КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К\nПЕРСОНАЛИЗАЦИИ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО РЯДА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Ромащенко Олеся Викторовна

• Ромащенко Олеся Викторовна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Ромащенко Олеся Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Персонализированная фармакотерапия в кардиологии и терапии. Современное состояние проблемы

1.2. Стандартизация и персонализация - единство и борьба противоположностей

1.3. Современный стандарт лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения

1.4. Патогенетическое обоснование целесообразности использования метаболических корректоров при лечении кардиальной патологии

1.5. Персонализация метаболической терапии в кардиологии

1.6. Функциональная система адаптации как основа персонализированной фармакотерапии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследовательской работы

2.2. Материалы и методы прогнозных исследований изучаемых фармакологических субстанций

2.3. Материалы и методы экспериментального исследования на крысах

2.4. Материалы и методы исследования препаратов метаболического

ряда в тестах in vitro

2.5. Клиническая характеристика обследованных больных и методы верификации диагноза

2.6. Специфические методы исследования больного и обоснование их выбора

2.7. Методы статистического анализа данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГНОЗНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ИЗУЧАЕМЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ

3.1. Триметазидин

3.2. Мельдоний (милдр онат)

3.3. Фосфокреатин (неотон)

3.4. Янтарная кислота + рибоксин + рибофлавин + никотинамид (цитофлавин)

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КОРРЕКТОРОВ ПРИ ИШЕМИИ МИОКАРДА

4.1. Результаты экспериментального исследования триметазидина при ишемии миокарда

4.2. Результаты экспериментального исследования мельдония при ишемии миокарда

4.3. Результаты экспериментального исследования фосфокреатина при ишемии миокарда

4.4. Результаты экспериментального исследования цитофлавина при ишемии миокарда

4.5. Сравнительная эффективность препаратов метаболического ряда

при экспериментальной ишемии миокарда

Глава 5. СТАНДАРТНЫЕ КРИТЕРИИ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ИХ ЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ ВЫБОРА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОРРЕКТОРА

5.1. Пол

5.2. Возраст

5.3. Фактор курения

5.4. Факт наличия основного заболевания и сопутствующей

патологии (сахарного диабета)

5.5. Степень поражения коронарного русла

5.6. Психологический профиль личности

5.7. Генетические особенности пациента

Глава 6. НОВАТОРСКИЕ ПОДХОДЫ К ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО РЯДА НА ОСНОВАНИИ ИЗУЧЕНИЯ ИХ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ НА

МИТОХОНДРИИ И ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА

Глава 7. ОБЩАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ

МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КАРДИОЛОГИИ

Глава 8. АЛГОРИТМ ПЕРСОНАЛЬНОГО ВЫБОРА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО КОРРЕКТОРА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

ПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТЬ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АК - антагонисты кальция

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТФ - аденозинтрифосфат

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

2,3ДФГ - 2,3 дифосфоглицерат

ЗМЖА - задняя межжелудочковая артерия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИФА - иммуноферментный анализ

ИшМ - ишемия миокарда

КАГ - коронароангиография

КДО - конечный диастолический объём

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объём

КСР - конечный систолический размер

КФК - креатинфосфокиназа

КФК-МВ - МВ-фракция креатинфосфокиназы

ЛДГ1 - лактатдегидрогеназа (1 тип)

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛП - левое предсердие

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛС - лекарственные средства

ЛТ - личностная тревожность

МНО - международное нормализованное отношение

НИИ - научно-исследовательский институт

НЛР - нежелательная лекарственная реакция

ОА - огибающая артерия

ПДГ - пируватдегидрогеназа

ПЖ - правый желудочек

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖА - правая межжелудочковая артерия

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТ - реактивная тревожность

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СЖО - тест смысложизненных ориентаций

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс

ФФК - фосфофруктокиназа ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦП - цветной показатель ЦС - цитратсинтаза

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЧД - частота дыхания

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

FDA- Food and Drug Administration

PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances - прогноз спектров

биологической активности органических соединений

eNOS - эндотелиальная синтаза окиси азота

iNOS - индуцибельная синтаза окиси азота

NO - оксид азота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К\nПЕРСОНАЛИЗАЦИИ НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО РЯДА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА»

Актуальность темы

Лидирующую позицию среди всех причин смерти в большинстве стран мира занимают болезни системы кровообращения [167]. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется термином «сверхсмертность» от сердечнососудистых заболеваний по сравнению с экономически развитыми странами [139,237]. Среди всех болезней системы кровообращения наиболее распространённой является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [276,359]. В нашей стране общее количество больных стенокардией составляет 30-40 тыс. на 1 млн. населения [106]. В настоящее время наблюдается процесс «омоложения» ИБС, больничные койки все больше заполняют пациенты трудоспособного возраста, занимающие важные позиции в обществе, потому данное заболевание следует считать одним из наиболее социально значимых.

На сегодняшний день на основании данных многоцентровых исследований эффективности лекарственных препаратов разработаны международные и отечественные стандарты лечения стабильной стенокардии напряжения [47,288]. С позиций доказательной медицины в лечении стенокардии напряжения преимущество отдается препаратам, имеющим уровень доказательства эффективности класса I и IIa, из групп антиагрегантов и антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента; лекарственные средства иных групп (нитраты, антагонисты кальция) также могут применяться, однако имеют меньшее влияние на показатели выживаемости и продолжительности жизни больных.

Попыткой существенно повысить эффективность комплексного лечения ишемической болезни сердца является внедрение в клиническую практику

метаболической фармакотерапии с целью обеспечения кардиоцитопротекции [4,10,36,58,127,144]. С 1998 года в стандарт лечения стенокардии напряжения вошел метаболически активный препарат - триметазидин, который может быть использован в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы им при плохой переносимости [47]. Хотя палитра метаболических корректоров намного шире, иные препараты не изучались в многоцентровых крупномасштабных исследованиях, достаточной доказательной базой не обладают и потому в стандарт лечения стенокардии не вошли. Триметазидин относится к классу рекомендаций II Ь, для которого показатели пользы и эффективности не совсем убедительны. Несмотря на патогенетическую обоснованность использования препаратов метаболического ряда в комплексном лечении ишемической болезни сердца [10,219,340,352], интерес к кардиоцитопротекторам более характерен для учёных нашей страны и стран постсоветского пространства. За рубежом препараты, не доказавшие своего влияния на продолжительность жизни, «сомнительного» или «философского» типа действия не вызывают особого доверия, о чём свидетельствует низкая (не более 1%) частота назначения метаболических средств для лечения больных стенокардией в странах Европы [106]. К последнему времени и наши ученые стали замечать неоднозначную эффективность данной группы препаратов, появились работы, указывающие на ограниченную эффективность препаратов метаболического ряда [33,54,131,149,222,239]. Решение указанной проблемы, на наш взгляд, находится в необходимости персонализации назначения метаболических корректоров.

Направление персонализированной медицины широко развивается за рубежом [283,326,327,349] и в нашей стране [15,83,140]. Основной упор исследователей делается на генетический фактор, несмотря на то, что он определяет только 50% в индивидуальной реактивности на лекарственное

средство и всего 10-20% в вероятности развития мультифакторных заболеваний [12,13,14,84,283]. Методология персонализированной медицины сводится к определению биомаркеров, проведению фармакогенетических и фармакотранскриптомных исследований [83]. На наш взгляд, для разработки индивидуализированных подходов к лечению следует учитывать не только генетический фактор, но также целый ряд иных фенотипических признаков личности больного. В данной работе сделана попытка расширить понимание персонализированной медицины, разработав отдельное направление -персонализированной метаболической фармакотерапии.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии ишемической болезни сердца путем разработки персонализированных подходов к назначению препаратов метаболического ряда - триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина. Для достижения поставленной цели предложены следующие задачи:

1. Изучить возможные фармакодинамические эффекты, механизмы действия и токсичность лекарственных препаратов метаболического ряда -триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина, исходя из молекулярной структуры фармакологических субстанций.

2. Изучить механизм действия триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина на уровне митохондрий кардиомиоцитов в эксперименте на животных при моделированной ишемии миокарда в возрастном и сравнительном аспекте.

3. Изучить влияние стандартных критериев персонализации фармакотерапии (пол, возраст, средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличие сопутствующей патологии,

фармакогенетический и психологический профиль) на особенности патогенеза ИБС, определить значимость данных факторов для индивидуального выбора метаболических корректоров.

4. Разработать новаторские подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда, основанные на определении индивидуальной реактивности митохондрий и генома человека на введение лекарственных препаратов в тестах in vitro.

5. Разработать общую концепцию персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии.

6. Разработать прогностические персонализированные модели использования метаболических корректоров у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Определить категории больных, у которых триметазидин, мельдоний, фосфокреатин и цитофлавин проявляют цитопротекторные свойства.

7. Разработать способ прогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использования того или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационное исследование является фрагментом комплексной темы Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований», № государственной регистрации 01.2.006 06352. Работа поддержана грантом НИУ «БелГУ» «Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения

препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца», выполняемой вузом в качестве государственного задания № 4.1911.2011, в котором диссертант являлся руководителем.

Материалы и методы исследования

Дизайн исследовательской работы включал в себя:

1) проведение прогнозных исследований фармакологических субстанций триметазидина, мельдония, цитофлавина и фосфокреатина на предмет выявления их возможных фармакодинамических эффектов, механизмов действия и токсичности методом компьютерного прогностического анализа биологической активности веществ PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [38,157,228,229,330];

2) выполнение экспериментальных исследований триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина на 120 крысах-самцах линии Вистар при моделированной ишемии миокарда в возрастном и сравнительном аспекте; моделирование ишемии миокарда проводили по методу, описанному Гаман Д.В. (2011) [30], дозу вводимых с терапевтической целью лекарственных препаратов рассчитывали по формуле Рыболовлева Ю.Р. [174], животных выводили из эксперимента через 10 дней после введения препаратов путем декапитации, сердце перфузировали охлажденным 0,9% раствором NaCl, приготовление гомогенатов миокарда и выделение митохондрий производили по методу, описанному Н.П. Мешковой, С.Е. Севериным [159], из гепаринизированной крови выделяли эритроциты центрифугированием, отмытые эритроциты использовали для определения содержания 2,3-ДФГ и свободных нуклеотидов (АТФ и АДФ) [25,129], в сыворотке крови определяли содержание АТФ, АДФ, пирувата, лактата, МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) с помощью наборов реагентов фирмы HBP "DAC-Spectro Med" (Кишинёв, Молдова),

активность лактатдегидрогеназы1 (ЛДП) - с помощью наборов реагентов фирмы Labsystem (Финляндия) [123]; в митохондриях исследовали активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), цитратсинтазы (ЦС) и пируватдегидрогеназы (ПДГ) [123]; в гомогенате миокарда определяли активность гексокиназы, креатинфосфокиназы (КФК), фосфофруктокиназы (ФФК), уровень пирувата, лактата и АТФ стандартными спектрофотометрическими методами [123,159];

3) исследование препаратов метаболического ряда в тестах in vitro для определения индивидуальной реактивности генома и митохондрий человека на введение лекарственных препаратов методами ДНК-комет (у 90 пациентов) [20,193,264] и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии на аппарате Nikon Eclipse Ti с помощью специализированной программы Nikon С1 (у 61 больного) [260,282,324]. Объектом исследования явились лейкоциты крови пациентов с ИБС. Проводили клиническое обследование 90 больных со стабильной стенокардией напряжения (63 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 37 до 81 года в исходном статусе, при поступлении в стационар. У большинства больных стенокардия сочеталась с гипертонической болезнью 80 (89,4%), нарушениями ритма 22 (24,4%), постинфарктным кардиосклерозом 44 (48,8%), хронической сердечной недостаточностью 85 (94,4 %), у некоторых - с сахарным диабетом II типа 21 (23,1%), средний возраст больных составил 59,26±0,74 лет, в контрольную группу входили 20 практически здоровых лиц. Проводили общие клинические методы исследования, инструментальные и лабораторные, в том числе электрокардиографию, эходопплеркардиографию, коронарографию, тредмил-тест, общий и биохимический анализ крови с определением липидного профиля и т.д. согласно рекомендациям ВНОК (2008) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) (2013), а также выполняли специфические методы исследования психологического, нейрогуморального, адаптационного, метаболического и фармакогенетического профиля личности

больного. Психологический профиль больных изучали методом анкетирования с использованием стандартизированных опросников на выявление уровня личностной и ситуативной тревожности (Ч.Д.Спилбергер, Ю.Л.Ханин), уровня стрессоустойчивости (разработка Медицинского центра Университета Бостона), смысложизненных ориентаций [165]; исследовали физиологические показатели адаптации - стойкость организма к кислородной недостаточности, тест 6-минутной ходьбы, индекс адаптации по соотношению форменных элементов крови [31], ключевые метаболиты функциональных систем, которые отвечают за процесс адаптации - стресс-реализующей (кортизол, цАМФ, индуцибельная синтаза окиси азота) и стресс-лимитирующей (инсулин, цГМФ, эндотелиальная синтаза окиси азота) систем [217,247,278,281] методом иммуноферментного анализа на аппарате BioRad с помощью наборов реактивов фирмы «Биохиммак»; метаболический профиль пациентов оценивали по концентрации АТФ и АДФ в сыворотке крови и эритроцитах, рассчитывали соотношение АТФ/АДФ как показатель дыхательного внутриклеточного контроля, о степени тканевой гипоксии судили на основании показателя 2,3-ДФГ, который определяли в эритроцитах, исследования выполняли спектрофотометрическими методами [25,129]; фармакогенетический профиль пациентов определяли методом полимеразной цепной реакции на основании изучения полиморфизмов генов цитохрома CYP2C9*2 Arg144Cys, митохондриальной супероксиддисмутазы MnSOD Т58С и MnSOD С60Т, эндотелиальной N0-синтазы eN0S С786Т.

Проводили статистическую обработку полученных данных. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для показателей, имеющих распределение, близкое к нормальному, осуществляли расчет среднего арифметического значения, стандартного (среднеквадратического)

отклонения и ошибки среднего. Для количественных показателей, имеющих распределение, отличное от нормального, а также для порядковых показателей рассчитывали среднее значение, медиану, 25% и 75% квартили. Различие между двумя группами оценивали по t-критерию Стьюдента, U-критерию Манна-Уитни. Различие между тремя и более группами оценивали с помощью модифицированного критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, непараметрического критерия Крускала - Уоллиса с критерием Данна. Использовали критерий X для оценки соответствия выборочного распределения заранее заданным распределениям (закону Харди-Вайнберга). Достоверность влияния факторов оценивали по F-критерию Фишера. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. При исследовании характера взаимосвязи между отдельными показателями проводили корреляционный анализ по методу Пирсона и Спирмена. В случае, когда корреляционный анализ показывал наличие статистически значимой взаимосвязи, уточняли ее путем применения регрессионного анализа и метода трехмерного плоттинга. Для построения прогностических таблиц применяли метод последовательного прогностического анализа Вальда. Для оценки результатов исследования методом ДНК-комет использовали программное обеспечение CometAssey. При проведении расчетов использовали программы "Microsoft Excel 2007" и "SPSS for Windows 11.0" [91,150].

Научная новизна работы

На основании выполненных исследований разработано новое направление в медицине - персонализированной метаболической фармакотерапии, решена крупная научная проблема.

Впервые методом компьютерного прогнозирования молекулярной структуры фармакологических субстанций обнаружена возможность дуальности действия

метаболических корректоров, что является предпосылкой необходимости их использования в строго определённых условиях для проявления исключительно положительных фармакодинамических эффектов.

Впервые выполнено экспериментальное исследование четырех препаратов метаболического ряда разных механизмов действия (триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина) на предмет выяснения характера коррекции энергетического обмена на уровне митохондрий кардиомиоцитов при моделированной ишемии миокарда в сравнительном и возрастном аспекте.

Впервые исследована значимость стандартных критериев персонализации фармакотерапии (пол, возраст, средовые факторы риска, тяжесть течения основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль) для индивидуального выбора наиболее эффективного и безопасного метаболического корректора.

Разработаны новаторские подходы к определению целесообразности назначения лекарственных препаратов, что явилось предметом изобретений. Впервые в тестах in vitro была обнаружена двойственность действия препаратов метаболического ряда на митохондрии и геном пациентов с ИБС, на основании чего было сделано заключение о возможности проявления не только цитопротекторного, но и цитотоксического действия «кардиоцитопротекторов».

Впервые разработана общая концепция персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии, согласно которой препараты метаболического ряда следует назначать строго индивидуально с учётом исходного состояния функциональной системы адаптации и фазы общего адаптационного синдрома, исключительно короткими курсами. На основании тестирования препаратов in vitro предложены прогностические персонализированные модели назначения триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина в комплексном лечении пациентов со стенокардией напряжения.

Практическая значимость работы

Практическое значение полученных результатов заключается в разработке рекомендаций по персонализации назначения препаратов метаболического ряда в комплексном лечении пациентов с ИБС. На основании тестирования препаратов in vitro предложены прогностические персонализированные модели, согласно которым при стабильной стенокардии напряжения триметазидин целесообразно назначать некурящим пациентам с сохранными морфофункциональными характеристиками сердца без нарушений локальной сократимости, предпочтительно без сопутствующей кардиальной патологии; мельдоний - некурящим больным, ведущим подвижный образ жизни, с нормальной липидограммой, предпочтительно с сопутствующей артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью; фосфокреатин -пациентам с выраженной ишемией миокарда, сопутствующей прогрессирующей хронической сердечной недостаточностью, расширенными полостями сердца и существенными нарушениями локальной и глобальной сократимости миокарда; цитофлавин - пациентам без сопутствующей артериальной гипертензии, с нормальной липидограммой и без нарушений локальной сократимости миокарда (при обязательном условии назначения препарата строго по показаниям согласно официальной инструкции по применению пациентам, стенокардия напряжения у которых является сопутствующим заболеванием). Тактика лечения пациентов, фенотипический профиль которых не соответствует приведенным выше характеристикам, должна ограничиться рекомендованной базисной фармакотерапией. Предложенные прогностические модели требуют валидизации в клинической практике.

Разработан способ прогнозирования целесообразности либо нецелесообразности использования того или иного метаболического корректора конкретному пациенту с ИБС в виде автоматизированной программы для ЭВМ.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты исследования внедрены в работу клинико-диагностической лаборатории Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа; в работу научно-образовательного Центра персонализированной медицины Белгородского национального исследовательского университета (НИУ «БелГУ») и Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора; в учебный процесс на кафедрах Медицинского института НИУ «БелГУ» и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Молекулярная структура изученных фармакологических субстанций препаратов метаболического ряда - триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина, обладает дуальностью действия, т.е. в определённых условиях метаболические корректоры способны проявлять противоположные фармакодинамические эффекты.

2. Экспериментальное исследование препаратов метаболического ряда при ишемии миокарда свидетельствует о способности данной группы лекарственных средств коррегировать энергетический обмен кардиомиоцитов, при этом имеются существенные различия в механизмах энергосберегающего действия триметазидина, мельдония, фосфокреатина и цитофлавина.

3. Стандартные критерии персонализации фармакотерапии в кардиологии -пол, возраст, средовые факторы риска, факт наличия основного заболевания и сопутствующей патологии, фармакогенетический и психологический профиль - оказывают влияние на патогенез развития ИБС, в некоторой степени обуславливают чувствительность пациентов к

введению препаратов метаболического ряда, но не являются определяющими для персонального выбора метаболического корректора.

4. Препараты метаболического ряда способны проявлять цитопротекторное либо цитотоксическое действие в зависимости от индивидуальных особенностей состояния системы адаптации пациентов с ИБС, что можно определить путём тестирования препаратов на предмет их влияния на геном и митохондрии человека in vitro методами «ДНК-комет» и конфокальной микроскопии.

5. Согласно разработанной нами общей концепции персонализации метаболической фармакотерапии в кардиологии, «переключатели» энергетического обмена с жирового типа на углеводный (триметазидин, мельдоний) можно назначать только в «углеводную» фазу резистентности общего адаптационного синдрома и нельзя - в «липидную» фазу истощения, препараты субстратного фосфорилирования (фосфокреатин) следует назначать в фазу истощения общего адаптационного синдрома; активаторы окислительного фосфорилирования (цитофлавин) допустимо использовать только при отсутствии гипоксии и наличии адекватной доставки кислорода к тканям.

6. Лекарственные препараты метаболического ряда допустимо назначать пациентам с ИБС только короткими курсами, их постоянный приём может способствовать избыточной активации митохондрий, попаданию в противопоказанную фазу общего адаптационного синдрома с соответствующими проявлениями цитотоксичности в виде истощения адаптационных резервов и стимуляции прогрессирования заболевания.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обговорены на IV Национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (Киев, 2005), научно-практической конференции "Современная медицинская наука лицом к терапевтической практике" (Харьков, 2005), научно-практической конференции с межнародным участием "Инновационные диагностические технологии в медико-социальной экспертизе и реабилитации инвалидов" (Днепропетровск, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России (Москва, 2009), II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах -качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии» (Курск, 2011), XI Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), V Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней» (Белгород, 2013), I Международной научно-практической конференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия» (Киев, 2013), научно-практической конференции с международным участием «Ежегодные терапевтические чтения: лечебно-диагностические технологии современной терапии» (Харьков, 2013); IV международной конференции по клинической фармакологии и

фармакотерапии «Актуальные вопросы к 40-летию клинической фармакологии в РФ» (Москва, 2014), на апробации в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова 28.10.2015.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них одна монография, одно учебное пособие с грифом ФИРО, 15 статей в профильных рецензируемых журналах ВАК России, 1 статья в международном журнале, 4 изобретения, остальные - статьи и тезисы.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа выполнена на 356 страницах печатного текста и состоит из введения, 8 глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения, благодарности. Библиографический указатель включает 362 литературных источника, из них 250 на русском и украинском языках и 112 исследований зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована и документирована 51 таблицей и 48 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Персонализированная фармакотерапия в кардиологии и терапии. Современное состояние проблемы.

«Коалиция Персонализированной медицины», образованная в 2005 году, определяет персонализированную медицину как «применение геномных и молекулярных данных для лучшего оказания медицинской помощи, содействия клиническим испытаниям новых продуктов (в том числе и лекарственных средств), а также помощь в определении предрасположенности человека к конкретным заболеваниям или патологическим состояниям» [251]. Англоязычная интернет-энциклопедия Wikipedia практически повторяет данное определение. Ведущие специалисты в области персонализированной медицины нашей страны - академик РАН В.Г. Кукес и профессор Д.А. Сычёв - трактуют персонализированную медицину как принцип выбора лекарственных средств и их доз в соответствии с индивидуальными результатами геномных и молекулярных исследований (технологий) [83], как методологию медикаментозного лечения заболеваний на основе знания индивидуальных особенностей человека [140].

Несмотря на то, что роль генетического фактора в ответе на лекарство занимает не более 50%, а в возникновении мультифакторных заболеваний - до 10-20%, на сегодняшний день именно генетика занимает доминирующую позицию в развивающемся направлении персонализированной медицины [15,34,83,84]. Связано это, прежде всего, с достижениями в фундаментальной генетике человека, с расшифровкой генома и окончанием в 2003 году международной программы «Геном человека», что позволило ряду авторов считать наступивший XXI век - веком генетики [15,19,34].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ромащенко Олеся Викторовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, М.В. Использование цитофлавина в комплексе нейрометаболической терапии острой церебральной недостаточности при острых отравлениях нейротропными ядами [Текст] /М.В. Александров, С.А. Васильев, О.А. Кузнецов и др. // Клиническая медицина. - 2010. - №2. - С.58-61.

2. Алмазов, В. А. Метаболическая терапия ишемической болезни сердца - миф или реальность? [Текст] / В. А. Алмазов, Е. В. Шляхто // Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии : материалы междунар. симп., 4 февр. 1998 г. / СПбГМУ. - Санкт-Петербург, 1998. - C. 3-4.

3. Амосова, Е.Н. Клиническая кардиология [Текст] /Е.Н. Амосова. -Киев: Здоров'я, Книга-плюс, 1998. - Т.1. - 712с.

4. Амосова, Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [Текст] /Е.Н. Амосова // Украинский кардиологический журнал. - 2000. - №4. - С.85-92.

5. Анохин, П.К. Избранные труды. Философские аспекты теории

функциональной системы [Текст] /П.К. Анохин. - М.: Наука, 1978. -

399с.

6. Анохин, П.К. Узловые вопросы теории функциональных систем [Текст] /П.К. Анохин. - М.: Наука, 1980. - 197с.

7. Арипов, М.А. Изменения метаболизма жирных кислот и углеводов при острой ишемии миокарда [Текст] / М.А. Арипов, Д.Х. Камардинов, С.В. Мадоян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. - Т.5,№4. - С.95-98.

8. Аронов, Д.М. Значение триметазидина в физической реабилитации больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на поликлиническом этапе реабилитации [Текст] /Д.М. Аронов, Л.Б. Тартаковский, Н.К. Новикова и др. // Кардиология. - 2002. - №11. - С.14-20.

9. Асташкин, Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде -новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] /Е.И. Асташкин // Сердце и метаболизм. 2008. - №21. - С.1-3.

10. Асташкин, Е.И. Метаболические цитопротекторы и механизмы их действия [Текст] / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер. - Москва, 2009. - 13с.

11. Асташкин, Е.И. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией [Текст] / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5, №7. - С. 112-123.

12. Баранов, В.С. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. - СПб.: Интермедика, 2000. - 263с.

13. Баранов, В.С. Геном человека как научная основа предиктивной медицины [Текст] / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Геномика -медицине; под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселёва. - М.: Академкнига, 2005. -С.361-379.

14. Баранов, В.С., Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт [Текст] / В.С. Баранов, В.Х. Хавинсон; под ред. В.Х. Хавинсона. - СПб.: Фолиант, 2001. - 48с.

15. Баранов, В.С. Персонализированная медицина: ожидания, разочарования и надежды [Текст] /В.С. Баранов // Вестник Российской АМН. -2011. - №9. - С.27-35.

16. Берштейн, Л.М. Эндокринно-генотоксические переключения как промотор основных неинфекционных заболеваний [Текст] /Л.М. Берштейн, Е.В. Цырлина, А.Ю. Ковалевский и др. //Вестник РАМН. - 2008. - №1. - С.12-18.

17. Беспалова, И.Д. Плейотропные эффекты аторвастатина и динамика показателей качества жизни пациентов с гипертонической болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом [Текст] / И.Д. Беспалова, В.В. Калюжин, Н.В. Рязанцева и др. // Клиническая медицина. - 2013. - №12. - С.46-50.

18. Бобров, В.А. Трансторакальная эхокардиография: методика исследования и клиническая интерпретация [Текст]/ В.А. Бобров, В.Н. Чубучный, Ю.А. Иванив, В.И. Павлюк. - Киев, 1998. -80с.

19. Бочков, Н.П. Вклад генетики в медицину [Текст]/ Н.П. Бочков // Российский медицинский вестник. - 2001. - №4. - С.4-13.

20. Бочков, Н.П. Генетическая безопасность клеточной терапии [Текст] / Н.П. Бочков, Е.С. Воронина, Л.Д. Катосова и др. // Вестник Российской АМН. - 2011. - №9. - С.5-10.

21. Васюк, Ю.А. Влияние терапии триметазидином МВ на качество жизни у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА [Текст] /Ю.А. Васюк, Е.Л.Школьник, О.Н.Кудряков, К.Г.Куликов // Кардиология. - 2010. - №4. -С.45-49.

22. Васюк, Ю.А. Исследование ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин [Текст] / Ю.А. Васюк, С.А. Шальнова, Е.Л. Школьник, К.Г. Куликов // Кардиология. - 2011. - №6. - С.11-15.

23. Визир, В. А. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии [Текст] / В. А. Визир // Церебро-кардиальная патология - новое в

диагностике и лечении : материалы III междунар. симп., Судак, 26-29 апр. 2001 г. - Судак, 2001. - С. 21-28.

24. Виноградов, В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма [Текст] /В.В. Виноградов. - Минск: Наука и техника, 1989. - 223с.

25. Виноградова, И.Л. Неферментативный метод определения 2,3-дифосфоглицериновой кислоты в эритроцитах [Текст] / И.Л. Виноградова, С.Ю. Багрянцева, Г.В. Дервиз // Лабораторное дело. - 1976. - №8. - С.490-492.

26. Владимирская, Т.Э. Апоптоз клеток стенки коронарных артерий как фактор развития и прогрессирования коронаросклероза [Текст] / Т.Э. Владимирская, И.А. Швед, С.Г. Криворот // Вестник РАМН. - 2013. - №9. -С.22-26.

27. Власкина, М.В. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакодинамические эффекты метопролола у больных ИБС, стенокардией напряжения П-Ш ФК [Текст] : дис.... канд. мед. наук /М.В. Власкина; Саратовский гос. мед. ун-т. - Саратов, 2009. - 132с.

28. Воронков, Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность [Текст]: пособие для кардиологов в таблицах и схемах /Л.Г. Воронков. - Киев: изд-во ТОВ "Инфо-Ф", 2002. - 136с.

29. Галявич, А.С. Эффективность и переносимость милдроната при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Текст] /А.С. Галявич, З.М. Галеева, Л.В. Балеева // Российский кардиологический журнал. - 2005. - Т.55, №5. - С.55-59.

30. Гаман, Д.В. Особенности мофо-функциональной ультраструктуры сердца при экспериментальной ишемии миокарда [Текст] / Д.В. Гаман, М.И. Конопенко, Т.Ю. Тюбка // Украинский биофармацевтический журнал. - 2011. -Т.10, №5. - С.16-20.

31. Гаркави, Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма [Текст] /Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. - Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1977. - 120с.

32. Гарькин, Г.Г. Сравнительная оценка кардиопротекторного эффекта обзидана, мексидола, эмоксипина, димефосфона и предуктала при ишемии миокарда [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Г.Г. Гарькин. - Саранск, 2001. - 17с.

33. Гейченко, В.П. Сердечная недостаточность. Механизмы развития, роль нарушений метаболизма и адаптации, стратегии лечения [Текст]: монография /В.П. Гейченко, А.В. Курята, О.В. Мужчиль (Ромащенко). -Днепропетровск: ЧП «Лира ЛТД», 2007. - 216с.

34. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины [Текст] / под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528с.

35. Глезер, М.Г. Предуктал МВ в эпоху доказательной медицины. Уроки клинических исследований [Текст] /М.Г. Глезер. - Москва: ООО «Медиком», 2009. - 20с.

36. Глезер, М.Г. Предуктал - новое направление в цитопротекции миокарда [Текст] /М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин // Клиническая геронтология. - 1998. - №1. - С.1-11.

37. Глезер, М.Г. Приверженность больных со стабильной стенокардией к лечению триметазидином МВ и её связь с частотой обращений за медицинской помощью по экстренным показаниям: результаты исследования ЭФФЕКТ [Текст] / М.Г. Глезер, Р.Т. Сайгитов // Кардиология. - 2012. - №11. -С.4-11.

38. Гомазков, О.А. Компьютерный прогноз комбинированного действия препаратов, используемых в терапии артериальной гипертонии [Текст]

/ О.А. Гомазков, А.А. Лагунин, В.В. Поройков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7, №5. - С.100-104.

39. Гордеев, И.Г. Роль миокардиальной цитопротекции в коррекции ишемической дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий [Текст] /И.Г. Гордеев, В.А. Люсов, Е.А. Бекчиу и др. //Российский кардиологический журнал. - 2006. - №1. - С.33-39.

40. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины [Текст] /Т. Гринхальх. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 240с.

41. Гришин, О.В. Адаптивный гипометаболизм у человека [Текст] /О.В. Гришин // Вестник Российской АМН. - 2011. - №8. - С.33-41.

42. Дамброва, М. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса [Текст] /М. Дамброва, Д. Дайя, Э. Лиепиньш и др. // Врачебное дело. - 2004. - №2. - С.1-4.

43. Денисюк, В.И. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с гипертонической болезнью [Текст]/ В.И. Денисюк. - Винница, 1995. - 393с.

44. Дзяк, Г.В. Артериальная гипертензия. Современные представления о патогенезе и лечении: таблицы и схемы [Текст] / Г.В. Дзяк, Л.И. Васильева. - Днепропетровск, 1998. - 151с.

45. Дзяк, Г.В. Недостаточность кровообращения [Текст]: метод. пособие в таблицах и схемах / Г.В. Дзяк, Й. Дрыновец, Л.И. Васильева, А.А. Ханюков. - Днепропетровск, 1999. - 270 с.

46. Диагностика и лечение артериальной гипертензии [Текст]: Рос. рекомендации (четвертый пересмотр) / Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии, Всерос. науч. о-во кардиологов ; авт.: И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова, С.

А. Бойцов [и др.]. - Москва, 2010. - (Прил. к журн. «Системные гипертензии». -2010. - № 3. - С. 5-26).

47. Диагностика и лечение стабильной стенокардии [Текст] : Рос. рекомендации (второй пересмотр) / разработаны Комитетом экспертов Всерос. науч. о-ва кардиологов. - Москва : [б. и.], 2008. - 40 с. - (Прил. 4 к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2008. - Т. 7, № 6).

48. Дроботя, Н.В. Оценка эффективности миокардиальной цитопротекции Предукталом МВ у спортсменов [Текст] /Н.В. Дроботя, И.Е. Куманцова //Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т.19, №3. - С.44-46.

49. Дудко, В.А. Применение милдроната у больных стенокардией [Текст] /В.А. Дудко, О.А. Кошельская, А.А. Соколов // Врачебное дело. -1989. - №10. - С.64-67.

50. Жарова, Е.А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения [Текст] / Е.А. Жарова, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Сердце. - 2002. - Т.1, №4. - С.204-207.

51. Жиляев, Е.В. Пути повышения эффективности антиангинальной терапии [Текст]: автореф. дис... д-ра мед. наук /Е.В. Жиляев. - Москва, 2002. -36с.

52. Жирков, А.М. Совместное использование корректора доставки кислорода перфторана и субстратного антигипоксанта цитофлавина в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда [Текст] / А.М. Жирков, Б.В. Батоцыренов, В.П. Амагыров // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2007. -№4. - С.106-110.

53. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока [Текст] /В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 376с.

54. Казярян, Н.Б. Влияние миокардиального цитопротектора триметазидина на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Н.Б. Казярян. - Ростов-на-Дону, 2004. - 20с.

55. Калвиньш, И. Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания [Текст] / И. Я. Калвиньш // Церебро-кардиальная патология - новое в диагностике и лечении : материалы III междунар. симп., Судак, 26-29 апр. 2001 г. - Судак, 2001. - С. 316.

56. Калвиньш, И.Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора - милдроната [Текст] /И.Я. Калвиньш // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. - Рига: Занатнэ, 1991. - Вып.19. - С.7-14.

57. Капелько, В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда [Текст] /В.И. Капелько // Кардиология. -2005. - №9. - С.55-61.

58. Карпов, Р.С. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, А.В. Врублевский и др. // Кардиология. - 2000. - №6. - С. 69-74.

59. Карташова, Е.А. Сравнительная оценка молекулярных эффектов цитопротекторов в комплексной терапии ишемической болезни сердца [Текст] /Е.А. Карташова // Российский кардиологический журнал. - 2009. - Т.79, №5. -С.62-67.

60. Карташова, Е.А. Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения триметазидина и милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук /Е.А. Карташова. - Ростов-на-Дону, 2009. - 24с.

61. Кареева, А.В. Генерация перекиси водорода митохондриями: ферменты и их активности [Текст]: дипломная работа /А.В. Кареева. - Москва, 2010. - 56с.

62. Качаева, Е.В. Митохондриальный АТФ-чувствительный калиевый канал и его роль в адаптации организма к гипоксии [Текст]: автореф. дис.... канд. биол. наук / Е.В. Качаева. - Пущино, 2007. - 20с.

63. Кац, Я.А. Периоды и фазы болезни в свете предиктивно-превентивной медицины. Значение и принципы интегративной диагностики [Текст] / Я.А. Кац, Е.В. Пархонюк // Клиническая медицина. - 2013. - №6. -С.75-77.

64. Келимбердиева, Э.С. Сравнительная оценка эффективности метаболической терапии комплексом аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина) и предукталом больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук /Э.С. Келимбердиева. - Москва, 1999. - 24с.

65. Киричек, Л.Т. Лекарственная защита миокарда при сердечнососудистых заболеваниях стрессового генеза [Текст] / Л.Т. Киричек, Э.В. Карнаух // Международный медицинский журнал. - 1999. - №3. - С.98-103.

66. Киселева, А.А. Кардиопротекторные свойства комбинации янтарной и яблочной кислот в сравнении с триметазидином при острой ишемии миокарда [Текст]: автореф. дис. канд. мед. наук /А.А. Киселева. - Томск, 2008. - 17с.

67. Клиническая фармакология [Текст]: учеб. под ред. В.Г. Кукеса. - 4е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056с.

68. Козлова, С.Н. Алгоритм выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в общетерапевтической

практике [Текст] /С.Н. Козлова, Е.В. Шляхто, А.В. Голубев и др. // Терапевтический архив. - 2011. - №1. - С.17-21.

69. Кокун, О.М. Оптимiзацiя адаптацшних можливостей людини: психофiзiологiчний аспект забезпечення дiяльност [Текст]: монографiя /О.М. Кокун. - Киев: Мшешум, 2004. - 264с.

70. Колтунова, Т.Ю. Влияние кардиоцитопротективных препаратов на физическую толерантность больных хронической ИБС [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Т.Ю. Колтунова. - Курск, 2006. - 23с.

71. Колчанов, Н.А. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функции организма [Текст] /Н.А. Колчанов, О.А. Подколодная, Е.В. Игнатьева и др.// Вестник ВОГИС. - 2005. - Т.9, №2. -С.179-199.

72. Колядич, М.И. Кардиоваскулярные и метаболические расстройства у больных сахарным диабетом с сопутствующей депрессией [Текст] /М.И. Колядич, И.И. Шапошник //Клиническая медицина. - 2011. - №2. - С.35-40.

73. Комаров, А.Л. Факторы, определяющие прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения) [Текст] /А.Л. Комаров, О.О. Шахматова, Т.А. Илющенко и др. // Кардиология. - 2012. - №1. - С.4-14.

74. Комарова, А.Г. Влияние полиморфизма гена GPIIIA на вариабельность стандартной ЭКГ у больных с острым коронарным синдромом [Текст] /А.Г. Комарова, Т.Ю. Зотова, Г.И. Мяндина и др. //Клиническая медицина. - 2010. - №1. - С.22-24.

75. Коркушко, О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст: (клинико-физиологические аспекты) [Текст] /О.В. Коркушко. - М.: Медицина, 1983. - 176с.

76. Кошельская, О.А. Влияние милдроната на физическую работоспособность, показатели гемодинамики и кислородного баланса организма больных стенокардией напряжения [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук /О.А. Кошельская. - Томск, 1990. - 23с.

77. Красносельский, М.Я. Взаимодействие нейрогуморальных и иммунных механизмов прогрессирования поражения миокарда [Текст] /М.Я Красносельский, П.А. Воробьев, В.В. Цурко //Терапевтический архив. - 2010. -№9. - С.77-80.

78. Кремнева Л.В. Триметазидин: механизм действия и результаты контролируемых исследований у больных ишемической болезнью сердца [Текст] /Л.В. Кремнева, О.В. Абатурова, С.В. Шалаев //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т.4, №2. - С.99-107.

79. Крыжановская, И.И. Эндокринная система и обмен веществ при недостаточности кровообращения [Текст] /И.И. Крыжановская, Е.В. Попова. -Киев: Здоров'я, 1968. - 214с.

80. Крыжановский, В.А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности [Текст] /В.А. Крыжановский. - 1996. - 200с.

81. Кузнецова, Т.Ю. Влияние генетических факторов на развитие поражений органов-мишеней в зависимости от возраста диагностирования артериальной гипертонии [Текст] /Т.Ю. Кузнецова, Д.В. Гаврилов, Л.М. Самоходская и др. // Терапевтический архив. - 2010. - №9. - С.30-37.

82. Кукес, В.Г. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты [Текст] /В.Г. Кукес, М.И. Савельева, А.И. Ташенова и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - Т.17, №4. - С.60-61.

83. Кукес, В.Г. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога [Текст] / В.Г. Кукес, Д.А. Сычёв // Лекарственные средства. - 2010. - №1 (1). - С.7-11.

84. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе [Текст] / В.Г. Кукес, Д.А. Сычёв, Н.А. Гасанов // Клиническая медицина. - 2007. - №2. - С.58-63.

85. Кукес, В.Г. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе [Текст] /В.Г. Кукес, Д.А. Сычёв, Н.А. Гасанов // Клиническая медицина. - 2007. - №2. - С.58-63.

86. Кулинский, В.И. Активация катехоламинами дыхания митохондрий печени [Текст] /В.И. Кулинский, Л.С. Воробьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1977. - Т.83, №6. - С.675-677.

87. Кулинский, В. И. Влияние катехоламинов на дыхание и НАД-зависимую изоцитратдегидрогеназу митохондрий печени [Текст] / В. И. Кулинский, Л. С. Воробьева, Л. В. Труфанова // Митохондрии : аккумуляция энергии и регуляция ферментативных процессов : [материалы X Всесоюз. симпозиума по биохимии митохондрий / отв. ред. С. Е. Северин] ; АН СССР, Всесоюз. биохим. о-во. - Москва, 1977. - С. 12-17.

88. Курбанов, Р.Д. Гиполипидемическая эффективность симвастатина у больных нестабильной стенокардией с различным генотипом аполипопротеина Е [Текст] / Р.Д. Курбанов, Ш.У. Хашимов, Ф.М. Бекметова, А.Б. Шек // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т.19,№5. - С.64-68.

89. Кутишенко, Н.П. Влияние милдроната на эффективность антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения [Текст] /Н.П. Кутишенко, Н.А. Дмитриева, Ю.В. Лукина и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2005. - №2. - С.37-42.

90. Кучумов, Р.С. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохрома Р-450 2D6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в московской популяции [Текст] : дис.... канд. мед. наук/ Р.С. Кучумов; РАМН. - Москва, 2002. - 103с.

91. Лапач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel [Текст] /С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. - 2-е изд., перераб. и доп. - Киев: Морион, 2001. - 408с.

92. Латогуз, И.К. Антиангинальный и антиишемический эффекты милдроната у больных с кардиопульмональной патологией [Текст] /И.К. Латогуз, В.Н. Погорелов, С.И. Стоянов // Врачебная практика. - 2002. - №4. - С.35- 38.

93. Латышев, С.И. Влияние триметазидина, атенолола и их сочетания на течение и исход нестабильной стенокардии [Текст]: автореф. дис...канд. мед. наук /С.И. Латышев. - Минск, 2007. - 17с.

94. Ливанов, Г.А. Диагностика и лечение легочной гипергидратации у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия [Текст] /Г.А. Ливанов// Анестезиология и реаниматология. - 2008. - №6. - С.27-30.

95. Ливанов, Г.А. Формирование, течение и пути коррекции гипоксических поражений головного мозга в ранней фазе острых отравлений нейротропными ядами [Текст] /Г.А. Ливанов, М.В. Александров, Х.В. Батоцыренова и др. //Анестезиология и реаниматология. - 2005. - №4. - С.49-52.

96. Лильин, Е.Т. Введение в современную фармакогенетику [Текст] /Е.Т. Лильин. - М.: Медицина, 1984. - 160с.

97. Лильин, Е.Т. Генетика для врачей [Текст] / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. - М.: Медицина, 1990. - 256с.

98. Литвак, М.М. Компьютерное моделирование органических реакций [Текст] /М.М. Литвак, Н.В. Литвак // Химия: методика преподавания. - 2005. -№4. - С.47-57.

99. Литошенко, А.Я. Митохондрии и старение [Текст] /А.Я. Литошенко, М. Хартвиг // Проблемы старения и долголетия. - 1998. - Т.7, №3. - С.241-250.

100. Лопатин, Ю.М. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию [Текст] /Ю.М. Лопатин, Е.П. Дронова // Кардиология. - 2009. - №2. - С.15-21.

101. Лукьянова, Л. Д. О корреляции между особенностями работы дыхательной цепи у животных с различной резистентностью к гипоксии и их функционально-метаболическим портретом [Текст] / Л. Д. Лукьянова // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / РАМН, Межведомств. науч. совет по пробл. гипоксии РАМН и МЗ РФ [и др.] ; под ред. Л. Д. Лукьяновой, И. Б. Ушакова. - Москва, 2004. - С. 184-203.

102. Лукьянова, Л.Д. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и её взаимодействие с транскрипционной активностью [Текст] /Л.Д. Лукьянова, А.М. Дудченко, Т.А. Цыбина, Э.Л. Германова // Вестник Российской АМН. - 2007. - №2. - С.3-13.

103. Люсов, В.А. Влияние милдроната на электрическую стабильность миокарда [Текст] /В.А. Люсов, В.И. Савчук, В.А. Дудаев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. - Рига: Зинатне, 1991. -Вып.19. - С.153-158.

104. Люсов, В.А. Гемодинамические эффекты милдроната в клинике у больных инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью и в эксперименте [Текст] /В.А. Люсов, В.И. Савчук, П.М. Савенкова и др. //

Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1991. -Вып. 19. - С.113-117.

105. Люсов, В.А. Уровень оксида азота в сыворотке периферической крови больных с различной тяжестью артериальной гипертензии [Текст] /В.А. Люсов, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов и др.// Кардиология. - 2011. - №12. - С.23-28.

106. Мазур, Н.А. Терапия больных хронической ишемической болезнью сердца и реальное состояние проблемы в практическом здравоохранении [Текст] /Н.А. Мазур// Клиническая медицина. - 2007. - №8. - С.19-25.

107. Маколкин, В.И. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ) [Текст] / В.И Маколкин, К.К. Осадчий // Кардиология. - 2003. - №6. - С.18-22.

108. Малая, Л.Т. Хроническая недостаточность кровообращения [Текст] /Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, И.Д. Рачинский. - Киев: Здоров'я, 1994. - 624с.

109. Малая Л.Т. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы [Текст] /Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб. -Харьков: Торсинг, 2002. - 768с.

110. Малыгина, Н.А. Гены атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания [Текст] /Н.А. Малыгина, И.В. Костомарова, Н.Н. Водолагина и др.// Клиническая медицина. - 2011. - №3. - С.14-18.

111. Малышев, И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота [Текст] /И.Ю. Малышев, Е.Б. Манухина // Биохимия. - 1998. - Т.63. - Вып.7. - С.992-1006.

112. Мамедов, М.Н. Оценка психологического статуса пациентов со стенокардией напряжения [Текст] /М.Н. Мамедов, Р.Т. Дидигова, З.З. Булгучева// Кардиология. - 2012. - №1. - С.20-25.

113. Манухина, Е.Б. Международный симпозиум по адаптационной медицине [Текст] /Е.Б. Манухина // Кардиология. - 1991. - Т.31, №9. - С.87-88.

114. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога [Текст] /Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев //Российский кардиологический журнал. - 2000. - Т.25, №5. - С. 55-63.

115. Манухина, Е.Б. Стресс-лимитирующая система оксида азота [Текст] /Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев// Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2000. - Т.86, №10. - С.1283-1292.

116. Маркина Л.Д. Определение биологического возраста человека методом В.П. Войтенко. Учебное пособие для самостоятельной работы студентов медиков и психологов. Владивосток, 2001. - 29с.

117. Марков, Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Фармакотерапия атеросклероза и оксид азота [Текст] /Х.М. Марков // Кардиология. - 2011. - №3. - С.86-94.

118. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика [Текст] / Ф.З. Меерсон. - М.: Наука, 1981. - 280с.

119. Меерсон, Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца [Текст] /Ф.З. Меерсон. - М.: Медицина, 1978. - 344с.

120. Меерсон, Ф.З. Устранение нарушений электрической стабильности сердца и аритмий с помощью синтетического аналога ацетилхолина [Текст] /Ф.З. Меерсон, И.Я. Калвиньш, Н.А. Абдикалиев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1991. - №1. - С.13-16.

121. Мелихов, О.Г. Фазы и виды клинических исследований [Текст] / О.Г. Мелихов // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - Т.6,№2. - С.45-49.

122. Методические указания по изучению мутагенных свойств фармакологических веществ [Текст] / А. Д. Дурнев, Ю. А. Ревазова, О. Л. Верстакова [и др.] // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и социал. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва, 2005. - С. 100-122.

123. Методы биохимических исследований [Текст] ; под ред. М.И. Прохоровой. - Ленинград: Изд-во Ленинградского университета, 1982. - 270с.

124. Микова, Н.В. Особенности функционального состояния миокарда при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 2 типа на фоне применения триметазидина МВ [Текст]: автореф. дис...канд. мед. наук /Н.В. Микова. - 24с.

125. Миронова, Г.Д. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. II. Роль канала в защите сердца от ишемии [Текст] /Г.Д. Миронова, Е.В. Качаева, И.Б. Крылова и др.// Вестник Российской АМН. - 2007. - №2. - С.44-50.

126. Миронова, Г.Д. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки [Текст] /Г.Д. Миронова, М.И. Шигаева, Е.Н. Гриценко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т.151, №1. - С.30-35.

127. Мкртчян, В.Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда [Текст]: учеб. пособие /В.Р. Мкртчян. - М.: Grmdex, 2003. - 24с.

128. Монгирдиене, А. Воздействие никотина и смол, находящихся в табачном дыме, на процесс атерогенеза [Текст] / А. Монгирдиене, Д.Виежелиене, А. Куршветене // Кардиология. - 2012. - №9. - С.87-93.

129. Мранова, И.С. Определение 2,3ДФГ и АТФ в эритроцитах [Текст] / И.С. Мранова // Лабораторное дело. - 1975. - №7. - С.652-654.

130. Мухаметшина, Г.А. Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК ЫП, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом [Текст]: автореф. дис...канд. мед. наук /Г.А. Мухаметшина. - Казань, 2009. - 24с.

131. Навроцкая, Ю.Д. Влияние неотона на показатели внутрисердечной гемодинамики и кровоснабжение миокарда у больных ишемической болезнью сердца и дилятационной кардиомиопатией [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Ю.Д. Навроцкая. - Москва, 1993. - 21с.

132. Небиеридзе, Д.В. Проблема эффективности лечения артериальной гипертонии у курящих пациентов [Текст] / Д.В. Небиеридзе, Т.В. Иванишина, А.С. Сафарян, Н.Л. Винницкая // Кардиология. - 2012. - №9. - С.77-79.

133. Недошивин, А.О. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом [Текст] /А.О. Недошивин, Н.Н. Петрова, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Терапевтический архив. - 1999. - №8. - С.10-12.

134. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности [Текст] /А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч //Клиническая медицина. - 1999. - №3. - С.41-43.

135. Недошивин, А.О. Цитопротекторы в терапии сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца [Текст]: дис. д-ра

мед. наук / А.О. Недошивин ; НИИ кардиологии. - Санкт-Петербург, 2002. -398с.

136. Непомнящих, Д.Л. Полиморфизм цитохрома Р450 2D6 -молекулярно-генетический маркер прогрессирования цирроза печени [Текст] /Д.Л. Непомнящих, В.А. Вавилин, С.В. Айдагулова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т.152,№11. - С. 568-571.

137. Николаев, А.А. Изменения гемодинамики при использовании цитофлавина во время операций коронарного шунтирования на работающем сердце [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /А.А. Николаев. - Санкт-Петербург. - 2005. - 20с.

138. Никонов, В.В. Стресс: современный патофизиологический подход к лечению [Текст] /В.В. Никонов. - Харьков: Консум, 2002. -240с.

139. Никулина, Н.Н. Сердечно-сосудистая смертность: анализ качества диагностики и статистического учёта причин смерти [Текст] / Н.Н. Никулина //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, №1. - С.91-96.

140. Новые подходы к оптимизации фармакотерапии некоторых заболеваний внутренних органов с позиций персонализированной медицины [Текст]: монография / под ред. В.Г. Кукеса. - М., 2010. - 168с.

141. Обменные процессы, как механизм формирования компенсаторно-приспособительных реакций при хронической недостаточности кровообращения [Текст] / И. И. Крыжановская, В. П. Аршава, В. И. Серпова [и др.] // Вопросы клинической и теоретической медицины : XXXVII итог. науч. конф. / Днепропетр. мед. ин-т. - Днепропетровск, 1980. - С. 12-13.

142. Об утверждении Порядка оказания плановой и неотложной медицинской помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля [Электронный ресурс] : приказ

Минздравсоцразвития России от 19 августа 2009 г. № 559н // Справочная правовая система «Консультант Плюс». Разд. «Законодательство». Информ. банк «Медицина и фармацевтика». (http://minzdravsoc.ru)

143. Оганов, Р.Г. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний и снижает продолжительность жизни больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца [Текст] /Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова, И.Е. Колтунов и др.// Кардиология. - 2011. - №2. -С.59-66.

144. Олесова, В.М. Метаболизм миокарда и препараты метаболического действия [Текст] / В.М. Олесова, О.Ю. Маркатюк, Ю.Ю. Юрова, А.Г. Обрезан // Кардиология. - 2013. - №1. - С.66-71.

145. Ольбинская, Л.И. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца [Текст] /Л.И. Ольбинская, Г.М. Голоколенова // Клиническая медицина. - 1990. - №1. -С.39-42.

146. Орлов, В.А. Гуморальные системы организма и заболевания органов пищеварения [Текст] /В.А. Орлов, Г.А. Якунин. - М.: Медицина, 1984. - 120с.

147. Павлов, И.П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных [Текст] /И.П. Павлов. - М.: Наука, 1951. - 659с.

148. Панин, Л.Е. Энергетические аспекты адаптации [Текст] /Л.Е. Панин. - Л.: Медицина, 1978. - 189с.

149. Пархоменко, А.Н. Полиморфизм T-786C промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда [Текст] /А.Н. Пархоменко,

С.Н. Кожухов, Я.М. Лутай и др. //Укр. мед. часопис, 4 (66) - VII/VШ 2008. -С.20-23.

150. Петри, А. Наглядная медицинская статистика [Текст] / А. Петри, К. Сэбин; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 168с.

151. Поветкин, С.В. Алгоритмы статистического анализа в медицине [Текст]: метод. рекомендации для студентов, ординаторов, аспирантов медицинских вузов, врачей и провизоров /С.В. Поветкин, Н.Г. Филиппенко. -Курск: КГМУ, 2003. - 13с.

152. Погосова, Г.В. Депрессия - новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти [Текст] /Г.В. Погосова //Кардиология. - 2002. - №4. - С.86-91.

153. Погосова, Г.В. Признание значимости психоэмоционального стресса в качестве сердечно-сосудистого фактора риска первого порядка [Текст] /Г.В. Погосова // Кардиология. - 2007. - №2. - С.65-72.

154. Погосова, Г.В. Эффективность психологической реабилитации больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования [Текст] /Г.В. Погосова, В.П. Зайцев, Т.А. Айвазян// Кардиология. - 1999. - №7. - С.34-37.

155. Полоников, А.В. Защитный эффект полимофизма Gly272Ser гена GNB3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска развития заболевания [Текст] /А.В. Полоников, М.А. Солодилова, В.П. Иванов и др. // Терапевтический архив. - 2011. - №4. - С.55-60.

156. Полоников, А.В. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции [Текст]

/А.В. Полоников, Д.В. Ушачев, А.М. Шестаков и др.// Кардиология. - 2011. -№10. - С.33-39.

157. Поройков, В.В. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика [Текст] / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, Т.А. Глориозова и др. // Вестник ВОГиС. - 2009. -Т.13, №1. - С.137-143.

158. Постнов, Ю.В. Недостаточность образования АТФ в связи с кальциевой перегрузкой митохондрий как источник повышения артериального давления при первичной гипертензии [Текст] /Ю.В. Постнов // Кардиология. - 2005. - №10. - С.4-11.

159. Практикум по биохимии [Текст] ; под ред. Н.П. Мешковой, С.Е. Северина. - М.: Изд-во МГУ, 1979. - 485с.

160. Применение миокардиальных цитопротекторов (милдроната и триметазидина) у пациентов со стабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования [Текст] : отчет о НИР / Рос. гос. мед. ун-т ; рук. В. А. Люсов. - Москва, 2008. - № гос. регистрации 01200307929, 09.04.2008.

161. Пшенинникова, М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии [Текст] /М.Г. Пшенинникова// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2000. - №4. - С.21-31.

162. Пшенинникова, М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии (продолжение) [Текст] /М.Г. Пшенинникова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - №1. -С.26-31.

163. Радченко, О.М. Адаптацшш реакци, iх значення у клшщ1 внутршшх хвороб [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /О.М. Радченко. - Киев, 2004. - 30с.

164. Разработка фармакогенетических подходов к индивидуализации психофармакотерапии [Текст] : отчет о НИР / Гос. науч. центр социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского ; рук. А. П. Дрожжин. - Москва, 2008. - № гос. регистрации 01200850780, 18.12.2008.

165. Райгородский, Д.Я. Практическая психодиагностика. Методики и тесты [Текст] /Д.Я. Райгородский. - Самара: Издательский дом "Бахрах-М", 2000. - 672с.

166. Рапопорт, Ж.Ж. Модификация неферментативного метода определения 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах [Текст] /Ж.Ж. Рапопорт, Л.А. Михайлова// Лабораторное дело. - 1979. - №11. - С.661-662.

167. Ратманова, А. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность -статистика по европейским странам (2008) [Текст] /А. Ратманова// Medicine Review. - 2009. - №1(6). - С.6-12.

168. Рачинский, И. Д. Роль и значение систем нейрогуморальной регуляции в патогенезе и терапии хронической недостаточности кровообращения у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью и без нее [Текст] / И. Д. Рачинский // XI съезд терапевтов УССР : тез. докл. / под ред. Г. И. Бурчинского. - Харьков, 1982. - С. 295-297.

169. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс] www.rlsnet.ru

170. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности [Текст]. - Москва, 2001. -50 с.

171. Ройтберг, Г.Е. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей а, формирование атерогенной дислипидемии и вероятность развития

атеросклероза [Текст] /Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун, Т.И. Ушакова, О.Е. Серебрякова // Вестник Российской АМН. - 2010. - №3. - С.3-6.

172. Романова, В.Е. Особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности [Текст] /В.Е. Романова, Г.Н. Чернобаева, Л.Д. Лукьянова // Бюллетень экспериментальной биологии. - 1991. - Т.112, №7. - С.49-51.

173. Рощупкин, С.И. Пространственное моделирование молекулярных соединений [Текст] /С.И. Рощупкин // Химия: методика преподавания. - 2004. -№1. - С.46-58.

174. Рыболовлев, Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности [Текст] / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Докл. АНСССР. - 1979. - №6. - С.1513-1516.

175. Савчук, В.И. Экспериментальное и клиническое исследование коронарного кровообращения при применении милдроната [Текст] /В.И. Савчук, Е.Б. Новикова, Е.Б. Жемерикина и др. // Кардиология. - 1991. - №1. -C.17-19.

176. Салманова, А.С. Динамика ишемии миокарда, показателей функции эндотелия и активности тромбоцитов в условиях пищевой жировой и физической нагрузок и возможность их модификации при применении триметазидина МВ у больных коронарной болезнью сердца [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.С. Салманова. - Москва, 2010. - 24с.

177. Сапожникова, И.Е. Частота и особенности депрессивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [Текст] /И.Е. Сапожникова, Е.И. Тарловская, А.А. Соболев, Е.В. Родыгина// Клиническая медицина. - 2010. - №3. - С.43-46.

178. Сахарчук, И.И. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных хронической ишемической болезнью сердца

[Текст] /И.И. Сахарчук, Г.Т. Денисенко, В.С. Грушко и др. // Врачебное дело. - 1989. - №9. - С.21-22.

179. Свищенко, Е.П. Сердечная недостаточность у больных с артериальной гипертензией [Текст] / Е.П. Свищенко // Доктор. - 2001. - Т.8, №4. - С.40-44.

180. Свищенко, Е.П. Артериальная гипертензия [Текст]: практич. рук-во / Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко ; под ред. В.Н. Коваленко. - Киев: Морион, 2001. - 528с.

181. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме [Текст] /Г. Селье. -М.: Медгиз, 1960. - 254с.

182. Сергиенко, И.В. Антиангинальная и антиишемическая эффективность Милдроната в комплексном лечении больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [Текст] /И.В. Сергиенко, В.В. Малахов, В.Г. Наумов // Атмосфера. Кардиология. - 2005. - №2. - С.43-45.

183. Серебровська, З.О. Ендотелши та серцево-судинна патолопя [Текст] / З.О. Серебровська, М.В. Белшова, М.М. Даншов, О.1. Плиска // Украинский медичний часопис. - 2000. - Т.15, №1. - С.102-106.

184. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике [Текст] /С.Б. Середенин. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 303с.

185. Сидоренко, Г.И. Определение фаз стресса в клинической кардиологии [Текст] / Г.И. Сидоренко, А.В. Фролов, С.М. Комиссарова, А.П. Воробьёв // Кардиология. - 2012. - №12. - С.40-43.

186. Сидоренко, Г.И. Проблема оптимизации в кардиологии [Текст] /Г.И. Сидоренко // Кардиология. - 2004. - №7. - С.4-9.

187. Сидоренко, Г.И. «Резерв адаптации» - ключевое понятие для анализа кардиологических синдромов [Текст] /Г.И. Сидоренко //Кардиология. -2011. - №2. - С.67-69.

188. Сизова, Е.Н. Способность триметазидина (предуктала) и милдроната оказывать прямое бета-адреносенсибилизующее действие на гладкие мышцы [Текст] /Е.Н. Сизова, В.И Циркин., А.Д. Подтетенев и др.// Российский кардиологический журнал ВНОК. - 2002. - №2(34). - С. 50-56.

189. Сиротин, Б.З. Клиническая оценка эффективности применения нитроглицерина у курящих пациентов с ишемической болезнью сердца [Текст] / Б.З. Сиротин, И.К. Явная // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. -Т.22, №3. - С. 79-80.

190. Скакун, Н.П. Основы фармакогенетики [Текст] /Н.П. Скакун. -Киев: Здоровье, 1976. - 259с.

191. Скляров, О.Я. Обмш вуглеводiв: бiохiмiчнi та кттчт аспекти: навч.-метод. поабник [Текст] /О.Я. Скляров, О.О. Серпенко, Н.В. Фартушок та ш. - Львiв: Свгг, 2004. - 112с.

192. Скулачев, В.П. Явление запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода [Текст] /В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т.7, №6. - С.4-10.

193. Снегин, Э.А. Введение в генотоксикологию [Текст]: курс лекций /Э.А. Снегин. - Белгород: ЛитКараВан, 2009. - 176с.

194. Соловьев, М.Е. Компьютерная химия [Текст] / М.Е. Соловьев, М.М. Соловьев. - М.: СОЛОН-Пресс, 2005. - 536с.

195. Соколов, Е.И. Реакция симпатико-адреналовой системы у больных ишемической болезнью сердца при эмоциональном напряжении в зависимости от типа личности [Текст] / Е.И. Соколов, Н.Ю. Лавренова, И.В. Голобородова// Кардиология. - 2009. - №12. - С.18-22.

196. Соради, И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики [Текст] /И. Соради. - Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1984. - 248с.

197. Споаб прогнозування результатов лiкування хротчно! серцево! недостатностi [Текст] : пат. 68914 А Укра!ни : МПК А61В5/00 / В. П. Гейченко, О. В. Курята, О. В. Мужчиль [и др.] ; заявитель и патентообладатель Дншропетров. держ. мед. акад. - № 20031110386 ; заяв. 18.11.2003 ; опубл. 16.08. 2004, Бюл. № 8, кн. 1. - 7 с.

198. Способ оценки клинической эффективности лечения сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью, сочетанной с ишемической болезнью сердца [Текст] : пат. 58859 А Укра!ни / В. П. Гейченко, О. В. Мужчиль : МПК7А61В5/00. - № 2002118983 ; заяв. 12.11.2002 ; опубл. 15.08.2003, Бюл. № 8. - 5 с.

199. Стецюк, О.У. Основные инструменты доказательной медицины и фармакоэпидемиология [Текст] / О.У. Стецюк, И.В. Андреева, Е.С. Пасечник // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - Т.17,№1. - С.48-55.

200. Стражеско, Н.Д. О принципах лечения хронической недостаточности кровообращения в связи с её патогенезом [Текст] / Н.Д. Стражеско // Клиническая медицина. - 1941. - Т.19, №1. - С.3-21.

201. Стуров, Н.В. Плейотропные эффекты ИАПФ [Текст] /Н.В. Стуров //Трудный пациент. - 2006. - №7. - С.18-21.

202. Судаков, К.В. Возможность восстановления функционального состояния адаптационных систем организма с применением методологии персонализированной медицины /К.В. Судаков, В.Г. Кукес, К.Э. Хоманов, А.С. Жестовская //Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. -2013. - №2. - С.3-5.

203. Судаков, К.В. Итоги и перспективы развития теории функциональных систем [Текст] / К.В. Судаков // Вестник Российской АМН. - 2009. - №8. - С.3-11.

204. Судаков, К.В. Общая теория функциональных систем [Текст] /К.В. Судаков. - М.: Медицина, 1984.- 223с.

205. Судаков, К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессорных состояний [Текст] /К.В. Судаков // Вестник Российской АМН. - 1996. - №6. - С.15-25.

206. Сумин, А.Н. Распространённость дистресса и «коронарного» поведения у больных атеросклерозом различной локализации [Текст] /А.Н. Сумин, О.И. Райх, А.В. Карпович и др. // Кардиология. - 2011. - №11. - С.52-59.

207. Суслина, З.А. Антиоксидантная терапия у больных дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом типа 2 [Текст] /З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев// Фарматека. -2005. - №12. - С.66-69.

208. Суслина, З.А. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина при неотложных состояниях [Текст] /З.А. Суслина, М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко и др.// Клиническая медицина. - 2010. - №4. - С.61-67.

209. Суслина, З.А. Эффективность цитофлавина при хронической ишемии головного мозга [Текст] /З.А. Суслина, Е.Г. Клочева, М.А. Пирадов и др.// Клиническая медицина. - 2010. - №3. - С.50-53.

210. Сухинина, Т.С. Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда [Текст] / Т.С. Сухинина, Р.М. Шахнович, Р.М. Барсова и др. // Кардиология. - 2012. - №3. -С.15-21.

211. Сычёв, Д.А. Клиническая фармакогенетика [Текст]: учеб. пособие /Д.А. Сычёв, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес ; под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248с.

212. Сычёв, Д.А. Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии [Текст]: практикум: учебное пособие / Д.А. Сычёв, Л.С. Долженкова, В.К. Прозорова ; под ред. В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 224с.

213. Сычёв, Д.А. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий [Текст] / Д.А. Сычёв, Ю.А. Михеева, Е.С. Кропачева и др.// Клиническая медицина. - 2007. - №1. - С.57-60.

214. Сычёв, Д.А. Оральные антикоагулянты: принципы индивидуализации применения [Текст] /Д.А. Сычёв, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес // Лекарственные средства. - 2010. - №1. - С.12-18.

215. Сычёв, Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов [Текст]: рекомендации для практикующих врачей /Д.А. Сычёв. - М., 2011. - 84с.

216. Тепляков, А.Т. Влияние полиморфизма GLY389ARG гена р1-адренорецептора на риск развития, характер течения и эффективность лечения карведилолом хронической сердечной недостаточности /А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, Е.Н. Березикова и др. // Терапевтический архив. - 2010. - №12. - С.22-28.

217. Теппермен, Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы [Текст] /Дж. Теппермен, Х. Теппермен. - М.: Мир, 1989. - 656с.

218. Терещук, Н.В. Изучение фармакокинетики изоформ верапамила с целью оптимизации фармакотерапии [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Терещук ; Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. - М., 2012. - 143с.

219. Тодосийчук, В.В. Ишемическое прекондиционарование миокарда: патофизиологические и клинические аспекты [Текст] / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов. - Тюмень: РГ-Проспект, 2005. - 152с.

220. Торопов, А.Л. Совместное действие сыворотки крови как источника эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и его аналогов - гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и предуктала [Текст] / А.Л. Торопов, В.И. Циркин, А.А. Костяев// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т.151, №1. - С.96-99.

221. Триметазидин: экстрапирамидные расстройства [Текст] // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2009. - №1. - С.20.

222. Тюриков, П.Ю. Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность больных ИБС [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /П.Ю. Тюриков. - Курск, 2005. - 22с.

223. Усенко, Л.В. Возрастные аспекты адаптации к операционной травме и анестезии [Текст] /Л.В. Усенко, В.В. Фроленко, Л.А. Мальцева, С.М. Ермаков; под. ред. Л.В. Усенко. - Киев: Здоров'я, 1992. - 264с.

224. Факторы риска и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т.22, №3. - С.8-11.

225. Фармакогенетический мониторинг метаболизма антидепрессантов [Текст] : отчет о НИР / Всерос. НИИ физ. культуры и спорта ; рук. А. Г. Тоневицкий. - Москва, 2007. - № гос. регистрации 01200614001, 24.12.2007.

226. Федоткина, Ю.А. Изучение показателей гемостаза, свободнорадикального окисления липидов, антиишемического и антиоксидантного эффектов триметазидина у больных ишемической болезнью

сердца с нарушениями углеводного обмена [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Ю.А. Федоткина. - Москва, 2002. - 22с.

227. Фесенко, Э.В. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности [Электронный ресурс] /Э.В. Фесенко, К.И. Прощаев, В.И. Поляков //Современные проблемы науки и образования. -2012. - №2.

228. Филимонов, Д.А. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS [Текст] / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков, Е.И. Караичева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - Т.58, №2. - С.56-62.

229. Филимонов, Д.А. Прогноз спектров биологической активности органических соединений [Текст] / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т.50, №2. - С.66-75.

230. Фролькис, В.В. Стресс-возраст-синдром [Текст] /В.В. Фролькис// Физиологический журнал. - 1991. - Т.37, №3. - С.3-11.

231. Фурдуй, Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов [Текст] /Ф.И. Фурдуй. - Кишинев: Штиинца, 1986. - 240с.

232. Хазанов, В.А. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний [Текст] /В.А. Хазанов, О.П. Панина, Е.А. Кобзева, Г.А. Чернышова. -Москва, 1989. - С.71-79.

233. Хазанов, В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена [Текст] /В.А. Хазанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №4. - С. 61-64.

234. Хазанов, В.А. Возрастные особенности гепатопротекторного действия митохондриальных субстратов при стрессе и интоксикации [Текст]

/В.А. Хазанов, К.Ю. Васильев// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - приложение 1. - С.54-60.

235. Хазанов, В.А. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты [Текст] /В.А. Хазанов. - Томск, 2002. - С.3-16.

236. Хайдарлиу, С.Х. Нейромедиаторные механизмы адаптации [Текст] /С.Х. Хайдарлиу. - Кишинев: Штиинца, 1989. - 180с.

237. Харченко, В.И. Сверхсмертность населения Российской Федерации от болезней системы кровообращения по сравнению с развитыми странами [Текст] /В.И. Харченко, Е.П. Какорина, М.В. Корякин и др. // Проблемы прогнозирования. - 2006. - №5(12). - С.138-151.

238. Хенеган, К. Доказательная медицина [Текст]: карманный справочник / К. Хенеган, Д. Баденоч ; пер. с англ. под ред. В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 144с.

239. Хобот, В.В. Длительное применение триметазидина у больных в постинфарктном периоде [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /В.В. Хобот. -Москва, 2005. - 25с.

240. Хруцкий, К.С. Теория функциональных систем в медицине: методологические аспекты [Текст] /К.С. Хруцкий // Вестник Российской АМН. - 2009. - №8. - С. 11-16.

241. Циркин, В.И. Триметазидин и милдронат как в2-адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) [Текст] /В.И. Циркин, Е.Н. Сизова, А.Д. Подтетенев и др. // Российский кардиологический журнал. - 2002.- №1. - С. 45-52.

242. Чернов, В.И. Перфузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больных ишемической болезнью сердца [Текст] /В.И. Чернов, А.А. Гарганеева, Ж.В. Веснина, Ю.Б. Лишманов // Кардиология. - 2001. - №8. - С.14-16.

243. Чернова, А.А. Полиморфизмы генов а2В-адренергического рецептора и эндотелиальной NO-синтазы в генезе наследственного синдрома слабости синусового узла [Текст] /А.А. Чернова, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман и др. // Кардиология. - 2011. - №6. - С.55-59.

244. Чиркин, А.А. Биохимия [Текст]: учеб. рук-во / А.А. Чиркин, Е.О. Данченко. - М.: Мед. лит., 2010. - 624с.

245. Шаленкова, М.А. Влияние добавления триметазидина на эффективность антиангинальной терапии и качество жизни больных стабильной стенокардией при лечении на амбулаторном этапе [Текст] / М.А. Шаленкова // Терапевтический архив. - 2012. - №4. - С.38-41.

246. Шаробаро, В.И. Роль психосоциальных факторов риска возникновения и прогрессирования ишемической болезни сердца [Текст] /В.И. Шаробаро, Ю.В. Женчевская, Т.М. Иванова, А.Г. Соцердотова// Клиническая медицина. - 2011. - №6. - С.22-26.

247. Швалев, В.Н. Возрастные изменения регуляторных механизмов сердечно-сосудистой системы и значение синтетазы оксида азота в норме и при патологии [Текст] /В.Н. Швалев// Кардиология. - 2007. - №5. - С.67-72.

248. Шульдяков, А.А. Эффективность применения цитофлавина в лечении больных хроническим бруцеллезом [Текст] /А.А. Шульдяков, Е.П.Ляпина, Л.А. Соболева и др.// Клиническая медицина. - 2011. - №2. - С.56-58.

249. Щербак, Ю.А. Лечебный эффект внутривенного введения аденозинтрифосфорной кислоты, неотона, рибоксина на фоне чреспищеводной электростимуляции сердца [Текст]: автореф. дис... канд. мед. наук /Ю.А. Щербак. - Санкт-Петербург, 1994. - 24с.

250. Эндокринология и метаболизм [Текст] /под ред. Ф. Фелинга, Дж.Д. Бакстера и др., пер. с англ. - М.: Медицина, 1985. - Т.2. - 416с.

251. Abrahams, E. The Personalized Medicine Coalition: goals and strategies [Text] /E. Abrahams., G.S. Ginsburg, M. Silver // Am. J. Pharmacogenomics. - 2005. - V.5. - P.345-355.

252. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina - summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) [Text] / R. J. Gibbons, J. Abrams, K. Chatterjee [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 1. - P. 159-168.

253. Akao, M. Differential actions of cardioprotective agents on the mitochondrial death pathway [Text] /M. Akao, B. O'Rourke, H. Kusuoka et al. // Circ. Res. - 2003. - V.92.- P.195-202.

254. Amos, W.B. How the confocal laser scanning microscope entered biological research [Text] / W.B. Amos, J.G. White // Biology of the Cell. - 2003. -V. 95 - P.335—342.

255. Bliek, B.J. Gene-Enviroment Interaction Group. Maternal medication use, carriership of the ABCB1 3435C>T polymorphism and the risk of a child with cleft lip with or without cleft palate [Text] / B.J. Bliek, R.H. van Schaik, I.P. van der Heiden et al. // Am. J. Med. Gen. A. - 2009. - V.149A, №10. - P.2088-2092.

256. Boveris, A. The cellular production of hydrogen peroxide [Text] / A. Boveris, N. Oshino, B. Chance // Biochem J. - 1972. - V.128. - P.617-630.

257. Brakenhoff, G.J. Confocal scanning light microscopy with high aperture immersion lenses [Text] / G.J. Brakenhoff, P. Blom, P. Barends // J. Microscopy. -1979. - V. 117 - P. 219 - 232.

258. Caraco, Y. CYP2C9 genotypeguided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study

[Text] / Y. Caraco, S. Blotnick, M. Muszkat // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - V.83. - P.460-470.

259. Carney, R.M. Depression, heart rate variability, and acute myocardial infarction [Text] /R.M. Carney, J.A. Blumenthal, P.K. Stein et al. // Circulation. -2001. - V.104. - P.2024-2028.

260. Cell biological applications of confocal microscopy [Text] / ed. by B. Matsumoto. - 2. ed. - Amsterdam : Amsterdam [etc.] : Academic Press. - xii, 507 p. -(Methods in cell biology ; vol. 70).

261. Chalmers, I. Unbiased, relevant, and reliable assessments in health care: important progress during the past century, but plenty of scope for doing better [Text] / I. Chalmers // B.M.J. - 1998. - V.317. - P.1167-1261.

262. Chierchia, S.L. Метаболизм миокарда при стенокардии [Текст] / S.L. Chierchia // Медикография. - 1999. - Т.21, №2. - С.45-50.

263. Cohen, N. Pharmacogenomics and Personalised Medicine Nadine [Text] / N. Cohen. - Humana Press, 2010. - 528p.

264. Collins, A.R. The comet assay: topical issues [Text] / A.R. Collins, A.A. Oscoz, G. Brunborg et al. // Mutagenesis. - 2008. - V.23. - P.143-151.

265. Complinace [Text] / D. Sackett, R. Hayness, M. Gent [et al.] // Monitoring for drug safety / ed. by W. Inman. - 2nd ed. - Lancaster, England, 1986. -P. 471-483.

266. D'Andrea, G. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin [Text] / G. D'Andrea, R.L. D'Ambrosio, P. Di Perna et al.// Blood. - 2005. - V.105. - P.645-649.

267. Davidovits, P. Photomicrography of corneal endothelial cells in vivo [Text] /P. Davidovits, M.D. Egger // Nature. - 1973. - V. 244- P. 366-367.

268. Depre, C. Metabolic aspects of programmed cell survival and cell death in the heart [Text] /C. Depre, H. Taegtmeyer// Cardiovasc. Res. - 2000. - V.45. -P.538-548.

269. Detry, J. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina comparison with propranolol in patients with stable angina [Text] /J. Detry, P. Sellier // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1994. - V.37. - P.279-288.

270. Dietz, M.C. New therapeutic approaches to mendelian disorders [Text]/ M.C. Dietz // N. Engl. J. Med. - 2010. - V.363, №9. - P.852-883.

271. Doolittle, M. H. Lipase and phospholipase protocols [Text] / M. H. Doolittle, K. Reue. - Humana Press, 1999. - 109 p.

272. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy ; a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project - Free Radicals [Text] // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, № 18. - P. 1537-1546.

273. Egger, M.D. New reflected-light microscope for viewing unstained brain and ganglion cells [Text] / M.D. Egger, M. Petran // Science. - 1967. - V. 157. -305—307.

274. Empana, J.P. PRIME Study Group. Contributions of depressive mood and circulating inflammatory markers to coronary heart disease in healthy European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) [Text] /J.P. Empana, D.H. Sykes, G. Luc et al. // Circulation. - 2005. - V.111. -P.2299-2305.

275. Ferrary, R. Metabolic disturbances during myocardial ischemia and reperfusion [Text] /R. Ferrary // Am. J. Cardiol. - 1995. - V.76. - P.17B-24B.

276. Ford, E.S. Changes in prevalence of nonfatal coronary heart disease in the United States from 1971-1994 [Text] /E.S. Ford, W.H. Giles //Ethn. Dis. - 2003. -V.13. - P.85-93.

277. Friedman, M. Effect of discontinuance of tape A behavioral counseling on tape A behavior and cardiac recurrence rate of post myocardial infarction patients [Text] /M. Friedman, L.H. Powell, C.E. Thoresen et al. // Am. Heart J. - 1987. -V.114. - P.483-490.

278. Fukuchi, M. Heterogeneous expression and activity of endothelial and inducible nitric oxide synthases in end-stage human heart failure. Their relation to lesion site and ß-adrenergic receptor therapy [Text] /M. Fukuchi, S.N.A. Hussain, A. Giaid //Circulation. - 1998. - V.98. - P.132-139.

279. Functional arrays for high throughput characterization of gene expression regulatory elements [Text] : pat. US 20070161031 A1 : Int. Cl. C40B 3006, C40B 40/02, C40B 50/06 ; US. Cl. 435/6 435/325 / N. D. Trinklein, Redwood City CA, S. F. Aldred, Hayward CA, S. J. Cooper, Seattle WA [et al.]. - № US 11/636,385 ; appl. 07.12.2006 ; publ. 12.07.2007. - 38 p.

280. Gairola, C.G. Dietary coenzyme Q10 does not protect against cigarette smoke-augmented atherosclerosis in apoE-deficient mice [Text] / C.G. Gairola, D.A. Howan, A. Daugherty // Free Rad. Biol. Med. - 2010. - Vol.48. - P.1535-1539.

281. Gallo, M.P. Regulation of cardiac calcium current by NO and cGMP-modulating agents [Text] / M.P. Gallo, D. Malan, I.Bedendi et al.// Pflugers Arch. -2001. - V.441. - P.621-628.

282. Genini, D. Deoxyadenosine analogs induce programmed cell death in chronic lymphocytic leukemia cells by damaging the DNA and by directly affecting the mitochondria [Text] / D. Genini, S. Adachi, Qi Chao et al. / Blood. - 2000. - V. 96. - № 10. - P. 3537- 3543.

253. Genom-based personalized medicine [Text] : pat. US 2002/0115073 Al : Int. Cl.7 C12Q 1/6S, C12N 15/02 ; US. Cl. 435/6, 435/449 / N. Papadopoulos, Brookline MA, Hai Yan, Baltimore MD, B. Vogelstein, Baltimore MD [et al.]. - № 09/7S4,305 ; appl. 16.02.2001 ; publ. 22.0S.2002. - 11 p.

254. Gerr, H. Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations [Text] / H. Gerr, M. Zimmermann, M. Schrappe et al. // Br. J. Haematol. - 2010. - V.149. - P.S4-92.

255. Geronikaki, A.A. Computer-aided discovery of anti-inflammatory thiazolidinones with dual cyclooxygenase/ lipoxygenase inhibition [Text] / A.A. Geronikaki, A.A. Lagunin, D.I. Hadjipavlou-Litina et al. // J. Med. Chem. - 200S. -V.51. - №6. - P.1601-1609.

256. Gonzalez, S. Changing paradigms in dermatology: confocal microscopy in clinical and surgical dermatology [Text] /S. Gonzalez, K. Swindells, M. Rajadhyaksha, A. Torres// Clin. Derm. - 2003. -V. 21. -P. 359—369.

257. Gorman, J.M., Sloan R.P. Heart rate variability in depressive and anxiery disorders [Text] /J.M. Gorman, R.P. Sloan // Am. Heart J. - 2000. - Vol.140. -P.S77-S3.

2SS. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary : the task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology [Text] / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach [et al.] // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34. - P. 2949-3003.

2S9. Hamilton, D.K. Scanning optical microscopy by objective lens [Text] / D.K. Hamilton, T. Wilson // Scanning, Journal of Physics E: Scientific Instruments. -19S6. - V.19. - P. 52—54.

290. Harpey, C. Trimetazidine, a cellular anti-ischemic agent [Text] /C. Harpey, P. Clauser, C. Labrid et al. // Cardiovasc. Drug Rev. - 19S9. - V.6. - P.292-312.

291. Hearse, D.J. Oxygen deprivation and early myocardial contractile failure: a reassessment of the possible role of adenosine triphosphate [Text] / D.J. Hearse // Am. J. Cardiol. - 1979. - V.44. - P.1115-1121.

292. Hintsa, T. Divergent influence of different type A dimensions on job strain and effort-reward imbalance [Text] /T. Hintsa, M. Hitsanen, M. Jokela et al.// J. Occup. Environ. Med. - 2010. - V.52. - P.1-7.

293. Ho, P.M. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome [Text]/ P.M. Ho, T.M. Maddox, L. Wang et al. // JAMA. - 2009. - V.301. - P.937-944.

294. Hoskins, J.M. UGT1A1*28 genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters [Text] / J.M. Hoskins, R.M. Goldberg, P. Qu et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2007. - V.99. - P.1290-1295.

295. Innocenti, F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) [Text] /F. Innocenti. - Human Press, 2005. - 224p.

296. Kantor, P.F. The antianginal drug trimetezidin shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase [Text] /P.F. Kantor, A. Lucein, R. Kozak, G.D. Lopaschuk // Circ. Res. - 2000. - V.86. - P.580-588.

297. Kay, L. Improvement of long term preservation of the isolated arrested rat heart by trimetazidine effects on energy state and mitochondrial function [Text] / L. Kay, C. Finelly, J. Aussedat et al. // Am. J. Cardiol. - 1995. - V.76. - P.45B-49B.

298. Kirchheiner, J. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages [Text] / J. Kirchheiner, K. Brosen, M.L. Dahl et al. // Acta. Psychiatr. Scand. - 2001. - V.104. - P.173-192.

299. Kirchheiner, J. Pharmacogenetics in psychiatry - a useful clinical tool or wishful thinking for the future? [Text] / J. Kirchheiner, A. Seeringer, R. Viviani // Curr. Pharm. Des. - 2010. - V.16. - P.136-144.

300. Klein, T.E. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data [Text] / T.E. Klein, R.B. Altman, N. Eriksson et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - V.360. - P.753-764.

301. Klusa, V. Mildronate and its neuroregulatory mechanisms: targeting the mitochondria, neuroinflammation, and protein expression [Text] / V. Klusa, U. Beitnere, J. Pupuresajevs et al. //.. Medicina (Kaunas). - 2013. - Vol. 49(7). - P.301-309.

302. Kop, W.J. Chronic and acute psychological risk factors for clinical manifestations of coronary artery disease [Text] /W.J. Kop// Psychosom. Med. -1999. - V.61. - P.476-487.

303. Labrou, A. Trimetazidine administration minimizes myocardial damage and improves left ventricular function after percutaneous coronary intervention [Text] /A. Labrou, G. Giannoglou, D. Ziotas et al.// Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. -Vol.7. - P.143-150.

304. Lagunin, A.A. Computer-aided selection of potential antihypertensive compounds with dual mechanisms of action [Text] / A.A. Lagunin, O.A. Gomazkov, D.A. Filimonov et al.// J. Med. Chem. - 2003. - V.46. - №15. - P.3326-3332.

305. Laika, B. Intermediate metabolizer: increased side effects in psychoactive drug therapy. The key to cost-effectiveness of pretreatment CYP2D6 screening? [Text] /B. Laika, S. Leucht, S. Heres, W. Steimer // Pharmacogenomics J. - 2009. - V.9. - P.395-403.

306. Lee, L. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment [Text] / L. Lee, J. Horowitz, M. Frenneaux //Eur. Heart J. -2004. - V.25. - P.634-641.

307. Lesperance, F. The association between major depression and levels of soluble intercellular adhesion molecule 1, interleukin-6, and C-reactive protein in patients with recent acute coronary syndromes [Text] /F. Lesperance, N. Frasure-Smith, P. Theroux, M. Irwin //Am. J. Psychiatr. - 2004. - V.161. - P. 271-277.

308. Levy, S. Group of South France Investigators. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in patients with coronary artery disease [Text] /S. Levy // Am. J. Cardiol. - 1995. - V.76. - P.12B-16B.

309. MacDonald, J.I.S. Phospholipid fatty acid remodeling in mammalian cells [Text] /J.I.S. MacDonald, H. Sprecher // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. -V.1084. - P.105-119.

310. Mallal, S. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir [Text] / S. Mallal, E. Phillips, G. Carosi et al.// N. Engl. J. Med. - 2008. - V.358. -P.568-579.

311. Maridonneau-Parini, I. Effects of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human cells [Text] /I. Maridonneau-Parini, C. Harpey //Br. J. Clin. Pharmacol. - 1985. - V.20. - P.148-151.

312. Marin-Garcia, J. Mitochondria and the heart [Text] / J. Marin-Garcia. -New Jersey: Springer, 2005. - 415p.

313. Mathijssen, R.H. Prediction of irinotecan pharmacokinetics by use of cytochrome P450 3A4 phenotyping probes [Text] / R.H. Mathijssen, F.A. de Jong, R.H. van Schaik et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - V.96, №21. - P.1585-1592.

314. Mega, J.L. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes [Text] / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott et al. // Circulation. - 2009. - V.119. -P.2553-2560.

315. Mega, J.L. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel [Text]/ J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott et al. // N. Engl. J. Med. -2009. - V.360. - P.354-362.

316. Miettinen, O. Efficacy of therapeutic practice: will epidemiology provide the answers? [Text] / O. Miettinen // Drug therapeutics / ed. by K. Melmon. -Edinburgh, 1980. - P. 201-208.

317. Minsky, M. Memoir on inventing the confocal scanning microscopy [Text] / M. Minsky // Scanning. - 1988. - V.10 - P. 128 - 138.

318. Minsky, M. Microscopy apparatus [Text] / M. Minsky. - US Pat, 1961. -

467 p.

319. Moricke, A. Longterm results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000 [Text] / A. Moricke, M. Zimmermann, A. Reiter // Leukemia. - V.24. - P.265-284.

320. Morin, D. Inhibition of mitochondrial membrane permeability as a putative pharmacological target for cardioprotection [Text] / D. Morin, R. Assaly, S. Paradis, A. Berdeaux //Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol.16(33). - P. 4382-4398.

321. Napoli, P. Di. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischemic dilated cardiomyopathy [Text] / P. Di. Napoli, A.A. Taccardi, A. Barsotti // Heart. - 2005. - V.91. - P.161-165.

322. Nemeroff, C.B., Musselman D.L. Are platelets the link between depression and ischemic heart disease? [Text] /C.B. Nemeroff, D.L. Musselman //Am. Heart J. - 2000. - V.140. - P.S57-62.

323. Passeron, J. Effectiveness of trimetazidine in stable effort angina due to chronic coronary insufficiency: a double-blind versus placebo study [Text] /J. Passeron // Press. Med. - 1986. - V.15. - P.1775-1778.

324. Pawley, J.B. Handbook of biological confocal microscopy [Text] / J.B. Pawley. - New York: Plenum Press. - 1995. - 632p.

325. Perez-Castrillon, J.L. Vitamin D levels and lipid response to atorvastatin [Text] / J.L. Perez-Castrillon, L. Abad Manteca, G. Vega et al.// Int. J. Endocrinol. -2010. - V.20,№10. - P.320-321.

326. Personalized medication card [Text] : pat. US 2005/0110268 A1 : Int. Cl.7 G09C 3/00 ; US. Cl. 283/75 / O. M. Schone, Charlotte NC. - № 10/718,895 ; appl. 21.11.2003 ; publ. 26.05.2005. - 2 p.

327. Personalized medicine service [Text] : pat. US 2005/0246314 A1 : Int. Cl.7 G06F 7/00 ; US. Cl. 707/1 / J. S. Eder, Mill Creek WA. - № 11/094,171 ; appl. 31.03.2005 ; publ. 03.11.2005. - 43 p.

328. Pirmohamed, M. Genetic factors in the predisposition to drug-induced hypersensitivity reactions [Text] /M. Pirmohamed // AAPS J. - 2006. - V.8. - P.E20-E26.

329. Pogosova, G.V. Incidence of anxiety, depressive symptoms and their relationship with cardiovascular risk factors in men aged 35-64 [Text] /G.V. Pogosova, D.V. Nebieridze, L.D. Ozdoeva et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2004. - V.11 (suppl.1) - P.17.

330. Poroikov, V. PASS: Identification of probable targets and mechanisms of toxicity [Text] / V. Poroikov, D. Filimonov, A. Lagunin et al.// SAR&QSAR in Environ Res. - 2007. - V.18. - №1-2. - P.101-110.

331. Psychosocial variables are associated with atherosclerosis risk factors among woman with chest pain: The WISE study [Text]// Psychosom. Med. - 2001. -V.63. - P.282-288.

332. Pupure, J. Neuroprotective properties of mildronate, a mitochondria-targeted small molecule [Text] / J. Pupure, S. Isajevs, E. Scapare et al. // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 470(2). - P.100-105.

333. Rajadhyaksha, M. In vivo confocal scanning laser microscopy of human skin: melanin provides strong contrast [Text] / M. Rajadhyaksha, M. Grossman, D. Esterowitz et al. // J. Invest. Dermatol. - 1995. - V.104. - P. 946—952.

334. Rebecchi, I.M. ABCB1 and ABCC1 expression in peripheral mononuclear cells is influenced by gene polymorphisms and atorvastatin treatment [Text] / I.M. Rebecchi, A.C. Rodrigues, S.S. Arazi et al. // Biochem. Pharmacol. -2009. - V.77, №1. - P.66-75.

335. Rosengren, A. INTERHEART investigators. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study [Text] /A. Rosengren, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. - 2004. - V.364. -P.953-962.

336. Roskopf, D. Pharmacogenomics in routine medical care [Text] /D. Roskopf, H.E. Meyer zu Schwabedissen, H.K. Kroemer, W. Siegmund // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2010. - V.135,№4. - P.133-144.

337. Sackett, D.L. Evidence-Based Medicine: How to practice and teach EBM [Text] / D.L. Sackett, S.E. Straus, W.S. Richardson et al. - New York: Churchill Livingstone, 2000. - 261p.

338. Samani, N.J. Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease [Text] / N.J. Samani, P. Deloukas, J. Erdmann et al.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - V.29. - P.774-780.

339. Schaeffeler, E. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltransferase phenotype-genotype correlation in a large population of German-Caucasians and identification of novel TPMT variants [Text] / E. Schaeffeler, C. Fischer, D. Brockmeier et al. // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol.14. - P.407-417.

340. Schofield, R.S. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease [Text] / R.S. Schofield, J.A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Drugs.

- 2001. - V.1. - P.23-35.

341. Serretti, A. Common genetic, clinical, demographic and psychosocial predictors of response to pharmacotherapy in mood and anxiety disorders [Text] / A. Serretti, A. Chiesa, R. Calati et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - V.24. -P.1-18.

342. Severus, W.E. Omega-3 fatty acids, homocysteine, and the increased risk of cardiovascular mortality in major depressive disorder [Text] /W.E. Severus, A.B. Littman, A.L. Stoll // Harv. Rev. Psychiatr. - 2001. - V.9. - P.280-293.

343. Sheppard, C.J.R. Effect of spherical aberration on the imaging properties of scanning optical microscopes [Text] /C.J.R. Sheppard, T. Wilson //Applied Optics.

- 1979. - V.18. - P. 1058.

344. Sherwood, A. Impaired endothelial function in coronary heart disease patients with depressive symptomatology [Text] /A. Sherwood, A.L. Hinderliter, L.L. Watkins et al.// J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - V.46. - P.656-659.

345. Sjoqvist, F. The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants [Text] / F. Sjoqvist, E. Eliasson // Clin. Pharmacol. Ther. - V.81. -P.899-902.

346. Skarda, I. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate

- an effective approach in the treatment of chronic heart failure [Text] / I. Skarda, D. Klicare, V. Dzerve et al.// Proceedings of the Latvian academy of sciences. - 2001. -V.55, №2-3. - P.73-78.

347. Stolley, P. The public health, the university, and pharmacoepidemiology [Text] / P. Stolley, J.-R. Laporte // Pharmacoepidemiology / ed. by B. Strom. - 3rd ed.

- New York, 2000. - P. 85-90.

348. Swynghedauw, B. Heart failure as a disease of adaptation [Text] / B. Swynghedauw, L. Rappaport, K. Schwartz // Cardiac hypertrophy and failure / ed. by B. Swynghedauw. - London ; Paris, 1990. - P. 679-686.

349. System for developing assays for personalized medicine [Text] : pat. US20020048755 A1 ; Int. Cl.7 C12Q 1/68, G01N 33/48 ; US. Cl. 435/6, 435/7.21, 435/960, 435/40.5, 435/40.52, 424/9.1, 424/9.2, 424/9.34, 514/44 / J. M. Cohen, Potomac MD. - № US 09/769,298 ; appl. 26.01.2001 ; publ. 25.04.2002. - 5 p.

350. Szwed, H. Trimpol II: combination treatment of stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double blind, multicentre study [Text] / H. Szwed, Z. Sadowski, W. Elicowski et al. // Eur. Heart J.

- 2001. - V.22, N2. - P.2267-2274.

351. Takashi, E. Activation of mitochondrial KATP channel elicits late preconditioning against myocardial infarction via protein kinase C signaling pathway [Text] /E. Takashi, Y. Wang, M. Ashraf// Circ. Res. - 1999. - V.85. - P.1146-1153.

352. Taegtmeyer, H. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy [Text] / H. Taegtmeyer, L.M. King, B.E. Jones// Am. J. Cardiol. - 1998. - V.82. - P.54K-60K.

353. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension [Text] // J. Hypertens. - 2007.

- V. 25. - P. 1105-1187.

354. Waning, B. Pharmacoepidemiology: Principles and Practice [Text] / B. Waning, M. Montagne. - McGraw-Hill Companies, 2000. - 209p.

355. Williams, F.M. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits [Text] /F.M. Williams, K. Tanda, M. Kus, T. Williams// J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. - V.22. - P.828-833.

356. Yuan, H.Y. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity [Text] / H.Y. Yuan, J.J. Chen, M.T. Lee et al. // Hum. Mol. Genet. - V.14. - P.1745-1751.

357. Yan, Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development [Text] / Q. Yan. - Humana Press, 2010. - 504p.

358. Zackrisson, A. L. High frequency of occurrence of CYP2D6 gene duplication/multiduplication indicating ultrarapid metabolism among suicide cases [Text] / A. L. Zackrisson, B. Lindblom, J. Ahlner // Clin. Pharmacol. Ther. - 2009. -Vol. 88, № 3. - P. 354-359.

359. Zaher, C. Estimating angina prevalence in a managed care population [Text] /C. Zaher, G.A. Goldberg, P. Kadlubek // Am. J. Manag. Care. - 2004. - V.10. - P.339-346.

360. Zhang, L. Дополнительная терапия триметазидином у больных хронической сердечной недостаточностью. Мета-анализ [Текст] / L. Zhang, L. Yizhou, H. Jiang et al. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. -Т.8, №2. - С.86-95.

361. Ziegelstein, R.C. Patients with depression are less likely to follow recommendations to reduce cardiac risk during recovery from a myocardial infarction [Text] /R.C. Ziegelstein, J.A. Fauerbach, S.S. Stevens et al. // Arch. Intern. Med. -2000. - V.160. - P.1818-1823.

362. Zoratti, M. The mitochondrial permeability transition [Text] /M. Zoratti, I. Szabo// Biochim. Biophys. Acta. - 1995. - V.1241. - P.139-176.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Уважаемый пациент!

Вам предлагается принять участие в клиническом исследовании «Клинико-фармакологические подходы к персонализации назначения препаратов метаболического ряда при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца».

Участие в исследовании добровольное, если Вы откажетесь, это не повлияет на качество оказания Вам медицинской помощи.

Исследование проводит докторант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (ПМГМУ им. И.М. Сеченова), доцент кафедры фармакологии Медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета (НИУ «БелГУ»), кандидат медицинских наук Олеся Викторовна Ромащенко при консультативной помощи заведующего кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, директора Института клинической фармакологии ФГУ «НТ ЭСМП Росздравнадзора», академика РАН, заслуженного деятеля науки РФ, лауреата Государственной премии СССР, премии им. Г.Ф. Ланга, доктора медицинских наук, профессора Кукеса Владимира Григорьевича.

Целью исследования является повышение эффективности и безопасности лечения пациентов с ишемической болезнью сердца путем разработки методов индивидуального выбора оптимальных схем фармакотерапии с включением препаратов метаболического ряда.

Для достижения данной цели необходимо более детально изучить показатели обмена веществ и адаптации на фоне проведения стандартного лечения больных.

Ваше участие в исследовании будет заключаться в дополнительном обследовании (анализы крови, УЗИ сосудов, суточное мониторирование электрокардиограммы, тредмил-тест и другие исследования при отсутствии медицинских противопоказаний к их проведению), психологическом тестировании. Вы будете находиться под более пристальным врачебным контролем в сравнении с обычными пациентами, которые лечатся по поводу такого же заболевания.

Польза от участия в исследовании будет заключаться в том, что Вы будете находиться под пристальным наблюдением врача, будут изучены Ваши индивидуальные особенности.

Риск, связанный с исследованием, незначительный, поскольку Вам будут назначать только те методы обследования и лечения, которые официально разрешены и никоим образом не повышают риск возникновения каких-либо осложнений, но напротив, их снижают.

Единственным неудобством для Вас может быть дополнительная нагрузка в виде необходимости пройти большее количество обследований по сравнению с обычными пациентами.

Дополнительную информацию Вы можете получить у Вашего врача.

Мы обязуемся сохранить конфиденциальность Ваших персональных данных, полученных в ходе исследования, обезличивать и не раскрывать их при анализе биомедицинских показателей, в научных публикациях, выступлениях и при других подобных обстоятельствах.