Клинико-физиологические аспекты гемодинамики и ее коррекция при сепсисе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, доктор медицинских наук Киров, Михаил Юрьевич

• Киров, Михаил Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Киров, Михаил Юрьевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные определения сепсиса и острого повреждения лег- 17 ких

1.2. Современные представления о механизмах сепсиса

1.2.1. Оксид азота: физиологическое значение и роль при сепсисе

1.2.2. Эндотелии: физиологическое значение и роль при сепсисе

1.3. Применение специализированных шкал для оценки состояния 33 больного при сепсисе

1.4. Роль инвазивного мониторинга гемодинамики и транспульмо- 37 нальной термодилюции

1.5. Значение коррекции гемодинамики в терапии сепсиса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Пациенты

2.1.2. Экспериментальные животные

2.1.3. Экспериментальные модели

2.2. Характеристика методов обследования

2.2.1. Клиническое обследование

2.2.2. Инструментальная диагностика

2.2.3. Лабораторная диагностика

2.3. Протокол исследования

2.3.1. Пациенты

2.3.2. Экспериментальные животные

2.4. Характеристика методов лечения

2.4.1. Пациенты

2.4.2. Экспериментальные животные

2.5. Статистическая обработка результатов исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Частота, структура и исходы тяжелого сепсиса в отделении ин- 71 тенсивной терапии

3.2. Прогностическая роль шкалы физиологических изменений SAPS 72 II при септическом шоке

3.3. Значение инвазивного мониторинга гемодинамики и транспуль- 72 мональной термодилюции при септическом шоке

3.4. Изменения в балансе медиаторов, участвующих в регуляции ге- 76 модинамики, на фоне сепсиса

3.5. Применение препаратов, модулирующих синтез оксида азота и 78 эндотелина, для коррекции гемодинамики при сепсисе

3.5.1. Метиленовый синий при септическом шоке

3.5.2. Сочетание инфузии метиленового синего и ингаляции ок- 85 сида азота в модели эндотоксемии

3.5.3. Небулизация донора оксида азота DS1 в модели острого 91 повреждения легких и оценка его эффектов у здоровых овец

3.5.4. Применение инфузии антагониста эндотелиновых рецепто- 97 ров тезосентана в модели сепсиса и оценка его эффектов у здоровых овец

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-физиологические аспекты гемодинамики и ее коррекция при сепсисе»

Пациенты с тяжелым сепсисом, или сепсисом на фоне органной дисфункции составляют значительную часть от общего контингента отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Brun-Buisson С. et al., 1995; Hotchkiss R.S. et al., 2003]. При этом, несмотря на все достижения современной интенсивной терапии, тяжелый сепсис является ведущей причиной летальных исходов у реанимационных больных [Бьертнес Л.Я., 2003; Angus D.C. et al., 2001; Hotchkiss R.S. et al., 2003].

Механизмы сепсиса и септического шока определяются развитием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) на инфекционный процесс [Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Bone R.C. et al., 1992; Opal S.M. et al., 2003]. В ходе септического процесса микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности активируют целый каскад воспалительных реакций, включающих в себя клеточный и гуморальный компоненты. Клеточный компонент обусловлен реакцией на инфекционный агент со стороны нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов, и проявляется адгезией, хемотаксисом, хемокинезом и активацией клеток. Гуморальный компонент характеризуется нарушениями, происходящими в плазме крови независимо от клеток (активация систем комплемента, коагуляции и фибринолиза, а также калликреин-кининовой системы), и появлением высвобождающихся из различных клеток медиаторов (оксид азота, цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, свободные радикалы, протеолитические ферменты, нейропептиды, эндотелии и др.) [Мещеряков Г.Н. и соавт., 2003; Рейнхарт К., 2003; Щербакова Л.Н. и соавт., 2003; Мельцер И.М. и соавт., 2004; Pittet J.F. et al., 1997; Tschaikowsky К. et al., 2000; Lang J.D. et al., 2002; Opal S.M. et al., 2003].

С позиций клинической физиологии доказано, что избыточная выработка на фоне сепсиса оксида азота (NO) и эндотелина с последующим образованием целого ряда токсичных метаболитов может вносить свой вклад в поражение сердечно-сосудистой системы, легких и других органов [Кирсанова А.К.,

2003] . Вместе с тем, N0 позволяет уменьшить выраженность легочной гипер-тензии [Козлов И.А. и соавт., 1999] и может играть значимую физиологическую роль в функционировании эндотелия и в защите клеток от сепсис-индуцированного апоптоза [Feihl F. et al., 2001]. Важную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет и эндотелии [Куклин В.Н. и соавт., 2003].

Активация медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики: увеличению сердечного выброса, снижению периферического сосудистого сопротивления, повышению проницаемости эндотелия, легочной гипертензии, перераспределению органного кровотока и снижению сократительной способности миокарда [Костюченко A.J1. и соавт., 2000; Руднов В.А., 2003; Bone R.C., 1991]. Эти патофизиологические эффекты ведут к тому, что у значительной части больных сепсис может осложняться развитием острого повреждения легких (ОПЛ) и септического шока [Delinger R.P. et al., 2004]. При этом повреждение легких может носить прямой (на фоне легочных инфекционных процессов, например, пневмонии) и непрямой (на фоне сепсиса внелегочной локализации, например, при перитоните) характер [Борисов Д.Б. и соавт., 2003; Martin G.S. et al., 2001]. Прямое поражение легких является причиной, которая утяжеляет течение ОПЛ и, наряду с сепсисом и другими факторами, ухудшает его прогноз [Martin G.S. et al., 2003]. Еще одно осложнение сепсиса - септический шок - возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии; прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, полиорганной недостаточности (ПОН) и смерти больного [Parrillo J.E., 1993].

Основным критерием септического шока является наличие гипотензии (среднее АД < 70 мм рт. ст. или систолическое АД < 90 мм рт. ст.) на фоне адекватной инфузионной терапии [Руднов В.А. и соавт., 1995; Bone R.C. et al., 1992]. В связи с гипотензией происходит снижение перфузионного давления жизненно важных органов и прогрессирующее ухудшение доставки кислорода к тканям; чаще всего смерть наступает в первые 24 ч после постановки диагноза септического шока [Shoemaker W.C. et al., 1993]. При успешной коррекции гипотензии летальные исходы обусловлены, как правило, синдромом ПОН, одним из проявлений которого является ОПЛ, еще более усиливающее гипоксе-мию [Пестряков Е.В. и соавт., 2003; Martin G.S. et al., 2001]. Таким образом, грубые нарушения функции системы кровообращения и транспорта кислорода при септическом шоке и ОПЛ делают необходимым тщательный контроль показателей гемодинамики в интересах своевременной и адекватной коррекции ее нарушений.

По литературным данным, сепсис может осложнять течение самых различных заболеваний; многообразны и проявления ПОН при шоке [Руднов В.А., 1995]. В то же время, в отечественной медицинской литературе недостаточно освещены аспекты, свидетельствующие о частоте, источниках и исходах тяжелого сепсиса и о структуре органной дисфункции при этом состоянии. Несмотря на наличие различных шкал оценки тяжести состояния и риска лечебных вмешательств у реанимационных больных (APACHE, SAPS, T1SS и др.), нет однозначного мнения о том, какие критерии необходимо использовать для прогнозирования исхода при септическом шоке. В частности, не определена целесообразность применения при этом состоянии шкалы SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II, упрощенная шкала острых физиологических изменений II) [Le Gall J. et al., 1993].

He установлено, каков оптимальный объем методов мониторинга за изменением функции сердечно-сосудистой системы [Кузьков В.В. и соавт., 2003]. Не исследованы клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких, позволяющего оценить выраженность отека легких при сепсисе. Окончательно не выяснено, как изменяется в динамике синтез ряда медиаторов сепсиса, в частности, NO и эндотелина в сравнении с физиологической нормой.

Для коррекции гемодинамики при септическом шоке и ОПЛ помимо традиционно используемых инфузионной нагрузки, инотропной/вазопрессорной поддержки и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) применяется целый ряд дополнительных компонентов интенсивной терапии [Vincent J.-L., 2001; Delin-ger R.P. et al., 2004; Lopez A. et al., 2004]. К ним относятся, в частности, медикаментозная блокада синтеза NO и эндотелина, ингаляция NO и его доноров, а также другие инновационные методики, целесообразность внедрения которых в комплекс основных лечебных мероприятий требует дальнейшего научного анализа; Кроме того, необходимо выяснить, каковы оптимальные режимы и сроки проведения этих лечебных воздействий для восстановления гомеостаза и каковы основные эффекты применяемых препаратов на функцию кровообращения и дыхания.

Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящей работы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - улучшить диагностику и результаты лечения нарушений гемодинамики при сепсисе.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту, структуру и исходы тяжелого сепсиса и септического шока, а также характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса;

2. Определить возможность использования упрощенной шкалы острых физиологических изменений (SAPS И) для прогнозирования исхода заболевания у больных с септическим шоком;

3. Исследовать воздействие инвазивного мониторинга гемодинамики на клинический исход при септическом шоке;

4. Оценить клинико-физиологические аспекты применения мониторинга внесосудистой воды легких при септическом шоке и остром повреждении легких;

5. В экспериментальных и клинических условиях выявить характер изменений в синтезе оксида азота и эндотелина при сепсисе и сравнить их с физиологической нормой;

6. Исследовать влияние препаратов, модулирующих синтез оксида азота и эндотелина, на функцию дыхания и кровообращения и основные клинико-лабораторные показатели при сепсисе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основе обширного клинического материала изучены источники тяжелого сепсиса и характер проявлений органной дисфункции на фоне септического процесса. Выявлены частота встречаемости и исходы тяжелого сепсиса, септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара.

Впервые в отечественной практике проанализирована целесообразность оценки тяжести септического шока с помощью шкалы SAPS II для определения тактики последующих лечебных мероприятий. Доказана прогностическая роль шкалы SAPS II при септическом шоке.

На основе современных инструментальных методов исследовано клини-ко-физиологическое значение инвазивного мониторинга гемодинамики при тяжелом сепсисе. Выявлено, что, обеспечивая возможность целенаправленного подбора мер коррекции шока, данный метод может сократить его продолжительность и улучшить показатель выживаемости больных.

Впервые произведена развернутая оценка применения при сепсисе нового волюметрического метода мониторинга гемодинамики на основе транспуль-мональной термодилюции с измерением содержания внесосудистой воды легких (BCBJI). Доказано, что у больных с тяжелым сепсисом индекс внесосуди-стой воды легких (ИВСВЛ), в отличие от общепринятых показателей предна-грузки, соотносится с выраженностью острого повреждения легких. Продемонстрировано, что увеличение значений индекса внесосудистой воды легких в динамике септического процесса свидетельствует о развитии отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком. Обоснована роль вне-сосудистой воды легких в качестве физиологического ориентира в ходе коррекции гемодинамики на фоне сепсис-индуцированного острого повреждения легких и септического шока.

В клинических условиях и в экспериментальной модели эндотоксемии на овцах исследована динамика концентрации в плазме крови фактора некроза опухолей-а, метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сравнении с физиологической нормой. Выявлено, что увеличение выработки оксида азота и эндотелина-1 при сепсисе сопровождается выраженными нарушениями гемодинамики, требующими специфической коррекции.

Впервые на основе комплексного функционального анализа экспериментальных и клинических данных проведена оценка влияния блокады синтеза оксида азота на параметры гемодинамики при сепсисе. В модели эндотоксемии на овцах продемонстрированы эффекты внутривенной инфузии ингибитора синтетазы оксида азота (метиленового синего) в сочетании с ингаляцией оксида азота. На той же экспериментальной модели изучена потенциальная роль донора оксида азота DS1 и антагониста эндотелиновых рецепторов тезосента-на в лечении сепсис-индуцированного острого повреждения легких; кроме того, изучены эффекты этих препаратов на функции дыхания и кровообращения у здоровых овец.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Внедрение разработок исследования раскрывает важные механизмы функционирования систем кровообращения и дыхания и способствует решению одной из приоритетных задач современного здравоохранения - улучшению клинического исхода у больных с сепсисом.

С помощью комплекса клинических методов определены эпидемиологические показатели, характеризующие частоту, источники и исходы тяжелого сепсиса в современном стационаре. Исследована структура органной дисфункции при тяжелом сепсисе, что позволяет считать одними из наиболее важных направлений его терапии коррекцию нарушений гемодинамики и дыхания. Документированная посредством физиологически обоснованных шкал оценка тяжести состояния при септическом шоке дает возможность правильного прогноза заболевания и проведения адекватного объема интенсивной терапии.

Предложенный алгоритм проведения инвазивного мониторинга кровообращения при септическом шоке позволяет с позиций клинической физиологии выявить приоритетные направления коррекции гемодинамики. На основе дифференцированного подхода к терапии шока и острого повреждения легких это дает возможность своевременно реагировать на изменения функции системы кровообращения, что способствует разрешению шока, сокращению пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии и снижению летальных исходов. Мониторинг внесосудистой воды легких при септическом шоке обеспечивает раннее прогнозирование острого повреждения легких и имеет важное значение для предсказания клинического исхода.

Исследование изменений медиаторного каскада при сепсисе дает возможность решить, насколько целесообразно в данной конкретной ситуации проводить антимедиаторную терапию. При этом назначение ингибиторов синтеза оксида азота и эндотелина способствует улучшению гемодинамических показателей при септическом шоке и ускорению его разрешения. Кроме того, модуляция выработки медиаторов при сепсисе с помощью ингаляции доноров оксида азота и внутривенного введения антагонистов эндотелиновых рецепторов позволяет уменьшить проявления острого повреждения легких, что может внести вклад в улучшение клинического исхода при данном критическом состоянии. Изучение эффектов этих препаратов на функцию кровообращения и дыхания в эксперименте создает предпосылки к дальнейшему исследованию доноров оксида азота и антагонистов эндотелиновых рецепторов в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Тяжелый сепсис и септический шок встречаются с частотой 2,6 и 1,3 случая на 100 поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии; летальность при этих состояниях составляет, соответственно, 40% и 63%. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса и септического шока являются заболевания органов дыхания и абдоминальная патология; среди проявлений органной дисфункции превалируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболический ацидоз.

2. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II прогнозирует вероятность летального исхода у больных с септическим шоком, что дает возможность рекомендовать ее к использованию в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

3. Инвазивный мониторинг системы кровообращения при септическом шоке обеспечивает объективную диагностику нарушений гемодинамики и за счет своевременно и адекватно проведенных лечебных мероприятий способствует разрешению шока и улучшает выживаемость пациентов.

4. Мониторинг внесосудистой воды легких с помощью транспульмональ-ной термодилюции при септическом шоке обеспечивает прогнозирование острого повреждения легких и клинического исхода.

5. При сепсисе как в клинических, так и в экспериментальных условиях возрастает синтез оксида азота и эндотелина, что усиливает явления острого повреждения легких и септического шока.

6. Препараты, модулирующие синтез оксида азота и ингибирующие рецепторы к эндотелину, улучшают состояние системной и легочной гемодинамики и уменьшают выраженность нарушений газообмена на фоне септического процесса, что создает предпосылки для их дальнейшего клинического исследования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

С 1998 по 2004 гг. результаты работы доложены и обсуждены в ходе 47 выступлений на заседаниях областного общества анестезиологов-реаниматологов, научных сессиях СГМУ, научно-практических конференциях, российских и международных медицинских конгрессах, в том числе на Всеро-сийских съездах анестезиологов-реаниматологов (С-Петербург, 2000; Омск, 2002), Скандинавских конгрессах анестезиологов-реаниматологов (Орхус, Дания, 1999; Тромсе, Норвегия, 2001; Хельсинки, Финляндия, 2003), европейских конгрессах по интенсивной терапии (Женева, Швейцария, 2001; Барселона, Испания, 2002; Амстердам, Нидерланды, 2003) и Всемирных конгрессах анестезиологов (Монреаль, Канада, 2000; Париж, Франция, 2004).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии различных лечебных учреждений России. Результаты исследования широко используются в научно-педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.

В практику реанимационного отделения МУ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска впервые в России внедрен метод транспульмо-нальной термодилюции, обеспечивающий мониторинг важных показателей функции дыхания и кровообращения, что позволяет целенаправленно вести терапию септического шока и сепсис-индуцированного острого повреждения легких.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, четырёх глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты собственных исследований; обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 32 отечественных и 193 зарубежных источника, и трех приложений. Работа изложена на 173 страницах, содержит 23 таблицы и иллюстрирована 40 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Киров, Михаил Юрьевич

138 ВЫВОДЫ

1. Тяжелый сепсис и септический шок развиваются, соответственно, у 2,6% и 1,3% пациентов реанимационного профиля. Наиболее частыми источниками тяжелого сепсиса являются заболевания органов дыхания (43%) и абдоминальная патология (40%). Среди проявлений органной дисфункции при тяжелом сепсисе доминируют острое повреждение легких, острая почечная недостаточность, шок и метаболические нарушения. При использовании общепринятой терапии уровень летальности составляет 40% при тяжелом сепсисе и 63% - при септическом шоке.

2. Шкала оценки физиологических изменений SAPS II достоверно прогнозирует клинический исход при септическом шоке; при этом количество баллов по шкале SAPS II более 50 в первые сутки от начала заболевания указывает на высокую вероятность неблагоприятного исхода.

3. Применение инвазивного мониторинга системы кровообращения при септическом шоке позволяет целенаправленно ориентироваться на показатели гемодинамики и таким образом сократить продолжительность шока и уменьшить период пребывания больного в отделении реанимации и интенсивной терапии, что сопровождается снижением частоты летальных исходов.

4. Мониторинг содержания внесосудистой жидкости в легких с помощью метода транспульмональной термодилюции обеспечивает своевременную диагностику отека легких и дает возможность на основе физиологического подхода выработать адекватную тактику инфузионной терапии и инотропной/вазопрессорной поддержки. У больных с тяжелым сепсисом индекс внесосудистой воды легких коррелирует, в отличие от центрального венозного давления, с выраженностью острого повреждения легких. Увеличение значений индекса внесосудистой воды в динамике септического процесса свидетельствует о прогрессировании отека легких и является неблагоприятным прогностическим признаком.

5. На фоне клинической картины тяжелого сепсиса и при создании экспериментальной модели эндотоксемии у овец в плазме крови резко возрастает концентрация фактора некроза опухолей-а, оксида азота и эндотели-на-1, что сопровождается нарушениями гемодинамики и ставит вопрос о проведении мер по коррекции медиаторного статуса организма.

6. Продленная инфузия ингибитора синтеза оксида азота метиленового синего, используемая в качестве дополнительного метода интенсивной терапии септического шока, предотвращает прогрессирование депрессии миокарда, поддерживает транспорт кислорода и снижает потребность в адренергической поддержке. В модели сепсиса на фоне эндотоксемии у овец сочетанное применение ингаляции оксида азота и инфузии метиленового синего снижает выраженность острого повреждения легких и дисфункции сердечно-сосудистой системы более эффективно, чем изолированное применение оксида азота. В этой же экспериментальной модели ингаляция нового донора оксида азота - препарата DS1 - уменьшает выраженность легочной гипертензии и отека легких и улучшает показатели оксигенации крови; у здоровых овец назначение DS1 не вызывает изменений со стороны гемодинамики.

7. На фоне эндотоксин-индуцированного острого повреждения легких продленная инфузия антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана обладает благоприятным воздействием на гемодинамику малого круга кровообращения, газообмен и функцию миокарда. У здоровых овец тезосентан устраняет гемодинамические эффекты эндотелина-1 в дозозави-симом порядке, восстанавливая физиологические механизмы регуляции кровообращения. Кроме того, предварительное введение тезосентана перед назначением эндотелина-1 предотвращает эндотелин-индуцированную дисфункцию гемодинамики. индуцированную дисфункцию гемодинамики. Сепсис сопровождается комплексными нарушениями системной и легочной гемодинамики, которые опосредованы активацией медиаторов воспаления. Среди последних особая роль в развитии септического шока и острого повреждения легких принадлежит оксиду азота и эндотелину. Контроль содержания оксида азота и эндотелина в организме и комплексный инвазивный мониторинг гемодинамики позволяют своевременно начать целенаправленную терапию шока и острого повреждения легких, что улучшает клинический исход. При этом инновационные, физиологически обоснованные меры коррекции баланса оксида азота и эндотелина достоверно уменьшают тяжесть дисфункции кровообращения и дыхания, что делает возможным их использование в качестве дополнительных компонентов интенсивной терапии сепсиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Шкала оценки тяжести физиологических изменений SAPS II является достоверной мерой раннего прогнозирования исхода у больных с септическим шоком и может быть использована в клинической практике с целью выбора опережающего темпа интенсивной терапии.

2. Инвазивный мониторинг гемодинамики рекомендован для рутинного применения у больных с септическим шоком, его показатели должны являться ориентиром при проведении инфузионной терапии и назначении инотропных и вазопрессорных препаратов.

3. Индекс внесосудистой воды легких, измеряемый с помощью транспульмональной термодилюции, служит важным критерием для диагностики отека легких и сепсис-индуцированного острого повреждения легких на фоне септического шока. В отличие от показателя центрального венозного давления, индекс внесосудистой воды легких дает возможность целенаправленно корригировать дисфункцию кровообращения и дыхания при тяжелом сепсисе, и отражает клинический исход.

4. При сепсисе целесообразно проводить динамический контроль концентрации оксида азота и эндотелина-1 в плазме крови с последующей оценкой возможности применения препаратов, модулирующих эффекты данных медиаторов.

5. Применение ингибитора синтеза оксида азота метиленового синего при септическом шоке может быть рекомендовано на фоне нормо- или гипердинамической фазы шока, верифицированной с помощью инвазивного гемодинамического мониторинга. Вслед за введением болюсной дозы метиленового синего (2 мг/кг в течение 30 мин), может быть начата постоянная инфузия препарата со скоростью 0,25-1 мг/кг/ч, направленная на поддержание среднего артериального давления, на уровне 70-90 мм рт. ст.

Для подтверждения выявленных потенциально благоприятных физиологических эффектов сочетания ингаляции оксида азота и инфузии метиле-нового синего, небулизации донора оксида азота DS1 и продленной инфузии антагониста эндотелиновых рецепторов тезосентана целесообразно проведение пилотных клинических исследований.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Киров, Михаил Юрьевич, 2004 год

1. Бунятян А.А. Руководство по анестезиологии // М., «Медицина». 1994. -С. 646 - 649.

2. Бьертнес Л.Я. Сепсис: новое в патогенезе и терапии // Сборник докладов и тезисов 2-го съезда межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-запада России. Архангельск, 25-27 июня 2003 г. - С. 145-146.

3. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему // Вестник интенсивной терапии. 1997. -№ 1-2.-73-79.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М., «Практика». 1999. - С.12.429.

5. Гриппи М.А. Патофизиология легких // М., «Издательство БИНОМ». -2001.-С. 19—43.

6. Жюнод А. Эндотелий и свободные радикалы // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Освежающий курс лекций, 4-й выпуск). -Архангельск-Тромсе. 1997. - С. 251-253.

7. Зильбер А.П. Этюды медицины критических состояний (том 1) // Петрозаводск, «Издательство Петрозаводского университета». 1995. - С. 359.

8. Зильбер А.П. Респираторная медицина // Петрозаводск, «Издательство Петрозаводского университета». 1996. - С. 343-385.

9. Золотое А.Н., Шикунова Л.Г., Долгих В.Т. и соавт. Влияние ранней постреанимационной эндотоксемии на функцию миокарда // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6. - С. 29-32.

10. Игнарро Л. Физиология и патофизиология оксида азота // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Освежающий курс лекций, 4-й выпуск). Архангельск-Тромсе. - 1997. - С. 266-269.

11. Иотти Д., Оливей М., Пало А. и соавт. Практические аспекты ингаляции оксида азота // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Освежающий курс лекций, 4-й выпуск). Архангельск-Тромсе. - 1997. -С. 263-265.

12. Кассиль В.Л., Лескин Г.С., Выжигина М.А. Респираторная поддержка // М., «Медицина». 1997. - С. 232-240.

13. Кирсанова А.К. Механизмы нарушения функций эндотелия сосудов при септических состояниях // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6. - С. 72-75.

14. Козлов И.А., Попцов В.Н. Ингаляционная окись азота при трансплантации сердца // Анестезиол. и реаниматол. 1999. - № 5. - С. 9-14.

15. Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса // С-Пб., «Фолиант».2000.-С. 310-391.

16. Кузьков В.В., Киров М.Ю., Недашковский Э.В. Волюметрический мониторинг на основе транспульмональной термодилюции в анестезиологии и интенсивной терапии // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 4. - С. 6773.

17. Марченков Ю.В., Символокова Д.В. Особенности вентиляции легких с двумя фазами положительного давления в дыхательных путях // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6. - С. 58-65.

18. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Минск, «Беларусь». 1987.- Т. 2. С. 646 - 649.

19. Мельцер И.М., Потапов А.Ф., Эверстова Л.В., Кершенгольц Б.М. Показатели эндотоксикоза и неспецифической адаптивной реакции при распространенном перитоните в условиях Крайнего Севера // Анестезиол. и реаниматол. 2004. - № 2. - С. 49-52.

20. Мещеряков Г.Н., Остапченко Д.А., Закс И.О., Власенко А.В. Динамика прекаллекреина и ингибиторов калликреина при развитии острого повреждения легких // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6. - С. 47-50.

21. Мороз В.В. Некоторые методологические вопросы детоксикации // Гемодиализ и другие методы внепочечного очищения крови. М.: 1992. - С. 24-26.

22. Николаенко Э.М., Беликов С.М., Волкова М.И. и соавт. Вентиляция легких, контролируемая по давлению, при обратном соотношении продолжительности фаз вдоха и выдоха // Анестезиол. и реаниматол. 1996. - № 1.- С. 43^18.

23. Пестряков Е.В., Яковлева И.И., Мороз В.В. Патофизиологические механизмы развития острого паренхиматозного повреждения легких у больных с сепсисом и септическим шоком // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6.-С. 65-72.

24. Рейнхарт К. Маркеры воспаления при сепсисе: клиническое и терапевтическое значение // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Освежающий курс лекций, 8-й выпуск). Архангельск, «Правда Севера». - 2003. - С. 251-255.

25. Руднов В.А., Беляев С.В., Николаев Э.К. Оценка тяжести состояния при сепсисе и септическом шоке // Анестезиол. и реаниматол. 1995 - № 6. -С. 9-12.

26. Храмов В.В. Нутритивная поддержка и сепсис // Сборник докладов и тезисов 2-го съезда межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России. Архангельск, 25-27 июня 2003 г. - С. 157-158.

27. Щербакова J1.H., Яковлева И.И., Молчанова J1.B. Основные показатели ли-пидного обмена у больных с сепсисом при заместительной почечной терапии // Анестезиол. и реаниматол. 2003. - № 6. - С. 27-29.

28. Abraham Е., Shoemaker W.C., Bland R.D. et al. Sequential cardiorespiratory patterns in septic shock // Crit. Care Med. 1983. - Vol. 11. - P. 799-803.

29. Adrie C., Ichinose E, Holzmann A. et al. Pulmonary vasodilation by nitric oxide gas and prodrug aerosols in acute pulmonary hypertension // J. Appl.

30. Physiol. 1998.-Vol. 84. - P. 435-441.

31. Albertini M., Ciminaghi В., Mazzola S., Clement M.G. Improvement of respiratory function by bosentan during endotoxic shock in the pig // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids.-2001.-Vol. 65.-P. 103-138.

32. Alheid U., Reichwehr I., Forstermann U. Human endothelial cells inhibit platelet aggregation by separately stimulating platelet cyclic AMP and cyclic GMP // Eur. J. Pharmacol. 1989. - 164. - P. 103-110.

33. Andresen M., Dougnac A., Diaz O. et al. Use of methylene blue in patients with refractory septic shock: impact on hemodynamics and gas exchange J. Crit. Care.- 1998.-Vol. 13.-P. 164-168.

34. Angus D.C., Wax R.S. Epidemiology of sepsis: an update // Crit. Care Med. -2001. Vol. 29. - P. S109-S116.

35. Arregui L.M., Moyes D.G., Lipman J., Fatti L.P. Comparison of disease severity scoring systems in septic shock // Crit. Care Med. 1991. - Vol. 9. - P. 1165-1171.

36. Atabai K., Matthay M.A. The pulmonary physician in critical care: Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: definitions and epidemiology // Thorax 2002. Vol. 57. - P. 452^58.

37. Avontuur J.A., Stam T.C., Jongen-Lavrencic M. et al. Effect of L-NAME, an inhibitor of nitric oxide synthesis, on plasma levels of IL-6, IL-8, TNF-a and nitrite/nitrate in human septic shock // Intensive Care Med. 1998. - Vol. 24. -P. 673-679.

38. Avontuur J.A., Tutein Nolthenius R.P., Buijk S.L. et al. Effect of L-NAME, an inhibitor of nitric oxide synthesis on cardiopulmonary function in human septic shock // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 1640-1646.

39. Bando M., Ishii Y., Kitamura S., Ohno S. Effects of inhalation of nitroglycerin on hypoxic pulmonary vasoconstriction // Respiration. 1998. - Vol. 65. - P. 63-70.

40. Barnard J.W., Barman S.A., Adkins W.K. et al. Sustained effects of endothelin1 on rabbit, dog, and rat pulmonary circulations // Am. J. Physiol. 1991. -Vol. 261. - P. H479-H486.

41. Baudendistel L.J., Kaminski D.L., Dahms Т.Е. Evaluation of extravascular lung water by single thermal indicator // Crit. Care Med. 1986. - Vol. 14. - P. 5258.

42. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149. -P. 818-824.

43. Bindels A.J., van der Hoeven J.G., Meinders A. E. Pulmonary artery wedge pressure and extravascular lung water in patients with acute cardiogenic pulmonary edema requiring mechanical ventilation // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84.-P. 1158-1163.

44. Birch A.A., Boyce W.H. Hypertension and decreased renal blood flow following methylene blue injection // Anesth. Analg. 1976. - Vol. 55. - P. 674-676.

45. Bjertnaes L.J., Koizumi Т., Newman J.H. Inhaled nitric oxide reduces lung fluid filtration after endotoxin in awake sheep // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 158. - P. 1416-1423.

46. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis. Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. 115.-P. 457^69.

47. Boussat S., Jacques Т., Levy В., et al. Intravascular volume monitoring and extravascular lung water in septic patients with pulmonary edema // Critical Care Medicine. -2002. Vol. 28. - P. 712-718.

48. Brigham K.L., Meyrick B. Endotoxin and lung injury. State of the art // Am. Rev. Respir. Dis. 1986. - Vol. 133. - P. 913-927.

49. Brilli R.J., Krafte-Jacobs В., Smith D.J. et al. Intratracheal instillation of a novel NO/nucleophile adduct selectively reduces pulmonary hypertension // J. Appl. Physiol. 1997. - Vol. 83. - P. 1968-1975.

50. Brown G., Frankl D., Phang T. Continuous infusion of methylene blue for septic shock // Postgrad. Med. J. 1996. - Vol. 72. - P. 612-624.

51. Burrows G.E. Methylene blue: effects and disposition in sheep // J. Vet. Pharmacol. Therap. 1984. - Vol. 7. - P. 225-231.

52. Chin A., Radhakrishnan J., Fornell L., John E. Effects of tezosentan, a dual en-dothelin receptor antagonist, on the cardiovascular and renal systems of neonatal piglets during endotoxic shock // J. Pediatr. Surg. 2002. - Vol. 37. - P. 482^87.

53. Christenson J., Lavoie A., O'Connor M. et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161.-P. 1443-1449.

54. Clozel M., Ramuz H., Clozel J.P. et al. Pharmacology of tezosentan, new endo-thelin receptor antagonist designed for parenteral use // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 290. - P. 840-846.

55. Cockburn F., Cooke R.W.J., Gamsu H.R. et al. The CRIB (clinical risk index for babies) score: a tool for assessing initial neonatal risk and comparing performance of neonatal intensive care units // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P.193-198.

56. Cohen J., Abraham E. Microbiologic findings and correlations with serum tumor necrosis factor-alpha in patients with severe sepsis and septic shock // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180. - 116-121.

57. Combes X., Mazmanian M., Gourlain H. et al. Effect of 48 hours of nitric oxideinhalation on pulmonary vasoreactivity in rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1997.-Vol. 156.-P. 473^177.

58. Cope D.K., Grimbert F., Downey J.M. et al. Pulmonary capillary pressure: a review // Crit. Care Med. 1992. - Vol. 20. - P. 1043-1056.

59. Cullen D.J., Civetta J.M., Briggs B.A. et al. Therapeutic Intervention Scoring System: a method for quantitative comparison of patient care // Crit. Care Med.- 1974.-Vol. 2.-P. 57-62.

60. Daemen-Gubbels C.R., Groeneveld P.H., Groeneveld A.B. et al. Methylene blue increases myocardial function in septic shock // Crit. Care Med. 1995. -Vol. 23.-P. 1363-1370.

61. Dahlback M., Wollmer P., Jonson B. Selective deposition of inhaled aerosols to mechanically ventilated rabbits // J. Aerosol. Med. 1994. - Vol. 7. - P. 315324.

62. Dalen J.E., Bone R.C. Is it time to pull the pulmonary artery catheter? // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 916-918.

63. Deitch E.A. Animal models of sepsis and shock: a review and lessons learned // Shock. 1998.-Vol. 9.-P. 1-11.

64. Deja M., Wolf S., Busch T. et al. The inhaled ET(A) receptor antagonist LU-135252 acts as a selective pulmonary vasodilator // Clin. Sci. 2002. - Vol. 103. - P. 21S-24S.

65. Delinger R.P., Parrillo J.E. Mediator modulation therapy of severe sepsis and septic shock: does it work ? // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32. - P. 282-286.

66. De Nucci G., Gryglewski R.J., Warner T.D. et al. Receptor-mediated release of endothelium-derived relaxing factor and prostacyclin from bovine aortic endothelial cells is coupled // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 2334-2338.

67. Deutschman C.S. The pathophysiologic features of sepsis: new understanding and new therapy // ASA Refresher Courses of Anesthesiology. 1995. - Vol. 23.-43-53.

68. DiSanto A.R., Wagner J.G. Pharmacokinetics of ionized drugs. I. Methylene blue whole blood, urine and tissue assays // J. Pharm. Sci. - 1972. - Vol. 61. -P. 598-602.

69. Donati A., Conti G., Loggi S. et al. Does methylene blue administration to septic shock patients affect vascular permeability and blood volume? // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30. - P. 2271-2277.

70. Driscoll W., Thurin S., Carrion V. et al. Effect of methylene blue on refractory neonatal hypotension // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129. - P. 904-908.

71. Dyar O., Young J.D., Xiong L. et al. Dose-response relationship for inhaled nitric oxide in experimental pulmonary hypertension in sheep // Br. J. Anaesth. -1993.-Vol. 71.-P. 702-708.

72. Evgenov O.V., Sager G., Bjertnaes L.J. Methylene blue reduces lung fluid filtration during the early phase of endotoxemia in awake sheep. Crit. Care Med. -2001. Vol. 29. - P. 374-379.

73. Evgenov O.V., Evgenov N.V., Mollnes Т.Е., Bjertnaes L.J. Methylene blue reduces pulmonary oedema and cyclo-oxygenase products in endotoxemic sheep // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 957-964.

74. Espevic Т., Nissen-Meyer J. A highly sensitive cell line, WEHI 164 clone 13, for measuring cytotoxic factor/tumor necrosis factor from human monocytes // J. Immunol. Methods. 1986. - Vol. 95. - P. 99-105.

75. Fan J, Ye RD, Malik AB. Transcriptional mechanisms of acute lung injury // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. L1037-L1050.

76. Feihl F., Waeber В., Liaudet L. Is nitric oxide overproduction the target of choice for the management of septic shock? // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 91.-P. 179-213.

77. Fischer S.R., Deyo D.J., Bone H.G. et al. Nitric oxide synthase inhibition restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 833-839.

78. Fratacci M.D., Frostell C.G., Chen T.Y. et al. Inhaled nitric oxide: A selectivepulmonary vasodilator of heparin-protamin vasoconstriction in sheep // Anesthesiology. 1991. - Vol. 75. - P. 990-999.

79. Frostell C.G, Fratacci M.D., Wain J.C. et al. Inhaled nitric oxide: A selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 2038-2047.

80. Frostell C.G. Monitoring and safety of inhaled nitric oxide // Role of nitric oxide in sepsis and ARDS (eds. Fink M.P., Payen D.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 1995. - P. 342-354.

81. Gaboury J., Woodman R.C., Granger D.N. et al. Nitric oxide prevents leukocyte adherence: role of superoxide // Am. J. Physiol. 1993. - 265. - P. H862-H867.

82. Gachot В., Bedos J.P., Veber B. et al. Short-term effects of methylene blue on hemodynamics and gas exchange in humans with septic shock // Intensive Care Med. 1995.-Vol. 21.-P. 1027-1031.

83. Galili Y., Kluger I., Mianski Z. et al. Methylene blue a promising treatment in sepsis induced by bowel perforation // Eur. Surg. Res. - 1997. - Vol. 29. - P. 390-395.

84. Goedje О., Hoeke K., Lamm P. et al. Continuous cardiac output by femoral arterial thermodilution calibrated pulse contour analysis: comparison with pulmonary arterial thermodilution // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. - Vol. 46. - P. 242-249.

85. Godje O., Peyerl M., Seebauer T. et al. Central venous pressure, pulmonary capillary wedge pressure and intrathoracic blood volumes as preload indicators in с cardiac surgery patients // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1998. - Vol. 13. - P. 533-539.

86. Goss C.H., Brower R.G., Hudson L.D. et al. Incidence of acute lung injury in the United States // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31. - P. 1607-1611.

87. Gray B.A., Beckett R.C., Allison R.C. et al. Effect of edema and hemodynamic changes on extravascular thermal volume of the lung // J. Appl. Physiol. -1984.-Vol. 56.-P. 878-890.

88. Green D.R., Beere H.M. Gone but not forgotten // Nature. 2000. - Vol. 405. -28-29.

89. Grocott-Mason R.M., Shah A.M. Cardiac dysfunction in sepsis: new theories and clinical implications // Intensive Care Med 1998. - Vol. 24. - P. 286-295.

90. Grover R., Zaccardelli D., Colice G. et al. An open-label dose escalation study of the nitric oxide synthase inhibitor L-NG-methylarginine hydrochloride (546C88) in patients with septic shock // Crit. Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 913-922.

91. Gupta M.P., Ober M.D., Patterson C. et al. Nitric oxide attenuates H202-induced endothelial barrier dysfunction: mechanisms of protection // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. -2001. Vol. 280. - P. LI 16-L126.

92. Harbrecht B.G, Wang S.C., Simmons R.L., Billiar T.R. Cyclic GMP and guani-late cyclase mediate lipopolisacharide-induced Kupffer cell tumor necrosis factor--a synthesis // J. Leukocyte Biology. 1995. - Vol. 57. - P. 297-302.

93. Helset E., Kjaeve J., Hauge A. Endothelin-1-induced increases in microvascular permeability in isolated, perfused rat lungs requires leukocytes and plasma // Circ. Shock. 1993. - Vol. 39. - P. 15-20.

94. Hill S.L., Elings V.B., Lewis F.R. et al. Changes in lung water and capillary permeability following sepsis and fluid overload // J. Surg. Res. 1980. - Vol.28.-Р. 140-150.

95. Hinder F., Stubbe H.D., Van Aken H. et al. Role of nitric oxide in sepsis-associated pulmonary edema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 159.-P. 252-257.

96. Honda K., Kobayashi H., Hataishi R. et al. Inhaled nitric oxide reduces tyrosine nitration after lipopolysaccharide instillation into lungs of rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 678-688.

97. Hotchkiss J.R., Simonson D.A., Marek D.J. et al. Pulmonary microvascular fracture in a patient with acute respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30. - P. 2368-2370.

98. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 138-150.

99. Hutchison A.A., Ogletree M.L., Snapper J.R., Brigham K.L. Effect of en-dotoxemia on hypoxic pulmonary vasoconstriction in unanesthetized sheep // J. Appl. Physiol. 1985.-Vol. 58.-P. 1463-1468.

100. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S. et al. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 9265-9269.

101. Inoue A., Yanagisawa M., Kimura S. et al. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 2863-2867.

102. Iskit A.B., Sungur A., Gedikoglu G., Guc M.O. The effects of bosentan, amino-guanidine and L-canavanine on mesenteric blood flow, spleen and liver in en-dotoxemic mice // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 379. - P. 73-80.

103. Ivy D.D., Parker T.A., Kinsella J.P., Abman S.H. Endothelin A receptor blockade decreases pulmonary vascular resistance in premature lambs with .hyaline membrane disease // Pediatr. Res. 1998. - Vol. 44. - P. 175-180.

104. Jacobs R., Kaliner M., Shelhamer J.H., Parrillo J.E. Blood histamine concentrations are not elevated in humans with septic shock // Crit. Care Med. 1989.1. Vol. 17.-P. 30-35.

105. Jacobs B.R., Brilli R.J., Ballard E.T. et al. Aerosolized soluble nitric oxide donor improves oxygenation and pulmonary hypertension in acute lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 158.-P. 1536-1542.

106. Jacobs B.R., Smith D.J., Zingarelli B. et al. Soluble nitric oxide donor and surfactant improve oxygenation and pulmonary hypertension in porcine lung injury // Nitric Oxide. 2000. - Vol. 4. - P. 412-422.

107. Julien M., Flick M.R., Hoeffel J.M., Murray J.F. Accurate reference measurement for postmortem lung water // J. Appl. Physiol. 1984. - Vol. 56. - P. 248253.

108. Kaisers U., Busch Т., Wolf S. et al. Inhaled endothelin A antagonist improves arterial oxygenation in experimental acute lung injury // Intensive Care Med. -2000. Vol. 26. - P. 1334-1342.

109. Kang J.L., Park W., Pack I.S. et al. Inhaled nitric oxide attenuates acute lung injury via inhibition of nuclear factor-kappa В and inflammation // J. Appl. Physiol. 2002. - Vol. 92. - P. 795-801.

110. Keaney J.F.J., Puyana J.C., Francis S. et al. Methylene blue reverses endotoxin-induced hypotension //Circ. Res. 1994.-Vol. 74.-P. 1121-1125.

111. Klemm P., Thiemermann C., Winklmaier G. et al. Effects of nitric oxide synthase inhibition combined with nitric oxide inhalation in a porcine model of endotoxin shock // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 114. - P. 363-368.

112. Klinger J.R. Inhaled nitric oxide in ARDS // Crit. Care Clin. 2002. - Vol. 18. - P. 45-68.

113. Klinzing S., Simon M., Reinhart K. et al. High-dose vasopressin is not superior to norepinephrine in septic shock // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31. - P. 2646-2650.

114. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system // Crit. Care Med. 1985. - Vol. 13. - P. 818-829.

115. Knaus W.A., Wagner D.P., Draper E.A. et al. The APACHE-III prognostic system // Chest. 1991. - Vol. 100. - P. 1619-1636.

116. Krenn CG, Plochl W, Nikolic A. et al. Intrathoracic fluid volumes and pulmonary function during orthotopic liver transplantation // Transplantation. 2000. -Vol. 69. - P. 2394-2400.

117. Kumar A., Brar R., Wang P. et al. Role of nitric oxide and cGMP in human septic serum-induced depression of cardiac myocite contractility // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. R265-R276.

118. Lang J.D., McArdle P.J., O'Reilly P.J., Matalon S. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 314S-320S.

119. Langleben D., DeMarchie M., Laporta D. et al. Endothelin-1 in acute lung injury and the adult respiratory distress syndrome // Am. Rev. Respir. Dis. -1993.-Vol. 148.-P. 1646-1650.

120. Le Gall J., Lemeshow S., Saulnier F. A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study // JAMA. -1993. Vol. 270. - P. 2957-2963.

121. Lichtwarck-Aschoff M., Zeravik J., Pfeiffer U.J. Intrathoracic blood volume accurately reflects circulatory volume status in critically ill patients with mechanical ventilation // Intensive Care Med. 1992. - Vol. 18. - P. 142-147.

122. Liaudet L., Mabley J.G., Soriano F.G. et al. Inosine reduces systemic inflammation and improves survival in septic shock induced by cecal ligation and puncture // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1213-1220.

123. Lin J.H., Lin M.T. Nitric oxide synthase-cyclooxygenase pathways in organum vasculosum laminae terminalis: possible role in pyrogenic fever in rabbits // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118. - P. 179-185.

124. Liu Z., Yu Y., Jiang Y., Li J. Growth hormone increases circulating neutrophil activation and provokes lung microvascular injury in septic peritonitis rats // J. Surg. Res.-2002.-Vol. 105.-P. 195-199.

125. Loh E., Stamler J.S., Hare J.M. et al. Cardiovascular effects of inhaled nitricoxide in patients with left ventricular dysfunction // Circulation. 1994. - Vol. 90.-P. 2780-2785.

126. Lundblad R., Giercksky K.E. Endothelin concentrations in experimental sepsis: Profiles of big endothelin and endothelin 1-21 in lethal peritonitis in rats // Eur. J. Surg. 1995.-Vol. 161.-P. 9-16.

127. Malmstrom R.E., Bjorne H., Oldner A. et al. Intestinal nitric oxide in the normal and endotoxemic pig // Shock. 2002. - Vol. 18. - P. 456-460.

128. Marini J.J., Evans T.W. // Acute Lung Injury. Springer-Verlag. - Berlin-Heidelberg-New York. - 1998. - P. 463.

129. Martin G.S., Bernard G.R. Airway and lung in sepsis // Intensive Care Med.2001.-Vol. 27. P. S63-S79.

130. Martin G.S., Mangialardi R.J., Wheeler A.P. et al. Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury // Crit. Care Med. -2003. Vol. 30. - P. 2175-2182.

131. Martin GS., Moss M. Crystal ball for acute lung injury prognosis: filled with surfactant? // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31. - P. 311-313.

132. Martin W., Drazan K.M., Newby A.C. Methylene blue but not changes in cyclic GMP inhibits resting and bradykinin-stimulated production of prostacyclin by pig aortic endothelial cells // Br. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 97. - P. 51-56.

133. Martindale W. Methylene blue // The Extra Pharmacopoeia (29th ed.). London. - The Pharmaceutical Press. - 1989. - P. 843-844.

134. Matot I., Sprung C.L. Definition of sepsis // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. S3-S9.

135. Mayer В., Brunner F., Schmidt K. Inhibition of nitric oxide synthesis by methylene blue // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 45. - P. 367-374.

136. Maxey T.S., Smith C.D., Kern J.A. et al. Beneficial effects of inhaled nitric oxide in adult cardiac surgical patients // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73. -P. 529-532.

137. Meyer J., Traber L.D., Nelson S. et al. Reversal of hyperdynamic response to continuous endotoxin administration by inhibition of NO synthesis // J. Appl. Physiol. 1992. - Vol. 73. - P. 324-328.

138. Mitchell J.P., Schuller D., Calandrino F.S., Schuster DP. Improved outcome based on fluid management in critically ill patients requiring pulmonary artery catheterization //Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 145. - P. 990-998.

139. Miyauchi Т., Masaki T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system//Annu. Rev. Physiol. 1999. - Vol. 61. - P. 391-415.

140. Moncada S., Palmer R.J.M., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

141. Montgomery В., Stager M.A., Carrico C.J., Hudson L.D. Causes of mortality in patients with adult respiratory distress syndrome // Am. Rev. Respir. Dis. -1985. Vol. 132. - P. 485-489.

142. Morel D.R., Lacroix J.S., Hemsen A. et al. Increased plasma and pulmonary lymph levels of endothelin during endotoxin shock // Eur. J. Pharmacol. 1989. -Vol. 167.-P. 427-428.

143. Morley D., Keefer L.K. Nitric oxide/nucleophile complexes: a unique class of nitric oxide-based vasodilators // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22. -S3-S9.

144. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods. 1983. -Vol. 65. - P. 55-63.

145. Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M., Flick M.R. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 38.-P. 720-723.

146. Nakamura Т., Kasai K., Sekiguchi Y. et al. Elevation of plasma endothelin concentrations during endotoxin shock in dogs // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 205. - P. 277-282.

147. Nakazawa H., Noda H., Noshima S. et al. Pulmonary transvascular fluid flux and cardiovascular function in sheep with chronic sepsis // J. Appl. Physiol.1993. Vol. 75. - P. 2521-2528.

148. Newman J.H. Effects of endotoxin on human pulmonary circulation // Endotoxin and the Lungs. Brigham K.L. (ed). - New York. - Marcel Dekker.1994.-P. 111-133.

149. Noda H., Noshima S., Nakazawa H. et al. Left ventricular dysfunction and acute lung injury induced by continuous administration of endotoxin in sheep // Shock. 1994. -Vol. 1. - P. 291-298.

150. Opal S.M., Gluck T. Endotoxin as a drug target // Crit. Care Med. 2003. -Vol.31.-P. S57-S64.

151. Parrillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock // N. Engl. J. Med. -1993.-Vol. 328.-P. 1471-1477.

152. Paya D., Gray G.A., Stoclet J.C. Effects of methylene blue on blood pressure and reactivity to norepinephrine in endotoxemic rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 21. - P. 926-930.

153. Pearce M.L., Yamashita J., Beazell J. Measurement of pulmonary edema // Circ. Res. 1965. - Vol. 16. - P. 482-488.

154. Pearl R.G. New therapies to manage adult respiratory distress syndrome, including nitric oxide // ASA Refresher Courses of Anesthesiology. 1995. - Vol. 23.-P. 177-187.

155. Perkowski S.Z., Sloane P.J., Spath J.A. Jr. et al. TNF-alpha and the pathophysiology of endotoxin-induced acute respiratory failure in sheep // J. Appl. Physiol. -1996. -Vol. 80. P. 564-573.

156. Pernow J., Hemsen A., Lundberg J.M. Increased plasma levels of endothelin-like immunoreactivity during endotoxin administration in the pig // Acta Physiol. Scand.- 1989.-Vol. 137.-P. 317-318.

157. Pittet J.F., Mackersie R.C., Martin T.R. et al. Biological markers of acute lung injury: prognostic and pathogenetic significance // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997.-Vol. 155.-P. 1187-1205.

158. Polanczyk C.A., Rohde L.E., Goldman L. et al. Right heart catheterization and cardiac complications in patients undergoing noncardiac surgery: an observational study // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 309-314.

159. Preiser J.-C., Lejeune P., Roman A., et al. Methylene blue administration in septic shock: a clinical trial // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 259-264.

160. Putensen C., Rasanen J., Downs J.B. Effect of endogenous and inhaled nitric oxide on the ventilation-perfusion relationships in oleic-acid lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 150. - P. 330-336.

161. Razavi H.M., Werhun R., Scott J.A. et al. Effects of inhaled nitric oxide in amouse model of sepsis-induced acute lung injury // Crit. Care Med. 2002. -Vol. 30.-P. 868-873.

162. Read M.A., Meyrick B.O. Effects of endotoxin on lung endothelium // Endotoxin and the Lungs. Brigham K.L. (ed). - New York. - Marcel Dekker. -1994.-P. 83-111.

163. Richardson D.K., Gray J.E., McCormick M.C. et al. Score for neonatal acute physiology: a physiology severity index for neonatal intensive care // Pediatrics.-1993.-Vol. 91.-P. 617-623.

164. Riedel W., Maulik G. Fever: an integrated response of the central nervous system to oxidative stress // Mol. Cell Biochem. 1999. - Vol. 196. - P. 125-132.

165. Rivers E., Nguyen В., Havstad S. et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1368-1377.

166. Rossaint R., Falke K.J., Lopez F. et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 399^105.

167. Saavedra J.E., Dunams Т.Е., Flippen-Anderson J.L., Keefer L.K. Secondary amine/nitric oxide complex ions. R2NN(0)N0.": O-functionalization chemistry // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - P. 6134-6138.

168. Sakka S.G., Reinhart K., Meier-Hellmann A. Comparison of pulmonary artery and arterial thermodilution cardiac output in critically ill patients // Intensive Care Med. 1999. - Vol. 25. - P. 843-846.

169. Sakka S.G., Klein M., Reinhart K. et al. Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients // Chest. 2002. - Vol. 122. - P. 2080-2086.

170. Sakurai Т., Yanagisawa M., Takuwa Y. et al. Cloning of a cDNA encoding a nonisopeptide-selective-subtype of the endothelin receptor // Nature. 1990. -Vol. 347. - P. 732-735.

171. Salaris S.C., Babbs C.F., Voorhees W.D. 3d. Methylene blue as an inhibitor of superoxide generation by xanthine oxidase. A potential new drug for the attenuation of ischemia/reperfiision injury // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42. - P. 499-506.

172. Schmeck J., Konrad C., Schoffel S. et al. Interaction of acetylcholine and endothelin-1 in the modulation of pulmonary arterial pressure // Crit. Care Med. -2000. -Vol. 28. P. 3869-3875.

173. Schneider F., Lutun P., Hasselmann M. et al. Methylene blue increases systemic vascular resistance in human septic shock // Intensive Care Med. 1992. - Vol. 18.-P. 309-311.

174. Schneider F., Lutun P., Couchot A. et al. Plasma cyclic guanosine 3'-5' monophosphate concentrations and low vascular resistance in human septic shock // Intensive Care Med. 1993. - Vol. 19. - P. 99-104.

175. Schutte H., Grimminger F., Otterbein J. et al. Efficiency of aerosolized nitric oxide donor drugs to achieve sustained pulmonary vasodilation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 282. - P. 985-994.

176. Selinger S.L., Bland R.D., Demling R.H., Staub N.C. Distribution volumes of 131I.albumin, [14C]sucrose, and 36C1 in sheep lung // J. Appl. Physiol. 1975. -Vol. 39. - P. 773-779.

177. Shah N.S., Nakayama D.K., Jacob T.D. et al. Efficacy of inhaled nitric oxide in a porcine model of adult respiratory distress syndrome //Arch. Surg. 1994. -Vol. 129.-P. 158-164.

178. Shears L.L., Billiar T.R. Biochemistry and synthesis of NO in sepsis // Role of nitric oxide in sepsis and ARDS (Eds. Fink M.P., Payen D.). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1995.-P. 14-28.

179. Shippy C.R., Appel P.L., Shoemaker W.C. Reliability of clinical monitoring to assess blood volume in critically ill patients // Crit. Care Med. 1984. - Vol. 10.-P. 309-313.

180. Shoemaker W.C., Appel P.L., Kram H.B. et al. Temporal hemodynamic and oxygen transport patterns in septic shock // Chest. 1993. - Vol. 104. - P. 1529-1536.

181. Siflinger-Birnboom A., Johonson A. Protein kinase С modulates pulmonary permeability: a paradigm for acute lung injury // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. L435-L451.

182. Slutsky R.A., Day R., Murray M. Effect of prolonged renal dysfunction on intravascular and extravascular pulmonary fluid volumes during left atrial hypertension // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1985. - Vol. 179. - P. 25-31.

183. Smaldone G.C. Physiological and pathological considerations for aerosol deposition: expiration and models of deposition // J. Aerosol. Med. 2000. - Vol. 13.-P. 387-391.

184. Steinberg J., Halter J., Schiller H.J. et al. Metalloproteinase inhibition reduces lung injury and improves survival after cecal ligation and puncture in rats // J. Surg. Res.-2003.-Vol. 111.-P. 185-195.

185. Steudel W., Hurford W.E., Zapol W.M. Inhaled nitric oxide: basic biology and clinical applications // Anesthesiology. 1999. - Vol. 91. - P. 1090-1121.

186. Sturm A. Development and significance of lung water measurement in clinical and experimental practice // Practical Applications of Fiberoptics in Critical Care Monitoring. Springer Verlag. - Berlin-Heidelberg-New York. - 1990. -P. 129-139.

187. Swan H.J., Ganz W., Forrester J. et al. Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloon-tipped catheter // N. Engl. J. Med. 1970. - Vol. 283.-P. 447-451.

188. Szabo C. Alterations in nitric oxide production in various forms of circulatory shock // New Horiz. 1995. - Vol. 3 - P. 2-32.

189. Torre-Amione G., Young J.B., Durand J. et al. Hemodynamic effects of tezosen-tan, an intravenous dual endothelin receptor antagonist, in patients with class III to IV congestive heart failure // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 973-980.

190. Tschaikowsky K., Sagner S., Lehnert N. et al. Endothelin in septic patients: effects on cardiovascular and renal function and its relationship to proinflammatory cytokines // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1854-1860.

191. Ullrich R., Bloch K.D., Ichinose F. et al. Hypoxic pulmonary blood flow redistribution and arterial oxygenation in endotoxin-challenged NOS2-deficient mice//J. Clin. Invest.- 1999.-Vol. 104.-P. 1421-1429.

192. Vasilyev S., Schaap R.N., Mortensen J.D. Hospital survival rates of patients with acute respiratory failure in modern respiratory intensive care units. An international, multicenter, prospective survey // Chest. 1995. - Vol. 107. - P. 1083-1088.

193. Vigne P., Feolde E., Ladoux A. et al. Contributions of NO synthase and heme oxygenase to cGMP formation by cytokine and hemin treated brain capillary endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995. - Vol. 214. - P. 1-5.

194. Vincent J.-L., Preiser J.C., Zhang H. Blocking the effects of nitric oxide in septic shock // Role of nitric oxide in sepsis and ARDS (eds. Fink M.P., Payen D.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 1995. - P. 264-268.

195. Vincent J.-L., Moreno R., Takala J. et al. The SOFA (Sepsis-related organ failure assessment) score to describe organ dysfunction/failure // Intensive Care Med. 1996. - Vol. 22. - P. 707-710.

196. Vincent J.-L. Hemodynamic support in septic shock // Intensive Care Med. -2001.-Vol.27.-P. S80-S92.

197. Wanecek M., Oldner A., Rudehill A. et al. Cardiopulmonary dysfunction during porcine endotoxin shock is effectively counteracted by the endothelin receptor antagonist bosentan // Shock. 1997. - Vol. 7. - P. 364-370.

198. Wanecek M., Weitzberg E., Rudehill A. et al. The endothelin system in septic and endotoxin shock // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 407. - P. 1-15.

199. Wanecek M., Weitzberg E., Alving K. et al. Effects of the endothelin receptor antagonist bosentan on cardiac performance during porcine endotoxin shock // Acta Anaesthesiol. Scand. 2001. - Vol. 45. - P. 1262-1270.

200. Ware B.L., Matthay M.A. The acute respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 1334-1349.

201. Weissmann N., Voswinckel R., Tadic A. et al. Nitric oxide (NO)-dependent but not NO-independent guanylate cyclase activation attenuates hypoxic vasoconstriction in rabbit lungs // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. - Vol. 23. - P. 222-227.

202. Weitzberg E., Rudehill A., Lundberg J.M. Nitric oxide inhalation attenuates pulmonary hypertension and improves gas exchange in endotoxin shock // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 233. - P. 85-94.

203. Weitzberg E., Hemsen A., Rudehill A. et al. Bosentan-improved cardiopulmonary vascular performance and increased plasma levels of endothelin-1 in porcine endotoxin shock // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 118. - P. 61.7-626.

204. Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis // N. Eng. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 207-214.

205. Wolkow P.P. Involvement and dual effects of nitric oxide in septic shock // In-flamm. Res. 1998. - Vol. 47. - P. 152-166.

206. Wu C.C., Chen S.J., Yen M.H. Nitric oxide-independent activation of soluble guanylyl cyclase contributes to endotoxin shock in rats // Am. J. Physiol. -1998. Vol. 275. - P. HI 148-H1157.

207. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. 1988. - Vol. 332. -P. 411-415.

208. Young J.D., Dyar O.J., Xiong L. et al. Effect of methylene blue on the vasodilator action of inhaled nitric oxide in hypoxic sheep // Br. J. Anaesth. 1994. -Vol. 73.-P. 511-516.

209. Young J.D., Dyar O.J. Delivery and monitoring of inhaled nitric oxide // Intensive Care Med. 1996. - Vol. 22. - P. 77-86.

210. Yu M., Burchell S., Hasaniya N.W. et al. Relationship of mortality to increasing oxygen delivery in patients > 50 years of age: a prospective randomized trial // Crit. Care Med. 1998. - Vol. 26. - P. 1011-1019.

211. Zhang H., Rogiers P., Preiser J.C. et al. Effects of methylene blue on oxygenavailability and regional blood flow during endotoxic shock // Crit. Care Med.- 1995.-Vol. 23.-P. 1711-1721.

212. Zhou Z.H., Sun В., Lin K., Zhu L.W. Prevention of rabbit acute lung injury by surfactant, inhaled nitric oxide, and pressure support ventilation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 581-588.

213. Zingarelli В., Salzman A.L., Szabo C. Genetic disruption of poly (ADP-ribose) synthetase inhibits the expression of P-selectin and intercellular adhesion molecule-1 in myocardial ischemia/reperfusion injury // Circ. Res. 1998. - Vol. 83.- P. 85-94.