Клинико-функциональная и генетическая характеристика бронхиальной астмы у детей якутов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Соловьева, Наталья Алексеевна

• Соловьева, Наталья Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соловьева, Наталья Алексеевна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА I. Актуальные вопросы бронхиальной астмы у детей (обзор 13 литературы)

1.1. Клинико-эпидемиологические данные по бронхиальной астме в 13 мире

1.2. Эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы в 20 Якутии

1.3. Роль генетических факторов в формировании бронхиальной 24 астмы

1.3.1. Картирование генов бронхиальной астмы

1.3.2. Ассоциативные исследования бронхиальной астмы

1.3.3. Механизм развития и роль цитокинов при бронхиальной 28 астме

1.3.4. Роль генов интерлейкинов в подверженности бронхиальной 32 астме

ГЛАВА II. Клинические группы и методы исследования

ГЛАВА III. Результаты собственных наблюдений

3.1. Клинико-функциональная и генетическая характеристика якутов

3.1.1. Клинико-функциональная характеристика якутов

3.1.2. Полиморфизм генов интерлейкинов у якутов

3.2. Клинико-функциональная и генетическая характеристика 76 русских

3.2.1. Клинико-функциональная характеристика русских больных 76 с бронхиальной астмой

3.2.2. Полиморфизм генов интерлейкинов у русских

3.3. Сравнительная клинико-функциональная и генетическая 90 характеристика якутов и русских

3.3.1. Сравнительная эпидемиологическая характеристика брон- 91 хиальной астмы у детей Якутии и Томской области

3.3.2. Сравнительная клинико-функциональная характеристика 92 якутов и русских больных бронхиальной астмой

3.3.3. Сравнительная генетическая характеристика якутов и русских

ГЛАВА IV. Обсуждение результатов

Концепция работы

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная и генетическая характеристика бронхиальной астмы у детей якутов»

Сравнительные эпидемиологические исследования последних лет постоянно подтверждают высокую распространенность бронхиальной астмы (БА) во всем мире, сопровождающуюся широкой вариабельностью. Так, распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18% [75, 182], что связано не только с проблемами в диагностике, но и со структурой подверженности данному заболеванию в различных популяциях. По результатам стандартизованных эпидемиологических исследований проведенных Самсоновой М.И. и др., 2001 в Республики Саха (Якутия) отмечается высокая распространенность Б А у детей [30]. Выраженные расовые и этнические различия распространенности БА отражают существующее генетическое разнообразие в структуре подверженности. В настоящее время показано, что в патогенезе БА участвуют многочисленные гены [68, 195]. Принимая во внимание тот факт, что решающая роль в развитии воспаления при БА принадлежит цитокиновой системе, а именно ИЛ4, ИЛ5, ИЛ9, являющимися инициаторами каскада реакций, приводящих к выбросу медиаторов и миграций клеток в очаг атопического воспаления [18, 97, 108, 188] наиболее активные исследования ведутся в области изучения генов интерлейкинов IL4, IL5, IL9 и их рецепторов IL4RA, IL5RA, осуществляющих трансмиссию сигналов этих лигандов в клетки - мишени. [2,5,20,21,48, 137, 169, 181].

Интересным фактом является то, что гены этих существенных для БА цитокинов расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31 — 33 [84]. Во многих работах по картированию генов — кандидатов Б А показано тесное сцепление заболевания с этим локусом [91, 95, 98, 126, 149, 183].

Несмотря на видимые успехи по изучению молекулярных и клеточных механизмов БА, воспроизводимые результаты получены лишь для половины из них. Все больше сообщений демонстрирует не маловажную роль этнической специфики в детерминации этого состояния, высказываются предположения, что данная специфика может лежать в основе межпопуляционной вариабельности заболеваемости БА [20, 27, 48, 90, 116, 183].

Таким образом, несогласованность полученных результатов предполагает необходимость дальнейшего изучения генов интерлейкинов, как предикторов БА с учетом этнической принадлежности. Подобные исследования у якутов отсутствуют. Новые знания в области генетики БА позволят сформулировать молекулярные предикторы астмы у якутов обосновать группы риска для осуществления профилактических мероприятий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей якутов, ассоциированные с аллельными вариантами генов интерлейкинов.

ЗАДАЧИ:

1. Провести сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик бронхиальной астмы у детей якутов и детей, проживающих в Томской области.

2. Изучить внутрипопуляционную распространенность 7 полиморфных вариантов 5 генов интерлейкинов (С589Т\ G/C34JTR гена IL4, Q551R, I50V гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена IL5RA, Т113М гена IL9) у детей якутов.

3. Провести анализ ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов (С589Т, G/C34JTR гена IL4, Q551R, I50V гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена

IL5RA, Т113М гена IL9) с клинико-функциональными показателями бронхиальной астмы у детей якутов.

4. Провести сравнительный анализ межпопуляционных различий распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов интерлейкинов (С589Т, G/C3VTR гена IL4, Q551R, I50V гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена IL5RA, Т113М гена IL9) у якутов, больных бронхиальной астмой и больных бронхиальной астмой Томской области.

5. Определить вклад полиморфизма генов интерлейкинов (С589ТG/C3'UTR гена IL4, Q551R, I50V гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена IL5RA, Т113М гена IL9) в структуру подверженности бронхиальной астмы у детей якутов и русских Томской области и сопоставить ее с данными сравнительного анализа результатов эпидемиологического исследования ISAAC, проведенного на территории Республики Саха (Якутия) и Томской области.

6. На основании анализа результатов исследования сформулировать генетические предикторы риска подверженности и неблагоприятного течения бронхиальной астмы у детей якутов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведен сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик БА у детей якутов и русских Томской области. Установлено, что БА у якутов характеризуется более тяжелым течением, поздней манифестацией симптомов заболевания, более высоким уровнем общего IgE, более низкими показателями функции внешнего дыхания, а также более низким содержанием эозинофилов в носовом секрете по сравнению с БА больных, проживающих в Томской области.

Впервые получены данные внутрипопуляционной распространенности 7 полиморфных вариантов 5 генов интерлейкинов (С589ТG/C3'UTR гена IL4, Q551R, 15ОV гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена IL5RA, T1I3M гена

IL9) у якутов. Установлены значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов генов интерлейкинов в группе якутов и русских для полиморфных вариантов С589Т и G/C 3'UTR гена 114, Q551R и I50V гена IL4RA, С703Тгеш!Ь5, G80A гена IL5RA.

Установлены значимые различия для 6 полиморфных вариантов 5 генов интерлейкинов (G/C 3'UTR, С589Т гена IL4, Q551R, 15 О V гена IL4RA, G80A гена IL5RA, Т133М гена IL9) для частот аллелей и генотипов в группе больных БА и здоровых детей якутов.

Выявлено, что с БА у якутов ассоциированы полиморфные варианты G/C 3'UTR, С589Т гена IL4,150V, Q551R гена IL4RA, Т113М гена IL9, а также полиморфизм G80A гена IL5RA.

Отмечена ассоциация полиморфных вариантов генов интерлейкинов с клинико-функциональными особенностями БА у детей якутов. Так, с более высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови ассоциированы генотип СС полиморфизма G/C 3'UTR гена IL4, генотип II полиморфизма 150V гена IL4RA и генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9. С более низкими показателями ОФВ1 ассоциированы генотип ТТ полиморфизма С703Т гена IL5, генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9 и генотип QR полиморфизма Q551R гена IL4RA.

Выявлены полиморфные варианты генов интерлейкинов, ассоциированные с тяжелой БА, к ним относятся полиморфизм G/C 3'UTR гена IL4, полиморфизм G80A гена рецептора IL5RA и полиморфизм Т113М гена IL9.

Таким образом, в исследовании показано, что клинико-функциональные различия астмы связаны с различиями в структуре подверженности по полиморфным вариантам генов интерлейкинов у русских и якутов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявление биологических предикторов подверженности БА позволит обоснованно формировать группы риска для реализации в них мероприятий по профилактике развития данного заболевания у якутов.

Использование молекулярных предикторов, ассоциированных с клиническими, а также лабораторно - функциональными показателями БА у якутов позволит проводить терапию с учетом этнических и генетических особенностей пациентов.

ВНЕДРЕНИЕ

Практические рекомендации по формированию групп риска предрасположенности к бронхиальной астме, а также индивидуализации профилактических и терапевтических мероприятий с учетом генетических особенностей пациента нашли свое отражение в актах внедрения и используются в практической работе врачей медико - генетической консультации Перинатального центра НЦМ РБ№1 г.Якутска, Якутского научного центра комплексных медицинских проблем СО РАМН, а также в работе НИИ медицинской генетики СО РАМН.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинико-функциональная характеристика бронхиальной астмы у детей якутов характеризуется тяжестью течения, более поздней манифестацией, низкими показателями ОФВ1 и эозинофилов носового секрета, высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови по сравнению с русскими детьми, проживающими в Томской области, что ассоциировано с полиморфным вариантом G/C34JTR генаIL4, полиморфизмами 150Vи Q551R гена IL4RA, полиморфным вариантом С703Т гена IL5, полиморфизмом G80A гена IL5RA и полиморфизмом 7713М гена IL9. 2. Различия в структуре подверженности бронхиальной астмы у детей якутов и русских, обусловлены преобладанием аллеля Т полиморфизма С589Т гена IL4, аллеля С полиморфизма G/C34JTR гена IL4, аллеля R полиморфизма Q55R1 гена IL4RA, а также аллеля А полиморфного варианта G80A гена IL5RA у якутов.

АПРОБАЦИЯ

Материалы исследования доложены и обсуждены в рамках международного конгресса по преполярной медицине (г. Новосибирск, 2006 г.); на международных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (г. Москва 2007, 2009 г.г.); на межрегиональных научно - практических конференциях: «Молекулярно - клеточные аспекты патологии человека на Севере» (г. Якутск, 2007 г.), «Экология и здоровье человека на Севере» (г.Якутск, 2007 г.), «Здоровье детей Севера» (г. Якутск, 2008 г.); на научно - практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицинской генетики на Крайнем Севере» (г. Якутск, 2009); на всероссийской научно - практической конференции «Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека» (г. Ленинск - Кузнецкий, 2009 г.); на конкурсе молодых ученых XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (г. Томск, 2009 г.); на конкурсе молодых ученых XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», (г. Москва, 2009 г.). Результаты исследования получили высокую оценку и поддержаны грантом Академии наук Республики Саха (Якутия), 2005-06 гг., грантом Президента Республики Саха (Якутия) для молодых ученых, 2007 г., отмечены призовыми местами на конкурсах научных работ молодых ученых XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Томск, 2009 г.) и XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», (г. Москва, 2009 г.).

По теме диссертационного исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 полнотекстовые журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Соловьева, Наталья Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Установлены различия в клинико-лабораторной и функциональной характеристике бронхиальной астмы у якутов и русских. Бронхиальная астма у детей якутов отличается более тяжелым течением, поздней манифестацией, более низкими показателями количества эозинофилов носового секрета и ОФВь более высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови. Также установлены значимые различия в структуре сенсибилизации среди детей якутов достоверно чаще наблюдалась бытовая (у 93,6% детей) и эпидермальная сенсибилизация (у 78,7% детей), тогда как среди русских - эпидермальная (у 53,2% детей) и пыльцевая (у 36,2% детей).

2. Выявлены значимые различия между популяционными выборками якутов и русских по распределению частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов С589Т и G/C 3 'UTR гена IL4, Q551R и I50V гена IL4RA, С703Т гена IL5, G80A гена IL5RA. Для большинства изученных полиморфных вариантов у якутов отмечен более высокий уровень гетерозиготности.

3. Определена генетическая структура подверженности бронхиальной астмы у детей якутов. Маркерами повышенной вероятности формирования бронхиальной астмы являются генотип СС и аллель С полиморфизма G/C 3'UTR гена IL4, генотип ТТ и аллель Т полиморфизма С589Т гена IL4, аллель R полиморфизма 0551R гена IL4RA, аллель / полиморфного варианта 150 V гена IL4RA, аллель М полиморфизма Т113М гена IL9.

4. Показана ассоциация некоторых клинико-функциональных признаков бронхиальной астмы у детей якутов с полиморфными вариантами генов IL4, IL4RA, IL5, IL5RA и IL9. С более высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови ассоциирован генотип СС полиморфизма G/C 3 'UTR гена JL4, генотип II полиморфизма I50V гена IL4RA и генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9. С более низким показателем ОФВ/ ассоциирован генотип ТТ полиморфизма С703Т гена IL5, генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9 и генотип OR полиморфизма Q551R гена IL4RA.

5. Генетическими маркерами повышенной вероятности развития тяжелой бронхиальной астмы у детей якутов является генотип СС полиморфизма G/C 3'UTR гена IL4, генотип GG полиморфизма G80A гена IL5RA и генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детям, имеющим отягощенный аллергологический анамнез, симптомы аллергических заболеваний, а также детям, часто болеющим бронхитами рекомендуется проведение молекулярно - генетического тестирования на предмет носительства маркеров повышенного риска формирования бронхиальной астмы, к которым относятся аллели С полиморфизма G/C 3'UTR и Т полиморфизма С589Т гена IL4, аллели I полиморфизма I50V и R полиморфизма Q551R гена IL4RA, аллель М полиморфизма Т113М гена IL9, а также генотип GA полиморфизма G80A гена IL5RA с целью обоснованного проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития данного заболевания.

Для индивидуализации и достижения максимального эффекта проводимой терапии рекомендуется учитывать ассоциации лабораторно - функциональных параметров бронхиальной астмы с такими генетическими маркерами, как генотип С С полиморфизма G/C 3'UTR гена IL4, генотип II полиморфного варианта I50V гена IL4RA и генотип ММ полиморфизма 7713М гена IL9, генотип ТТ полиморфизма С703Т гена IL5, генотип QR полиморфизма 0551R гена IL4RA. С целью прогнозирования течения заболевания и достижения адекватного контроля над его симптомами рекомендуется проводить генетическое тестирование на предмет носительства генетических маркеров тяжести бронхиальной астмы, к ним относятся генотип СС полиморфизма G/C 3'UTR гена IL4, генотип GG полиморфизма G80A гена IL5RA и генотип ММ полиморфизма Т113М гена IL9.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соловьева, Наталья Алексеевна, 2010 год

1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в республике Башкортостан / А.С. Карунас, А.Р. Измайлова, Ш.З. Загидуллин и др. // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 4. С. 22-27.

2. Ассоциация полиморфизма генов IL4 и IL4RA с показателями вентиляционной функции легких и патогенетическими признаками атопической бронхиальной астмы в семьях / А.В. Дубаков, М.Б. Фрейдин, Ф.Ф. Тетенев и др. // Пульмонология. 2004. - № 4 - С. 10-15.

3. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Мед. Генетика. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 102-112.

4. Боровиков, В.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М. : Филинъ, 1997. - 608 с.

5. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, Л.М. Огородова и др. // Мед. генетика. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 8692.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина. — М. : Издательский дом «Атмосфера», 2007. 104 с.

7. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. М. : Мед. информ. агенство, 2003.

8. Дугарова, И.Д. О роли цитокинов при бронхиальной астме / И.Д. Дугарова, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2009. - № 4. - С. 96102.

9. Закревская, P.M. Распространенность бронхиальной астмы среди детского населения Новосибирской области / P.M. Закревская, Е.Г. Кондюрина // Сб. резюме 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001. - С. 175.

10. Иванова, О.Н. Эпидемиология аллергических заболеваний органов дыхания детского населения Республики Саха (Якутия) / О.Н. Иванова, И.С. Капитонова // Тез. докл. 11 нац. конгр. по болезням органов дыхания. — М., 2001.-С. 377.

11. Казначеев, В.А. Роль полиморфизма генов цитокинов и их рецепторов в развитии атопической бронхиальной астмы / В.А. Казначеев, Ю.В. Гервазиев // Астма. 2004. - Т. 5, № 1. - С.73-84.

12. Келембет. Н.А. Анализ полиморфных вариантов генов интерлейкина 4 и альфа цепи рецептора интерлейкина 4 у больных бронхиальной астмой / Н.А. Келембет, Т.Е. Гембицкая., Т.Э. Иващенко // Матер, съезда мед. генетиков. Уфа, 2005. - С. 149.

13. Кондюрина, Е.Г. Динамика распространенности бронхиальной астмы у детей в г. Новосибирске / Е.Г. Кондюрина // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 51-56.

14. Ляхович, В.В. Роль ферментов биотрансформации в предрасположенности к БА и формировании особенностей ее клиническогофенотипа / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, С.И. Макарова // Вестн. РАМН. -2000. -№ 12.-С. 36-41.

15. Матвеева, Л.А. Местная защита респираторного тракта у детей / Л.А. Матвеева. 2-е изд., перераб. - Томск : изд-во Томского ун-та, 1993. - 275 с.

16. Намазова, Л.С. Роль цитокинов в патогенезе аллергических реакций / Л.С. Намазова // Аллергические болезни у детей ; под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М. : Медицина, 1998. - С. 70-78.

17. Наследственность и болезни легких : учебное пособие / Г.Н. Сеитова, С.В. Буйкин, А.А. Рудко, М.Б. Фрейдин. Томск : Печатная мануфактура, 2008. - С. 24-34.

18. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена у больных бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, О.С. Кобякова, Л.М. Огородова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, № 1. - С.50-52.

19. Некоторые молекулярно — генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, О.В. Лаврова и др. // Мед. генетика. 2008. - № 10.- С.3-13.

20. Петрова, П.Г. Применение программы «ISAAC phase II» в эпидемиологических исследованиях / П.Г. Петрова, О.Н. Иванова // Медицинские технологии : тез. докл. междунар. конф. — Хургада, 2005. С. 219.

21. Петрова, П.Г. Изучение распространенности бронхиальной астмы в Республике Саха (Якутия) / П.Г. Петрова, Е.Г. Кондюрина, О.Н. Иванова //

22. Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии : тез. докл. междунар. конф. Дубай, 2006. - С. 23.

23. Петрова, Т.И. Распространенность бронхиальной астмы у школьников г.Чебоксары / Т.И. Петрова, В.Б. Гервазиева, С.Л. Кожевникова // Аллергология. 2004. - № 4. - с. 35-38.

24. Потемкина, A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей // A.M. Потемкина. Казань, 1990. - С. 320.

25. Пузырев, В.П. Генетическое разнообразие народонасления и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер. Томск : Печатная мануфактура, 2007. - С. 86-94.

26. Распространенность симптомов бронхиальной астмы по критериям «ISAAC» / И.В. Попова, В.А. Беляков, В.Н. Жуков, О.В. Пономарева // Аллергология. 2004. - № 4. - С. 31 -34.

27. Роль ИЛ-5 в проявлении бронхиальной гиперреактивности / А.Э. Сазонов, И.И. Иванчук, Л.В. Капилевич и др. // Патол. физиология. 2005. -№ 4. - С. 20-22.

28. Самсонова. М.И. Распространенность аллергических заболеваний среди детей школьного возраста в республике Саха (Якутия) / М.И. Самсонова, М.В. Ханды // Вопр. совр. педиатрии. 2002. - Т. 1, Прил. 1. - С. 42.

29. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей / М.Е. Дрожжев, Н.С. Лев, М.В. Костюченко и др. // Пульмонология. 2002. - № 1. - С.42-46.

30. Сравнительная эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы по данным программы «Международное исследование астмы иаллергии у детей» / JI.M. Огородова, Е.М. Камалтынова, И.А. Деев и др. // Бюл. сиб. медицины. 2009. - № 4. - С. 92-98.

31. Фрейдин, М.Б. Генетика атопии: современное состояние / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, JI.M. Огородова // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, №3.-С. 492-503.

32. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. -М. : Анахарсис, 2003.

33. Черняк Б.А. Распространенность бронхиальной астмы (БА) среди детей Восточной Сибири по материалам программ «ISAAC» / Б.А.Черняк // Сб. резюме 11 нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 2001. — С. 354.

34. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин // Рус. мед. Журнал.- 1995.-Т. 1,№ 2.-С. 7-10.

35. Шамова, А.Г. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей по программе «ISAAC» / А.Г. Шамова, Т.Г. Маланичева // Сб. резюме 10 нац. конгр. по болезням органов дыхания. М., 2000. - С. 377.

36. Шестовская Т.Н. и др. К вопросу об эпидемиологии бронхиальной астмы у детей г. Владивостока / Т.Н. Шестовская // Сб. резюме 9 национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 1999. - С. 406.

37. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene associated with total serum IgE levels in three populations of white children / P.E. Graves, M. Kabesch, M. Halonen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, №3.-P. 506-513.

38. A fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibity gene on chromosome 6p21 / D. Nicolae, N.J. Cox, L. Lester et al. // Am. J. Hum. Genet. 2005. - Vol. 76. - P. 349-357.

39. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma / S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James et al. // Nature. 1996. - Vol. 383, № 6597. -P. 247-250.

40. A human high affinity interleukin 5 receptor (IL5R) is composed of an IL5 - specific alpha chain and a beta chain shared with the receptor for GM-CSF / J. Tavernier, R. Devos, S. Cornelis et al. // Cell. - 1999. - Vol. 66, № 6. - P. 11751184.

41. A new polymorphism in the promoter of the interleukin 5 receptor alpha subunit (IL-5RA) gene / A. Kollintza, J. Warthington, S. John et al. // Immunogenet. 1998. - Vol. 48, № 1. - P. 65-66.

42. A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kineses / T.A. Endo, M. Masuhara, M. Yokouchi et al. // Nature. 1997. - Vol. 387, № 6636. -P. 921-924.

43. A polymorphism in the 5" flanking region of the CD 14 levels and with total serum immunoglobulin E / M. Baldini, I.C. Lohman, M. Halonen et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol. 20, № 5. - P. 976-983.

44. A polymorphism in the tumor necrosis factor-a gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD / V.M. Keating, S.J. Cave, M.J. Henry et al.// Chest. -2000. -Vol. 118, №4.-P. 971-975.

45. A polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma / I.A. Laing, J. Goldblatt, E. Eber et al. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35, № 6. - P. 463-467.

46. A repeat polymorphism in the interleukin-4 gene is highly associated with specific clinical phenotypes of asthma / L. Chouchane, I. Sfar, R. Bousaffara et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. - Vol. 120, № 1. - P. 50-55.

47. Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and llq with atopy and bronchial hyperresponsiveness / I.J. Doull, S. Lawrence, M. Watson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153, № 4, Pt. 1. - P. 12801284.

48. Allelic frequencies and patterns of single nucleotide polymorphisms in candidate genes for asthma and atopy in Iceland / H. Hakonarson, U.S. Bjornsdottir, E. Ostermann et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 11.-P. 2036-2044.

49. An association of the interleukin-4 a receptor gene mutation and asthma and atopy / C.N. Yandava, A. Pillari, C.M. Lilly et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998. Vol. 63, Suppl. - A346.

50. An interleukin 4 (IL-4) independent pathway for CD4+ T cell IL-4 production is revealed in IL-4 receptor-deficient mice / N. Noben-Trauth, L.D. Shultz, F. Brombacher et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94. - P. 1083810843.

51. An Interleukin-4-induced transcription factor: 11-4 Stat / J. Hou, U. Schindler, W.J. Henzel et al. // Science. 1994. - Vol. 265, № 5179. - P. 17011706.

52. An IL13 promoter polymorphism associated with increased risk of allergic asthma / T.C. Van der Pouw Kraan, A. van Veen, L.C. Boeije et al. // Genes Immun. 1999. -Vol. 1, № 1. - P. 61-65.

53. Anderson, G.G. Recent advances in the genetics of allergy and asthma / G.G. Anderson, W.O. Cookson // Mol. Med. Today. 1999. - Vol. 5, № 6. - P. 264-273.

54. Anti IL-5 monoclonal antibody inhibits allergic late phase bronchial eosinophilia in guinea pigs: a therapeutic approach / N. Chad, J.E. Herrison, S. Rooney et al. //Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 211, № 1. -P. 121 - 123.

55. Asher, M.I. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rational and methods / M.I. Asher // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8, № 3.-P. 483-491.

56. Association between a polymorphism in cysteinyl leukotriene recertor 2 on chromosome 13ql4 and atopic asthma / H. Fukai, Y. Ogasawara, O. Migita et al. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14, № 10. - P. 683-690.

57. Association between a sequence variant in the IL4 gene promoter and FEV (1) in asthma / E.G. Burchard, E.K. Silverman, U. Rosenwasser et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -P. 919-922.

58. Association between atopic asthma and a coding variant of FceRIp in a Japanese population / T. Shirakawa, X.Q. Mao, S. Sasaki et al. // Hum. Mol. Genet. 1996.-Vol. 5.-P. 1129-1130.

59. Association between genetic variation in the gene for death-associated protein-3 (DAP3) and adult asthma / T. Hirota, K. Obara, A. Matsuda et al. // J. Hum. Genet. 2004. - Vol. 49, № 7. - P. 370-375.

60. Association between mast cell chymase genotype and atopic eczema: alona and those with atopic eczema and atopic respiratory disease / К. Tanaka, H. Sugiura, M. Uehara et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29, № 6. - P. 800803.

61. Association between polymorphisms in serine protease inhibitor, kazal type 5 and asthma phenotypes in a large German population sample / M. Kabesch, D. Carr, S.K. Weiland et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, № 3. - P. 340345.

62. Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma / J.W. Holloway, P.R. Dunbar, G.A. Riley et al. // Clin. Exp. Allergy. -2000. Vol. 30, № g. - P. 1097-1103.

63. Association of CCR5 delta32 with reduced risk of asthma / I.P. Hall, A. Wheatley, G. Christie et al. // Lancet. 1999. - Vol. 354, № 9186. - P. 1264-1265.

64. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Eerdewegh, R.D. Little, J. Dupuis et al. // Nature. -2002. Vol. 418, № 6896. - P. 426-430.

65. Atopic dermatitis is associated with a functional mutation in the promoter of the C-C chemokine RANTES / R.G. Nickel, V. Casolaro, U. Wahn et al. // J. Immunol.-2000.-Vol. 164.-P. 1612-1616.

66. Atopy in children in relation to BCG vaccination and genetic polymorphisms at SLC11A1 (formerly NRAMP1) and D2S1471 / J.S. Aim, C.B. Sanjeevi, E.N. Miller et al. // Genes Immun. 2002. - Vol. 3, № 2. - P. 71-77.

67. Barnes, P.J. Cytokine-directed therapies for the treatment of chronic airway diseases / P.J. Barnes // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - Vol. 14, № 6.-P. 511-522.

68. Barnes, P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // J. Clin. Invest. 2008. - Vol. 118, № 11. - P. 3546-3556.

69. Beasley, R. The Global Burden of Asthma Report, Global initiative for Asthma (GINA) / R. Beasley. 2004. - Electronic document. - Available from : http://www.ginasthma.org.

70. Beta2-adrenergic receptor gene polymorphism in Chinese Northern asthmatics / J.M. Gao, Y.G. Lin, C.C. Qui et al. // Chin. Med. Sci. J. 2004. - Vol. 19, №3.-P. 164-169.

71. Bjorksten, B. The environment and sensitization to allergens in early childhood / B. Bjorksten // Pediatr. Allergy. Immunol. 1999. - № 8. - P. 32-39.

72. Change in prevalence of asthma in Danish children and adolescents / S.F. Thomsen, C.S. Ulrik, K. Larsen et al. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2004. -Vol. 92, №5.-P. 506-511.

73. Chung, K.F. Cytokines in asthma / K.F. Chung, PJ. Barnes // Thorax. -1999. Vol. 54, № 9. - P. 825-857.

74. Cloning of the Rat IL 5Ra Gene: Analysis of 5' - Region an Expression by В Cells / C. Pierrot, A. Begue, C. Szpirer et al. // Biochemical and Biophysical Research Communication. - 2001. - Vol. 288. - P.328-339.

75. Cookson, W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy / W. Cookson // Nature. 1999. - Vol. 402, № 6760, Suppl. - P. 5-11.

76. Corrigan, C.J. Cytokines (Interleukines) / C.J. Corrigan // Allergy and allergic diseases ; ed. by A.B. Kay. Blackwell Science ; Oxford, 1997. - P. 340353.

77. Cytogenetic and molecular delineation of the smallest commonly deleted region of chromosome 5 in malignant myeloid disease / M.M. Le Beau, R. Espinosa, W.L. Neuman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. - Vol. 90, № 12. -P. 5484-5488.

78. Cytokines: co-ordinators of immune and inflammatory responses / K.I. Arai, F. Lee, A. Miyajima et al. // Ann. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 783802.

79. Edfors-Lubs, M.L. Allergy in 7000 twin pairs / M.L. Edfors-Lubs // Acta Allergol. 1971. - Vol. 26, № 4. - P. 249-285.

80. Effect of anti-IL-5 and IL 5 in airway hyperreactivity and eosinophils in guinea pigs / A.J.M. Van Oosterhout, A. Rudolf, C. Ladenius et al. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1993.-Vol. 147, №3.-P. 548-552.

81. Effect of Interleukin-9 on clonogenic maturation and cell-cycle status of fetal and adult hematopoietic progenitors / S.T. Holbrook, R.K. Ohls, K.R. Schibler et al.//Bloodro 1991. -Vol. 77, № 10.-P. 2129-2134.

82. Effects of an antibody to interleukin-5 in a monkey model of asthma / P.J. Mauser, A.M. Pitman, X. Fernandez et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. -Vol. 152, № 2.-P. 46-472.

83. Epistatis effect of ILIA and IL4RA genes on the risk of atopy / K. Adjers, T. Pessi, J. Karjalainen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113, № 3. -p. 445-447.

84. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 / D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I.M. Panhuysen et al. // Genomics. -1994.-Vol. 23, №2.-P. 464-470.

85. Falconer, D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives /D.S. Falconer // Ann. Hum. Genet. 1965. -Vol. 29.-P. 51-76.

86. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 / J.D. Rioux, V.A. Stone, M. Daly et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63 № 4. - P. 1086-1094.

87. GATA -3 Has Dual Regulatory Functios in Human Interleukin -5 Transcription / T.F.G. Schwenger, R. Fournier, C.C. Kok et al. // J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276, № 51. - P. 48502-48509.

88. Gene polymorphisms of IL-6(-174) G/C and IL-IRa VNTR in asthmatic children / A. Settin, M. Zedan, M. Farag et al. // Indian J. Pediatr. 2008. - Vol. 75, № 10.-P. 1019-1023.

89. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11688 Danish twin pairs / L.R. Skadhauge, K. Christensen, K.O. Kyvik, T. Sigsgaard // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13, № 1. - P. 8-14.

90. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequlibrium studies in an isolated population / T. Laitinen, P. Kauppi, J. Ignatius et al. // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, № 12. - P. 2069-2076.

91. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy / D.S. Postma, E.R. Bleecker, P.J. Amelung et al. //New Eng. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 894-900.

92. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy / A. Heinzmann, X.Q. Mao, M. Akaiwa et al. // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol. 9, № 4.-P. 549-559.

93. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children / J.Q. He, M. Chan-Yeung, A.B. Becker et al. // Genes Imm. 2003. -Vol. 4, №5. -P. 385-389.

94. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy / S. Hoffjan, I. Ostrovnaja, D. Nicolae et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004.-Vol. 113, №3.-P. 511-518.

95. Genetics of asthma and hey fever in Australian twins / D.L. Duffy, N.G. Martin, D. Battistutta et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142, № 6, Pt. 1. -P. 1351-1358.

96. Germline TCR-A restriction of immunoglobulin E responses to allergen I M.F. Moffatt, C. Schou, J.A. Faux et al. // Immunogenetics. 1998. - Vol. 46. - P. 226-230. '

97. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: phase three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood

98. AAC) / C.K. Lai, R. Beasley, J. Crane et al. // Thorax. 2009. - Vol. 64, № 6. -P. 476-483.

99. Growth and gene expression are predominantly controlled by distinct regions of the human IL-4 receptor / J.J. Ryan, L.J. McReynolds, A. Keegan et al. //Immunity. 1996. - Vol. 4, № 2. - P. 123-132.

100. Hamelmann, E. Development of eosinophilic airway inflammation and airway hyperresponsiveness requires IL5 but not IgE or B-lymphocytes / E. Hamelmann, K. Takeda // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. - Vol. 21. - P. 480-489.

101. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma / A.M. Hytonen, O. Lowhagen, M. Arvidsson et al. // Clin Exp Allergy. 2004. - Vol. 34, № 10. - P. 1570-1575.

102. Histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma / L. Yan, R.E. Galinsky, J.A. Bernstein et al. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10, № 3. - P. 261-266.

103. Horwwod, L.J. Social and familial factors in development of early . childhood asthma / L.J. Horwood, D.F. Ferguson, F.T. Shannon // Paediatrics1985. Vol. 75, № 5. - P. 859-868.

104. Human interleukin-5 regulates the production of eosinophils in human bone marrow cultures: comparison and interaction with IL-1, IL-3, IL-6 and GM-CSF / E.J. Clutterbuck, E.M. Hist, С J. Sanderson et al. // Blood. 1989. - Vol. 73, №6.-P.1504- 1512.

105. Human interleukin 4 receptor confers biological responsiveness and defines a novel receptor superfamily / R.L. Idzerda, C.J. March, B. Mosley et al. // J. Exp. Med.- 1990.-Vol. 171, №3. -P. 861-873.

106. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma / H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X.Q. Mao et al. // Nat. Genet. 1998. -Vol. 19.-P. 119-120.

107. Interleukin 4, but not interleukin 5 or eosinophils, is required in a murine model of acute airway hyperreactivity / D.B. Coryy, H.G. Folkesson, M.L. Warnock et al. // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183, № 1. - P. 109.

108. Izuhara, K. Signal transduction via the interleukin-4 receptor and its corralation with atopy / K. Izuhara, T. Shirakawa // Int. J. Molec. Med. 1999. -Vol. 3, № 1. - P. 3-10.

109. Jenkins, M.A. Regressive logistic modeling of familial aggregation for asthma in 7394 population-based nuclear families / M.A. Jenkins, J.L. Hopper, G.G. Giles // Genet. Epidemiol. 1997. - Vol. 14, № 3. - P. 317-332.

110. Kishimoto, T. Cytokine signal transduction / T. Kishimoto, T. Taga, S. Akira // Cell. 1994. - Vol. 76, № 2. - P. 253-262.

111. Kuschnir, F.C. Association of overweight with asthma prevalence in adolescents in Rio de Janeiro, Brazil / F.C. Kuschnir, A.L. da Cunha // J. Asthma. 2009. - Vol. 46, № 9. - P. 928-932.

112. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor a gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasali, T. Arinami et al. // Clin. Exp. Allergy. -1999a. Vol. 29. - P. 228-233.

113. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentration / D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al. // Science. 1994. - Vol. 264, № 5162. - P. 1152-1156.

114. Linkage and allelic association of atopy and markers flanking the IL4-receptor gene / K.A. Deichmann, A. Heinzmann, J. Forster et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, № 2. - P. 151-155.

115. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / T. Kawashima, E. Noguchi, T. Arinami et al. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35, № 6. - P. 502-504.

116. Linkage and association study of the IL4 receptor (IL4R) gene on chromosome 16 in asthma and allergic phenotype / T.D. Howard, D.G. Wiesch, D.S. Postma et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63, Suppl. - A293.

117. Localization of the gene encoding the alpha subunit of human interleukin-5 receptor (IL5RA) to chromosome region 3p24-p26 / M. Izobe, Y. Kumura, S. Takaki et al. // Genomics. 1992. - Vol. 14. - P. 755-758.

118. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology ; ed. by J.M. Walker. N.-Y. : Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

119. Michel, F.B. Prevention of allergy / F.B. Michel, J. Bousquet // Presse Med.- 1989.-Vol. 16.-P. 1367-1369.

120. Moffatt, M.F. The genetics of specific allergy / M.F. Moffatt, W.O. Cookson // Monogr. Allergy. 1996. - Vol. 33. - P. 71-96.

121. Moffatt, M.F. Tumor necrosis factor haplotypes and asthma / M.F. Moffatt, W.O. Cookson // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6. - P. 551-554.

122. Molecular cloning and structure of the human interleukin-5 gene / T. Tanabe, M. Konishi, T. Mizuta et al. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262, № 34. -P. 16580-16584.

123. Molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of the gene encoding human eosinophil differentiation factor (interleukin 5) / H.D. Campbell, W.Q.J. Tucker, Y. Hort et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1987. - Vol. 84, № 19. - P. 6629-6633.

124. Mutation analysis of interleukin-5 in an asthmatic cohort / E. Pereira, J. Goldblatt, P. Rye et al. // Hum. Mutation. 1998. - Vol. 11. - P. 51-54.

125. Mutations in gene encoding for the 32-adrenergic recertor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993. - Vol. 8. - P. 334-339.

126. Neuronal nitris oxide synthase gene and IgE-mediated allergy in the Central European population / L.I. Holla, M. Schuller, D. Buckova et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 5. - P. 548-552.

127. Paul, W.E. Lymphocyte response and cytokines / W.E. Paul, R.A. Seder // Cell.- 1994.-Vol. 76.-P. 241-251.

128. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene / Z. Song, V. Casolaro, R. Chen et al. // J. Immunol. -1996. Vol. 156, № 2. - P. 424-429.

129. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma / A.A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, № 5. - P. 14371442.

130. Polymorphisms in the interleukin 17F gene (IL 17F) and asthma / C.D. Ramsey, R. Lazarus, C.A. Camargo et al. // Genes Immun. 2005. - Vol. 6, № 3. -P. 236-241.

131. Positionally cloned genes and age-specific effects in asthma and atopy: an international population-based cohort study (ECRHS) / F. Castro-Giner, R. de Cid, A. Gonzalez et al. // Thorax. 2010. - Vol. 65, № 2. - P. 124-131.

132. Prevalence and severity of asthma, rhinitis, and atopic eczema in 13- to 14-year-old schoolchildren from the northeast of England / M.H. Shamssain, N. Shamsian et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. Vol. 86, № 4. - P. 428-432.

133. Prevalence and severity of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in 13-to 14-year-old children in Taipei, Taiwan / D.C. Yan, L.S. Ou, T.L. Tsai et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. - Vol. 95, № 6. - P. 579-575.

134. Prevalence of allergic diseases of schoolchildren in central taiwan. From ISAAC surveys 5 years apart / M.F. Liao, M.N. Liao, S.N. Lin et al. // J. Asthma. -2009. Vol. 46, № 6. - P. 541-545.

135. Prevalence of asthma in adults in Busselton, Western Australia / J.K. Peat M. Haby, J. Spijker et al. // BMJ. 1992. - Vol. 305, № 6865. - P. 1326-1329.

136. Prevalence of asthma, rhinitis and eczema among children in 2 Canadian cities: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood / B.F. Habbick, M.M. Pizzichini, B. Taylor et al. // CMAJ. 1999. - Vol. 160, № 13. -P. 1824-1828.

137. Prevalence of symptoms of asthma and allergies in schoolchildren in Gondar town and its vicinity, northwest Ethiopia / S. Hailu, T. Tessema, M. Silverman et al. // J. Pediatr. Pulmonol. 2003. - Vol. 35, № 6. - P. 427-432.

138. Promoter polymorphisms in the chromose 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback et al. // Clin. Exp. Allergy. -1995.-Vol. 25.-P. 74-78.

139. Pykalainen, M. Association analysis of common variants of STAT6, GAT A3, and STAT4 to asthma and high serum IgE phenotypes / M. Pykalainen, R. Kinos, S. Valkonen // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115, № 1. - P. 80-87.

140. Ricci, M. Pathogenetic mechanisms and genetic aspects of bronchial asthma / M. Ricci, A. Matucci, O. Rossi // ACI International. 1997. - Vol. 9, № 11.-P. 141-148.

141. Risk factors and prevalence of asthma in schoolchildren in Castellon (Spain): a cross-sectional study / D. Rennie, A. Senthilselvan, M.R. Sears et al. // J. Allergol Immunopathol. 2009. - Vol. 37, № 3. - P. 135-142.

142. Risk factors for wheezing in Ukrainian children: Ukraine European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood Group / A. Arnedo-Pena, J. Puig-Barbera, J.B. Bellido-Blasco et al. // J. Paediatr Perinat Epidemiol. 2009. - Vol. 23, №4.-P. 346-351.

143. Salvi, S. Interleukin -5 production by human airway epithelial cells / S. Salvi, A. Semper, A. Blomberg et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 20, №5.-P. 984-991.

144. Sanderson, C.J. Interleukin-5, eosinophils, and disease / C.J. Sanderson // Blood. 1992. - Vol. 79, № 12. - P. 3101.

145. Sandford, A.J. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity / A.J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu // J. Allergy Clin. Immunol. -2000.-Vol. 106, № l,Pt. l.-P. 135-140.

146. Sandford, A.J. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong / A.J. Sandford, H.W. Chan, G.W. Wong // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 5, № 5. - P. 519-527.

147. Sharing of the interleukin-2 (IL-2) receptor gamma chain between receptor for IL-2 and IL-4 / M. Kondo, T. Takeshita, N. Ishii et al. // Science. -1993. Vol. 262, № 5141. - P. 1874-1877.

148. SSC polymorphisms in interleukin genes / L. Borish, J.J. Mascali, M. Klinnert et al. // Hum. Mol. Genet. 1994. - Vol. 3, № 9 - P. 1710.

149. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC) phase I and III) in Spain / L. Garcia-Marcos, A.B. Quiros, G.G. Hernandez et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 12. - P. 1301-1307.

150. Standartization of spirometry, 1994 update. American Thoracic Sociaty // Am. J. Respit. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152, № 3. - P. 1107-1136.

151. Stavnezer, J. Antibody class switching / J. Stavnezer // Adv. Immunol. -1996.-Vol. 61.-P. 79-146.

152. Steinke, J.W. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonist / J.W. Steinke, L. Borish // Respir. Res. 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 66-70.

153. T cell subsets and their soluble products products regulate eosinophilia in allergic and nonallergic asthma / C. Walker, J.C. Virchow Jr., P.L. Bruijnzeel et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 146, № 6. - P. 109.

154. Takabayashi, A. Novel polymorphism in the 5'-untranslated region of the interleukin-4 gen / A. Takabayashi, K. Ihara, Y. Sasaki // J. Hum. Genet. 1999. -P. 352-353.

155. Translation of questions: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) experience / P. Ellwood, H. Williams, N. Ait-Khaled et al. //Int. J.Tuberc. Lung Dis. 2009.-Vol. 13,№9.-P. 1174-1182.

156. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the a subunit of the interleukin-4 receptor / G.K.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein et al. // New Eng. J. Med. 1997. - Vol. 337, № 24. - P. 1720-1725.

157. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report / M. Masoli, D. Fabian, S. Holt, R. Beasley // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 9. - P. 469-478.

158. The lie 198Thrand Ala379Val variants of plasmatic PAF-acethylhydrolase impair catalytical activities and are associated with atopy and asthma / S. Kruse, X.Q. Mao, A. Heinzmann et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. -Vol. 66.-P. 1522-1530.

159. The -403 G>A promoter polymorphism in the RANTES gene is associated with atopy and asthma / A.A. Fryer, M.A. Spiteri, A. Bianco et al. // Genes Immun. 2000. - Vol. 3, № 8. - P. 509-514.

160. The polymorphisms S503P and Q576R in the interieukin-4 reseptor a gene are associated with atopy and influence the signal transduction / S. Kruse, T. Japha, M. Tedner et al. // Immunology. 1999. - Vol. 96, № 3. - P. 365-371.

161. The prevalence and management of asthma in primary-aged schoolchildren in the south of England / D. McCann, J. McWhirter, H. Coleman et al. // Health Educ. Res. 2002. - Vol. 17, № 2. - P. 181-194.

162. The R576 IL4 receptor alpha allele correlates with asthma severity / L. Rosa-Rosa, N. Zimmermann, J.A. Bernstein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol. 104, № 5. P.1008-1014.

163. Tournoy, K.G. Is Thl the solution for Th2 in asthma? / K.G. Tournoy, K.G. Kips, R.A. Pauwels // Clin. Exp.Allergy. 2002! - Vol. 31, № 1. - P. 17-29.

164. Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma / P.S. Gao, X.Q. Mao, M.H. Roberts et al. // J. Med. Genet. -2000. Vol. 37, № 5. - P. 380-382.

165. Variation in the interleukin 4-receptor a gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse population / C. Ober, S.A. Leavitt, A. Tsalenko et al.// Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66. - P. 517-526.

166. Variations in the C3, C3a receptor, and C5 genes affect susceptibility to bronchial asthma / K. Hasegawa, M. Tamari, C. Shao et al. // Hum. Genet. 2004. -Vol. 115, №4.-P. 295-301.

167. Walley, A.J. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for association with asthma and atopy / A.J. Walley, W.O. Cookson // J. Med. Genet. -1996. Vol. 33. - P. 689-692.

168. Weiss, K.M. How much diseases does it take to map a gene with'SNPs? / K.M. Weiss, J.D. Terwilliger // Nature Genet. 2000. - Vol. 26. - P. 151-157.

169. Wheezing in Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a community based study in Hong Kong and Guangzhou / F.W. Ко, H.Y. Wang, G.W. Wong et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35, № 11.-P. 1449-1456.

170. Wiesch, D.G. Strategies for analyzing genotype-phenotype relationships in asthma / D.G. Wiesch, D.A. Meyers //J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, №2, Pt 2. - S482-486.

171. Ziani, S. The interleukin-4 receptor variants I50V and Q576R in atopic children / S. Ziani, N. Chavernoz, G.A. Morgant // Am. J. Hum. Genet. 1999. -Vol. 65, Suppl. - A455.