Клинико-диагностическое значение оценки и коррекции цитокинового статуса у больных хронической обструкивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шишкина Елена Сергеевна

• Шишкина Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шишкина Елена Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): определение, распространенность

1.2. Этиология и патогенез ХОБЛ

1.3. Фенотипы ХОБЛ

1.4. Гендерные аспекты ХОБЛ

1.5. Коморбидное течение ХОБЛ и ИБС

1.6. Системное воспаление - основа патогенеза ХОБЛ и ИБС

1.7. Лечение ХОБЛ

1.7.1. Лечение ХОБЛ: общие вопросы

1.7.2. Новое в лечении ХОБЛ

1.8. Коррекция цитокинового статуса у больных ХОБЛ и ИБС

1.9. Динамика клинических проявлений при коррекции цитокинового статуса у больных ХОБЛ и ИБС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Исследование маркеров воспаления

2.3. Холтеровское мониторирование ЭКГ

2.4. Исследование функции внешнего дыхания

2.5. Исследование основных проявлений ХОБЛ и ИБС

2.6. Количественная оценка одышки

2.7. Исследование качества жизни пациентов

2.8. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.Анализ показателей провоспалительных цитокинов у обследуемых пациентов

3.1.1 Динамика СРБ у обследуемых пациентов

3.1.2. Динамика ИЛ-6 у обследуемых пациентов

3.1.3. Динамика ФНО-а у обследуемых пациентов

3.2. Анализ проявлений ХОБЛ у обследуемых пациентов

3.2.1. Динамика количества выделяемой мокроты у обследуемых пациентов

3.2.2. Динамика количества кашлевых толчков у обследуемых пациентов

3.2.3. Анализ количественной оценки одышки у обследуемых пациентов

3.2.4. Динамика функции внешнего дыхания у обследуемых пациентов

3.3. Анализ показателей артериального давления у обследуемых пациентов

3.4. Анализ проявлений ИБС у обследуемых пациентов

3.4.1. Динамика количества приступов стенокардии

3.4.2. Динамика длительности ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ

3.5. Анализ нарушений ритма по данным холтеровского мониторирования ЭКГ

3.6. Анализ качества жизни у обследуемых пациентов

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ДАД - диастолическое артериальное давление ДДАХП - длительно действующий антихолинергический препарат ДДБА - длительно действующий р2-агонист ДДБД - длительно действующий бронходилататор ЖЕЛ - жизненная емкость легких ИБС - ишемическая болезнь сердца иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды ИЛ-1 - интерлейкин 1 ИЛ-6 - интерлейкин 6 ИЛ-8 - интерлейкин 8 ИМ - инфаркт миокарда КР - коэффициент реактивности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛТВ4 - лейкотриен-В4 Ме - медиана

МОС - максимальная объемная скорость

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПОС - пиковая объемная скорость

ПЭГ - полиэтиленгликоль

САД - систолическое артериальное давление

СВР - системная воспалительная реакция

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ФВД - функция внешнего дыхания

ФДЭ-4 - фосфодиэстераза-4

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХОЗЛ - хронические обструктивные заболевания легких

ХСВ - хроническое системное воспаление

ЦНИИ - центральный научно-исследовательский институт

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

BP - Bodily pain

CD 8 - Т-лимфоциты-супрессоры DLCO - диффузионная способность легких GH - General Health

GOLD - Global initiative for chronic obstructive lung disease

Ig A - иммуноглобулин А

Ig E - иммуноглобулин Е

lq - нижний квартиль

MH - Mental Health

NF-kB - транскрипционный фактор

PF - Physical Functioning

RE - Role-Emotional

RP - Role-Physical Functioning

SF - Social Functioning

SF-36 - The Short Form-36

uq - верхний квартиль

VT - Vitality

y-IF - у - интерферон

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение оценки и коррекции цитокинового статуса у больных хронической обструкивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Сегодня хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) рассматривают как серьезную медицинскую и социальную проблему, которая остается до конца не разрешенной. Заболеваемость пациентов и смертность от ХОБЛ продолжают увеличиваться в мире. Причиной этого, в первую очередь, является широкое распространение курения. Показано, что 4 - 6% мужчин и 1 - 3% женщин старше 40 лет страдают этим заболеванием (GOLD, 2001; Loddenkemper R. et al., 2003).

Известно, что в основе ХОБЛ - длительно текущий воспалительный процесс, который затрагивает все структуры легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды) (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.) / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г.). Часто «классический» локальный воспалительный процесс приобретает системный характер. При этом полностью изменяется его суть.

В последнее десятилетие ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает одно из ведущих мест в структуре обращаемости пациентов при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и смертности от них. В США и странах Европы на 1 млн. населения приходится 30-40 тысяч пациентов с ИБС. Летальность от ИБС в России среди мужчин составляет 56,6% от общего числа летальных исходов при ССЗ, у женщин того же возраста -40,4% (Е. В. Авдеева, Е. А. Ковальская, 2000; Карпов Ю. А., Сорокин Е. В., 2003; Р. Г. Оганов, И. Г. Фомина, 2006).

Течение заболевания, лечение и профилактика в значительной мере зависят от сопутствующих заболеваний, на фоне которых протекает ИБС. Часто ИБС и ХОБЛ являются сопутствующими заболеваниями. У 62% больных ХОБЛ старших возрастных групп имеется ИБС (Карпов Р. С., Дудко В. А., 2004; Чучалин А.Г.,2008).

Среди общих механизмов патогенеза ХОБЛ и ИБС следует отметить системное воспаление. Известно, что высокая концентрация системных маркеров воспаления, таких как ФНО-а, С-РБ, ИЛ-18, ИЛ-6, связана с усугублением атеросклероза и формированием его осложнений (Lind L., 2003г.). Поэтому в последние годы они считаются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом, а также острого коронарного синдрома (ОКС) в частности (Blake G. J., Ridker P. M., 2003г.).

Серьезное внимание при изучении патогенеза ИБС уделяется дисфункции эндотелия (ЭД), как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки. Каждая функция эндотелия, которая определяет тромбогенность стенки сосуда, вазореактивность, воспалительные изменения и стабильность холестериновой бляшки, прямо или косвенно связана с прогрессированием ИБС и развитием ее осложнений (Niccoli G. et al., 2007). В качестве потенциальных маркеров ЭД рассматриваются несколько субстанций, продукция которых может опосредованно отражать функцию эндотелия. Речь идет о провоспалительных цитокинах: интерлейкины (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1), фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), фактор Виллебранда, селектины, С-реактивный белок (СРБ) и пр. (Chew D.P., et al., 2001; Bhatt D.I., Tool E.J., 2003). Кроме того, цитокины ФНО-а и ИЛ-6 играют важную роль в реализации таких процессов, как гиперкоагуляция крови, развитие гиперлипидемии, нарушение регуляции сосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитие острого коронарного синдрома, развитие отрицательного инотропного эффекта и ремоделирования сердца (Mann D.L. et al., 2002).

Существенными факторами риска ХОБЛ и ССЗ являются курение, малоподвижный образ жизни, неправильное питание (Чучалин А. Г., 2008; G.F Geddes D., Davies M.,2000;, Hadi A., Pepe S.,2003;).

Обострение ХОБЛ сопровождается увеличением

провоспалительных цитокинов (СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), выступающих в роли факторов дестабилизации ИБС. Поэтому целесообразно оценить роль

противовоспалительных препаратов при обострении ХОБЛ и динамику сопутствующей ИБС при этом.

Рофлумиласт является представителем нового класса лекарственных средств - ингибиторов ФДЭ-4. Он обладает принципиально новым механизмом действия, направленным на главные звенья воспалительного процесса при ХОБЛ (Hatzelmann A. et al., 2010).

Все выше сказанное показывает актуальность проблемы коморбидного течения ИБС и ХОБЛ, а также указывает на необходимость поиска способов снижения прогрессирования ИБС и ХОБЛ.

На наш взгляд, применение противовоспалительного препарата рофлумиласт при обострении ХОБЛ могло бы иметь положительный клинический эффект и снизить число дестабилизаций ИБС.

Степень разработанности темы. В литературе встречаются данные о благоприятном влиянии рофлумиласта на течение ХОБЛ и уменьшении провоспалительных цитокинов в крови (GOLD 2010; Hatzelmann A. et al., 2010; Архипов В.В., 2012; Задионченко В.С., 2015, З. Р. Айсанов, 2017). Однако ранее не рассматривались вопросы эффективности применения рофлумиласта у пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС.

Цель исследования: повысить эффективность терапии больных ИБС и ХОБЛ путем оптимизации лечения с применением противовоспалительного препарата - ингибитора ФДЭ-4 -рофлумиласта при обострении хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническое значение провоспалительных цитокинов в качестве факторов дестабилизации ХОБЛ при сопутствующей ИБС;

2. Оценить взаимосвязь между обострением ХОБЛ и прогрессированием стабильной стенокардии;

3. Провести коррекцию цитокинового статуса больных ХОБЛ для предупреждения прогрессирования ИБС;

4. Оценить клиническую эффективность применения противовоспалительного препарата рофлумиласт при обострении ХОБЛ.

Научная новизна исследования

В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся новизной:

1. Определены маркеры дестабилизации ИБС при обострении сопутствующей ХОБЛ;

2. Изучены способы коррекции цитокинового статуса при обострении ХОБЛ для предупреждения прогрессирования стабильной стенокардии путем применения рофлумиласта в дозе 500 мкг/сут в течение 10 дней лечения пациентов в стационаре и в течение 3 месяцев после выписки из стационара;

3. Проанализированы результаты применения рофлумиласта в качестве противовоспалительного средства, позволяющего стабилизировать ИБС.

Теоретическая и практическая значимость

Частое сочетание ХОБЛ и ИБС обусловлено общим патогенетическим механизмом (системное воспаление). Частое обострение ХОБЛ сопровождается ухудшением течения ИБС. Ввиду этого, при коморбидном сочетании ХОБЛ и ИБС, для стабилизации течения ИБС основой лечения является базисная терапия ХОБЛ, которая включает применение в-2 агонистов, холинолитиков, ингаляционных кортикостероидов по показаниям.

Использование ингибитора фосфодиэстеразы-4 (рофлумиласта) на фоне базисной терапии позволяет уменьшить количество приступов стенокардии и уменьшить длительность ишемии миокарда.

Методология и методы исследования. Всем пациентам проводилось стандартное обследование, которое включало общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, общий анализ мокроты, посев мокроты с определением чувствительности к антибиотикам, рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, спирография, холтеровское мониторирование ЭКГ. Исследовались маркеры воспаления в крови (ИЛ-6, С-РБ, ФНО-а) при поступлении в стационар, через 10 дней лечения и через 3

месяца после выписки пациентов из стационара. На протяжении всего времени пациенты вели дневники самоконтроля, в которых указывали цифры артериального давления, частоту сердечных сокращений и количество приступов стенокардии в течение суток. Исследование качества жизни проводилось с помощью опросника ББ-Эб. Количественная оценка одышки производилась по шкале МЯС.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена правильностью выборки, количественным и качественным анализом достаточного первичного материала, последовательностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки данных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. ХОБЛ и ИБС являются коморбидными состояниями вследствие общности патогенетических механизмов и обусловлены повышением провоспалительных цитокинов в крови.

2. Обострение ХОБЛ потенцирует ухудшение течения ИБС.

3. Добавление рофлумиласта к базисной терапии ХОБЛ позволяет улучшить показатели функции внешнего дыхания.

4. Добавление к базисной терапии ХОБЛ рофлумиласта позволяет уменьшить количество приступов стенокардии, уменьшить их длительность, снизить количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, снизить цифры АД.

Личный вклад автора

Автору диссертационного исследования принадлежит ведущая роль в его дизайне и реализации. Автор проанализировал отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, самостоятельно разработал дизайн исследования, провел набор пациентов, распределил их на группы, проанализировал клиническую информацию, провел статистическую обработку полученных данных, сформулировал выводы и практические

рекомендации. В публикациях, выполненных в соавторстве, представлены результаты исследований с долей личного участия автора 90 %. Апробация работы

Основные положения, результаты и выводы диссертационной работы были изложены на следующих конференциях и конгрессах:

- Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2015);

- Российский национальный конгресс кардиологов (Екатеринбург,

2016);

- Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург,

2017);

- XXV Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Москва

2015);

- XXVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2016);

- IV Конгресс врачей первичного звена здравоохранения Юга России, IX конференция врачей общей практики (семейных врачей) Юга России «Земская медицина - от традиций к инновациям. К 150-летию земской медицины в России» (Ростов-на-Дону, 2014);

- Международная летняя школа «Парадигма» (Варна, 2015);

- VI научно-образовательная конференция кардиологов и терапевтов Кавказа (Грозный, 2016);

- V конгресс врачей первичного звена здравоохранения Юга России, XI конференция врачей общей практики (семейных врачей) юга России «Улучшение качества первичной медицинской помощи через призму подготовки высокопрофессиональных врачебных кадров: акценты на профилактику, раннюю диагностику и рациональную лекарственную терапию» (Ростов-на-Дону, 2016).

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты используются в лечебно-диагностической работе пульмонологического отделения БУЗ ВО «ВГКБСМП №1».

Результаты проведенных исследований излагаются на практических занятиях со студентами педиатрического, лечебного и стоматологического факультетов на кафедре факультетской терапии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Получен патент № 2625028.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и списка научной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 25 рисунками. Список научной литературы включает 155 источников, из которых 69 отечественных и 86 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): определение, распространенность.

Хроническая обструктивная болезнь легких - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание дыхательной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхообструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастанием явлений хронической дыхательной недостаточности. Современные достижения диагностики и лечения ХОБЛ сделали это заболевание предотвратимым и отвечающим на лечение. (Чучалин А.Г. и др., 1999; Шмелев Е.И,, 2003; Ноников В.Е., 2006; Celli B.R. et al., 2004). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте смертности от ХОБЛ (Feinlieb M. et al., 1989; Takigawa N. et al., 2007).

ХОБЛ - одна из основных причин заболеваемости и смертности в мире. Она характеризуется прогрессирующим течением и не всегда положительным ответом на лечение [12, 24, 33, 49].

Большая, чем ожидалось, распространенность хронической обструктивной болезни легких была найдена авторами большого международного исследования BOLD (BOLD Collaborative Research Group). Исследование BOLD охватывает 18 стран мира и его целью является определить распространенность и факторы риска ХОБЛ. К настоящему моменту 12 из 18 стран закончили сбор данных и результаты их анализа были опубликованы в журнале Ланцет (Lancet, 2007). По данным исследования распространенность второй и выше степени тяжести ХОБЛ (по международной классификации) составила 10,1% (среди мужчин - 11,8%, а среди женщин - 8,5%). Этот показатель оказался выше, чем в предыдущих исследованиях. Риск заболевания ХОБЛ увеличивался с курением и с возрастом (в 2 раза на каждые 10 лет). Тем не менее, как никогда не

курившие, так и курившие в течение 10 лет, имели одинаковый риск развития ХОБЛ (Lancet, 2007).

По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Министерства здравоохранения в Российской Федерации заболеваемость ХОБЛ увеличилась с 525,6 до 668,4 на 100 тыс. населения в период с 2005 по 2012 г. Таким образом, динамика прироста - более 27% [50].

По данным Всемирной организации здравоохранения в структуре причин смерти в период с 2000 г. по 2012 г. ХОБЛ и инфекции нижних дыхательных путей делят 3-4 место, тогда как суммарно практически занимают первое место [149]. Но данная позиция меняется при делении стран по уровню дохода населения. В странах с маленьким доходом пациенты не доживают до терминальных стадий ХОБЛ и умирают от инфекций нижних дыхательных путей, от диареи, от состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией. В этих странах ХОБЛ не входит в первые десять причин смерти. В странах с высоким доходом ХОБЛ и инфекции нижних дыхательных путей занимают 5-6 места. Лидерами в этих странах являются ишемическая болезнь сердца и инсульт. В странах с достатком выше среднего ХОБЛ занимает третье место в структуре причин смерти, а ниже среднего — четвертое. В 2015 году провели систематический анализ 123 публикаций, которые посвящены распространенности ХОБЛ среди населения в возрасте 30 лет и старше в мире за период с 1990 до 2010 г. Показано, что распространенность ХОБЛ увеличилась с 10,7% до 11,7% (или с 227,3 млн до 297 млн больных ХОБЛ) за этот период. Больше всего данный показатель вырос среди американцев, меньше всего — в Юго-Восточной Азии. Распространенность ХОБЛ среди жителей городов увеличилась с 13,2% до 13,6%, а среди сельских жителей — с 8,8% до 9,7%. У мужчин ХОБЛ встречалась практически в 2 раза чаще, чем у женщин — 14,3% и 7,6%, соответственно [108].

ХОБЛ стоит на 4-ом месте в мире в структуре смертности в возрастной группе старше 45 лет и является единственным заболеванием, при котором летальность продолжает увеличиваться [111].

ХОБЛ - актуальная проблема, так как следствиями данного заболевания являются ограничение физической работоспособности и инвалидизация пациентов [53].

1.2. Этиология и патогенез ХОБЛ.

Хроническая обструктивная болезнь легких чрезвычайно распространенное заболевание, летальность при котором продолжает расти (Авдеев А. Н., 2007; Чучалин А. Г., 2010).

Главным фактором риска развития ХОБЛ в 80-90% случаев является курение. Максимальные показатели смертности от ХОБЛ у курильщиков. У них более быстро развиваются необратимые обструктивные изменения дыхательной функции, нарастают одышка, а также другие проявления заболевания. Хотя нередки случаи возникновения и прогрессирования ХОБЛ и среди некурящих [79, 120, 144].

Сегодня длительное и интенсивное курение является опорным диагностическим признаком в стандартах диагностики хронического необструктивного бронхита, хронической обструктивной болезни легких[107]. Главным фактором риска развития ХОБЛ в 80-90% случаев доказано курение табака [28, 62]. В последние годы большое значение придается пассивному курению [87, 151].

Особая воспалительная реакция лежит в основе патогенеза. Она приводит к частично обратимому, а далее к необратимому нарушению бронхиальной проходимости, а также к ограничению скорости воздушного потока [112]. Заболевание характеризуется упорно прогрессирующим характером и выраженными системными эффектами, которые могут ухудшать его течение [57].

Воспаление развивается во всем дыхательном дереве и обусловлено действием поллютанта на генетически восприимчивого человека (Buist A. S., 1996; Викторова Т. В., 2004; Shaker S. B. et al., 2005). При ХОБЛ длительное и интенсивное курение воздействует в первую очередь на слизистую оболочку полости рта, омываемую слюной, на бронхолегочную систему, а

также на состояние мукозоассоциированной лимфоидной ткани (Barnes P. J., 2003, 2006).

Пыль, содержащая кадмий и кремний, является наиболее вредоносной среди основных факторов риска профессиональной природы, значение которых установлено [80, 132]. К профессиям с повышенным риском развития ХОБЛ относятся шахтеры; железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги; строители, имеющие контакт с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов) [7]. Однако горнодобывающая промышленность занимает первое место. Важно подчеркнуть, что курение усугубляет неблагоприятное воздействие профессиональных факторов.

Большую роль в развитии ХОБЛ имеет генетическая предрасположенность. Это подтверждается тем, что не у всех длительно курящих возникает ХОБЛ. Дефицит a1-антитрипсина в настоящее время является единственной хорошо изученной генетической патологией, которая ведет к возникновению ХОБЛ и приводит к развитию эмфиземы, хронического обструктивного бронхита и формированию бронхоэктазов [79]. Однако вклад этой причины в развитие ХОБЛ значительно меньший, чем курение. Так, в США врожденный дефицит а1-антитрипсина оказывается менее, чем в 1% случаев у больных ХОБЛ.

Курение ускоряет начало болезни. У курильщиков одышка появляется к 40 годам, в то время как у некурящих - на 13-15 лет позже [144].

В стандартах Европейского Респираторного Общества (табл.1) приводится классификация этиологических факторов риска в соответствии с доказанной их значимостью [128].

Таблица 1. Факторы риска ХОБЛ.

Вероятность значения факторов Внешние факторы Внутренние факторы

Установленная Курение Профессиональные вредности (кадмий, кремний) Дефицит а1-антитрипсина

Высокая Загрязнение окружающего воздуха (Б02, N02, ОЗ) Профессиональные вредности Низкое социально-экономическое положение Пассивное курение в детском возрасте Недоношенность Высокий уровень ^Е Бронхиальная гиперреактивность Семейный характер заболевания

Возможная Аденовирусная инфекция Дефицит витамина С Генетическая предрасположенность (группа крови А(11), отсутствие ^А

Общеизвестно, что гиперреактивность бронхов и высокий уровень

иммуноглобулина Е в крови более характерны для лиц, страдающих бронхиальной астмой (БА). Но сочетание курения с гиперреактивностью бронхов и высоким уровнем иммуноглобулина Е ускоряет развитие ХОБЛ [138].

Наибольшая роль в патогенезе ХОБЛ принадлежит следующим процессам:

1) воспаление,

2) нарушение баланса протеиназ и антипротеиназ в легких,

3) окислительный стресс.

Хронический воспалительный процесс затрагивает все отделы дыхательного дерева, паренхиму легких и сосуды. Со временем воспаление разрушает лёгочную ткань и ведет к необратимым изменениям. Ферментативный дисбаланс и окислительный стресс могут быть следствием воспалительного процесса, воздействия факторов окружающей среды или генетических факторов. При ХОБЛ увеличивается количество макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, преимущественно CD8+. Наибольшую роль при ХОБЛ играют интерлейкин 8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли а (ФНО-а), лейкотриен-В4 (ЛТВ4). Они способны повреждать структуру легких, а также подкреплять нейтрофильное воспаление. Повреждение, вызванное ими, в последствии стимулирует воспалительный процесс путем выброса хемотактических пептидов из межклеточного пространства [11].

Laurell и Eriksson в 1963 году привели данные наблюдения, что у лиц с дефицитом а1-антитрипсина имеется повышенный риск развития эмфиземы. Это связано с тем, что а1-антитрипсин ингибирует ряд сывороточных протеиназ, таких как нейтрофильная эластаза, которая разрушает эластин, являющийся основным компонентом стенки альвеол. Кроме того, фрагменты эластина воздействуют на макрофаги и нейтрофилы и таким образом поддерживают воспаление. Хотя на сегодняшний день дефицит а1-антитрипсина и понятие ХОБЛ разграничены, нарушение баланса ферментной системы существует при ХОБЛ в настоящем понимании этого термина. Общеизвестно, что нейтрофилы, эпителиоциты и макрофаги выделяют комбинацию протеаз. Окислительный стресс, табачный дым и другие факторы снижают активность антипротеазной системы. В патогенезе ХОБЛ играют роль такие протеазы как нейтрофильный катепсин G, нейтрофильная протеиназа-3, катепсины макрофагов (особенно катепсины B, L и S), и различные матриксные металлопротеиназы. Нейтрофильная эластаза вероятно не имеет значения при ХОБЛ [11].

Окислительный стресс

Маркеры, которые обнаруживаются в жидкости на поверхности эпителия, в выдыхаемом воздухе, а также в моче курильщиков и больных ХОБЛ - перекись водорода (Н2О2) и оксид азота (NO). Они образуются при курении, высвобождаются из лейкоцитов и эпителиоцитов при воспалении и свидетельствуют о роли окислительного стресса. У больных ХОБЛ как в период ремиссии, так и при обострении заболевания, перекись водорода появляется в выдыхаемом воздухе в повышенном количестве, тогда как содержание оксида азота увеличивается в выдыхаемом воздухе в период обострения. Содержание изомера простагландина изопростана F2a-III, который является биомаркером окислительного стресса в легких in vivo и образуется при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, повышено в конденсате выдыхаемого воздуха и моче у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми. Его концентрация увеличивается ещё больше при обострении заболевания.

Оксиданты разрушают белки, жиры, нуклеиновые кислоты. Это приводит к нарушению функции и смерти клеток, разрушению внеклеточного матрикса. Дисбаланс протеиназы-антипротеиназы усугубляется из-за окислительного стресса путем инактивации антипротеиназ и активации протеиназ, таких как металлопротеиназы. Оксиданты активируют фактор NF-кВ, который способствует экспрессии воспалительных генов, таких как ИЛ-8 и ФНО-a, и таким образом усиливают воспаление. Также оксидативный стресс может вызывать обратимую бронхиальную обструкцию: перекись водорода приводит к сокращению клеток гладкой мускулатуры in vitro, а изопростан F2a-III является у человека агентом, который вызывает выраженную обструкцию бронхов [11].

При ХОБЛ происходят следующие патологические изменения:

• увеличение слизистой секреции,

• нарушение функции ресничек,

• бронхиальная обструкция,

• гиперинфляция легких,

• разрушение паренхимы и эмфизема легких,

• нарушение газообмена,

• легочное сердце,

• легочная гипертензия,

• системные проявления [1, 11]

1.3. Фенотипы ХОБЛ

Фенотип (от греческого слова phaino - являю, обнаруживаю) -совокупность всех признаков и свойств организма, которые сформировались в процессе его индивидуального развития. Фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа и условий окружающей среды [137].

Понятие «фенотип» для ХОБЛ - относительно новое. Общепринятого определения «фенотипа ХОБЛ» еще не существует. Установление и последующая группировка основных элементов синдрома ХОБЛ в клинически значимые подгруппы («фенотипы») позволят проводить более эффективное лечение больных ХОБЛ [90].

Группа экспертов предложила относительно недавно определение фенотипа ХОБЛ - это характерная особенность или комбинация особенностей, которые показывают различия между больными ХОБЛ, и связаны с клинически значимыми исходами (симптоматика, обострения, ответ на лечение, скорость развития заболевания или смерть) [120].

A. Dornhorst более, чем 50 лет назад, описал два отличающихся подтипа пациентов с дыхательной недостаточностью: пациенты с одышкой, эмфиземой, без цианоза, со сниженной массой тела («розовые пыхтельщики») и пациенты с хроническим бронхитом, отеками, цианозом, явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности («синие отечники»). Ему принадлежит первое разделение больных ХОБЛ на фенотипы [93]. Затем B.Burrows и соавт. в 1966 г. описали две подгруппы

больных ХОБЛ, отличающиеся между собой по клинической, рентгенологической, функциональной и морфологической картине. Они назвали эти подгруппы бронхитическим и эмфизематозным фенотипами хронической дыхательной обструкции [147]. Для подгруппы «худых» (thin) пациентов были характерны рентгенологические признаки эмфиземы. У подгруппы «коренастых» или плотных пациентов (stocky build) рентгенография органов грудной клетки выявляла воспалительные изменения бронхов. Выраженность эмфиземы, по данным аутопсии, коррелировала с выраженностью эмфиземы по данным рентгенологического исследования, общей емкостью легких, а также с возрастом больных. Кроме этого, выявлена обратная связь между степенью выраженности анатомических эмфизематозных изменений и степенью воспалительных изменений бронхов, количеством мокроты, напряжением углекислого газа в артериальной крови, а также диффузионной способностью легких - DLCO [147]. B.Burrows и соавт. ввели понятия «тип A ХОБЛ» и «тип B ХОБЛ», которые соответствовали эмфизематозному и бронхитическому фенотипам хронической бронхиальной обструкции [147].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шишкина Елена Сергеевна, 2018 год

- 66 с.

62. Чучалин А. Г. Практическое руководство по лечению табачной зависимости / А.Г. Чучалин, Г.М. Сахарова, Ю.К. Новиков. -Москва, 2001. - 14 с.

63. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А.Г. Чучалин // Пульмонология. - 2008. - № 2.

- С. 5-14.

64. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. Москва : Бином, 1999. - 512 с.

65. Шилов А.М. Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ / А.М. Шилов, О.Ф. Тарасенко, А.О. Осия // Лечащий Врач. - 2009. - № 7. - С. 44-48.

66. Шмелев Е.И. Бронхиальная обструкция при хронической обструктивной болезни легких / Е.И. Шмелев // Справочник поликлинического врача. - 2006. - № 1. - С. 43-48.

67. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. - Москва, 2003. - 112 с.

68. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. - 2007. - № 2. - С. 1-10.

69. Шулутко Б.И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. 3-е изд. / Б.И. Шулутко, С.В. Макаренко. - Санкт-Петербург : Элби-СПб, 2005. - 235 с.

70. A gender difference in circulating neutrophils in malnourished patients with COPD / S. Larsson [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2011. - Vol. 6. - P. 83-88.

71. A long-term evolution of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi [et al.] // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 19. - P. 217-224.

72. A randomized controlled comprasion of tiotropium nd ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group / J.A. Van Noord [et al.] // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 289-294.

73. A randomized controlled trial of four weeks versus seven weeks of pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease / R.N. Green [et al.] // Thorax. - 2001. - Vol. 56, № 2. - P. 143-145.

74. Adler A. The role of cytokines secreted by T cells in the pathogenesis of angina pectoris / A. Adler, J. George, G. Keren // Harefuan. - 2003. - Vol. 142, № 8-9. - P. 612-645.

75. Anxiety and depression in COPD patients: the roles of gender and disease severity / F. Di Marco [et al.] // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100. - P. 1767-1774.

76. Association between cigarette smoking and anxiety disorders during adolescence and early adulthood / J.G. Johnson [et al.] // JAMA. - 2000. - Vol. 284. - P. 2348-2351.

77. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease / J. Danesh [et al.] // J.A.M.A. - 1998. - Vol. 279. - P. 1477-1482.

78. Biomarkers of inflammation predict both vascular and non-vascular mortality in older men / R. Clarke [et al.] // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 800-809.

79. Buist A.S. Risk factors for COPD / A.S. Buist // Eur. Respir. Rev. -1996. - Vol. 39, № 6. - P. 253-258.

80. Burge P.S. Occupation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / P.S. Burge // Eur. Respir. J. - 1994. - № 7. - P. 1032-1034.

81. Carter R. Differing effects of airway obstruction on physical work capacity and ventilation in men and women with COPD / R. Carter, B. Nicotra, G. Huber // Chest. - 1994. - Vol. 106, № 6. - P. 1730-1739.

82. Cazzola M. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers / M. Cazzola, W. MacNee, F.J. Martinez // Eur. Respir. J. -2008. - Vol. 31. - P. 416-469.

83. Chan D. Biomarkers in acute myocardial infarction / D. Chan, L.N. Leong // BMC Medicine. - 2010. - N 8. - P. 34.

84. Chen Y. Increased susceptibility to lung disfunction in female smokers / Y. Chen, S.L. Horne, J.A. Dustman // Am. Rev. Respir. Dis. - 1991. -Vol. 143. - P. 1224-1230.

85. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care // Thorax. - 2004. - Vol. 59, Suppl. 1. - P. 1-232.

86. Clinical Trial Design Considerations in Assessing Long-Term Functional Impacts of Tiotropium in COPD: The Uplift Trial / M. Decramer [et al.] // COPD. - 2004. - № 1. - P. 303-312.

87. Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors [Resource electronic]. - URL: http://www.who.int/publications/cra/chapters/volume1/0000i-xxiv.pdf

88. Cooke J.P. Nicotine and angiogenesis: a new paradigm for tobacco-related diseases / J.P. Cooke, H. Bitterman // Ann Med. 2004. - Vol. 36, № 1. - P. 33-40.

89. COPD patients under 50 years of age: 4-year follow-up in the UPLIFT trial / A.H. Morice [et al.] // Abstract presented at European Respiratory Society Annual Congress, sept. 2009. - Vienna, Austria, 2009. - P3801.

90. COPD phenotypes: The future of COPD / M.K. Han [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 182. - P. 598-604.

91. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion / Z.S. Galis [et al.] // Circ. Res. - 1994. - Vol. 75. - P. 181-189.

92. Defining COPD exacerbations: impact on estimation of incidence and burden in primary care / J.F. O'Reilly [et al.] // Prim. Care Respir. J. - 2006. -Vol. 15. - P. 346-353.

93. Dornhorst A.C. Respiratory insufficiency / A.C. Dornhorst // Lancet. -1955. - Vol. 268. - P. 1185-1187.

94. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD / K. Nishimura [et al.] // Chest. - 2002. - Vol. 121. - P. 1434-1440.

95. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / J. Chen [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 1950-1956.

96. Ernst E. Fibrinogen and cardiovascular risk / E. Ernst, W. Koenig // Vasc. Med. - 1997. - Vol. 2 - P. 115-125.

97. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality / G. Erikssen [et al.] // Europ. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 1614-1620.

98. Estrogen receptor alpha increases basal and cigarette smoke extract-induced expression of CYP1A1 and CYP1B1, but not GSTP1, in normal human

bronchial epithelial cells / W. Han [et al.] // Mol. Carcinog. - 2005. - Vol. 44. - P. 202-211.

99. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death / Z. Mallat [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 611-616.

100. Franciosi L.G. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease / L.G. Franciosi, C.P. Page, B.R. Celli // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 19. - P. 189-199.

101. Gender and COPD in patients attending a pulmonary clinic / J.P. De Torres [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128. - P. 2012-2016.

102. Gender differences in emergency department patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations / R.K. Cydulka [et al.] // Acad. Emerg. Med. - 2005. - Vol. 12. - P. 1173-1179.

103. Gender differenses in the management and experience of chronic obstructive pulmonary disease / L. Watson [et al.] // Respir. Med. - 2004. - Vol. 98. - P. 1207-1203.

104. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study / V.S. Pena [et al.] // Chest. - 2000. - Vol. 118. - P. 981-989.

105. Gift A.G. Fatigue and other symptoms in patients with chronic obstructive pulmonary disease: do women and men differ? / A.G. Gift, C.E. Shepard // J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs. - 1999. - Vol. 28. - P. 201-208.

106. Gilliland F.D. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function / F.D. Gilliland, K. Berhane, R. McConnell // Thorax. - 2000. - Vol. 55, № 4. - P. 271-276.

107. Glantz, S.A. Passive smoking and heart disease / S.A. Glantz, W.W. Parmley // J. Amer. Medical Association. - 1995. - Vol. 273, № 13. - P. 10471053.

108. Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta-analysis / D. Adeloye [et al.] // J. Glob. Health. - 2015. - Vol. 5, № 2. - 020415.

109. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - NHLBI/WHO workshop report : National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001. - Publication number 2701. - 100 p.

110. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Resource electronic]. - 2004. - URL: http: //www.goldcopd.org.

111. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Resource electronic]. - 2008. - URL: http: //www.goldcopd.org.

112. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Resource electronic]. - 2009. - URL: http: //www.goldcopd.org.

113. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease [Resource electronic]. - 2010. - URL: http: //www.goldcopd.org.

114. Glovinska B. Selected cytokines (IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1, TNF-alpha) in children and adolescents with atherosclerosis risk factors: obesity, hypertension, diabetes / B. Glovinska // Wiad. Lek. - 2003. - Vol. 56, № 3-4. - P. 109-116.

115. GOLD 2017. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, 2017 [Resource electronic]. - URL: http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-

copd/

116. Haustein K.O. Tobacco or Health? Physiological and Social Damages Caused by Tobacco Smoking. Chapter 14. Society, Politics and the Tobacco Industry Text. / K.O. Haustein. Springer, 2003. - 414 p.

117. He J.Q. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD / J.O. He, M.G. Foreman, K. Shumansky // Thorax. - 2009. -Vol. 64. - P. 698-704.

118. Hoftken G. Epidemiology of respiratory tract infections / G. Hoftken // Eur. Respir. Rev. - 2000. - Vol.10, № 71. - P. 149-155.

119. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year treatment with tiotropium / W. Vincken [et al.] // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 19.

- P. 209-216.

120. Jarvis M.J. Smoking cessation / M.J. Jarvis // Eur. Respir. Rev. -1997. - Vol. 45, № 7. - P. 230-234.

121. Jones P.W. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol / P.W. Jones // Eur. Resp. Rev. - 1998. - Vol. 8, № 56. - P. 243-246.

122. Krueger G. Potential of tumor necrosis factor inhibitor in psoriasis and psoriatic arthritis / G. Krueger, K. Callis // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140, № 2. - P. 218-225.

123. Macrophage colony-stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic lesions of rabbits and humans / M.E. Rosenfeld [et al.] // Amer. J. Pathology. - 1992. - Vol. 140. - P. 291-300.

124. Majo J. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema / J. Majo, H. Ghezzo, M.G. Cosio // Eur. Respir. J.

- 2001. - Vol. 17. - P. 946-953.

125. Manisto J. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors / J. Manisto, T. Haahtela // Nord. Med. - 1997. - Vol. 112, № 4. - P. 122-125.

126. Maternal and personal cigarette smoking synergizeto increase airflow limitation in adults / M.N. Upton [et al.] // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. -Vol. 169, № 4. - P. 479-487.

127. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. - Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis / P.R. Moreno. - Milan, 1998. - 25 p.

128. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Soiety (ERS) / N.M. Siafakas [et al.] // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - P. 13981420.

129. Paternal smoking and pregnancy loss / A. Scott [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2004. - Vol. 159. - P. 993-1001.

130. Pinto-Plata V.M. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers / V.M. Pinto-Plata, H. Mullerova, J.F. Toso // Thorax. -2006. - Vol. 61. - P. 23-28.

131. Pober J.S. Cytokines and endothelial cells biology / J.S. Pober, R.S. Cotran // Physiol. Rev. - 1990. - Vol. 70. - P. 427-451.

132. Postma D.S. Epidemiology of COPD risk factors. COPD: Diagnosis and treatment (Excerpta Medica, - 1996. - 17 Report : Chronic bronchitis in Great Britain / D.S. Postma // BMJ. - 1961. - Vol. 12. - P. 973.

133. Predictive value of plasma interleukine-1, interleukine-6, interleukine-8 and C-reactive protein (CRP) in patients with myocardial infarction / A. Marchiniak [et al.] // J. Pol. Arch. Med. Wewn. - 2003. - Vol. 109, № 1. - P. 1522.

134. Prescott E. Socioeconomic status, lung function and chronic obstructive pulmonary disease / E. Prescott, P. Lange, J. Vestbo // Thorax. - 2000. - Vol. 54. - P. 737-741.

135. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Risc in Communities (ARIC) Study / A.R. Folsom [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1102-1108.

136. Respiratory Epidemiology in Europe / ed. J. Annesi-Maesano [et al.]. -The European Resp. Soc., 2000. - № 15. - 144 p.

137. Rice J.P. Definition of the phenotype / J.P. Rice, N.L. Saccone, E. Rasmussen // Adv. Genet. - 2001. - Vol. 42. - P. 69-76.

138. Rijcken B. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / B. Rijcken, J. Britton // Management ot chronic obstructive pulmonary disease / ed. D.S. Postma, N.M. Siafakas. - The European Respiratory Society, 1998. - P. 1302.

139. Sex differences in lung vulnerability to tobacco smoking / A. Langhammer [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - P. 1017-1023.

140. Sex differences in severe pulmonary emphysema / F.J. Martinez [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. - P. 243-252.

141. Sex-related differences in COPD in five Latin American cities: the PLATINO study / M.V. Lopez Varela [et al.] // Eur. Respir. J. - 2010. - Vol. 36. -P. 1034-1041.

142. Sin D.D. Surfactant protein D: a lung specific biomarker in COPD? / D.D. Sin, P.S. Pahlavan, S.F. Man // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2008. - № 2. - P. 65-74.

143. Snow V. Medical management of COPD / V. Snow, S. Lasber, C. Mottur-Pilson // Ann. Intern. Med. - 2001. - Vol. l34. - P. 595-599.

144. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease ATS statement // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. -1995. - Vol. 152. - P. 77-120.

145. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. Hurst [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 1128-1138.

146. Tashkin D.P. The role of long-lasting bronchodilators in the management of stable COPD / [Resource electronic] / D.P. Tashkin, C.B. Cooper // Chest. - 2004. - Vol. 125, № 1. - P. 249-259.

147. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago / B. Burrows [et al.] // Lancet. - 1966. - Vol. 87. - P. 830-835.

148. The preclinical pharmacology of roflumilast - a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease / A. Hatzelmann [et al.] // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. -2010. - Vol.23. - Issue 4. - P. 235-256.

149. The top 10 causes of death [Resource electronic]. - URL: http: //www.who. int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

150. Tiotropium improves FEV1 in patients with COPD irrespective of smoking status / J. Moita [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 21. - P. 146-151.

151. Tobacco-related diseases. Is there a role for antioxidant micronutrient supplementation? / M.G. Traber [et al.] // Clin. Chest Med. - 2000. - Vol. 21, № l. - P. 173-187.

152. Verma S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein / S. Verma, S.H. Li, M.V. Badiwala // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1890-1896.

153. Watelet J.B. The role of the upper airways in the protection against air pollution / J.B. Watelet, P. Van Cauwenberge, C. Bachert // The Impact of Air Pollution on Respiratory Health European Respiratory. - 2002. - Vol. 7. - P. 6676.

154. Xu X. Gender difference in smoking effects on adult pulmonary function / X. Xu, B. Li, L. Wang // Eur. Respir. J. - 1994. - № 7. - P. 477-483.

155. Zwaka T.P. C-reactive protein mediated low density lipoprotein update by macrophages: implications for atherosclerosis / T.P. Zwaka [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 1194-1197.