Клинико-экспериментальное исследование возможности фармакологической регуляции активности цитохрома Р450 3А4 у больных онихомикозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Сизова, Оксана Сергеевна

• Сизова, Оксана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сизова, Оксана Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные возможности фармакотерапии микозов противогрибковыми препаратами.

1.2. Взаимодействие противогрибковых препаратов на уровне метаболизма.

1.3. Методы оценки активности цитохромов Р

1.4. Современные возможности применения гепатопротекторов в комбинированной фармакотерапии онихомикозов.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая часть исследования.

2.1.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.1.2. Характеристика лекарственных препаратов, применявшихся в исследовании.

2.1.3. Методы оценки эффективности фармакотерапии онихомикозов.

2.1.3.1. Оценка динамики клинических проявлений онихомикоза

2.1.3.2. Оценка динамики биохимических показателей функции печени.

2.1.3.3. Микологическое исследование ногтевых пластин пальцев стоп и кистей.

2.2. Электрохимическое исследование по влиянию различных гепатопротекторов на активность цитохрома Р450 ЗА4.

2.3. Оценка активности цитохрома Р450 ЗА4 неинвазивным методом по соотношению 6(3-гидроксикортизол/кортизол в моче.

2.4. Методика определения итраконазола в плазме крови.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Динамика клинических проявлений заболевания под влиянием итраконазола и комбинаций его с гепатопротекторами.

3.2. Динамика биохимических показателей функции печени под влиянием терапии итраконазолом и комбинаций его с гепатопротекторами.

3.2.1. Динамика показателей цитолитического синдрома на фоне проводимой терапии итраконазолом и комбинации его с гепатопротекторами.

3.2.2. Динамика показателей холестатического синдрома на фоне проводимой терапии итраконазолом и комбинации его с гепатопротекторами.

3.3. Экспериментальное электрохимическое исследование влияния итраконазола и гепатопротекторов на активность цитохрома Р450 ЗА4.

3.4. Оценка активности цитохрома Р450 ЗА4 неинвазивным методом по соотношению бр-гидроксикортизол/кортизол в моче у больных онихомикозом на фоне проводимой терапии итраконазолом в комбинации с гепатопротекторами.

3.5. Динамика изменения максимальной равновесной концентрации итраконазола в плазме крови больных онихомикозом на фоне проводимой пульс терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное исследование возможности фармакологической регуляции активности цитохрома Р450 3А4 у больных онихомикозом»

Поражение кожи и ее придатков грибковой инфекцией остается одной из наиболее важных проблем дерматологии [11, 15, 28, 45, 55, 67]. По данным мировой литературы, в общей популяции грибковыми инфекциями страдает каждый 4-й житель планеты [63]. На территории Российской Федерации инфицированность патогенными грибами составляет в среднем 30-40% [8, 50].

Наиболее часто встречающейся формой грибковых инфекций является онихомикоз [26, 49]. Мужчины страдают этим заболеванием в 1,5—3 раза чаще [25], чем женщины, однако женщины чаще обращаются к врачу [46]. По данным ВОЗ (2002), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения [39, 51]. Это заболевание приводит к разрушению ногтевой пластинки, что, в свою очередь, ведет к появлению тревоги, пониженной самооценке, снижению работоспособности [35, 38, 40].

В связи с отсутствием субъективных ощущений при онихомикозах, первичным развитием процесса в ногтях стоп преобладает поздняя обращаемость, когда поражение ногтей становится распространенным, а наружное лечение малоэффективно.

Больным с множественными поражениями ногтей и кожи, а также при отсутствии эффекта от местной терапии показано лечение антимикотиками системного действия [41, 42]. В последние годы синтезированы новые поколения антимикотиков для системного применения, что привело к изменению в подходах к рациональной фармакотерапии онихомикозов.

В настоящее время в клинической практике широко используются 5 противогрибковых препаратов для перорального применения: гризеофуль-вин, кетоконазол, тербинафин, итраконазол, флуконазол. Одним из таких препаратов является противогрибковый препарат из класса азолов итраконазол, обладающий фунгицидным и фунгистатическим действием в отношении дерматофитов и дрожжевых грибов. При онихомикозе его принимают длительно до наступления клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Препарат наиболее эффективен при кандидозном онихомикозе, однако в последние годы его применяют несколько реже, в связи с возможным развитием гепато-токсичности. Применение итраконазола проводится под обязательным контролем функции печени и клинических анализов крови и мочи.

Эффективность и безопасность ЛС в большинстве случаев зависит от концентрации ЛС в области молекул-мишеней, которая чаще всего связана с концентрацией ЛС в плазме крови [17]. В свою очередь, концентрация ЛС в плазме крови зависит от процессов всасывания, распределения и элиминации. Элиминация ЛС происходит путем биотрансформации. Сопутствующее применение других ЛС может изменять биотрансформацию ЛС, а через нее и концентрацию ЛС в плазме крови, что может иметь клинические последствия в виде неэффективности ЛС (при снижении концентрации ЛС в плазме крови) или развитию нежелательных лекарственных реакций (при повышении концентрации ЛС в плазме крови).

Итраконазол является субстратом изофермента цитохрома Р450 ЗА4. В связи с этим изменение активности этого фермента может повлиять на эффективность и безопасность длительного применения итраконазола [19].

В настоящее время в фармакотерапии онихомикозов наряду с противогрибковыми препаратами часто применяют гепатопротекторы.

Известным является факт различного влияния гепатопротекторов на активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4 [17], однако рекомендации по рациональному выбору препаратов этой группы в зависимости от влияния их на активность ферментов системы метаболизма отсутствуют.

В связи с этим, весьма актуальным является сравнительное изучение применения гепатопротекторов с различным влиянием на активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4 в комбинации с препаратом итраконазол при лечении онихомикозов.

Цель исследования - оптимизация фармакотерапии больных онихо-микозом антимикотическими препаратами в сочетании с гепатопротектора-ми, оказывающих различное влияние на изофермент CYP450 ЗА4, на основе клинико-экспериментального изучения и возможностей фармакологической регуляции активности гемопротеина.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте с помощью электрохимического метода исследования влияние силибинина и таурина на активность изофермента цито-хрома Р450 ЗА4, метаболизирующего итраконазол.

2. Изучить влияние силибинина и таурина на активность изофермента цито-хрома Р450 ЗА4 с помощью теста определения соотношения 6В-гидроксикортизола/ кортизол в моче у больных онихомикозом на фоне длительного лечения итраконазолом.

3. Изучить динамику изменения максимальной равновесной концентрации итраконазола в плазме крови больных онихомикозом на фоне проводимой пульс-терапии.

4. Оценить клиническую эффективность различных комбинаций итраконазола и гепатопротекторов по динамике регрессии клинико- лабораторных симптомов онихомикоза и показателей, характеризующих функцию печени.

5. Сопоставить данные эксперимента (in vitro) с динамикой клинико-лабораторных симптомов и биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени, на фоне длительного применения итраконазола у больных онихомикозом.

Научная новизна. Впервые в эксперименте in vitro с помощью электрохимического метода изучено влияние различных гепатопротекторов (таурина и силибинина) на активность изофермента цитохрома Р450 ЗА4, метаболизирующего итраконазол.

Впервые у больных онихомикозом, принимающих итраконазол, изучено влияние гепатопротекторов (таурин и силибинин) на активность изо-фермента цитохрома Р450 ЗА4 с помощью- неинвазивного метода по тесту определения соотношения бВ-гидроксикортизола/ кортизола в моче.

Впервые проведено сопоставление экспериментальных результатов, полученных с помощью электрохимических методов исследования (in vitro) с клинико-лабораторными показателями у больных онихомикозом (тест определения соотношения бВ-гидроксикортизола/ кортизол в моче (in vivo), динамикой регрессии клинических симптомов онихомикоза, динамикой биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени, на фоне курсового применения итраконазола).

Практическая значимость. В экспериментальной части исследования показано, что таурин не является субстратом изофермента цитохрома Р450 ЗА4. Таурин нивелирует ингибирующее влияние итраконазола на цитохром Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте.

Результаты теста определения соотношения бВ-гидроксикортизола/ кортизола в моче показали, что одновременное с итраконазолом назначение таурина больным онихомикозом на фоне длительного лечения приводит к статистически значимо меньшему ингибированию фермента цитохрома Р450 ЗА4.

Показано, что выбор в качестве гепатопротектора таурина, оказывающего индуцирующее действие на изофермент цитохрома Р450 ЗА4, позволяет повысить безопасность длительного применения итраконазола у больных онихомикозом.

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным электрохимического эксперимента таурин не является субстратом изофермента цитохрома Р450 ЗА4.

2. По данным электрохимического эксперимента и результатам определения соотношения 6(3- гидроксикортизол /кортизол таурин снижает ин-гибирующий эффект итраконазола на цитохром Р450 ЗА4.

3. По данным электрохимического эксперимента и результатам определения соотношения 6(3- гидроксикортизол /кортизол силибинин не влияет на активность цитохрома Р450 ЗА4.

4. Эффективность и длительность терапии онихомикоза итраконазолом не зависит от выбора гепатопротектора.

5. Применение таурина в качестве гепатопротектора при лечении больных онихомикозом повышает безопасность фармакотерапии итраконазолом.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в практику кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Мин-здравсоцразвития России», ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы, кожно-венерологического диспансера № 5 Юго-Восточного округа г. Москвы, а также используются в лекционном курсе на этапе дополнительного профессионального образования врачей - клинических фармакологов и врачей-дерматовенерологов.

Апробация диссертации проведена 14 декабря 2010 года на совместном заседании секции №1 Ученого Совета ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздравсоцраз-вития России и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и кафедры кожных и венерических болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сизова, Оксана Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. По данным электрохимического эксперимента таурин не является субстратом изоформы цитохрома Р450 ЗА4.

2. Таурин снижает ингибирующий эффект итраконазола на цитохром Р450 ЗА4: в опытах по схеме «итраконазол + таурин» нанесение таурина на ООАВ/Аи/Р450 ЗА4 электрод в присутствии итраконазола дает достоверный прирост регистрируемого катодного тока (139%).

3. Силибинин не влияет на активность цитохрома Р450 ЗА4 и не снижает ингибирующий эффект итраконазола. При нанесении силибинина на БО АВ/Аи/Р450 ЗА4 электрод не наблюдается увеличения катодного каталитического тока.

4. Установлено наличие обратной коррелятивной зависимости (г=-0,97) между длительностью монотерапии итраконазолом и величиной значения соотношения бр-гидроксикортизол/кортизол.

5. Определение активности цитохрома Р450 ЗА4 неинвазивным методом по тесту соотношения бВ-гидроксикортизола/кортизол в моче подтверждает наличие у таурина свойства снижать ингибирующий эффект итраконазола на цитохром Р450 ЗА4: значимого изменения соотношения 6р-гидроксикортизол/кортизол у больных онихомикозом, получавших комбинацию «таурин+итраконазол» не отмечено, что соответствует данным литературы.

6. Равновесная концентрация итраконазола в плазме крови больных онихомикозом находилась в диапазоне терапевтических значений (2-10 мкг/мл) независимо от проводимой терапии. К концу периода наблюдения концентрация итраконазола в плазме крови в группах больных, получавших монотерапию итраконазолом (6,1±0,6 мкг/мл) и комбинацию «итракона-зол+силибинин» (4,8±0,8 мкг/мл), статистически достоверно превышала этот показатель в группе больных, находившихся на терапии «итракона-зол+таурин» (3,0±0,4 кг/мл).

7. Эффективность проводимой системной терапии итраконазолом у больных онихомикозом составила 100% и не зависела от выбора гепатопро-тектора. Средняя длительность системной терапии онихомикоза была сопоставимо одинакова во всех группах и составила 6,21±1,3; б,40±1,1 и 6,28±1,2 туров для больных, получавших итраконазол, комбинацию «итраконазол + таурин» и комбинацию «итраконазол+ силибинин» соответственно (р>0,05, р>0,05).

8. На фоне проводимой монотерапии итраконазолом и итраконазолом в сочетании с силибинином у больных онихомикозом после 8-го тура терапии отмечалось гепатотоксическое действие итраконазола, проявляющееся в биохимических признаках цитолиза и холестаза. В группе больных, получавших итраконазол в сочетании с таурином, независимо от длительности проводимой терапии, достоверных биохимических признаков цитолиза и холестаза выявлено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таурин может быть использован в качестве средства, предупреждающего снижение активности изофермента цитохрома Р4503А4 при проведении фармакотерапии итраконазолом у больных онихомикозом

С целью повышения безопасности длительного лечения системными антимикотиками, в частности, итраконазолом, предпочтительным является выбор таурина в качестве гепатопротектора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сизова, Оксана Сергеевна, 2011 год

1. Агаркова Е.В. Применение эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны // РМЖ, 2008. Т. 10. - № 2. - С. 68-71.

2. Адаскевич В.П. Онихомикозы: клинические формы, современные методы терапии: Практическое пособие для врачей. Мн., 2001. - 22 с.

3. Аешенко В.М. Фармакотерапия онихомикозов // Фармацевтический вестник. 2004. - № 23. - С. 21.

4. Ахмеджанов P.P., Хлебников А.И., Набока О.И., Саратиков A.C. Спектральное исследование фермент-субстратных комплексов производных мочевины и дифенилметана с цитохромом Р450 микросом печени // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32. - № 12. - С. 43-45.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум паблишинг, 1997. - С. 326—330.

6. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. — № 2. - С. 16-18.

7. Васенова В.Ю., Бутов Ю.С. Некоторые аспекты эпидемиологии, патогенеза и терапии онихомикозов // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2005. - № 3. - С. 42-44.

8. Гундерманн К.-Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2002. - № 3. — С. 21-40.

9. Гуревич B.C. Таурин и функция возбудимых клеток. — Л.: Наука, 1986.-108 с.

10. Дубенский B.B. Современный взгляд на проблему онихомикозов // Клиническая дерматология и венерология. 2004. - № 3. - С. 11-15.

11. Иванов О.Л., Полунина С.С. Что мы знаем о современных анти-микотиках? От молекулярной структуры к терапевтическим свойствам // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2007. - № 4. — С. 58-62.

12. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. Дифференцированный подход к лечению алкогольной болезни печени // Клин, перспект. га-строэнтерол. гепатол. 2005. - № 5. - С. 8-13.

13. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. М., 1991. - С. 342-344.

14. Корсунская И.М., Дворянкова Е.В. Онихомикозы и распространенный микоз гладкой кожи у соматически отягощенных пациентов // РМЖ. 2006. - Т. 14. - № 5. - С. 372-374.

15. Кубанова A.A., Потекаев Н.С., Потекаев H.H. Руководство по практической микологии. М.: Финансовый издательский дом «Деловой экспресс», 2001.

16. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. - 144 с.

17. Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., Раменская Г.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Рейхарт Д.В. Метаболизм лекарственных препаратов / Под ред. Академика РМН, проф. Кукеса В.Г., чл.-корр. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.

18. Курдина М.И., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Системные антимико-тики при дерматомикозах и патологии гепатобилиарной системы: Пособие для врачей. М., 2004. - 156 с.

19. Лещенко В.М. Современные антимикотики в дерматологии // Consilium medicum. 2004. - Т. б. - С. 186-191.

20. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. - № 6. - С. 55-58.

21. Мубаракшина O.A. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования // Медицинский вестник. -2008. -№34.

22. Навашин П. С. Антифунгальная химиотерапия: успехи и проблемы // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. № 8. - С. 3-6.

23. Навроцкий А.Л., Евсеенко И.А. Микозы кожи, слизистых оболочек и ногтей: изучение распространенности и опыт использования системной ан-тимикотической терапии в Республике Беларусь: Информ. письмо МЗ РБ, 2003.— 12 с.

24. Наумов K.M. Современные системные антимикотики в лечении онихомикозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. -1999.-№5.-С. 50-52.

25. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека. 2007. - № 13. С. 14-18.

26. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. М.: Премьер МТ, 2007. - 336 с.

27. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Рациональные подходы к терапии поверхностных микозов // Consilium Medicum, приложение Дерматология. -№ 1.-2007.-С. 24-27.

28. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Стопы: грибковые заболевания, взгляд клинициста // Медицинский вестник. -М., 2006. № 23-24/366-367. -С. 16-17.

29. Новоселов B.C. Современные противогрибковые средства // Фармацевтический вестник. М., 2002. - № 24 (263). С - 18-20.

30. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Алгоритм выбора антимикотика // Медицинский вестник. М., 2005. - № 33/340. - С. 11-20.

31. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Антимикотики: интересы пациента // Клин, дерматол. и венерол. 2006. - № 3. - С. 9-101.

32. Новоселов B.C., Новоселов A.B. Новые аспекты в проблеме выбора современного антимикотика // Рус. мед. журн. 2004. - 12 (18): 1047-51.

33. Панкратов В.Г. , Евсеенко И.А., Навроцкий A.JI. Микозы стоп и онихомикозы: Учеб.-метод. пособие. Мн., 2003. - 23 с.

34. Папий H.A., Барабанов Л.Г., Салук Ю.В., Никулина З.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний: Метод, рекомендации.- Мн., 2000. 36 с.

35. Потекаев Н.С. Программа лечения онихомикоза у взрослых // РМЖ. -2005. -№5:249-50.

36. Разнатовский К.И., Родионов А.Н., Котрехова Л.П. Дерматомикозы: Руководство для врачей. — СПб., 2003. — 158 с.

37. Рукавишникова В. М. Микозы стоп. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: ЭликсКом, 2003. - 332 с.

38. Сергеев Ю.В., Жарикова Н.Е., Сергеев А.Ю., Минаев В.И., Маликов

39. B. Е. Онихомикоз, вызванный Aspergillus usfus // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. - № 1. - С.12-18.

40. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. — 440 с.

41. Сергеев А.Ю. Успехи медицинской микологии. М., 2003. - Т. 2.1. C.156-157.

42. Сергеев А.Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. М., 1999. - 32 с.

43. Сергеев А.Ю. Системная терапия онихомикозов: Пособие для врачей. М., 2000. - 28 с.

44. Сергеев А.Ю., Иванов О.Л., Сергеев А.Ю., и др. Исследование современной эпидемиологии онихомикоза // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 3. - С.31-35.1.l

45. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 128 с.

46. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М.: Медицина для всех, 2003. - 200 с.

47. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидно-го состава препаратов эссенциале форте и эссливер форте // Фармация. — 2001.-№3.-С. 32-33.

48. Степанова Ж.В. Анализ микрофлоры при онихомикозах и микозах гладкой кожи // Дерма. 2001. - № 2. - С. 20-21.

49. Степанова Ж.В. Эпидемиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика микозов стоп // Materia medica. 1997. - № 2 - С. 11-40.

50. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоровье Украины. 2009. — №6 — С. 7-10.

51. Халдин A.A., Цыкин A.A., Изюмова И.М. Клинико-этиологическая эффективность 1% спрея Ламизил при лечении грибковых поражений крупных складок кожи // Рос. журн. кожн. и вен. бол. — 2007. № 1. — С. 56-61.

52. Юцковский А.Д., Кулагина Л.М., Березников A.M. и др. Эпидемиологические особенности микозов в регионе Приморского края и их лечение // Рос. журн. кожн. и вен. бол. М., 2007. - 1: 52—5.

53. Ярцев Е.И., Гольдберг Е.Д., Коменников Ю.А. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства). М.: Медицина, 1975. - 158 с.

54. Abass K., Turpeinen M., Pelkonen O. An evaluation of the cytochrome P450 inhibition potential of selected pesticides in human hepatic microsomes // J. Environ Sci Health B. 2009. - Aug. - 44(6): 553-63.

55. Amino Acids. 2009 Mar 5. Epub ahead of print. LinksProtective effects of taurine against endotoxin-induced acute liver injury after hepatic ischemia reperfusion. Zhang F., Mao Y., Qiao H., Jiang H., Zhao H., Chen X., Tong L., Sun X.

56. Anaissie E.J., Kontoyannis D.P. et al. Safety plasma concentration And efficacy of high-dose fluconazole in invasive mold infection // J. Infect. Dis. -1995.- 172.-P. 599-602.

57. Andriole V.N. Current and future antifungal therapy: new targets for antifungal agents // J. Antimicr. Chemother. 1999. - Vol. 44.- P. 151-162.

58. Andriole V.T., Kravetz H.M. The use of amphotericin B in man // JAMA. 1962. - Vol. 180. - P. 269-272.

59. Baran R., Onychomycosis:the current approach to diagnosis and therapy. London: Maiden MA, 1999.

60. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuc-cinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver // Planta Medica. 1989. - 55. - C. 417-419.

61. Candidiasis: pathogenesis, diagnosis and treatment. / Ed. by G.P. Bodey. 2nd ed. New York: Raven Press, 1993.

62. Cappelluti E., Grimaldi C., Marsiglio F. Topological change of the Fermi surface in low-density Rashba gases: application to superconductivity // Phys Rev Lett. 2007. - Apr. - 20. - 98(16).

63. Caputo R. Estratto da Giornale Italiano di dermatología e venerologia. -2002.-V. 137.-7 p.

64. Carey J.B. Jr., Wilson I.D., Zaki F.G., Hanson R.F. The metabolism of bile acids with special reference to liver injury // Medicine (Baltimore). 1966. -Nov. - 45(6):461-70.

65. Cavagna A., Attanasi A., Lorenzana J. Viscoelasticity and metastability limit in supercooled liquids // Phys. Rev. Lett. 2005. - Sep. - 9: 95(11).

66. Cecconi F., De Los Rios P., Piazza F. Diffusion-limited unbinding of small peptides from PDZ domains // J. Phys. Chem. B. 2007. - Sep. - 20: 111(37): 11057-63.

67. Cecconi F., Guardiani C., Livi R. Analyzing pathogenic mutations of C5 domain from cardiac myosin binding protein C through MD simulations // Eur Bi-ophys J. 2008. - Jun. - 37(5): 683-91.

68. Chen S.W., Chen Y.X, Shi J., Lin Y., Xie W.F. The restorative effect of taurine on experimental nonalcoholic steatohepatitis // Dig. Dis. Sci. 2006. -Dec. -51(12): 2225-34.

69. Chen W., Matuda K., Nishimura N., Yokogoshi H. The effect of taurine on cholesterol degradation in mice fed a high-cholesterol diet // Life Sci. 2004. -Feb. - 27; 74(15): 1889-98.

70. Chen X., Sebastian B.M., Tang H., McMullen M.M., Axhemi A., Jacob-sen D.W., Nagy L.E. Taurine supplementation prevents ethanol-induced decrease in serum adiponectin and reduces hepatic steatosis in rats // Hepatology. -2008. -Dec. 30.

71. Chen X., Sebastian B.M., Tang H., McMullen M.M., Axhemi A., Jacob-sen D.W., Nagy L.E. Taurine supplementation prevents ethanol-induced decrease in serum adiponectin and reduces hepatic steatosis in rats // Hepatology. — 2008. — Dec. 30.

72. Chen Y.X., Zhang X.R., Xie W.F., Li S. Effects of taurine on proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells in vitro // Hepatobiliary Pancreat Dis. Int.-2004.-Feb.-3(1): 106-9.

73. Cheng J.W., Frishman W.H., Aronow W.S. Updates on Cytochrome P450-Mediated Cardiovascular Drug Interactions // Dis. Mon. 2010. - Mar. -56(3): 163-179.

74. Chin T., Fong I.W., Vandenbroucke A. Pharmacokinetic of fluconazole in serum and cerebrospinal fluid in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis // Pharmacotherapy.-I990.-Vol. 10(4). P. 305-307.

75. Como J.A., Dismukes W.E. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - 263-272.

76. Cooker P.J., Tomlinson D.R., Parking J. et al. Interaction between itraconazole and rifampicin // B.M.J. 1991. - Vol. 301. - P. 818.

77. Dincer S., Ozenirler S., Oz E., Akyol G., Ozogul C. The protective effect of taurine pretreatment on carbon tetrachloride-induced hepatic damage a light and electron microscopic study // Amino Acids. - 2002. - Jun. - 22(4): 417-26.

78. Doncker P. Intermittent Pulse Therapy with Itraconazole for the Treatment of Onychomycosis. 1995.

79. Edvards D.J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction / Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K. Lippincott. Philadelphia, 2000. - 793 p.

80. Elewski B.E. Efficacy of itraconazol oneweek therapy in tinea corporis and cruris. At the 5th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology. -Lisbon, 1996. 1213.

81. Emoto C., Yamato Y., Sato Y., Ohshita H., Katoh M., Tateno C., Yokoi T., Yoshizato K., Iwasaki K. Non-invasive method to detect induction of CYP3A4 in chimeric mice with a humanized liver // Xenobiotica. — 2008. Mar. - 38(3): 239-48.

82. Feher J., Cromos G. Alkoholbeclingte Leberer Krankungen. Bei Zirrhose je trt höhere Uberlebens. Chance Arte // Pracis. 1990. - 42(11): 16-18.

83. Ferenci P., Dracosics B., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver // J. Hepatol. — 1989. — 9: 105-113.

84. Fukami T., Nakajima M., Matsumoto I., Zen Y., Oda M., Yokoi T. Im-munohistochemical analysis of CYP2A13 in various types of human lung cancers // Cancer Sei. 2010. - Feb. - 22.

85. Fulco P.P., Zingone M.M., Higginson R.T. Possible antiretroviral therapy-warfarin drug interaction // Pharmacotherapy. 2008. - Jul. - 28(7): 945-9.

86. Gabrielli A., Baertschiger T., Joyce M., Marcos B., Labini F.S. Force distribution in a randomly perturbed lattice of identical particles with l/r2 pair interaction // Phys. Rev. E Stat. Nonlin Soft Matter Phys. 2006. - Aug.

87. Gazäk R., Purchartovä K., Marhol P., Zivnä L., Sedmera P., Valentovä K., Kato N., Matsumura H., Kaihatsu K., Kren V. Antioxidant and antiviral activities of silybin fatty acid conjugates.

88. Genetic Polymorphism in CYP2E1: Population Distribution of CYP2E1 Activity.

89. Ginter O. International Symposium on Onychomycosis 2-d Florence. 1995. Gupta A. Sauder 0. Sher N. // J. Amer. Acad. Derm. - 1994 - Vol. 30. - P. 677-698; 911 -933.

90. Graybill J.R. Azole therapy in systemic fungal infections. Diagnosis and therapy of systemic fungal infection // Raven Press. NY, 1989. - P.P. 133-144.

91. Gupta A.K., Sauder D.N., Shear N.H. Antifungal agents: an overview // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. - 30: 911-933.

92. Gupta A.K., Scher R.K. Oral antifungal agents for onychomycosis // Lancet. 1998. - 351: 541-542.

93. Hagar H.H. The protective effect of taurine against cyclosporine A-induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats // Toxicol. Lett. 2004. - Jul. 15; 151(2): 335-43.

94. Hagar H.H. The protective effect of taurine against cyclosporine A-induced oxidative stress and hepatotoxicity in rats // Toxicol. Lett. — 2004. Jul. 15; 151(2): 335-43.

95. Hammann F., Gutmann H., Baumann U., Helma C., Drewe J. Classification of cytochrome p(450) activities using machine learning methods // Mol. Pharm. 2009. -Nov.-Dec. - 6(6): 1920-6.

96. Handorean A.M., Yang K., Robbins E.W., Flaig T.W., Iczkowski K.A. Silibinin suppresses CD44 expression in prostate cancer cells //Am. J. Transí. Res. -2009.-Jan. 1.-1(1): 80-6.

97. Haneke E. II International Society for Human and Animal Mycology. Congress. 10-th: Proceedings / Ed. S, VI Torrez Rodngues. Barcelona, 1988. - P. 235-239.

98. Harmsen S., Meijerman I., Beijnen J.H., Schellens J.H. Nuclear receptor mediated induction of cytochrome P450 3A4 by anticancer drugs: a key role for the pregnane X receptor // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. - Jun. - 64(1): 35-43.

99. Hazen E., Brown R. Two anfiingal agents produced by a soil actinomy-cete // Science. 1950. - Vol. 112. - P. 423.

100. Heidemann H.Th., Gerkens J.F. et al. Amphotericin B nephrotoxiciti in humans decreased by salt repletion // Am. J. Med. 1983. - Vol. 75. - P. 476-481.

101. Huang S.M., Zhao H., Lee J.I., Reynolds K., Zhang L., Temple R., Lesko L.J. Therapeutic Protein-Drug Interactions and Implications for Drug Development // Clin. Pharmacol. Ther. 2010. - Mar. 3.

102. Hung C.F., Lin Y.K., Zhang L.W., Chang C.H., Fang J.Y. Topical delivery of silymarin constituents via the skin route // Acta Pharmacol.Sin. 2010. -Jan.-31(1): 118-26.

103. Itoh S., Onishi S. Hepatic taurine, glycine and individual bile acids in early human fetus // Early Hum. Dev. 2000. - Jan. - 57(1): 71-7.

104. J. Toxicol Environ Health B // Crit. Rev. 2009. - May - 12(5): 362-88.

105. Johnson G.E., Quick E.L, Parry E.M., Parry J.M. Metabolic influences for mutation induction curves after exposure to Sudan-1 and para red. Mutagenesis. -2010.-Mar. 2.

106. Kawakami M., Suzuki K., Ishizuka T. et al. Effect of grapefruit juice on pharmakinetic of itraconazole in healthy subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.-1998.-Vol.36.-P. 306-308.

107. Keating G.M., Santoro A. Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma // Drugs. 2009. - 69(2):223-40. doi: 10.2165/00003495200969020-00006.

108. Kim S.J, Kwon do Y., Lee S.Y., Kim Y.C. Taurine depletion by beta-alanine inhibits induction of hepatotoxicity in mice treated acutely with carbon tetrachloride Choi D. // Toxicol. Lett. 2004. - Jul. 15. - 151(2): 335-43.

109. Kim S.J, Kwon do Y., Lee S.Y., Kim Y.C. Taurine depletion by beta-alanine inhibits induction of hepatotoxicity in mice treated acutely with carbon tetrachloride Choi D. // Toxicol. Lett. 2004. - Jul. 15. - 151(2): 335-43.

110. Kimura Y., Ito H., Ohnishi R., Hatano T. Inhibitory effects of polyphenols on human cytochrome P450 3A4 and 2C9 activity // Food Chem. Toxicol. — 2010.-Jan.-48(1): 429-35.

111. Krishnamoorthy N., Gajendrarao P., Thangapandian S., Lee Y., Lee K.W. Probing possible egress channels for multiple ligands in human CYP3A4: A molecular modeling study // J. Mol. Model. 2009. - Aug. 29.

112. Kumpf V J. Parenteral nutrition-associated liver disease in adult and pediatric patients // Nutr. Clin. Pract. 2006. - Jun. - 21(3): 279-90.

113. Lasar J.D., Wilner K.D. Drug interaction with f itraconazole //Rev. Inf. Dis. 1990. - Vol. 12, suppl.l. - P. 327-333.

114. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders // J. Hepatol. 2001. - 35: 134-46.

115. Lee A.C., Murray M. Upregulation of human CYP2J2 in HepG2 cells by butylated hydroxyanisole is mediated by c-Jun and Nrf2 // Mol. Pharmacol. -2010.-Mar. 1.

116. Lehr T., Staab A., Trommeshauser D., Schaefer H.G., Kloft C. Semi-mechanistic population pharmacokinetic drug-drug interaction modelling of a long half-life substrate and itraconazole // Clin. Pharmacokinet. — 2010. 49(1): 53-66.

117. Li L., Zeng J., Gao Y., He D. Targeting silibinin in the antiproliferative pathway // Expert Opin. Investig. Drugs. 2010. - Feb. - 19(2): 243-55.

118. Martinez A., Aviles P., Jimenez E. Activities of soldarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis and pneumocystosis // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44(12). - P. 3389-3394.

119. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionin in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // Hepatology. 1999. - 30: 1081-89.

120. Meinhof W. Kinetics and spectrum of activity of oral antifungals: the therapeutic implication // J. Am. Acad. Derm. 1993. - 29 c.

121. Meyer R.P., Gehlhaus M. A role for CYP in the drug-hormone crosstalk of the brain // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. 2010. - Mar. 5.

122. Miyazaki T., Bouscarel B., Ikegami T., Honda A., Matsuzaki Y. The protective effect of taurine against hepatic damage in a model of liver disease and hepatic stellate cells // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. - 643: 293-303.

123. Miyazaki T., Bouscarel B., Ikegami T., Honda A., Matsuzaki Y. The protective effect of taurine against hepatic damage in a model of liver disease and hepatic stellate cells // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. - 643: 293-303.

124. Mugundu G.M., Hariparsad N., Desai P.B. Impact of Ritonavir, Ataza-navir and their Combination on the CYP3A4 Induction Potential of Efavirenz in Primary Human Hepatocytes // Drug. Metab. Lett. — 2010. Mar. 4.

125. Murakami S., Sakurai T., Tomoike H., Sakono M., Nasu T., Fukuda N. Prevention of hypercholesterolemia and atherosclerosis in the hyperlipidemia- andatherosclerosis-prone Japanese (LAP) quail by taurine supplementation // Amino Acids.-2009.-Feb. 20.

126. Murakami S., Sakurai T., Tomoike H., Sakono M., Nasu T., Fukuda N. Prevention of hypercholesterolemia and atherosclerosis in the hyperlipidemia- and atherosclerosis-prone Japanese (LAP) quail by taurine supplementation // Amino Acids.-2009.-Feb. 20.

127. Myers M.J., Farrell D.E., Howard K.D., Kawalek J.C. Effects of intravenous administration of lipopolysaccharide on cytochrome P450 isoforms and hepatic drug metabolizing enzymes in swine // Am. J. Vet. Res. 2010. - Mar. -71(3): 342-8.

128. Nakamura T., Ogasawara M., Koyama I., Nemoto M., Yoshida T. The protective effect of taurine on the biomembrane against damage produced by oxygen radicals // Biol. Pharm. Bull. 1993. - Oct. - 16(10): 970-2.

129. Neafsey P., Ginsberg G., Hattis D., Sonawane B. Genetic Polymorphism in Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): Population Distribution of CYP2D6 Activity // J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev. 2009. - May. - 12(5): 334-61.

130. Neuvonen P.J. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): The importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetic // Curr. Opin. Investig. Drugs. -2010. Mar. - 11(3): 323-32.

131. Nowicki R. II Nov. Pharm. Med. 1996. - № 3. - P. 36-40. - 1996. - № 2-3. Polak A. // Handbook of Experimental Pharmacology: Chemotherapy of Fungal Diseases. - 1990. - P. 96-153.

132. O'Maille E.R.L., Richards T.G, Short A.H. Acute taurine depletion and maximal rates of hepatic conjugation and secretion of cholic acid in the dog // J. Physiol. 180. 67-79. (1965).

133. Ohno Y., Hisaka A., Ueno M., Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information // Clin. Pharmacokinet. 2008. - 47(10): 669-80.

134. Okanoueetal T. Interferon therapy lowers the rate of progression to he-patocellulat carcinoma in chronic hepatitis C but not significantly in an advanced stage: a retrospective study in 1148 patients // J. Hepatol. 30: 653-659 1999.

135. Olinga P., Elferink M.G., Draaisma A.L., Merema M.T., Castell J.V., Pérez G., Groothuis G.M. Coordinated induction of drug transporters and phase I and II metabolism in human liver slices // Eur. J. Pharm. Sci. — 2008. Apr. 23. -33(4-5): 380-9.

136. Park S.H., Lee H., Park K.K., Kim H.W., Park T. Taurine-responsive genes related to signal transduction as identified by cDNA microarray analyses of HepG2 cells // J. Med. Food. 2006. - Spring. - 9(1): 33-41.

137. Park T., Lee K. Dietary taurine supplementation reduces plasma and liver cholesterol and triglyceride levels in rats fed a high-cholesterol or a cholesterol-free diet // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. - 442: 319-25.

138. Petranyi G., Ryder N.S., Stuts A. Allylamine derivates new class of synthetic antifungal agents inhibiting fungal squalenepoxidaze // Science. - 1984. -224: 1239-1241.

139. Piazza V. Influence of taurine-nucleotide-vitamin compound on experimental hypercholesteremia and on some forms of human arteriosclerosis // Omnia Med. Ther. 1966. - Apr.-Sep. - 4(2): 513-20.

140. Piazza V. Therapeutic activity of a combined taurine-nucleotide-vitamin product in some states of hepatic disease // Omnia Med. Ther. — 1966. — Apr.-Sep. 4(2): 521-8.

141. Poucheret P., Fons F., Doré J.C., Michelot D., Rapior S. Amatoxin poisoning treatment decision-making: Pharmaco-therapeutic clinical strategy assessment using multidimensional multivariate statistic analysis // Toxicon. — 2010. -Feb. 10.

142. Poupon R.E. Management of primary biliary cirrhosis resistant to UDCA therapy // J. Hepatol. 2000. - 32, suppl. 2: 19-20.

143. Purkins L. Voriconazole: Pharmacokinetic profile of a new azole (Abst.th1.23) // In: 6 Congress of the European Confederation of medical mycology Society. Barselona, 2000 (Revista de Iberoamericana Micologia. - 2000. - Vol. 7, V. 3.-P. 114).

144. Radford S.A., Johnson E.M., Warnock D.W. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109,496), a new triazole antifungal agent, against emerging and less common mould pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. -Vol. 41.-P. 841-843.

145. Ruan X., Shen C., Meng Q. Establishment of a methodology for investigating protectants against ethanol-induced hepatotoxicity // Food Chem. Toxicol. -2010.-Feb. 4.

146. Ryley J.F. Chemotherapy of fungal diseases // Berlin: Springer-Verlag, 1990.-558 p.

147. Saba P., Galeone F., Salvadonni F. et al. Therapeutische Wirkung von Silimarin bei duroh Psyhopharmaka vezursachten chornischen Hepalopatien Gazz med. Ital. 1976. - 135(4): 236-251.

148. Sabers A. Pharmacokinetic interactions between contraceptives and an-tiepileptic drugs.

149. Sais G., Jucgla A., Peyri J. Prevalenct of dermatophyte onychomycosis in Spain: a cross-sectional study // Br. J. Dermatol. 1995. - 132(5): 758-61.

150. Salmi H.A., Sarna S. Effect of silimarin on chemical factional and morphological alterations of the liver // Scand. J. Gastroenterol. 1982. - 17: 517521.

151. Schmitt C., Hofmann C., Riek M., Patel A., Zwanziger E. Effect of saquinavir-ritonavir on cytochrome P450 3A4 activity in healthy volunteers using midazolam as a probe // Pharmacotherapy. 2009. - Oct. - 29(10): 1175-81.

152. Strack D.K., Leckband S.G., Meyer J.M. Antipsychotic prescribing practices following withdrawal of concomitant carbamazepine // J. Psychiatr. Pract. 2009. - Nov. - 15(6): 442-8.

153. Sugar A.M., Alsip S.G. et al. Pharmacology and toxicity of high-dose ketoconazole // Antimicr. Agents. Chemother. 1987. - Vol. 31. - P. 1874-1878.

154. Tarao K., Fujiyama S., Ohkawa S.et al. Ursodiol use is possibly associated with lower incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus-associated liver cirrhosis // Cancer. Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - 14: 1649.

155. Tirkkonen T., Ryynanen A., Vahlberg T., Irjala K., Klaukka T., Huup-ponen R., Laine K. Frequency and clinical relevance of drug interactions with lo-vastatin and simvastatin: an observational database study // Drug. Saf. 2008. 31(3): 231-40.

156. Tiwari P., Kumar A., Ali M., Mishra K.P. Radioprotection of plasmid and cellular DNA and Swiss mice by silibinin // Mutat. Res. 2010. - Jan. - 695(1-2): 55-60.

157. Totah R.A., Sheffels P., Roberts T., Whittington D., Thummel K., Kha-rasch E.D. Role of CYP2B6 in stereoselective human methadone metabolism // Anesthesiology. 2008. - Mar. - 108(3): 363-74.

158. Truswell A.S., McVeigh S., Mitchell W.D., Bronte-Stewart B. Effect in man of feeding taurine on bile acid conjugation and serum cholesterol levels // J. Atheroscler. Res. 1965. - Sep.-Oct. - 5(5): 526-9.

159. Uesawa Y., Mohri K. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of the inhibitory effects of furanocoumarin derivatives on cytochrome P450 3A activities // Pharmazie. 2010. - Jan. - 65(1): 41-6.

160. Van Rossum T.G, et al. Glycyrrhizin-induced reduction of ALT in European patients with chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. — 2001. 96: 2432-37.

161. Vanden Bossche H., Marichal P., Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi // Trends Microbiol. 1994. - Vol. 2. - P. 393-400.

162. Visemann R. Physical interaction of silymarin components with synthetic monolayeis In Aktuelle Hepatologie Int. Symp., 1978. Koln., Hans VerlKantor, Lubeck, 1979.

163. Wang B., Yang L.P., Zhang X.Z., Huang S.Q., Bartlam M., Zhou S.F. New insights into the structural characteristics and functional relevance of the human cytochrome P450 2D6 enzyme // Drug. Metab. Rev. 2009. - 41(4): 573-643.

164. Wang H.J., Jiang Y.Y., Wei X.F., Huang H., Tashiro S., Onodera S., Ikejima T. Silibinin induces protective superoxide generation in human breast cancer MCF-7 cells // Free Radic Res. 2010. - Jan. - 44(1): 90-100.

165. Yildirim Z., Kilic N., Ozer C., Babul A., Take G., Erdogan D. Effects of taurine in cellular responses to oxidative stress in young and middle-aged rat liver // Ann. NY Acad. Sci. 2007. - Apr. - 1100: 553-61.

166. Yokogoshi H., Oda H. Dietary taurine enhances cholesterol degradation and reduces serum and liver cholesterol concentrations in rats fed a high-cholesterol diet // Amino Acids. 2002. - 23(4): 433-9.

167. Zhang F., Mao Y., Qiao H., Jiang H., Zhao H., Chen X., Tong L., Sun X. Protective effects of taurine against endotoxin-induced acute liver injury after hepatic ischemia reperfusion // Amino Acids. 2009. - Mar. 5.

168. Zhou S.F., Liu J.P., Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact // Drug. Metab. Rev. 2009. - 41(2): 89-295.

169. Zhou S.F., Xue C.C., Yu X.Q., Li C., Wang G. Clinically important drug interactions potentially involving mechanism-based inhibition of cytochrome P450 3A4 and the role of therapeutic drug monitoring // Ther. Drug. Monit. -2007. Dec. - 29(6): 687-710.

170. Zhou S.F. Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4 // Curr. Drug. Metab. 2008. - May. - 9(4): 310-22.