеток гломерулярного эндотелия, внутренний просвет между самим эндотелием и кровотоком [111].

Гликокаликс является динамическим водным слоем, состоящим из гли-копротеинов и протеингликанов (HSPG) с адсорбированными плазменными белками. Протеогликаны, в частности протеогликан гепаран сульфата (HSPG), ответственны за отрицательный заряд гликокаликса. Точечное удаление гликокаликса со стенки сосуда увеличивает его проницаемость - это доказывает его роль в создании барьера от макромолекулярной проницаемости [69]. Поэтому, наличие гломерулярного эндотелиального гликокаликса позволяет гломерулярному эндотелию контролировать макромолекулярную проницаемость [22,121]. Данные, полученные в результате экспериментов, подтверждают эту теорию. У мышей, получавших ферменты, которые уничтожали гликокаликс, его слой истончался, и нарастала потеря альбуминов [73]. У крыс в состоянии гиперфильтрации альбумин задерживался в просве-

14

те клубочков у фенестр эндотелия, что подтверждает фильтрационную функцию поверхности эндотелия [112]. Эндотелиальный гликокаликс равномерно покрывает поверхность эндотелиальных клеток, в том числе и в фенестриро-ванных участках. Однако активные формы кислорода (АФК) могут повредить целостность гликокаликса [67], которая не выявляется на электронной микроскопии, но может вызывать тяжелую протеинурию [81]. Недавние исследования это ярко продемонстрировали [80]. Более того, in vitro было продемонстрировано увеличение проницаемости гломерулярного эндотелиаль-ного гликокаликса у человека [121].

Структурные и функциональные изменения в гломерулярном фильтрационном барьере, обуславливающие микроальбуминурию

Развитие микроальбуминурии обусловлено структурными изменениями, характерными для гломерулярных болезней, таких как диабетическая не-фропатия [38]. Однако не всегда структурные изменения сопровождаются микроальбуминурией [98]. Для их начальных стадий характерно увеличение размеров клубочков, утолщение гломерулярной базальной мембраны, расширение мезангия и диффузное сглаживание «ножек» подоцитов [38,98]. Увеличение размеров клубочков обусловлено как расширением мезангия, так и увеличением диаметра сосудов клубочка вследствие гемодинамических изменений. Более того, было выявлено, что при сахарном диабете второго типа классические изменения в клубочках, характерные для сахарного диабета 1 типа, выявляются только в 1/3 случаев [54]. Сглаживание «ножек» подоцитов является ярким показателем нарушения их структуры, но не предиктором развития протеинурии. Развитие протеинурии возможно и при сохранных подоцитах [76]. Это наблюдается при сахарном диабете второго типа, при котором структура подоцитов сохранена [82]. Тем не менее, сохраненная ультраструктура подоцитов наблюдается только в ранней стадии диабетической нефропатии, в дальнейшем наряду с увеличением мезангия и пролиферацией эндотелия отмечаются также изменения в подоцитах.

В настоящее время существует несколько доказательств роли эндотели-ального гликокаликса в развитии микроальбуминурии. Так, было продемонстрировано, что при острой гипергликемии у человека уменьшается объем гликокаликса [96]. Более того аналогичные изменения происходят при диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом первого типа [95]. Также существенную роль в развитии микроальбуминурии играет нарушение зарядно-селективной функции гломерулярного фильтрационного барьера, при этом нарушение зарядной функции происходит намного раньше при диабетической нефропатии обеих форм сахарного диабета[42,82].

Методики, используемые для оценки микроальбуминурии

В клинических исследованиях среди взрослых и детей для определения экскреции альбумина с мочой (ЭА) используются суточные, ночные сборы мочи, утренний тест мочи (ОАМ). Сборы мочи в течение длительного времени для определения ЭА более обременительны у детей, по сравнению с утренним тестом мочи (ОАМ). Простой альтернативой является оценка концентрации альбумина в моче или соотношения альбумина и креатинина в утренних порциях мочи. Отношение альбумина к креатинину > 10 мг/г является диагностической микроальбуминурией и, как показывает практика, является более точным методом, чем определение концентрации альбумина в моче, и сопоставимо с суточным сбором мочи [47, 21]. Среди взрослых результативность данного метода (отношение альбумина к креатинину) подтверждена во множестве эпидемиологических исследований [30,57,71], тогда как среди детей наблюдается относительный недостаток такого рода работ [114]. В настоящее время считается, что соотношение микроальбумин/креатинин в моче должно находиться в диапазоне 30-ЗООмкг/мг (2-20мг/ммоль)[24,77,118]. Было много работ по определению микроальбуминурии [40, 87,85,108,123,134,48]. Marshall и др. [87] определили показатели <3,5мг/ммоль, как нормоальбуминурию, 3,5-Юмг/ммоль - как сомнительный результат, 10-47мг/ммоль- как стойкую

16

микроальбуминурию и >47мг/ммоль - как макроальбуминурию. В работах Smulders и др. [123] был определен другой диапазон микроальбуминурии: <2,2 мг/ммоль - нормоальбуминурия, 2.2-22.6 мг/ммоль микроальбуминурия и > 22,6 мг/ммоль - макроальбуминурия. Maclsaac и др. [85] выявили разницу в значениях микроальбуминурии в зависимости от пола и определили норму, как 2,5-25 мг/ммоль для мужчин и 3,5-35 мг/ммоль для женщин. Warram и др. [134] считают повышением экскреции микроальбуминурию у мужчин > 17 мкг/мг, а у женщин > 25 мкг/мг. В исследовании, проведенном на 377 здоровых детях в возрасте 3-19 лет Elises и др. [48] установили в качестве верхней границы нормы соотношение микроальбумин/креатинин (МАК) 3 мг/ммоль. В исследовании Rademacher и Sinaiko [108], проведенном на детях в возрасте до 6 лет было решено считать нормальной экскрецию альбумина 8-10 мг/г.

На уровень микроальбуминурии влияют многие факторы, среди них: артериальное давление, время взятия материала, степень обезвоживания, и наличие инфекционного процесса в организме пациента. Факторы, влияющие на выделение креатинина в моче, включают в себя массу тела при рождении, возраст, пол, этническую принадлежность и мышечную массу человека [40,108,84,93,36,78]. В исследовании, проведенном у 217 детей с диагнозом сахарный диабет 1 типа [36] было обнаружено, что соотношение МАК выше у женщин, в том числе у женщин с меньшей мышечной массой. В исследовании, проведенном у несовершеннолетних пациентов с сахарным диабетом 1 типа, Jung и др. [75] сообщалось, что распространенность МАУ была выше у пациентов в возрасте старше 12 лет. В данной работе была представлена гипотеза, что изменения в эндокринной системе, такие как снижение чувствительности к инсулину и чрезмерная секреция гормона роста, в подростковом возрасте может способствовать повреждению почек. Cizmecioglu и др. [36] также установили, что распространенность микроальбуминурии была выше среди девочек-подростков с сахарным диабетом 1 типа. Amin и др. [16] предположили, что увеличение

17

микроальбуминурии в подростковом возрасте может быть связано не только со сниженным контролем уровня сахара в крови, но также с изменениями показателей гормона роста, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и функции яичников.

Зависимость микроальбуминурии от возраста ребенка выглядит по-разному в разных исследованиях. Так Cizmecioglu и др. [135] установили, что соотношение МАК увеличивается с возрастом, в то время как в исследовании, проведенном Elises и др. [48] у детей в возрасте 3-19 лет, никаких изменений в соотношении МАК с возрастом не наблюдалось. А в исследовании Byung О. К. и др. [135] была выявлена обратная корреляция между соотношением МАК и возрастом детей. Наиболее высокие значения МАК отмечались у детей первого года жизни, а у подростков, напротив, максимальное соотношение МАК было 14,5 мг/ммоль. Из-за более широкого диапазона микроальбуминурии у детей, даже когда результат находится в пределах нормы, в группе детей с диабетом рекомендуется повторять тест 3 раза в год [17]. Перекрестные исследования здоровых подростков выявили, что у детей афро-американского происхождения значение микроальбуминурии выше чем, в общей популяции [23].

De Jong и др. [40] считают, что для подтверждения наличия микроальбуминурии необходимо проведение двух и более исследований на МАУ. Gibb и др. [61] предположили, что для того, чтобы избежать вероятности ложноположительной микроальбуминурии, что может привести к психологическому стрессу у пациента и членов его семьи, должно быть сделано по крайней мере пять тестов [36,75].

Распространенность микроальбуминурии Данные, опубликованные на третьем National Health and Nutritional Examination Survey (NHANES) [24] сообщают, что среди 22 244 обследованных субъектов в возрасте от 6 до 80 лет микроальбуминурия была выявлена у 7,8% (6,1% мужчин и 9,7% женщин), преимущественно у взрослых старше 40 лет. По сравнению с взрослыми, распространенность микроальбуминурии

18

среди 6-19-летних (15%) почти вдвое превышала ее показатели среди 20-39-летних (7.3%). Кроме того, 6-19-летние девочки имели более высокую частоту встречаемости микроальбуминурии, чем мальчики того же возраста, и их показатели даже были сопоставимыми с данными 60-79-летних женщин. Дальнейший перекрестный анализ данных ГШАКЕБ для 12-19-летних подростков [25] показал, что, несмотря на наличие факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, дети с ожирением имеют более низкий показатель распространенности микроальбуминурии, чем здоровые дети из контрольной группы. Также редко в группе детей с ожирением и микроальбуминурией отмечалась связь с наличием гипертонии, инсулинрезистентно-сти и диабетом. Причина более низкой распространенности микроальбуминурии у подростков с ожирением до конца не ясны, но возможно более низкие уровни физических нагрузок у этих детей приводят к меньшей ортостати-ческой протеинурии [26]. Эти данные противоположны результатам, полученным во взрослой популяции, где многие исследования подтвердили прямую зависимость между ожирением и наличием микроальбуминурии [27, 28]. Как и ожидалось, микроальбуминурия в пять раз чаще встречается у детей, страдающих диабетом [24].

Вероятное присоединение ортостатической протеинурии является самым простым объяснением широкой распространенности микроальбуминурии среди здоровых подростков. Она была выявлена у 20% подростков мужского пола [29]. Показатели микроальбуминурии у них нарастали за время пубертата, но спонтанно нормализовывались после 20-ти летнего возраста [30]. Изолированная ортостатическая протеинурия является доброкачественной и не связана с риском отдаленного появления почечной недостаточности [31, 32], но она вполне может маскировать картину первичного поражения почек [33]. Визуализирующие методы исследования показывают, что в большинстве случаев постуральной протеинурии левая почечная вена зажата в "вилке" между аортой и проксимальной частью верхней мезентериальной артерии [34, 35]. Это явление известно, как 'феномен пинцета'. Частичная об-

19

струкция левой почечной вены в вертикальном положении приводит к повышению разности межкапиллярного гидростатического давления, и сопротивление выносящей артериолы приводит к увеличению экскреции альбумина. Эти гемодинамические изменения частично опосредуются действием ангио-тензина II [36]. Поэтому важно помнить об ортостатической протеинурии во время обследования детей и подростков с микроальбуминурией.

Связь между микроальбуминурией и риском развития атеросклероза у детей Во взрослой популяции имеются доказательства наличия связи между микроальбуминурией и риском развития атеросклероза [37]. Правда, границы норм в различных эпидемиологических исследованиях весьма противоречивы. Анализ данных больших клинических исследований постфактум указывает на то, что нарастающее увеличение микроальбуминурии, даже в пределах нормальных значений коррелирует с возрастанием частоты эпизодов сердечно-сосудистых обострений у взрослых [3, 5, 38]. Это было также подтверждено в недавнем метанализе 105 872 субъектов, который показал, что соотношение риска общей и сердечно-сосудистой смертности (обследуемые систематизированы по возрасту, генетической предрасположенности, истории атеросклеротической болезни, систолическому кровяному давлению, наличию диабета, курения, и уровню общего холестерина) прогрессивно повышается с увеличением уровня ЭА, но еще до появления микроальбуминурии, и увеличивается до 1.83 при наличии микроальбуминурии, но при сохранной функцией почек [39].

Связь между микроальбуминурией и атеросклерозом у детей не так хорошо исследована, как у взрослых [18]. Есть явная связь между детским ожирением, гипертонией и высоким уровнем инсулина натощак, которая сохраняется и во взрослом возрасте [9]. Детское ожирение, гипертония и гиперли-пидемия являются факторами риска для развития атеросклероза в молодом возрасте [40]. Однако , хорошо известен тот факт, что возникший в детстве атеросклеротический процесс без клинических проявлений имеет склонность

20

к обратному развитию [41]. У детей с ожирением микроальбуминурия может являться предвестником нарушения толерантности к глюкозе и метаболического синдрома [42, 43]. Данные Регионального Проспективного Оксфордского Исследования (ОИРБ), основанные на обследовании популяции детей страдающих диабетом 1 типа, показали значительно большую (50%, по сравнению с 34%) распространенность микроальбуминурии среди детей по сравнению со взрослыми, контролируемыми по гликемии и течению диабета [44]. В этом долгосрочном исследовании, 11ас1етас11ег и коллеги [45] пришли к выводу, что подростки с диабетом 1 типа имеют более высокие значения ЭА, по сравнению с контрольной группой здоровых детей, причем еще до развития у них микроальбуминурии. Индекс массы тела, систолическое давление, и контроль за гликемией предсказывали появление микроальбуминурии у детей, а ее прогрессирование было связано с длительностью диабета. В контрольной группе здоровых детей ЭА не коррелировала с отклонением от нормы АД или резистентностью к инсулину [45]. У детей с диабетом 1 типа дисфункция эндотелия, проявляется микроальбуминурией [46]. Гиперглике-мические нагрузки на организм с невыявленным диабетом 2го типа также вызывают более раннее развитие сосудистых осложнений со значительно более высокими показателями микроальбуминурии впоследствии [47, 48]. Что интересно, материнское АД может предсказывать появление микроальбуминурии в раннем возрасте у их детей, страдающих диабетом [49]. 2 тип диабета, проявившийся в раннем возрасте, связан с худшим прогнозом заболевания, приводящим к более высокой частоте диабетической нефропатии и смерти, по сравнению с диабетом 2 типа, проявившимся во взрослом возрасте, или с пациентами без диабета [50]. Микроальбуминурия является также фактором риска для развития левожелудочковой гипертрофии у подростков с артериальной гипертензией [51].

В целом, доказательства наличия связи между микроальбуминурией и атеросклерозом у здоровых детей менее убедительны, чем у взрослых. Требуются более длительные исследования здоровых детей с микроальбуминури-

21

ей. У детей с ожирением микроальбуминурия может быть предвестником инсулинрезистентности и гипертонии, обе из которых являются серьезными факторами риска развития атеросклероза и смерти [52]. Опять же, пока нет продленных исследований, продолжающихся во взрослом возрасте, которые могли бы дать прямую оценку атеросклеротической смертности у пациентов. У детей с диабетом, увеличение ЭА (даже в пределах нормы) начинается рано и связывается худшим прогнозом течения атеросклероза, чем у взрослых.

Микроальбуминурия - маркер артериальной гипертонии.

Артериальная гипертония (АГ) - наиболее частая причина сердечно-сосудистых заболеваний и гибели от них. Известно, что АГ является весьма распространенным заболеванием. Согласно отчету American Heart Association за 2008 год у каждого третьего взрослого человека отмечается повышенное АД. При этом приблизительно у 30-40% всех больных АГ наблюдается микроальбуминурия, вероятность наличия которой, определяется продолжительностью и степенью тяжести гипертензии. Имеются данные, указывающие на еще большую распространенность микроальбуминурии у больных АГ (до 72%), по всей видимости, это зависит от длительности и тяжести АГ, а также наличия сопутствующих заболеваний и других факторов риска. Особенно высок риск поражения почек при плохом контроле АД (например, при АГ, резистентной к лечению, или вследствие других причин). Об этом свидетельствует недавно завершившееся масштабное международное исследование i-SEARCH2007, в котором приняли участие около 22 тысяч больных из 1750 центров. Согласно предварительным результатам исследования, микроальбуминурия встречается у большинства пациентов с АГ - от 53 до 71%, при этом самые высокие уровни экскреции белка с мочой регистрируются при неконтролируемой АГ. По наблюдениям большинства исследователей, у нелеченых больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией распространенность микроальбуминурии колеблется от 15 до 40%, составляя в среднем, около 25% [26,27,33,52,59, 83,90,100,101,104,128,131]. Частота обнаружения микроальбуминурии у нелеченных больных гипертонической болез-

22

нью зависит от массы тела. Так, например, A.Mimran и J.Ribstein [128] обнаружили микроальбуминурию у 35% нелеченых больных с артериальной ги-пертензией с ожирением, но лишь у 26% худых больных с артериальной ги-пертензией. R.Pontremoli и соавт. [105] обнаружили микроальбуминурию у 6,7% из 787 больных гипертонической болезнью, причем у мужчин и женщин распространенность микроальбуминурии была практически одинаковой (6,4% и 7,1% соответственно).

В 10-летнем проспективном исследовании J.S.Jensen и др. (2000) наличие микроальбуминурии у лиц с АГ было предиктором развития ишемиче-ской болезни сердца. В одном из субисследований LIFE (K.Wachtell и др., 2002) было показано, что повышенная экскреция белка с мочой четко ассоциирована с гипертрофией левого желудочка (подтвержденной электрокадио-графически), причем независимо от возраста, пола, расы, уровня АД, наличия СД, приверженности к курению, содержания креатинина в сыворотке крови. Подобные данные были получены и в другом исследовании LIFE (М.Н. Olsen et al, 2004), где гипертрофия левого желудочка оценивалась с помощью эхо-кардиографии. Согласно этому субисследованию, повышенный уровень соотношения альбумин/креатинин коррелировал с увеличением частоты развития сердечно-сосудистых событий (кардиоваскулярной смерти, нефатального инсульта, инфаркта миокарда)[91]. Интересными оказались данные Cuspidi С. и др. [37], исследовавших поражение органов-мишеней (сердце и почки) при ночной гипертонии. Исследователи доказали, что гипертрофия левого желудочка, утолщение интимы сонных артерий и микроальбуминурия были одинаковыми в обеих группах, как с дневной, так и с ночной гипертонией. Более того Ordu S. и др. [97], убедительно доказали, что уровень цистатина С был выше у пациентов с ночной гипертонией и коррелировал с значениями диастолического давления. Аналогичные данные были получены в исследовании Feldstein С. и др. [56], выявившем более высокий уровень сывороточного Ca у больных с ночной гипертонией. Кроме того, ночная гипертония коррелирует с уровнем протеинурии у больных с гломерулопатиями [56].

Исследование НОРЕ показало, что повышение соотношения альбу-мин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/моль выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9%. [91]

Недавние исследования показали, что существует наследственная предрасположенность к повышенной экскреции альбуминов с мочой. Так, например, J.Fauvel и соавт. [53] сообщили о повышенном содержании альбуминов в моче у детей с нормальным АД, близкие родственники которых страдали гипертонической болезнью. По данным B.Grunfeld и соавт. [62], средняя скорость экскреции альбуминов с мочой у нормотензивных детей, родители которых страдали артериальной гипертензией, выше, чем у нормотензивных детей, родители которых не имели артериальной гипертензии. P.Valensi и соавторы обнаружили высокую частоту встречаемости микроальбуминурии у лиц с ожирением, особенно среди тех, в семейном анамнезе которых имелись указания на артериальную гипертензию. У лиц без сахарного диабета J. Woo и соавторы отметили связь альбуминурии с уровнем АД и сывороточным уровнем инсулина натощак[140]. Следовательно, доказано, что существует семейная предрасположенность к развитию микроальбуминурии, которая, возможно, сочетается с предрасположенностью к метаболическим нарушениям.

Одним из осложнений АГ является нефросклероз. Развиваясь постепенно, поражение почек при АГ долгое время остается незамеченным, поскольку клинически не вызывает у больного ощущений дискомфорта. И только на выраженной (нередко терминальной) стадии патологии почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма продуктами метаболизма белков, однако на этой стадии радикально помочь больному не всегда представляется возможным. Трудности лечения гипертонической почки на поздних стадиях ее развития побудили искать методы ранней диагностики поражения почек у больных с ГБ. Существуют два показателя, указывающих на повышенный риск развития гипертонического ангионефросклероза; клу-бочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия. На сегодняшний день ми-

24

кроальбуминурия должна рассматриваться не только как маркер повреждения почек, но и как фактор, определяющий прогноз заболевания. Появление протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50-70% клубочков уже склерозированы, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Вот почему основная задача заключается в своевременной диагностике нефроангио-склероза и проведении адекватной патогенетической терапии этого осложнения. Убедительные данные современных исследований не оставляют сомнений в том, что риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний строго ассоциирован с наличием микроальбуминурии. На практике важно выявление микроальбуминурии у всех пациентов, страдающих АГ. Необходимо помнить, что только при своевременной патогенетической терапии этого осложнения можно добиться положительного результата [9].

Метаболический синдром и ХБП

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в настоящее время поражение почек может рассматриваться как одно из проявлений метаболического синдрома. Инсулинорезистентность, являясь неотъемлемым компонентом метаболического синдрома, взаимосвязана с почечной дисфункцией. Sit D. с соавт. провели исследование, целью которого было выявление распространенности инсулинорезистентности у пациентов с ХБП, не получающих диализную терапию, не страдающих СД и ожирением. В исследовании приняли участие 89 пациентов (42 мужчины и 47 женщин), контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев. Пациенты с СД и ожирением были исключены из исследования. Показатель HOMA-IR (т.е. распространенность инсулинорезистентности, определяемый по формуле: HOMA-IR = уровень инсулина натощак мЕ/мл ' уровень глюкозы натощак (ммоль/л)/22,5), был значимо выше у пациентов с 4-й стадией ХБП, чем у группы контроля (р < 0,001), также было отмечено его увеличение по мере снижения СКФ. Кроме того, была выявлена корреляция между инсулиноре-

25

зистентностью и такими параметрами, как возраст, индекс массы тела, отношение кальций/фосфор, уровни С-реактивного белка, интактного паратирео-идного гормона (1РТН), альбумина, клиренса креатинина, гемоглобина и ХС-ЛПВП [122].

Гиперинсулинемия снижает экскрецию мочевой кислоты в почках. Инсулин стимулирует повышение реабсорбции уратов в проксимальных канальцах, обусловленной активацией натрий-уратного или анион-уратного ко-транспортера [92].

Немалую роль в развитии МС играют употребляемые продукты. Повышенное потребление содовых напитков, содержащих фруктозу, усиливало гиперурикемию и снижение функции почек [28]. Обнаруженные данные позволили предположить исследователям, что повышенное употребление сладких содовых напитков привело к эпидемии ожирения, развития МС, кардио-ренального синдрома и сахарного диабета [19,66,99].

Наличие МС увеличивает вероятность развития ХБП у пациентов старше 20 лет в 2,6 раза, причем эта вероятность увеличивается по мере увеличения числа компонентов МС. У пациентов с двумя, тремя, четырьмя и пятью критериями МС, по сравнению с пациентами с отсутствием либо одним критерием МС, вероятность развития ХБП составила 2,21; 3,38; 4,23 и 5,85 соответственно [35].

В связи с высокой распространенностью ХПН в популяции, в настоящее время все большее внимание уделяется начальным стадиям поражения почек. Согласно современным данным первой стадией поражения почек является гиперфильтрация, т.е. увеличение СКФ более 110 мл/мин/1,73м2, связанное с нарастанием нагрузки давлением на клубочки почки и, как следствие, их гиперфункцией за счет нарушения ауторегуляции тонуса клубоч-ковых артериол. В Иркутском институте усовершенствования врачей проведено исследование в группе больных с патологией единственной почки. В группу вошли 18 человек, у которых прошло не менее 5 лет после нефрэкто-мии. В начале этого исследования у всех больных определялась нормальная

26

азотовыделительная функция почек и не было изменений в моче. У двух пациентов МАУ обнаружилась еще в начале исследования. В конце исследования нарушение почечной функции было отмечено у семерых пациентов (38,9%). Из них у двух через 3 года зарегистрирована азотемия. У остальных 5-ти по результатам "мясной пробы" была обнаружена гиперфильтрация и уменьшение функционального почечного резерва. Из 11 больных определялась у 4-х пациентов МАУ (при неоднократном тестировании), у одного - явная протеинурия. Во всех случаях обнаружения МАУ и протеинурии это невозможно было объяснить присоединением инфекции, интоксикацией, связью с АГ и т.п. Вероятно, наличие МАУ свидетельствует о страдании клубоч-кового фильтра вследствие усиленной функции единственной почки [8]. В свою очередь гиперфильтрация ведет к развитию МАУ, в связи с чем, является маркером метаболического риска [2,3,130].

Формирование и прогрессирование ассоциированной с ожирением не-фропатии определяется в первую очередь повреждающим действием, оказываемым на структуры почечной ткани адипокинами — медиаторами, активно продуцируемыми и секретируемыми адипоцитами, преимущественно бурыми, пул которых преобладает при абдоминальном ожирении. Особое значение в поражении органов-мишеней при ожирении придают лептину. Лептин -это гормон пептидной природы, который играет ключевую роль в гомеостазе энергии, сигнализируя головному мозгу о запасах жировой ткани. Лептин является гормоном насыщения. Он стимулирует синтез нескольких факторов, подавляющих аппетит [5]. У больных с ожирением развивается резистентность к лептину, сопровождающаяся его гиперпродукцией. Избыток лептина в свою очередь начинает оказывать повреждающее действие на миокард, сосудистую стенку, а также почечную ткань. Лептин индуцирует почечный фи-брогенез прежде всего путем активации экспрессии трансформирующего фактора роста-(3 (ТФР-(3) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелиоцитов. Приобретение последними способности экспрессировать ТФР-Р является одной из составляющих индуцируемой лептином эндотели-

27

альной дисфункции, носящей у больных ожирением генерализованный характер и имеющей существенное значение в патогенезе почечного поражения [10]. Важным компонентом развивающейся при гиперлептинемии дисфункции эндотелиоцитов считают также нарастание продукции этими клетками эндотелина-1, ангиотензина-П, сочетающейся с депрессией эндотелийзависи-мых каскадов вазодилатации. В качестве маркера нарушений эндотелиальной функции рассматривают микроальбуминурию, которая является ранним признаком потенциально обратимой стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением. Следствием дисфункции эндотелиоцитов почечного клубочка являются также нарушения внутрипочечной гемодинамики, проявляющиеся истощением почечного функционального резерва. Таким образом, снижение почечного функционального резерва и микроальбуминурия могут рассматриваться как признаки ранней, предшествующей ФСГС, стадии ассоциированной с ожирением нефропатии.

Наряду с лептином функцию эндотелия способен нарушать гормон резистин, в избытке продуцируемый при ожирении. Стимуляция резистином эндотелиоцитов сопровождается существенным снижением экспрессии ими эндотелиальной 1ЧО-синтазы. Блокада синтеза N0 в свою очередь приводит к снижению продукции клетками жировой ткани адипонектина-медиатора, оказывающего протективное действие на сосудистую стенку. При хронической болезни почек рост концентрации резистина в плазме четко сопряжен со снижением СКФ. Как гиперлептинемия, так и повышение уровня резистина в плазме у больных ожирением сочетаются с нарастанием содержания в сыворотке крови растворимых рецепторов к а-фактору некроза опухоли и ин-терлейкина-6. Названные маркеры воспалительного ответа также продуцируются бурыми адипоцитами. Экспрессия генов а-ФНО и рецепторов к нему, а также трансдуктора интерлейкина-6 и рецепторов к лептину при нефропатии, ассоциированной с ожирением, на стадии протеинурии доказана результатами анализа образцов ткани почек, полученной при биопсии.

Микроальбуминурия, как маркер диабетической нефропатии

Классическое описание специфических изменений почек при сахарном диабете, данное в работе Р.КнптеЬие! и С.ШПэоп, привело к появлению термина «диабетический гломерулосклероз». Однако термин не характеризует всего многообразия поражения почек, так что вместо этого стали использовать термин «диабетическая нефропатия». В 1944 году Ьа1рр1у Т. и соавт. впервые описали утолщение базальных мембран петель клубочков, указав, что похожие изменения обнаруживаются практически в любом органе, имеющем базальную мембрану в сосудах. Этими работами была определена главная составляющая диабетической нефропатии - поражение микрососудистого русла (микроангиопатия)[4].

Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что микроангиопатия носит универсальный характер, в виде проявления поражения клеток рыхлой соединительной ткани, как синдром дефицита поступления в клетки полиненасыщенных жирных кислот. [10]

Такая концепция позволяет констатировать общие патогенетические механизмы при атеросклерозе, гипертонической болезни, сахарном диабете и метаболическом синдроме. [12]. Ключевым элементом патогенеза этих состояний является функциональная блокада апо-В-100 рецепторного эндоцитоза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Клетка, страдающая от дефицита полиеновых жирных кислот, начинает сама синтезировать ненасыщенные жирные кислоты, которые отличаются большей насыщенностью углеродных связей, что приводит к изменению структуры и физико-химических свойств биологических мембран, а также синтезируемых простагландинов, тромбок-санов, простациклинов, лейкотриенов. При дефиците транспорта со-З-полие-новых жирных кислот клетка начинает синтезировать из о-9 жирных кислот в основном триеновые структуры. Снижение ненасыщенности ацильных цепей приводит к плотной упаковке аннулярных фосфолипидов, которые группируются в мембране вокруг интегральных белков: рецепторов, ионных каналов, ферментов, сигнальных систем. Это ведет к уменьшению жидкостно-

29

сти микроокружения, нарушению функции интегральных белков и заряда мембран. Снижение числа двойных связей в ацильных остатках фосфолипи-дов уменьшает отрицательный заряд на поверхности эпителиальных клеток, и альбумин плазмы начинает свободно фильтроваться в первичную мочу в повышенном количестве. При длительной гипергликемии у больных сахарным диабетом глюкоза связывается со многими белками (процесс гликозили-рования), необратимо повреждая и белки почечной ткани.

Таким образом, при сахарном диабете повреждение нефронов происходит вследствие органического повреждения мембран, наступающего в цепи следующих процессов:

- Гиперфильтрация приводит к отложению белков в мезангии и стимуляции синтеза фибробластами основного вещества соединительной ткани;

- Гликозилирование белков базальной мембраны уменьшает величину отрицательного заряда и повышает ее проницаемость.

- Стимуляция пролиферации фибробластов и их синтетической активности усиливает перекисное окисление липидов, что повреждает эндотелий с уменьшением синтеза N0 и усилением синтеза эндотелина, приводящего к вазоспазму;

- Усиление синтеза сорбитола и уменьшение синтеза сиаловых кислот усугубляет повреждение тканей;

- Стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, особенно при наличии полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента (ББ генотип), приводит к развитию гипертензии;

- Гиперинсулинемия приводит к пролиферации и гипертрофии гладко-мышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток с усилением синтеза основного вещества соединительной ткани;

- Усиление функциональной активности тромбоцитов приводит к высвобождению тромбоцитарных факторов роста и иных БАВ, приводящих к микротромбозам;

- Изменение функциональной активности эндотелия, вазоспазм и развитие артериальной гипертензии приводит к необратимым изменениям сосудов и склерозированию тканей.

МАУ может быть единственным проявлением поражения почечного клубочка и является ранним признаком развития нефропатии у больных с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Таким образом, МАУ указывает на нарушение функции плазматических мембран высокодифференциро-ванных клеток вследствие изменения структуры аннулярных фосфолипидов и заряда мембраны.

Клиническое значение МАУ в том, что она у больных сахарным диабетом является наиболее ранним и достоверным признаком развития диабетической нефропатии. Выявление МАУ у больных с инсулинозависимым сахарным диабетом с вероятностью 80% свидетельствует о том, что в ближайшие 5-7 лет больной «доберется» до клинической стадии диабетической нефропатии, а процесс склерозирования клубочков начинает носить необратимый характер [14].

Частота обнаружения МАУ возрастает с увеличением длительности заболевания при сахарном диабете как I, так и II типа. Например, в крупном исследовании UK Prospective Diabetes Study (1998) МАУ выявлялась у 12% больных с впервые выявленным сахарным диабетом II типа и почти у 30% больных с длительностью заболевания более 12 лет. По расчетам Parving Н. и соавт. частота новых случаев МАУ у больных с сахарным диабетом колеблется от 1 до 3% в год. У больных с сахарным диабетом 1 типа старше 12 лет МАУ иногда обнаруживается через 1 год после развития заболевания. При этом МАУ, как правило, носит интермиттируюший характер и связана с неадекватным гликемическим контролем. Персистирующая МАУ наиболее часто встречается через 10-15 лет после развития СД 1 типа. По данным длительных наблюдений, у 80% больных СД типа 1, у которых экскреция альбуминов с мочой составляет 20 мкг/мин (или 29 мг/сут) в течение последующих 10-14 лет развивается диабетическая нефропатия с нарушением функции почек [4].

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Карпачева, Наталия Александровна

выводы

1. Наше исследование установило, что у 7,25% подростков в период диспансерного обследования наблюдается стойкая микроальбуминурия.

2. Анализ физического развития подростков с МАУ выявил дефицит массы тела у 26(17,93%) подростков, избыток массы тела был обнаружен у 14 (9,65%)подростков, у остальных подростков(72,42%) физическое развитие соответствовало возрастной норме.

3. Почти у 90% подростков с дефицитом массы тела отмечались патологические изменения при УЗИ почек. Тогда как у подростков с избытком массы тела патологические изменения отмечались только в 43% случаев (X =9,49; р=0,002). Более того, систолическая АГ достоверно чаще (х =7,8; р=0,005) отмечалась у подростков с избытком массы тела в сравнении с подростками с дефицитом массы тела, у которых напротив, более чем у половины отмечалась диастолическая АГ.

4. Анализ данных амбулаторных карт и проведенного нами обследования установил у 87 (60%) подростков причины для развития МАУ, из них у 58 подростков (40%) они были выявлены впервые. Среди причин развития МАУ у подростков выявлены следующие патологические состояния: заболевания почек - 15,1%, сахарный диабет- 2,7%, систолическая артериальная гипертония- 16,6%, 23,4% - низкое пульсовое давление (диастолическое АГ). У 40% подростков выявить причину микроальбуминурии не удалось. Однако у 15,9% подростков по данным генеалогического анамнеза отмечалась предрасположенность к артериальной гипертонии либо по материнской, либо по отцовской линии.

5. Из 145 подростков с МАУ у 78(53,8%) подростков функция почек находилась в пределах возрастной нормы, у 64(44,1%) подростков отмечалось снижение функции почек (СКФ 60-89мл/мин/1,73м ), 3(2,1%) подростка имели 3 стадию ХБП (СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 ).

6. Установлено, что экскреция альбумина была выше у подростков с диа-столической гипертонией, уровень которой повышался при снижении функции почек (Р(2, 72)= 17,368, р=,00000 у подростков с нормальной функцией почек уб Б(2, 61)=25,953 р=,00000 у подростков с клубочковой фильтрации 60-89мл/мин/1,73м2). 2

7. Установлено, что у подростков с систолической (% = 5,23; р=0,02 у

2 2 подростков с СКФ 90-130мл/мин/1,73м ) и диастолическои АГ (х =23,03; р=0,0000 у подростков с СКФ 90-130мл/мин/1,73м2, х2=16,4; р=0,0001 у подростков с СКФ 60-89 мл/мин/1,73м ) достоверно чаще отмечаются ультразвуковые признаки патологических изменений в почках.

8. В группе подростков со сниженной СКФ достоверно чаще обнаружены заболевания, определяющие развитие микроальбуминурии и наличие

2 2 ультразвуковых маркеров патологии почек (х =4,49; р=0,034 и х =7,11; р=0,008 соответственно).

ПРАТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В период диспансерного обследования подростков в дополнение к проведению общего анализа мочи следует проводить тест на микроальбуминурию с использованием тест-полосок.

2. Для исключения ложноположительных результатов тест на микроальбуминурию необходимо проводить не менее трех раз с интервалом 2 месяца. При сохранении положительной реакции провести исследование мочи на наличие микроальбумина с помощью лабораторных методов исследования либо в суточной моче, либо в утренней моче с определением соотношения альбумина к креатинину.

3. При выявлении стойкой микроальбуминурии у подростка необходимо проводить тщательный анализ амбулаторной карты, генеалогического анамнеза, ультразвуковое исследование почек, биохимический анализ крови, суточное мониторирование артериального давления в амбулаторных условиях.

104

При отсутствии выявления причин микроальбуминурии нужно сохранить наблюдение за подростком, повторить тест на микроальбуминурию при последующей диспансеризации и при ее сохранении направить подростка в стационар для более тщательного обследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карпачева, Наталия Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аракелянц A.A. Микроальбуминурия: клиническое и прогностическое значение при артериальной гипертонии. Жукова Н.В., Рязанов A.C., Юренев А.П // Тер. арх. 2003. №75. с. 12-15.

2. Арутюнов Г.П. Гиперфильтрация и метаболический синдром. Оганезова Л.Г // Системные гипертензии. 2009. №1. с. 66-70.

3. Арутюнов Г.П. Гиперфильтрация и АГ: механизм развития: методы выявления и пути коррекции. Оганезова Л.Г // Сердце. 2009. №3. с. 3-7.

4. Долгова В.В. Клиническая интерпретация МАУ // Лаборатория. 2005. №1. с. 780-782.

5. Краснова Е.А. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Федорова Е.Ю., Кутырина И.М., Фомин В.В // Врач. 2005. №6. с. 6-9.

6. Мухин И.А. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни

современного человека. Балкаров И.М., Моисеев C.B. и др // Тер. арх. 2004. № 9. с. 5-10.

7. Мухин H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации - общепопу-ляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер. арх. 2007. №6. с. 5-8.

8. Орлова Г.М. Снижение функционального почечного резерва при уроло-

гических нефропатиях // Нефрология и диализ. 2001.Т.З. №4. с. 154156.

9. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериаль-

ной гипертонии. Артериальная гипертония: профилактика, диагностика, и лечение первичной артериальной гипертонии в РФ // Рус. мед. журн. 2000. №8. с. 1-10.

10. Преображенский Д.В. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение( часть первая). Маревич А.В., Романова Н.Е., Киктев В.Г // Российский кардиологический журнал. 2000. № 3. с. 56-59.

11. Савченко М.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В // Кардиология. 2000. №40 (2). с. 74-82. .

12. Сагинова Е.А. Формирование поражения почек у больных ожирение. Федорова Е.Ю., Фомин В.В. и др // Тер. арх. 2006. № 5. с. 36-41.

13. Сагинова Е.А. Поражение почек при ожирении. Фомин В.В., Моисеев С.В., и др // Тер. арх. 2007. №6. с. 88-90.

14. Сидоренко Б.А. Ингибиторы АПФ в лечении поражений почек различной этиологии. Преображенский Д.В // Рус. мед. журн. 1998. №24. с. 19-25.

15. Титов В.Н. Патогенетические механизмы при атеросклерозе, гипертонической болезни, СД и метаболическом синдроме // Лаборатория 2002. №1. с. 730-733.

16. Шестакова М.В. Поражение почек при сахарном диабете: диагностика, профилактика и лечение // Рус. мед. журн.1998,№6. (12). с. 38-46.

17. Шулутко Б.И. Диабетическая нефропатия: диагностика, прогноз // Лаборатория 2002. №1. с. 14-17.

18. Allen KV. Microalbuminuria and mortality in long-duration type 1 diabetes. Walker ID // Diab Care. 2003. 26. p. 2389-2391.

19. Amin R. I and elevated testosterone during puberty in subjects with type 1 diabetes developing microalbuminuria in comparison to normoalbuminuric control subjects. Schultz C, Ong K, Frystyk J, Dalton

RN, Perry L, et al. Low IGF // the Oxford Regional Prospective Study Diabetes Care. 2003. 26. p.1456-1461.

20. Amin R. Risk of microalbuminuria and progression to macroalbuminuria in a cohort with childhood onset type 1 diabetes Widmer B, Prevost AT, Schwarze P, Cooper J, Edge J, Marcovecchio L, Neil A, Dalton RN, Dunger DB // prospective observational study BMJ 2008. 336. p. 697-701.

21. Assadi F. Relation of left ventricular hypertrophy to microalbuminuria and C-reactive protein in children and adolescents with essential hypertension // Pediatr Cardiol. 2008. 29. p. 580-584.

22. Assy N. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Nasser G, Kamayse I, Nseir W, Beniashvili Z, Djibre A, Grosovski M // Can J Gastroenterol 2008. 22. p. 811-816.

23. Ballermann BJ. Contribution of the endothelium to the gromerular permstlectivite barrier in health and disease // Nephron. Physiol 2007. 106. p. 19-25.

24. Bahrami H. Novel metabolic risk actors for incident heart failure and their relationship with obesity: the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) study Bluemke DA, Kronmal R, Bertoni AG, Lloyd-Jones DM, Shahar E, Szklo M, Lima JA // J Am Coll Cardiol. 2008. 51. p. 1775-1783.

25. Bakker AJ. Detection of microalbuminuria. Receiver operating characteristic curve analysis favors albumin-tocreatinine ratio over albumin concentration // Diab Care. 1999. 22. p. 307-313.

26. Ballermann BJ. Capillary endothelium is a major contributor to the glomerular filtration barrier. Stan RV Resolved // J Am Soc Nephrol. 2007. 18. p. 2432-2438.

27. Berenson GS. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart

Study. Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA // N Engl J Med. 1998. 338. p. 1650-1656.

28. Bennett PH. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus. Haffner S, Kasiske BL, Keane WF, Mogensen CE, Parving HH, et al // recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the Council on Diabetes Mellitus of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 1995. 25. p. 107-112.

29. Berns JS. Progression of orthostatic proteinuria to focal and segmental glomerulosclerosis, McDonald B, Gaudio KM, Siegel NJ // Clin Pediatr Phila. 1986. 25. p. 165-166.

30. Bianchi S. Microalbuminuria in patients with essential hypertension. Bigazzi R. Baidari G, Cam pere V.M // Amer. J. Hypertens. 1991. 4. p. 291-293.

31. Bigazzi R. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension. Bianchi S. Baidari D. Campese V.M //J.Hypertension. 1998. 16. p. 1325-1333.

32. Bomback AS. Sugar-sweetened soda consumption, hyperuricemia, and kidney disease, Derebail VK, Shoham DA, Anderson CA, Steffen LM, Rosamond WD, Kshirsagar AV // Kidney Int 2010. 77. p. 609-616.

33. Brandt JR. Orthostatic proteinuria and the spectrum of diurnal variability of urinary protein excretion in healthy children. Jacobs A, Raissy HH, Kelly FM, Staples AO, Kaufman E, Wong CS // Pediatr Nephrol. 2010. 25. p. 1131-1137.

34. Brantsma AH. What predicts progression and regression of urinary albumin excretion in the nondiabetic population? Atthobari J, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE, Gansevoort RT //J Am Soc Nephrol. 2007. 18. p. 637-645.

35. Burgert TS. Microalbuminuria in pediatric obesity: prevalence and rela-

tion to other cardiovascular risk factors. Dziura J, Yeckel C, Taksali SE, Weiss R, Tamborlane W, Caprio S // Int J Obes Lond. 2006. 30. p. 273280.

36. Celermajer DS. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the agerelated decline in women. Sorensen KE, Spiegelhalter DJ, Georgakopoulos D, Robinson J, Deanfield JE // J Am Coll Cardiol. 1994. 24. p. 471-176.

37. Cerasola G. Microalbuminuria as predictor of cardiovascular damage in essential hypertension. Cottone S., Dignoto G. et al // J. Hypertension. 1989. 7. p. 332-333.

38. Charakida M. Childhood origins of arterial disease. Deanfield JE, Halcox JP // Curr Opin Pediatr. 2007. 19. p. 538-545.

39. Chen J. Muntner P. The metabolic syndrome and chronic kidney disease i.n. V.S.adults. Hamm L. L.et. al // Ann. Interm. Med. 2004. 12. p. 145-148.

40. Cizmecioglu FM. Audit of microalbumin excretion in children with type I diabetes. Noyes K, Bath L, Kelnar C // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2009. 1. p. 136-143.

41. Cuspidi C. Nocturnal Hypertension and Organ Damage in Dippers and Non Dippers. Sala C, Valerio C, Negri F, Mancia G et.al // Am J Hypertens. 2012. 10. p. 38-46.

42. Dalla Vestra M. Structural involvement in type 1 and type 2 diabetic nephropathy. Sailer A, Bortoloso E, Mauer M, Fioretto P // Diab Metab. 2000. 26. p. 8-14.

43. Davison JM. New aspects in the pathophysiology of preeclampsia., Homuth V, Jeyabalan A, Conrad KP, Karumanchi SA, Quaggin S, Dechend R, Luft FC // J Am Soc Nephrol. 2004. 15. p. 2440-2448 // van Setten PA. Effects of TNF alpha on verocytotoxin cytotoxicity in purified human glomerular microvascular endothelial cells, van Hinsbergh

VW, van der Velden TJ, van de Kar NC, Vermeer M, Mahan JD, Assmann KJ, van den Heuvel LP, Monnens LA // Kidney Int. 1997. 51. p. 1245-1256.

44. de Jong PE. Screening, monitoring, and treatment of albuminuria: Public health perspectives. Curhan GC // J Am Soc Nephrol. 2006. 17. p. 2120-2126.

45. Deanfield JE. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Halcox JP, Rabelink TJ // Circulation. 2007. 115. p. 12851295.

46. Deckert T. Size- and charge selectivity of glomerular filtration in Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with and without albuminuria. Kofoed-Enevoldsen A, Vidal P, Norgaard K, Andreasen HB, Feldt-Rasmussen B // Diabetologia. 1993. 36. p. 244-251.

47. Deegens JK. Podocyte foot process effacement as a diagnostic tool in focal segmental glomerulosclerosis. Dijkman HB, Borm GF, Steenbergen EJ, van den Berg JG, Weening JJ, Wetzels JF // Kidney Int. 2008. 74. p. 1568-1576.

48. Deen WM. Glomerular filtration of albumin: how small is the sieving coefficient? Lazzara M // Kidney Int Suppl. 2004. p. 63-64.

49. Deen WM. Structural determinants of glomerular permeability. Lazzara MJ, Myers BD // Am J Physiol Ren Physiol. 2001. 281. p. 579-596.

50. Dinneen SF. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Gerstein HC // Arch Intern Med. 1997. 157. p. 1413-1418.

51. Dyer AR. Evaluation of measures of urinary albumin excretion in epidemiologic studies. Greenland P, Elliott P, Daviglus ML, Claeys G, Kesteloot H, Ueshima H, Stamler J // Am J Epidemiol. 2004. 160. p. 1122-1131.

52. Elises JS. Simplified quantification of urinary protein excretion in children. Griffiths PD, Hocking MD, Taylor CM, White RH // Clin Nephrol. 1988. 30. p. 225-229.

53. Endemann DH. Endothelial dysfunction. Schiffrin EL // J Am Soc Nephrol. 2004. 15. p. 1983-1992.

54. Endlich K. Update in podocyte biology. Kriz W, Witzgall R // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001. 10. p. 331-340.

55. Eppens MC. Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes. Craig ME, Cusumano J, Hing S, Chan AK, Howard NJ, Silink M, Donaghue KC // Diab Care. 2006. 29. p. 1300-1306.

56. Eriey C. Microalbuminuria in essential hypertension; reduction bu different antihypertensive drugs. Haefele U, Haune N.et.al // Hypertension 1993. 21. p. 810-815.

57. Fauvel J.P. Microalbuminuria in normotensive with genetic risk of hypertension. Haji-Aissa A, Laville M. et al // Nephron. 1991. 57. p. 375376.

58. Fioretto P. Heterogeneous nature of microalbuminuria in NIDDM: studies of endothelial function and renal structure. Stehouwer CD, Mauer M, Chiesura-Corona M, Brocco E, Carraro A, Bortoloso E, van Hinsbergh VW, Crepaldi G, Nosadini R // Diabetologia. 1998. 41. p. 233-236.

59. Franks PW. Childhood obesity, other cardiovascular risk factors, and premature death. Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC // N Engl J Med. 2010. 362. p. 485^193.

60. Fukuda M. Nocturnal blood pressure is elevated with natriuresis and proteuria as renal fimetion deterirates in nephropathy. Munemura M, Usami I, NakaonN et. al // Kidney. Int. 2004. 34. p. 233-250.

61. Gansevoort RT. Evaluation of measures of urinary albumin excretion.

Brinkman J, Bakker SJ, De Jong PE, de Zeeuw // Am J Epidemiol. 2006. 164. p. 725-727.

62. Gerstein HC. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B, Halle JP, Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S // JAMA. 2001. 286. p. 421^26.

63. Giaconi S. Mmicroalbuminuria and causal and ambulatory blood pressure and monitoring in normotensive and in patients with borderline and mild essential hypertension. Levanti C, Fommei E. et al // Amer. J. Hypertens. 1989. 2. p. 259-261.

64. Gibb DM. Variability of urine albumin excretion in normal and diabetic children. Shah V, Preece M, Barratt TM // Pediatr Nephrol. 1989. 3. p. 414-419.

65. Gibb DM. Variability of urine albumin excretion in normal and diabetic children. Shah V, Preece M, Barratt TM // Pediatr Nephrol. 1989. 3. p. 414-419.

66. Grunfeid B. Renal function reserve and microalbuminuria in offsprings of hypertensive patients. Perelsten E., Sivolo B. et al // Hyperttension. 1990. 15. p. 257-261.

67. Haffner SM. Is microalbuminuria part of the prediabetic state? The Mexico City Diabetes Study. Gonzales C, Valdez RA, Mykkanen L, Hazuda HP, Mitchell BD, Monterrosa A, Stern MP // Diabetologia. 1993. 36. p. 1002-1006.

68. Halcox JP. Childhood origins of endothelial dysfunction. Deanfield JE // Heart. 2005. 91. p. 1272-1274.

69. Hanevold CD. Racial differences in microalbumin excretion in healthy adolescents. Pollock JS, Harshfield GA // Hypertension. 2008. 51. p. 334-338.

70. He FJ. Salt intake is related to soft drink consumption in children and

adolescents: alink to obesity? Marrero NM, Mac Gregor GA // Hypertension. 2008. 51. p. 629-634.

71. Henry CB. TNF-alpha increases entry of macromolecules into luminal endothelial cell glycocalyx. Duling BR // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. 279. p. 2815-2823.

72. Hillege HL. Urinary albumin exeretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Fidler V, Diereks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, vas Veldhuisen DJ, Gans RO, Janssen WM, GlobbeeDE, de JongPE//Cirenlation. 2002. 106. p. 1777-1782.

73. Hjalmarsson C. Electron microscopic evaluation of the endothelial surface layer of glomerular capillaries. Johansson BR, Haraldsson B // Microvasc Res Pediatr Nephrol. 2004. 67. p. 9-17.

74. Huxley VH. Role of a glycocalyx on coronary arteriole permeability to proteins: evidence from enzyme treatments. Williams DA // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. 278. p. 1177-1185.

75. Invitti C. Metabolic syndrome in obese Caucasian children: prevalence using WHO derived criteria and association with nontraditional cardiovascular risk factors. Maffeis C, Gilardini L, Pontiggia B, Mazzilli G, Girola A, Sartorio A, Morabito F, Viberti GC // Int J Obes Lond. 2006. 30. p. 627-633.

76. Jafar TH. Use of albumin creatinine ratio and urine albumin concentration as a screening test for albuminuria in an Indo-Asian population. Chaturvedi N, Hatcher J, Levey AS // Nephrol Dial Transplant. 2007. 22. p. 2194-2200.

77. Janssen I. Comparison of overweight and obesity prevalence in school-aged youth from 34 countries and their relationships with physical activity and dietary patterns. Katzmarzyk PT, Boyce WF, Vereecken C, Mulvihill C, Roberts C, Currie C, Pickett W // Obes Rev. 2005. 6. p. 123-132.

78. Jeansson M. Morphological and functional evidence for an important role of the endothelial cell glycocalyx in the glomerular barrier. Haraldsson B // Am J Physiol Ren Physiol. 2006. 290. p. 111-116.

79. Jones C. Microalbuminuria in the US population: third National Health and Nutrition Examination Survey. Francis ME, Eberhardt MS, Chavers B, Coresh J, Engelgau M, Kusek JW, Byrd-Holt D, Narayan ELM, Herman WH, Jones CP, Salive M, Agodoa LY // Am J Kidney Dis. 2002. 39. p. 445-459.

80. Jung MH. Factors related to the development of microalbuminuria in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Wang PT, Shin CH, Yang SW // J Korean Pediatr Soc. 2001. 44. p. 577-586.

81. Karumanchi S. Is loss of podocyte foot processes necessary for the induction of proteinuria? Epstein FH, Stillman IE // Am J Kidney Dis. 2005. 45. p. 436.

82. Keane W. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Eknoyan G // Am J Kidney Dis. 1999. 33. p. 1004-1010.

83. Keijzer-Veen MG. Microalbuminuria and lower glomerular filtration rate at young adult age in subjects born very premature and after intrauterine growth retardation. Schrevel M, Finken MJ, Dekker FW, Nauta J, Hille ET, et al // J Am Soc Nephrol. 2005. 16. p. 2762-2768.

84. Klausen K. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes. Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Jensen G, Clausen P, Scharling H, Appleyard M, Jensen JS // Circulation. 2004. 110. p. 32-35.

85. Kuwabara A. Deterioration of glomerular endothelial surface layer induced by oxidative stress is implicated in altered permeability of mac-romolecules in Zucker fatty rats. Satoh M, Tomita N, Sasaki T,

Kashihara N // Diabetologia. 2010. 53. p. 2056-2065.

86. Ladeia AM. Endothelial dysfunction is correlated with microalbuminuria in children with short-duration type 1 diabetes. Ladeia-Frota C, Pinho L, Stefaneiii E, Adan L // Diab Care. 2005. 28. p. 2048-2050.

87. Lemley KV. Glomerular permselectivity at the onset of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Blouch K, Abdullah I, Boothroyd DB, Bennett PH, Myers BD, Nelson RG // J Am Soc Nephrol. 2000. 11. p. 20952105.

88. Ljungman S. Microalbuminuria in essential hypertension Amen // J. Hypertens. 1990. 3. p. 956-960.

89. Locatelli F. Renal manifestations in the metabolic syndrome. Pozzoni P, Del Vecchio L // J Am Soc Nephrol. 2006. 17. p. 81-85.

90. Maclsaac RJ. New insights into the significance of microalbuminuria. Jerums G, Cooper ME // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004. 13. p. 8391.

91. Marcovecchio ML. Maternal but not paternal association of ambulatory blood pressure with albumin excretion in young offspring with type 1 diabetes. Tossavainen PH, Acerini CL, Barrett TG, Edge J, Neil A, Shield J, Widmer B, Dalton RN, Dunger DB // Diab Care. 2010. 33. p. 366-371.

92. Marshall SM. Screening for microalbuminuria: which measurement? // Diabet Med. 1991. 8. p. 706-711.

93. Matsushita K. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Gansevoort RT // Lancet. 2010. 375. p. 2073-2081.

94. Milani GP. Postural proteinuria associated with left renal vein entrapment: a follow-up evaluation. Mazzoni MB, Burdick L, Bianchetti MG, Fossali EF // Am J Kidney Dis. 2010. 55. p.29-31.

95. Mimran A. Microalbuminuria in essential hypertension Clin Ribstein J //Exper. Hypertension. 1993. 15. p. 1061-1067.

96. M. Voipe. Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension; Recommendations for Clinical Practice // Int J Clin Pract. 2008. 62. p. 97-108.

97. Nakagawa T. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Hu H, Zharikov S, Tuttle KR, Short RA, Glushakova O, Ouyang X, Feig DI, Block ER, Herrera-Acosta J, Patel JM, Johnson RJ // Am J Physiol Renal Physio. 2006. 290. p. 625-631.

98. Namgoong MK. Microalbuminuria. J Korean // Soc Pediatr Nephrol. 2007. 11. p. 1-8.

99. Nguyen. Being overweight modifies the association between cardiovascular risk factors and microalbuminuria in adolescents. McCulloch C, Brakeman P, Portale A, Hsu CY // Pediatrics. 2008. 121. p. 37-45. Nieuwdorp M. Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Mooij HL, Kroon J, Atasever B, Spaan JA, Ince C, Holleman F, Diamant M, Heine RJ, Hoekstra JB, Kastelein JJ, Stroes ES, Vink H // Diabetes. 2006. 55. p. 1127-1132.

100. Nieuwdorp M. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo, van Haeften TW, Gouverneur MC, Mooij HL, van Lieshout MH, Levi M, Meijers JC, Holleman F, Hoekstra JB, Vink H, Kastelein JJ, Stroes ES // Diabetes. 2006. 55. p. 480-486.

101. Ordu S. Cystain C levelsin patients with dipper and nondipper hypertension. Ozhan H, Alemdar R., Yidirim et. al // J. Investig Med. 2012 .

102. Pagtalunan ME. Podocyte loss and progressive glomerular injury in

type II diabetes. Miller PL, Jumping-Eagle S, Nelson RG, Myers BD, Rennke HG, Coplon NS, Sun L, Meyer TW // J Clin Invest. 1997. 99. p. 342-348.

103. Palmer JR. Sugar-sweetened beverages and incidence of type 2 diabetes mellitus in African American women. Boggs DA, Krishnan S, Hu FB, Singer M, Rosenberg L // Arch Intern Med. 2008. 168. p. 14871492.

104. Parving H.H. Increased urinary albumin secretion rate in benign essential hypertension. Mogenstein CE, Jensen HA. Evrin P.E // Lancet. 1974. l.p. 1190-1192.

105. Parving H.H. Microalbuminuria in essential hypertension // J. Hypertension. 1996. 14. p. 89-94.

106. Pavenstädt H. Cell biology of the glomerular podocyte. Kriz W, Kretzler M // Physiol Rev. 2003. 83. p. 253-307.

107. Pavkov ME. Effect of youth-onset type 2 diabetes mellitus on incidence of end-stage renal disease and mortality in young and middle-aged Pima Indians. Bennett PH, Knowler WC, Krakoff J, Sievers ML, Nelson RG // JAMA. 2006. 296. p. 421-426.

108. Pedersen E.B. Effect of antihypertensive treatment on urinary albumin excretion, glomerular flirtation rate and renal flow in patients with essential hypertension - Scand. Mogenstein C.E // J. Clin. Lab. Invest. 1976.36. p. 231-237.

109. Pontremoli R. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension. Nicolella C, Viazzi F. et al // Amer. J. Hypertens. 1998. 11. p. 430-438.

110. Rademacher E. Albumin excretion rate in normal adolescents: relation to insulin resistance and cardiovascular risk factors and comparisons to type 1 diabetes mellitus patients. Mauer M, Jacobs DR Jr, Chavers B, Steinke J, Sinaiko A // Clin J Am Soc Nephrol. 2008. 3. p. 998-1005.

111. Rademacher E. Albuminuria in children. Sinaiko AR // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009. 18. p. 246-251.

112. Rademacher ER. Albuminuria in children Sinaiko AR // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009. 18. p. 246-251.

113. Ragazzi M. Left renal vein entrapment: a frequent feature in children with postural proteinuria. Milani G, Edefonti A, Burdick L, Bianchetti MG, Fossali EF // Pediatr Nephrol. 2008. 23. p. 1837-1839.

114. Ritz E Heart and kidney: fatal twins? // Am J Med Pediatr Nephrol. 2006. 119. p. 31-39.

115. Rosenbloom AL. Emerging epidemic of tupe 2 diabetis in youth. Joe JR, Young RS,1 Winter WE // Diab care. 1999. 22. p. 345-354.

116. Rostgaard J. Sieve plugs in fenestrae of glomerular capillaries-site of the filtration barrier? Qvortrup K // Cells Tissues Organs. 2002. 170. p. 132-138.

117. Ryan GB. Distribution of endogenous albumin in the rat glomerulus: role of hemodynamic factors in glomerular barrier function. Karnovsky MJ // Kidney Int. 1976. 9. p. 36-45.

118. Rytand DA. Prognosis in postural (orthostatic) proteinuria: forty to fifty-year follow-up of six patients after diagnosis by Thomas Addis. Spreiter S //N Engl J Med. 1981. 305. p. 618-621.

119. Sanchez-BayleM. Urinary albumin excretion in Spanish children. Nino Jesus Group. Rodriguez-Cimadevilla C, Asensio C, Ruiz-Jarabo C, Baena J, Arnaiz P, Villa S, Cocho P // Pediatr Nephrol. 1995. 9. p. 428430.

120. Satchell SC. Glomerular endothelial cell fenestrations: an integral component of the glomerular filtration barrier. Braet F // Am J Physiol Ren Physiol. 2009. 296. p. 947-956.

121. Schalkwijk CG. Plasma concentration of C-reactive protein is increased in type I diabetic patients without clinical macroangiopathy and

correlates with markers of endothelial dysfunction: evidence for chronic inflammation. Poland DC, van Dijk W, Kok A, Emeis JJ, Drager AM, Doni A, van Hinsbergh VW, Stehouwer CD // Diabetologia. 1999. 42. p. 351-357.

122. Schiffrin EL. A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 2001. 38. p. 36.

123. Schwartz GJ. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants. Brion LP, Spitzer A // Diabetologia. 1999. 42. p. 254-256.

124. Sharma K. The link between obesity and albuminuria: adiponectin and podocyte dysfunction // Kidney Int. 2009. 76. p. 145-148.

125. Sharma SG. The significance of foot process effacement in immunoglobulin a nephropathy: clinicopathologic study of 161 cases with light, immunofluorescence and electron microscopic studies. Spencer T, Gokden N // Ultrastruct Pathol. 2010. 34. p. 279-272.

126. Singh. Glomerular endothelial glycocalyx constitutes a barrier to protein permeability. Satchell SC, Neal CR,McKenzie EA, Tooke JE, Mathieson PW // J Am Soc Nephrol. 2007. 18. p. 2885-2893.

127. Sit D. The prevalence of insulin resistanct in. non diabetic nonobese patients wish chronic kidney disease. Kadiroglu A.K.; Kagabasi H.; Yilmar M.E // Adv Ther. 2006. 23. p. 6.

128. Smulders YM. Short-term variability and sampling distribution of various parameters of urinary albumin excretion in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Slaats EH, Rakic M, Smulders FT, Stehouwer CD, Silberbusch J // J Lab Clin Med. 1998. 132. p. 39-46.

129. Springberg PD. Fixed and reproducible orthostatic proteinuria: results of a 20-year follow-up study. Garrett LE Jr, Thompson AL Jr, Collins

NF, Lordon RE, Robinson RR // Ann Intern Med. 1982. 97. p. 516-519.

130. Stehouwer CD. Endothelial dysfunction precedes development of microalbuminuria in IDDM. Fischer HR, van Kuijk AW, Polak BC, Donker AJ // Diabetes. 1995. 44. p. 561-564.

131. Stehouwer CD. Increased urinary albumin excretion, endothelial dysfunction, and chronic low-grade inflammation in type 2 diabetes: progressive, interrelated, and independently associated with risk of death. Gall MA, Twisk JW, Knudsen E, Emeis JJ, Parving HH // Diabetes. 2002. 51. p. 1157-1165.

132. Strippoli GF. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. Craig M, Deeks JJ, Schena FP, Craig JC // BMJ. 2004. 329. p. 828.

133. Summerson J.H. Racial differences in the prevalence of microalbuminuria in hypertension. Bell R.A., Konen J.C // Amer. J. Kidney Dis. 1995. 26. p. 577-579.

134. Sutton TA. Microvascular endothelial injury and dysfunction during ischemic acute renal failure. Fisher CJ, Molitoris BA // Kidney Int. 2002. 62. p. 1539-1549.

135. Tomaszwski M. Glomerular hyperfiltration; a new marker of metabolic risk. Chachar FJ; Marie C. et al // Kidney int. 2000. 71. p. 134-138.

136. Tomson C.R. Does treated essential hypertension results in renal imparmen? a cohort study. Peterson K, Heagerty AM // J.Human Hypertens. 1991. 5. p. 189-192.

137. van Setten PA. Effects of TNF alpha on verocytotoxin cytotoxity in purified human glomerular microvascular endothelial cells, vas Hinsbeugh VW, vas der Velden TS, van be Kar NC, Vemeer M, Mahan JD, Assmann KJ, vas den Heuvel LP, Monnens LA // Kidney Int. 1997. 51. p. 1245-1256.

138. Wachtell K. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, Dahlof B, Deve-reux RB, Beevers G, de Faire U,Fyhrquist F, Julius S,Kjeldsen SE, Kristianson K, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Okin PM, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Snapinn SM, Aurup P // Ann Intern Med. 2003. 139. p. 901-906.

139. Warram JH. Effect of duration of type I diabetes on the prevalence of stages of diabetic nephropathy defined by urinary albumin/creatinine ratio. Gearin G, Laffel L, Krolewski AS // J Am Soc Nephrol. 1996. 7. p. 930-937.

140. Woo J. Microalbuminuria and other cardiovascular risk factor in nondiabetic subjects. Cockram CS., Swammathar R. et al |// Int. J. Cardiol. 1992. 37. p. 345-350.

141. Weiss R. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW, Allen K, Lopes M, Savoye M, Morrison J, Sherwin RS, Caprio S // N Engl J Med. 2004. 350. p. 2362-2374.

142. Yoshioka T. Reactive oxygen metabolites cause massive, reversible proteinuria and glomerular sieing defect without apparent ultrastructural abnomality. Ichikawa I, Fogo A // J Am Soc Nephrol. 1991. 2. p. 902912.

143. Yoshioka T. Role for angiotensin II in an overt functional proteinuria. Mitarai T, Kon V, Deen WM, Rennke HG, Ichikawa I // Kidney Int. 1986. 30. p. 538-545.