Клинико-диагностическое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Соболева, Александра Владимировна

• Соболева, Александра Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени»

Медь является одним из основных микроэлементов, участвующих в гомеостазе. Она принимает участие в азотном обмене, входя- в состав нитратредуктазного комплекса, участвует в процессах, которые обеспечивают ткани кислородом: образование гемоглобина и формирование эритроцитов {Ноздрюхина, 1987). Медь стимулирует

I ' созревание ретикулоцитов до эритроцитов, поэтому при её недостатке в организме эритропоэз доходит лишь до стадии ретикулоцитов {Бала Ю.М., 1975). Помимо- этого, медь стимулирует усвоение белков и углеводов, повышает активность инсулина; она способствует более успешному сопротивлению организма инфекциям, усиливает противомикробное действие ряда5 лекарств, улучшает функцию щитовидной железы (Коломийцева М.Г., 1981).

Одновалентная медь инициирует перекисное окисление липидов, что приводит к свободнорадикальному повреждению ДИК и РНК, запускаются процессы патологического апоптоза, прогредиентных нейродегенеративных процессов {Ноздрюхина Л.Р., 1987).

Печень является ключевым органом в метаболизме меди, в гепатоците синтезируются медь-содержащие и медь-транспортные белки. Печень является для меди и основным экскреторным органом, поэтому становится очевидным, что заболевания печени будут сопровождаться нарушением метаболизма меди.

Нарушение метаболизма меди имеет как генетическую основу, что лежит в основе болезни Менкеса, Вильсона-Коновалова, так и приобретенную природу.

Однако число литературных данных, касающихся изменения уровня меди при хронических заболеваниях печени, ограничено. Проблема нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени, и в первую очередь циррозами, может представлять значительный научный и практический интерес. По данным морфологических исследований (Miyamura Н. et al., 1988), гранулы меди выявляются при хроническом активном гепатите в 17,2%, алкогольном фиброзе с дольковой дезорганизацией 22%, небилиарном циррозе печени - 28%, лекарственно-индуцированном холестазе - 15%. Японские исследователи выявили прямую достоверную корреляционную взаимосвязь между содержанием меди в ткани печени и степенью фиброза при хроническом вирусном гепатите С (Ryoji Hatano et al, 2001). Накопление меди в ткани печени выявляется при* хронических заболеваниях печени, сопровождающихся холестазом: первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите (ПСХ) (Kowdley KV., 1994). По мнению Sumithran Е. et al, 1985, выявление гранул меди в печеночной ткани помогает отличить хронические билиарные заболевания печени от острых воспалительных (в т.ч. сопровождающихся холестазом), первичный билиарный цирроз от хронического активного гепатита, первичные опухоли печени от метастазов в печень опухолей других локализаций. По мнению. Kesaniemi Y. A. et al, 1981, изменение обмена меди при холестазе может служить одной из причин нарушения соотношения холевой и деоксихолевой кислот, а также служить фактором риска ЖКБ у больных с холестазом. Показано, что уровень меди и церулоплазмина в сыворотке крови выше (Casaril М. et al., 1989) при развитии гепатоциллюлярной карциномы по сравнению- с группой с циррозами печени и может использоваться как маркер гепатоцеллюлярной карциномы, особенно когда опухоль не удается выявить при помощи исследования альфа-фетопротеина.

Одним.из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с накоплением в печени меди, является алкогольное поражение печени (Berresford РА., 1980). Уровень меди коррелирует с фиброзом печени (по морфометрическим данным), по мнению Rodriguez-Moreno F. et al., 1997, повышенная экскреция меди с мочой ассоциируется с тяжестью цирроза и плохим прогнозом на выживаемость больных и может служить независимым фактором риска смертности при алкогольном циррозе печени.

Однако как эти нарушения влияют на клиническое течение самого заболевания печени, прогноз, влияют ли они на патогенез системных проявлений заболеваний печени, способны ли помочь в диагностическом процессе, остается не вполне понятным.

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и уточнить клиническое значение нарушения обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту нарушения обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени.

2. Определить взаимосвязь нарушений обмена меди с холестатическим и цитолитическим синдромом у больных с хроническими заболеваниями печени.

3. Оценить взаимосвязь нарушения обмена меди с тяжестью течения хронических заболеваний печени.

4. Установить клинико-диагностическое значение уровня меди в крови и моче для дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова.

Научная новизна: Определена частота нарушений обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени. Установлена частота гиперкупремии (общей и прямой) при болезнях печени алкогольной, вирусной этиологии и ПБЦ.

Установлено ведущее значение холестатического синдрома в формировании гиперкупремии при хронических заболеваниях печени независимо от этиологии заболевания.

Доказано, что тяжесть поражения печени взаимосвязана с нарушением обмена меди у больных с хроническим заболеванием печени.

Определены отличия нарушений обмена меди при хронических заболеваниях печени по сравнению с больными болезнью Вильсона-Коновалова

Практическая значимость:

Доказана клиническая необходимость диагностики обмена меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Определено клинико-диагностическое значение гиперкупремии, суточной купрурии и прямой меди у больных хроническими заболеваниями печени.

Дана оценка диагностической эффективности определения показателей обмена меди для диагностики болезни Вильсона-Коновалова.

Основные положения на защиту:

Основным нарушением обмена меди у больных с хроническими заболеваниями печени является повышение уровня меди в крови, в отличие от больных с болезнью Вильсона-Коновалова, при которой отмечается гипокупремия и гиперкупрурия.

У больных с хроническими заболеваниями печени развитие гиперкупремии ассоциируется с развитием холестатического синдрома.

Формирование цирроза у больных с хроническими заболеваниями печени приводит к нарушению обмена меди. Достоверным дифференциальным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова является появление прямой меди у больных с гипокупремией.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Соболева, Александра Владимировна

выводы

1. У больных хроническими заболеваниями печени основным проявлением нарушения обмена меди является гиперкупремия, которая встречается у 14,9% больных с алкогольной, '9,3% - с вирусной этиологией заболевания и у 10% больных ПБЦ.

2. Нарушение обмена меди при болезни Вильсона-Коновалова характеризуется гипокупремией у 90% больных и увеличением выведения меди с мочой до 0,72±0,06мкмоль/сутки.

3. Прямая- (несвязанная) медь обнаруживается у 34% больных с алкогольной, у 11% больных с вирусной этиологией заболевания, и у 90% больных болезнью Вильсона-Коновалова.

4. Повышение уровня меди в крови у больных с хроническими заболеваниями печени взаимосвязано с развитием холестаза (г=0,62; р=0,002).

5. Формирование цирроза печени вирусной и алкогольной этиологии сопровождается достоверным увеличением уровня меди в крови по сравнению с больными хроническим гепатитом вирусной (р=0,002) и алкогольной (р=0,001) этиологии.

6. Основным лабораторным критерием дифференциальной диагностики болезни Вильсона-Коновалова с хроническими болезнями

78 печени, является обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией, специфичность и чувствительность показателя равна 100%.

практические рекомендации:

1. У больных хроническими заболеваниями печени необходимо проводить исследование обмена меди с определением уровня меди в крови, церулоплазмина крови и суточной экскреции меди с мочой

2. Для уточнения характера нарушений обмена меди необходимо рассчитывать уровень прямой (свободной) меди.

3. Повышение суточной экскреции меди с мочой со специфичностью 61% и чувствительностью 50% является критерием болезни Вильсона-Коновалова.

4. Обнаружение прямой меди у больных с гипокупремией является абсолютным диагностическим критерием болезни Вильсона-Коновалова.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соболева, Александра Владимировна, 2009 год

1. Akin K, Beyler AR, Kaya M, Erden E. The importance of iron and copper accumulation in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Turk J Gastroenterol. 2003 Dec; 14(4):228-33.

2. Balkema S, Hamaker ME, Visser HP, Heine GD,\ Beuers U. Haemolytic anaemia as a first sign of Wilson's disease. Neth J Med. 2008 Sep; 66(8):344-7.

3. Barrow L., Kantarjian A., Tanner M.S. Copper protects against galactosamine-induced hepatitis. J. Hepatol. 1987 Aug; 5(1): 19-26.

4. Benhamla T, Tirouche YD, Abaoub-Germain A, Theodore F. The onset of psychiatric disorders and Wilson's disease. Encephale. 2007 Dec; 33(6):924-32. Epub 2007 Sep 5.

5. Berresford PA., Sunter JP., Harrison V., Lesna M. Histological demonstration and frequency of intrahepatocytic copper in patients suffering from alcoholic liver disease. Histopathology. 1980 Nov; 4(6):637-43.

6. Blasco A., Dominguez P., Colina F. et al. Wilson's disease. A histological review of 7 patients and the value of histological copper positivity in relation to other hepatopathies. Med Clin 1992 Feb 15; 98(6): 207-11.

7. Boivin, S., Aouffen, M., Fournier, A., Mateescu, M.-A. (2001) Molecular characterization of human and bovine • ceruloplasmin using maldi-tof mass spectrometry. Biochem. Biophys. Res. Commun. 288, 4, 1006-1010.

8. Broman L. (1967) The function of ceruloplasmin a moot question. Acad. Press. 2, 131-146.

9. Cakir B, Kirbas I, Demirhan B, Tarhan NC, Bozkurt A, Ozcay F, Coskun M. Fulminant hepatic failure in children: Etiology, histopathology and MDCTfindings. Eur J Radiol. 2008 Sep 2. Epub ahead of print on 28/10/08.

10. Center SA: Pathophysiology, laboratory diagnosis, and diseases of the liver. Textbook of Veterinary Internal Medicine. (Edited by: Ettinger SJ). Philadelphia, WB Saunders 1995, 1261-1371.

11. Elmes ME, Clarkson JP, Mahy NJ, Jasani B: Metallothionein and copper in liver disease with copper retention a histopathological study. J Pathol 1989, 158:131-137.

12. Foruny JR, Boixeda D, Lopez-Sanroman A, Vazquez-Sequeiros E. et al. Usefulness of penicillamine-stimulated urinary copper excretion in the diagnosis of adult Wilson's disease. Scand J Gastroenterol. 2008;43(5):597-603.

13. Frieden, E., Hsieh, S. (1976) Ceruloplasmin: the copper transport protein with essential oxidase activity. Enzymol. 44, 187-236.

14. Frommer DJ. Urinary copper excretion and hepatic copper concentrations in liver disease. Digestion. 1981; 21(4): 169-78.

15. Fuentealba C, Guest S, Haywood S, Homey B: Chronic hepatitis: a retrospective study in 34 dogs. Can-Vet J 1997, 38:365-373.ll.Fuentealba C., Aburto E.M. (2003) Animal models of copper-associated liver disease. Comparative Hepatology. 2, 1-12.

16. Ti.Gitlin, J.D. (1988) Transcriptional regulation of ceruloplasmin gene expression during inflammation. J. Biol. Chem. 263, 6821-6287.

17. Goldstein, I.M., Kaplan, H.B., Edelson, H.S., Weissmann, G. (1979) Ceruloplasmin- a scavenger of superoxide anion radicals. J.Biol. Chem. 254, 4040-4045.

18. Gonzalez-Reimers E., Alem-Valls M:R., Barroso-Guerrero F., et al: Hair Zinc and Copper in Chronic Alcoholics. Biological Trace Element Research. 2002 March 85(3), 269-276(8).

19. Harris, Z.L., Klomp, L.W.J., Gitlin, J.D. (1998) Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostasis. Am. J. Clin. Nutr. 67, 972-977.

20. Hellman, N.E., Gitlin, J.D. (2002) Ceruloplasmin metabolism and function. Annu. Rev. Nutr. 22, 439-458.

21. Hellman, N.E., Kono, S., Mancini, G.M., Hoogeboom, A.G., de Jong, G.L., Gitlin, J.D. (2002) Mechanisms of copper incorporation into human ceruloplasmin. J.Biol. Chem. 277, 46632-46638.

22. ZlJuan, S.H., Aust, S.D. (1998) Studies on the interaction between ferritin and ceruloplasmin. Arch. Biochem. Biophys. 355, 56-62.

23. Kok KF, Hoevenaars B, Waanders E, Drenth JP. Value of molecular analysis of Wilson's disease in the absence of tissue copper deposits: a novel ATP7B mutation in an adult patient. Neth J Med. 2008 Sep;66(8):348-50.

24. Kowdley KV., Knox TA, Kaplan MM. Hepatic copper content is normal in early primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci. 1994831. Nov; 39(11): 2416-20.

25. Lahey, M.E., Gubler, C.J., Chase S., Cartwright, G.E. (1952) Studies in copper metabolism II. Hematologic manifestations of cooper deficiency in swine. Blood. 7, 1053-1073.

26. Lech T, Hydzik P, Kosowski B. Significance of copper determination in late onset of Wilson's disease. Clin Toxicol (Phila). 2007 Sep;45(6):688-94.

27. Mak CM, Lam CW. Diagnosis of Wilson's disease: a comprehensive review. CritRev Clin Lab Sci. 2008;45(3):263-90.

28. Meram L, Sirmatel F., Ahi S., et al. Plasma copper and zinc levels in chronic viral hepatitis. Saudi Med J. 2004 Aug; 25 (8): 1066-9.

29. Meyer L.A., Durley A.P., Prohaska J.R., Harris Z.L. (2001) Copper transport and metabolism are normal in aceruloplasminemic mice. J. Biol. Chem. 276, 36857-39861.

30. Miyajima, H., Adachi, J., Tatsuno, Y., Takahashi, Y, Fujimoto, M., Kaneko, E.,

31. Miyamura H., Nakanuma Y., Kono N Survey of copper granules in liver biopsy specimens from various liver abnormalities other than Wilson's disease and biliary diseases. Gastroenterol Jpn. 1988 Dec; 23(6): 633-8.

32. Ohi R., Lilly JR. Copper kinetics in infantile hepatobiliary disease. J Pediatr Surg. 1980 Aug; 15(4): 509-12.

33. Pares A., Rimola.A, Bruguera M, Mas E, Rodes J. Renal tubular acidosis in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1981 Apr; 80(4): 681-6.

34. Poskman, S. Copper metabolism / S. Poskman // Prac. Natl. Acad. Sci. 1994. P. 7481-7486

35. Prasse KW, Mahaffey EA, DeNovo R, Cornelius L\ Chronic lymphocytic cholangitis in three cats. Vet Pathol 1982, 19:99-108.

36. Ryden, L. (1988) Evolution of blue copper proteins. Prog. Clin. Biol. Res. 274, 349-366.

37. Shimizu M. (1979) Clinical results on the use of human ceruloplasmin in aplasticanemia. Transfusion. 19, 742-748.

38. Speed M, Eriksson J, Saari S, Westermarck E: Lesions of subclinical doberman hepatitis. Vet Pathol 1998, 35:361-369.

39. Yang F., Naylor S., Lum J. et al. (1986) Characterization, mapping, and expression of the human ceruloplasmin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83, 3257-3261.

40. Zhang YJ., Zhao DH, Huang CX. The changes in copper contents and its clinical significance in patients with liver cirrhosis and hepatocarcinoma. Zhonghua Nei Ke Zhi. 1994 Feb; 33(2): 113-6.

41. Zucker SD, GollanJL. Wilson's disease and hepatic copper toxicosis. In: Zakim D, Boyer TD, editors. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Vol 2. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 1996. pp 1405-1439

42. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш и др. // Медицина. 1991. — 496 с.

43. Бала, Ю.М. Микроэлементы в гематологии и кардиологии / Ю.М. Бала,

44. B.М. Лифшиц — М.: Медицина, 1975. — 861 с.1%.Бердинских, Н.К., Антоненко, С.Г., Волосченко, Ю.В., Чебатарев, Е.Е., Гаерич, И.Н. (1984) Роль церулоплазмина в устойчивости организма к рентгеновскому облучению. Радиобиология. 24, 199-203.

45. Громова, О.А. Нитрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к88фармакотерапии / O.A. Громова, A.B. Кудрин. — М.: «АЛЕВ-В», 2001. — 300 с.

46. Зайчик, А.Ш., Чурилов, Л.П. (2001) Основы патохимии. ЭЛБИ-СПб. СПб. 417-418.8 б.Занирова, А.Н. Клинико-гемодинамические эффекты антиоксиданта церулоплазмина/ А.Н. Закирова//Терапевт, архив. 1995. Т.67.№4.С.33-35.

47. Коломийцева, М.Г. Микроэлементы в медицине М.Г. Коломийцева, Р.Д. Габович. —М.: Медицина, 1981. —1632 с.

48. Коновалов, Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. — М.: Медицина, 1970.938 с.

49. Ю.Кудрин, A.B. Иммунофармакология микроэлементов. КМК / A.B. Кудрин, A.B. Скальный, A.A. Жаворонков и др. — М. 2000. — 576 с.

50. Лекарь, Т.Г. Гепатоцеребральная дистрофия / Т.Г. Лекарь, В.А. Макарова.

51. М.: Медицина, 1984. 208 с.91 .Майер К.-Л. Гепатит и последствия гепатита: Практич. Рук.: Пер. с нем.-2-е изд., перераб. и доп.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 720 с.

52. Микроэлементы: калий, кальций, селен, магний, медь, www.gaatyep. Serq. Dafit(kent chf.)htm.

53. Морозов H.B. Всасывание в тонком кишечнике. — М.: Медицина, 1988. — 683 с.94 .Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. — М.: Медицина, 2000. — 544 с.

54. Ноздрюхина JJ.P. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. — М.: «Наука». 1987. — 184 с.

55. Подымова С.Д. Болезни печени. — М.: Медицина, 1993. — 800с.

56. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, O.A. Громова. — М.: «АЛЕВ-В», 2003. —670 с.

57. Сухарева Г.В. Гепатоцеребральная дистрофия: диагностика и лечение. Consilium medicum 2003 Aug № 3, том 5

58. Тиц Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов (перевод с англ., под ред. Мелыпикова) «Лабинформ». — М.: 1997. С. 313-315.

59. Цыганенко А.Я. Клиническая биохимия / А .Я. Цыганенко, В.И. Жуков, В.В. Мясоедов и др. — М.: «Триада-Х», 2002. — 491 с.

60. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей М.:ГЭОТАР-МЕД,902002. — 3860 с.