Клинико-генетические и эпигенетические особенности нейроэндокринных новообразований толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мещерякова Милана Юрьевна

• Мещерякова Милана Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мещерякова Милана Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 МОРФО-ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ, ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ (обзор литературы)

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методика иммуногистохимического исследования

2.3 Методика молекулярно-генетического исследования

2.3.1 Экстракция ДНК из парафиновых блоков

2.3.2 Определение микросателлитной нестабильности

2.3.3 Определение соматического профиля мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF, TP53, RB1

2.3.4 Определение уровня CpG-метилирования

2.4 Методы статистического анализа данных

Глава 3 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ

3.1 Высокодифференцированные НЭО G1 и G2 толстой кишки

3.2 Высокодифференцированные НЭО G3 толстой кишки

3.3 Нейроэндокринные карциномы толстой кишки

3.4 Смешанные аденонейроэндокринные карциномы толстой кишки

Глава 4 ИЗУЧЕНИЕ МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ГЕНОВ - ДРАЙВЕРОВ ОНКОГЕНЕЗА (KRAS, NRAS, BRAF, TP53, RB1), МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ И ПРОФИЛЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ ГЕНОВ-ОНКОСУПРЕССОРОВ (RASSF1A, MGMT, DAPK, RUNX3, P16, APC1, MLH1), AHR-РЕПРЕССОРА И РЕТРОТРАНСПОЗОНА LINE1 В

НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ТОЛСТОЙ КИШКИ

4.1 Мутационный статус генов - драйверов онкогенеза (КЯАБ, ИЯАБ, БЯЛЕ, ТР53, ЯБ1)

4.2 Определение статуса микросателлитной нестабильности

4.3 Определение профиля метилирования ряда генов-онкосупрессоров, АИЯ-репрессора и ретротранспозона ЬШЕ1

Глава 5 ОБЩАЯ И БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ТОЛСТОЙ КИШКИ

5.1 Общая выживаемость больных с нейроэндокринными новообразованиями

толстой кишки

5.2 Бессобытийная выживаемость больных с нейроэндокринными новообразованиями толстой кишки после хирургического лечения

5.3 Общая выживаемость больных с нейроэндокринными новообразованиями толстой кишки в зависимости от молекулярно-генетического статуса

Глава 6 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические и эпигенетические особенности нейроэндокринных новообразований толстой кишки»

Актуальность исследования

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) толстой кишки представляют собой группу опухолей, отличающихся гетерогенностью молекулярно-генетических характеристик, морфологического строения и клинического течения заболевания (Гуревич Л.Е. с соавт., 2010). В структуре злокачественных новообразований колоректальной локализации нейроэндокринные неоплазии составляют около 0,6% (Volante M. et al., 2021).

Общепризнанным фактом является стремительный рост заболеваемости НЭН за последние 40 лет (Kojima M. et al., 2016). Согласно данным SEER-реестра, в США частота встречаемости НЭН увеличилась в 6,4 раза в период с 1973 (1,09/100 тыс. населения) по 2012 годы (6,98/100 тыс. населения) (Dasari A. et al., 2017). В России заболеваемость НЭН всех локализаций в 2001 году составляла 0,03 случая на 100 тыс. населения, а к 2019 году увеличилась до 5,19 случая на 100 тыс. населения (Ястребова Е.С. с соавт., 2021). Хотя достоверные сведения о заболеваемости НЭН толстой кишки в нашей стране отсутствуют, а данные нeмногoчислeнных отeчественных публи^ций прoтивoречивы, известно, что на нейроэндокринные опухоли (НЭО) толстой кишки приходится до 5-7% от всех НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а на нейроэндокринные карциномы (НЭК) толстой кишки - 25% от всех НЭК ЖКТ (Гуревич Л.Е., 2019; Кит О.И. с соавт., 2021; Albertelli M. et al., 2021). Средний возраст постановки диагноза варьирует от 55 до 65 лет в зависимости от локализации опухоли в пределах толстой кишки, при этом мужчины и женщины болеют одинаково часто (Меньшиков К.В. с соавт., 2021; Hrabe J. et al., 2020).

Согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) от 2019 года, НЭН толстой кишки делятся на опухоли высокой (G1, G2, G3) и низкой степени дифференцировки. Последним соответствуют НЭК, а также смешанные аденонейроэндокринные карциномы (СНЭК), входящие в категорию смешанных нейроэндокринных неоплазий (Sorbye H. et al., 2019; Borbath I. et al., 2022).

Среди НЭН толстой кишки наибольшее внимание привлекают НЭК, патофизиология и биология которых отличны от НЭО, что, по мнению большинства ученых, коренится в разных путях онкогенеза. НЭК и аденокарциномы толстой кишки характеризуются похожим спектром мутаций в генах, которые в НЭО остаются интактными. Результаты полногемномного секвенирования ДНК НЭО и НЭК подтвердили существование совершенно разных молекулярно-генетических паттернов, что находит свое отражение в особенностях клинического течения заболевания и прогноза (Tang L.H. et al., 2016; Scarpa A. et al., 2017). Еще в 2016 году группа ученых во главе с Vijayvergia N. сообщили об обнаруженных в геноме НЭК толстой кишки соматических мутаций в генах BRAF, KRAS, APC, RB1, TP53, CTNNbl, PTEN, WNT, PIK3CA. При этом НЭО толстой кишки G1-G2 отличались относительно стабильным геномом, в отличие от тех же опухолей поджелудочной железы, что указывает на возможное участие альтернативных путей активации клеточной пролиферации, различных эпигенетических модификаций (Vijayvergia N. et al., 2016). Сравнительный анализ НЭО и НЭК ЖКТ продемонстрировал отсутствие мутаций ТР53 и RB1 в первых, однако в них с большой частотой встречаются мутации MEN1, DAXX, ATRX(Jiao Y. et al., 2011; Scarpa A. et al., 2017).

До сих пор отсутствуют достоверные данные о частоте встречаемости мик-росателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) в НЭН толстой кишки, что связано с редкостью патологии и, как следствие, трудностями в наборе достаточного количества пациентов для проведения генетических исследований (Yamamoto H. et al., 2020; Fraune C. et al., 2020; Sahnane N. et al., 2015). В связи с этим существующие в литературе данные остаются противоречивыми, так как подавляющее большинство исследований по MSI характеризует частоту данного показателя только в НЭК и СНЭК.

В молекулярной классификации колоректального рака в роли дифференциального признака для опухолей был выделен так называемый CIMP-фенотип, характеризующий особое состояние генома с высоким уровнем метилирования CpG-сайтов промоторных регионов генов. Было доказано, что колоректальный рак с CIMP-фенотипом и MSI характеризуется лучшим прогнозом и потому со-

ставляет отдельную категорию неоплазий (Кит О.И. с соавт., 2015; Кит О.И. с со-авт., 2021; Dienstmann R. et al. 2017; Okita A. et al., 2018). Однако о характеристиках профилей метилирования НЭН толстой кишки и его влияния на прогноз на сегодняшний день известно крайне мало (Stricker I. et al., 2012; Colao A. et al., 2020; Wang Y. et al., 2020; Zheng G. et al., 2020).

В отличие от НЭН поджелудочной железы, в области изучения НЭН толстой кишки не проводилось масштабных генетических исследований, поэтому многие молекулярные характеристики этой группы опухолей до сих пор не установлены и требуют дальнейшего внимания ученых (Scarpa A. et al., 2017). Но уже сейчас известно, что НЭН толстой кишки составляют гетерогенную группу с различными клинико-генетическими подтипами опухолей. Несомненно, в основе такой гетерогенности лежат молекулярные механизмы, изучив которые можно будет установить ключевые звенья онкогенеза данного типа неоплазий, оптимизировать имеющиеся терапевтические возможности (Гуревич Л.Е. с соавт., 2016; Евдокимова Е.В. с соавт., 2021; van Riet J. et al., 2021). Таким образом, изучение молекулярно-генетического портрета НЭН толстой кишки различной степени дифференцировки является актуальной задачей.

Степень разработанности темы

На протяжении нескольких десятилетий интерес к проблеме нейроэндо-кринных новообразований не ослабевает. Как в нашей стране, так и зарубежом появляется все больше исследований, посвященных изучению клинико-морфологических особенностей данной группы опухолей, а также практических аспектов лабораторно-инструментальной диагностики и лечения.

В 2010 году была защищена диссертация Поликарповой С.Б. «Нейроэндо-кринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз)», в которой впервые был проведен ретроспективный анализ на большой выборке пациентов с НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства, разработана и обоснована тактика лечения пациентов при некоторых локализациях НЭН (например, выполнение эндоскопических полипэктомий при нейроэндокринных опухолях толстой кишки до 1 см

без признаков инвазии). Однако в данном диссертационном исследовании не рассматривались вопросы изучения молекулярно-генетического портрета НЭН. Следовательно, выбор тактики лечения определялся только на основании многофакторного анализа ряда клинических, морфологических, биохимических факторов.

В 2014 году к защите было представлено диссертационное исследование Гафтона И.Г. «Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта», в котором были разработаны критерии отбора больных для системного лечения на основании клинико-морфологических характеристик опухоли. Автором были проанализированы уровни экспрессии генов БЯСЛ1, е-Ш, ЕОЕЯ, Л^К-транслокации и изучено их влияние на прогноз. Была установлена ассоциативная связь между снижением степени экспрессии БЯСЛ1 и неблагоприятным прогнозом (р <0,05).

В диссертации Лысанюк М.В. «Оптимизация диагностики и лечения нейро-эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы» (2020) для составления прогноза заболевания и выбора рациональной тактики лечения пациента была разработана персонализированная программа, основанная на выраженной в баллах оценке таких клинико-морфологических параметров, как возраст пациента, локализация и степень злокачественности опухоли, распространенность онкологического процесса, метод лечения. Как и в диссертации Поликарповой С.Б. (2010), в задачи исследования не входило изучение генетических и эпигенетических характеристик нейроэндокринных опухолей и их связи с прогнозом заболевания.

Изучению молекулярно-генетических особенностей нейроэндокринных опухолей было посвящено диссертационное исследование Исянгуловой А.З. «Морфологические и молекулярно-генетические особенности нейроэндокринных опухолей» (2022), в котором с помощью высокопроизводительного таргетного се-квенирования нового поколения проводился анализ мутационного статуса генов, регулирующих функцию системы репарации ДНК, в тканевых образцах нейроэн-докринных опухолей, взятых от пациентов с учетом отягощенного наследственного анамнеза. Однако разработанная автором прогностическая модель заболева-

ния была основана только на оценке таких факторов, как степень злокачественности, стадия заболевания, пол пациента.

Таким образом, несмотря на пристальное внимание к данной группе опухолей со стороны исследователей, прицельного изучения нейроэндокринных новообразований толстой кишки как с клинико-морфологических, так и с молекуляр-но-генетических позиций до сих пор не проводилось. Настоящее исследование является продолжением диссертационной работы Трифанова В.С. «Нейроэндо-кринные опухоли поджелудочной железы. Клинические возможности и перспективы» (2022).

Цель исследования

Изучить особенности эпигенетического и генетического статуса нейроэндо-кринных новообразований толстой кишки.

Задачи исследования

1. Провести анализ состояния системы репарации неспаренных оснований ДНК в нейроэндокринных новообразованиях толстой кишки.

2. Определить наличие соматических мутаций в генах - драйверах колорек-тального канцерогенеза (КЛАБ, ИЯАБ, БЛАЕ, ТР53, ЛБ1) в нейроэндокринных новообразованиях толстой кишки.

3. Изучить профиль метилирования ряда генов-онкосупрессоров (ЛАЖ^А, ЫОЫТ., ЭАРК, ЯШХ3, Р16, АРС1, ЫЬИ1), АИЛ-репрессора и ретротранспозона ЫЫЕ1 в нейроэндокринных новообразованиях толстой кишки.

4. Оценить общую и бессобытийную выживаемость больных нейроэндокрин-ными новообразованиями толстой кишки.

5. Разработать прогностическую модель неблагоприятного исхода заболевания.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе:

- впервые в Российской Федерации выполнено изучение молекулярно -генетического и эпигенетического статуса образцов нейроэндокринных новообра-

зований толстой кишки различной степени дифференцировки и структурно-морфологической организации от больных, пролеченных в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

- впервые разработан «Способ прогнозирования клинического течения нейроэндокринных новообразований толстой кишки» (патент РФ № 2771421), заключающийся в определении вероятности благоприятного и неблагоприятного исходов заболевания на основании показателей метилирования генов ЕЛББПЛ, МОМТ,, ОЛРК, ЯШХЗ, Р16, ЛРС1, МЬИ1, ЛИЛ-репрессора и ретротранспозона ЬШЕ1.

- впервые создана прогностическая модель неблагоприятного клинического течения нейроэндокринных новообразований толстой кишки.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты анализа генетического и эпигенетического статуса позволяют охарактеризовать молекулярный профиль нейроэндокринных новообразований толстой кишки в зависимости от степени дифференцировки и структурно-морфологической организации. Новые сведения о характере распределения соматических мутаций среди данных неоплазий позволяют углубить понимание особенностей патогенеза нейроэндокриных опухолей, нейроэндокринных карцином и смешанных аденонейроэндокринных карцином. Выполненный анализ состояния системы репарации неспаренных оснований ДНК определил высокую, относительно колоректального рака, частоту встречаемости микросателлитной нестабильности в нейроэндокринных новообразованиях толстой кишки, а также ее статистически значимое влияние на благоприятное течение заболевания.

Впервые разработан способ прогнозирования клинического течения нейро-эндокринных новообразований толстой кишки на основании статуса метилирования ряда генов-онкосупрессоров (ЯЛББПЛ, ЫОЫТ., ОЛРК, ЯШХЗ, Р16, ЛРС1, МЬИ1), ЛИЛ-репрессора и ретротранспозона ЫЫЕ1. Внедрение нового подхода к молекулярной диагностике нейроэндокринных новообразований толстой кишки в клиническую практику позволит прогнозировать вероятность благоприятного и

неблагоприятного исходов заболевания и на этом основании определять показания к выполнению органосохраняющего лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России. Фундаментальные теоретические положения внедрены в учебный процесс преподавания на кафедре онкологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационная работа была выполнена в дизайне сравнительного исследования с использованием общеклинических, анамнестических, лабораторных и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

• С целью определения прогноза клинического течения для пациентов с нейроэндокринными новообразованиями толстой кишки необходимо выполнение молекулярно-генетического анализа мутационного статуса генов КЛАБ, БЛАГ, ТР53, микросателлитной нестабильности, СрО-метилирования генов-онкосупрессоров ЯШХЗ, ВАББ^А, МОМТ, Р16, МЬИ1, ЭАРК, АРС1, АИЛ-репрессора и ретротранспозона ЬШЕ1.

• Математическая модель пропорциональных интенсивностей, или рисков Кокса, позволяет прогнозировать медиану общей выживаемости пациентов с нейроэндокринными новообразованиями толстой кишки, что делает возможным с учетом сопутствующих клинических факторов планировать органосохраняющее лечение для высокодифференцированных опухолей и обосновывать показания для наблюдения данной когорты пациентов.

Степень достоверности результатов работы и их апробация

Автором проведен анализ иностранных и отечественных источников литературы, посвященных изучению эпигенетических и генетических особенностей нейроэндокринных новообразований толстой кишки. Автор разработал дизайн исследования. Работа с анализом полученных результатов исследования, их ин-

терпретация, а также выполнение статистической обработки данных осуществлены автором лично.

Апробация результатов работы проводилась на заседании ученого совета ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 15 сентября 2022 года.

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» (22 октября 2021 года, г. Ростов-на-Дону), на Всероссийской научно-практической конференции «Нейроэндокринные опухоли: вопросы лечения» (6 декабря 2021 года, г. Ростов-на-Дону), на Региональном форуме Ассоциации Онкологов России в Центральном федеральном округе (7-8 апреля 2022 года, г. Воронеж), на Всероссийской научно-практической конференции «Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Современный взгляд на проблему» (13 мая 2022 года, г. Ростов-на-Дону), на V Юбилейном международном Форуме онкологии и радиологии (19-23 сентября 2022 года, г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук (входит в международные научные базы цитирования), получен 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 136 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 1 48 источника, в том числе 18 отечественных и 130 зарубежных. Работа иллюстрирована 47 рисунками и 28 таблицами.

12 Глава 1

МОРФО-ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ, ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ И

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ТОЛСТОЙ КИШКИ

(обзор литературы) Введение. На долю НЭО G1-G3 толстой кишки приходится около 5-7% от НЭО ЖКТ, до 35% от НЭН толстой кишки и менее 1% от всех случаев колорек-тального рака. На момент постановки диагноза в 30-40% случаев выявляются метастазы в печени, брыжейке, по брюшине, а также в регионарных лимфатических узлах. НЭО проксимальных отделов толстой кишки отличает от НЭО прямой кишки агрессивное течение заболевания и неблагоприятный прогноз (Volante M. et al., 2021). На долю НЭК приходится около 20-35% от НЭК ЖКТ, до 45% от НЭН толстой кишки и около 0,6% от всех случаев колоректального рака. Остальные 20% НЭН толстой кишки представлены смешанными аденонейроэндокрин-ными неоплазиями, более 90% которых являются смешанными аденонейроэндо-кринными карциномами и около 5% - смешанными аденонейроэндокринными опухолями (СНЭО). При этом среди всех локализаций в пределах желудочно-кишечного тракта в толстой кишке СНЭК встречаются наиболее часто и в более половины всех случаев развиваются в восходящей ободочной кишке (Hrabe J. et al., 2020).

Частота встречаемости НЭН толстой кишки различается в разных странах. В США в период с 2004 по 2016 годы заболеваемость НЭН толстой кишки увеличилась с 5,25 до 8,4 случаев на 100 000 населения в год (Ястребова Е.С. с соавт., 2021). В Европе и США на НЭО прямой кишки приходится 5-27% от НЭО желудочно-кишечного тракта, тогда как в Корее и Японии - около 60%. Таким образом, частота встречаемости НЭО прямой кишки в азиатской популяции в 4,99 раза выше, чем среди представителей европеоидной расы. По данным The Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of Pathologist, частота встречаемости НЭН прямой кишки в 6 раз выше, чем НЭН ободочной кишки, а по данным груп-

пы японских ученых, НЭН прямой кишки встречаются в 12,6 раза чаще (Kim S.T. et al., 2016). Средний возраст постановки диагноза варьирует от 55 до 60 лет.

НЭО червеобразного отростка составляют 60-88% от всех новообразований данной локализации, занимая при этом пятое место по частоте встречаемости среди НЭО желудочно-кишечного тракта. Средний возраст постановки диагноза составляет 33-50 лет. Кроме того, НЭО аппендикса часто выявляются у детей в возрасте 3-5 лет. При этом в большинстве случаев НЭО червеобразного отростка являются случайной находкой при изучении операционного материала после ап-пендэктомий, выполненных по поводу острого аппендицита. Так, в одном исследовании среди 2724 аппендэктомий только в 1% случаев были диагностированы НЭО червеобразного отростка, в другом - среди 14 850 аппендэктомий НЭО подтвердились в 1,5% случаев. В целом, НЭО червеобразного отростка характеризует благоприятное течение заболевания (10-летняя выживаемость - 90%), однако до сих пор нет консенсуса в вопросе выбора адекватного объема оперативного вмешательства при данных неоплазиях (Трифанов В.С. с соавт., 2020). Функционально активные НЭО аппендикса довольно редки, и случаи с выраженной клинической картиной карциноидного синдрома, связанного с гиперпродукцией серото-нина ЕС-клетками, обычно сопряжены с наличием метастатического поражения внутренних органов и плохим прогнозом (Volante M. et al., 2021).

НЭО чаще встречаются в прямой кишке, тогда как НЭК и СНЭК - в проксимальных отделах толстой кишки. Клиническая картина НЭН толстой кишки неспецифична, и основные симптомы (общая слабость, боли в животе, нарушения стула, примеси крови и слизи в кале) не отличаются от таковых при колоректаль-ном раке. В подавляющем большинстве случаев НЭН толстой кишки обнаруживаются случайно при колоноскопии. Именно развитие скрининговых программ колоректального рака в США предопределило 10-кратное увеличение выявляемо-сти НЭН толстой кишки за последние 30 лет. В России единый регистр заболеваемости НЭН желудочно-кишечного тракта не ведется, и о частоте встречаемости нейроэндокринных неоплазий можно судить только на основании данных отечественных исследований и единичных наблюдений. Согласно результатам иссле-

дования, проведенного в РОНЦ им. Блохина, в 34% (16/47) случаев НЭО локализовались в проксимальных отделах толстой кишки (восходящей ободочной и слепой кишке), в 14,9% (7/47) - в сигмовидной, в 51,1% (24/47) - в прямой кишке, что отражает общую тенденцию (Поликарпова С.Б., 2010).

Морфологические и иммуногистохимические особенности нейроэндо-кринных новообразований толстой кишки. НЭО проксимальных отделов толстой кишки и НЭО тонкой кишки демонстрируют сходства по гистологическим, цитохимическим и ультраструктурным критериям, так как данные анатомические части кишечника имеют единое эмбриональное происхождение из средней кишки (midgut). НЭО слепой и восходящей кишки преимущественно состоят из ЕС-клеток, продуцирующих серотонин, обладают высоким метастатическим потенциалом даже при низком уровне пролиферативной активности Ki-67 (Asa S.L. et al., 2021). Остальные отделы толстой кишки (в том числе нисходящая ободочная, сигмовидная, прямая кишка) эмбриогенетически происходят из задней части кишечной трубки (hindgut). В основном НЭО этой локализации представлены L-клетками, которые продуцируют глюкагон-подобный пептид и PP/PYY (Пинский С.Б. с соавт., 2015).

Гистологическое строение НЭО толстой кишки отличает высокая степень организованности с трабекулярной, альвеолярной или органоидной моделями строения. Характерной особенностью при этом являются скопления нейроэндо-кринных клеток по типу «розеток» и «солидных гнезд» (Трифанов В.С. с соавт., 2019).

Среди НЭО дистальных отделов кишечника выделяют три паттерна строения. Тип А представляет собой сочетание лентовидных структур с редкими скоплениями нейроэндокринных клеток по типу «солидных гнезд». При типе В преобладают только лентовидные структуры. К типу С относят сочетание последних с тубулярно-ацинарными, широкими трабекулами, а также со скоплениями нейро-эндокринных клеток по типу «розеток» (Couvelard A. et al., 2011; Scoazec J.Y. et al., 2014).

Мелкоклеточные НЭК (МНЭК) толстой кишки представлены небольшими мономорфными клетками (в 2-4 раза больше диаметра лимфоцита) круглой или овальной формы, с малым количеством цитоплазмы, однородным веретенообразным ядром с диффузным хроматином и нечетким ядрышком. Могут присутствовать некротические изменения. Клетки обычно образуют структуры по типу «розеток», «монетного столбика» и «виноградной грозди». С течением времени за счет быстрого роста опухоли клетки способны приобретать полигональную форму за счет образования ровных площадок («фасеток») в области давления соседних клеток (Трифанов В.С. с соавт., 2019).

Крупноклеточные НЭК (КНЭК) толстой кишки характеризуются органоид-ными, трабекулярными, розеткоподобными паттернами строения, также описаны паттерны по типу «солидных гнезд» и «палисадов» (Ghayouri М. е1 а1., 2016). Клетки отличаются содержанием большого количества светлой цитоплазмы, везикулярных ядер с заметными ядрышками (Трифанов В.С. с соавт., 2019). В некоторых случаях бывает довольно сложно дифференцировать КНЭК от низкодиф-ференцированной колоректальной аденокарциномы ^Ыа J. е1 а1., 2008).

Смешанные нейроэндокринные новообразования толстой кишки состоят из нескольких гистологически разнородных опухолей, где с нейроэндокринным компонентом сочетается эпителиальный (железистый, реже плоскоклеточный). При этом доля каждого из них в опухоли должна быть не менее 30% (Ьа Rosa Б. е1 а1., 2012). Нейроэндокринный компонент предопределяет агрессивный потенциал в смешанных неоплазиях. Watanabe е1 а1. (2016) указывали на то, что СНЭК действительно отличаются худшим прогнозом по сравнению с аденокарциномами большей частью за счет низкодифференцированного нейроэндокринного компонента.

Морфологическое строение СНЭК имеет два различных паттерна роста. Первый паттерн отличает строго обособленное друг от друга развитие нейроэндо-кринного и железистого компонентов. Второй паттерн характеризует опухоли, клетки которых способны одновременно демонстрировать черты нейроэндокрин-ного и железистого фенотипов (амфикринная дифференцировка). Заслуживает

внимания тот факт, что для каждого отдела толстого кишечника характерен определенный морфологический тип смешанных нейроэндокринных неоплазий. Так, в восходящей и нисходящей ободочной кишке, а также прямой кишке встречаются опухоли первого типа с мутацией гена KRAS. Смешанные нейроэндокринные карциномы, клетки которых имеют амфикринный фенотип, обычно характерны для проксимальных отделов толстой кишки. Следует отметить, что в них в 82% случаев детектируется мутация гена BRAF (V600E) и определяется микросателлитная нестабильность (La Rosa S. et al., 2012; Prahallad A. et al., 2012; Klempner S.J. et al., 2016; Planchard D. et al., 2017; Capdevila J. et al., 2020). Смешанные нейроэндокринные опухоли в сочетании с аденомой являются достаточно редким гистологическим подтипом. В литературе до 2018 года было описано всего 59 случаев смешанных нейроэндокринных опухолей в сочетании с аденомой в желудочно-кишечном тракте (причем 33 случая - в толстой кишке). Несмотря на малую частоту встречаемости, найдено несколько сообщений о СНЭО в сочетании с аденомой в составе наследственного синдрома - семейного аденоматозного полипоза (La Rosa S. et al., 2018).

Для нейроэндокринных клеток толстой кишки свойственна экспрессия «классических» маркеров нейроэндокринной дифференцировки: хромогранина А (Хр А) и синаптофизина. Синаптофизин отличается от Хр А низкой специфичностью, но большей чувствительностью. В это же время Хр А, являясь одним из наиболее характерным маркером нейроэндокринных клеток и обладая высокой специфичностью, характеризуется довольно непостоянным уровнем экспрессии в них. Экспрессия Хр А зависит от различных факторов: локализации НЭН в анатомических пределах желудочно-кишечного тракта, а также степени дифферен-цировки опухоли. Нередко в НЭК экспрессия Хр А вовсе может отсутствовать, что может быть связано с низким количеством секреторных гранул в низкодиф-ференцированных клетках (Воронкова И.А. с соавт., 2020). Так как подтверждение иммунофенотипа НЭН критически важно для постановки правильного диагноза, в настоящее время не теряет свою актуальность поиск новых диагностических маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью. На данный мо-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мещерякова Милана Юрьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воронкова, И.А. Нейроэндокринные маркеры в опухолях околощитовидных желез / И.А. Воронкова, А.К. Еремкина, Ю.А. Крупинова [и др.]. - Текст: непосредственный // Архив патологии. - 2020. - Т. 82, № 6. - С. 70-78.

2. Гуревич, Л.Е. Морфологические факторы прогноза нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы / Л.Е. Гуревич, Н.А. Корсакова. - Текст: непосредственный // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология, радиология. - 2010. - № 2. - С. 20-23.

3. Гуревич, Л.Е. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1, 2А, 3 и 5 типа в нейроэндокринных опухолях различной локализации и степени злокачественности / Л.Е. Гуревич, Н.А. Корсакова, И.А. Воронкова [и др.]. - Текст: непосредственный // Альманах клинической медицины. - 2016. - Т. 44, № 3. - С. 378-390.

4. Гуревич, Л.Е. Основные принципы новой классификации нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и гепатопанкреатиче-ской системы (ВОЗ, 2019) / Л.Е. Гуревич. - Текст: непосредственный // Новости клинической цитологии России. - 2019. - Т. 23, № 4. - С. 27-35.

5. Евдокимова, Е.В. НЭО G3 — новая подгруппа, новые подходы / Е.В. Евдокимова, Е.В. Артамонова, В.В. Делекторская [и др.]. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 3, № 1. - С. 16-18.

6. Кит, О.И. Молекулярная биология колоректального рака в клинической практике / О.И. Кит, Д.И. Водолажский. - Текст: непосредственный // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49, № 4. - С. 531-540.

7. Кит, О.И. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.]. - Текст: непосредственный // Южно-Российский онкологический журнал. - 2021. - Т. 2, № 2. - С. 50-56.

8. Кит, О.И. Опыт лечения метастазов нейроэндокринных неоплазий в печени с применением трансартериальной химиоэмболизации / О.И. Кит, Е.Н.

Колесников, А.В. Снежко [и др.]. - Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2021. - С. 421426.

9. Меньшиков, К.В. Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы / К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин [и др.]. - Текст: непосредственный // Креативная хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11, № 2. - С. 174-182.

10. Мещерякова, М. Ю. Микросателлитная нестабильность в нейроэндокринных новообразованиях толстой кишки / М.Ю. Мещерякова, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, Н.Н. Тимошкина, А.В. Снежко, Д.Ю. Гвалдин // Вестник РГМУ. -2022. - №1. - С. 36-42.

11. Мещерякова, М.Ю. Эпигенетические особенности нейроэндокринных новообразований толстой кишки / М.Ю. Мещерякова, Е.Н. Колесников, Н.Н. Тимошкина, Д.Ю. Гвалдин. Текст: непосредственный // Тезисы XXVI Российского онкологического конгресса, 15-17 ноября 2022, г. Москва. Злокачественные опухоли. - 2022. - Т. 12. - №3s1 - С. 119.

12. Мещерякова, М.Ю. Эпигенетические особенности нейроэндокринных новообразований толстой кишки: о чем нужно знать при планировании лечения пациентов / М.Ю. Мещерякова, Е.Н. Колесников, Н.Н. Тимошкина, Д.Ю. Гвалдин. Текст: непосредственный // Материалы VII Всероссийской конференции, 2123 декабря 2022, г. Москва. Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9. - №4. - С. 20-21.

13. Патент №2771421 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования клинического течения нейроэндокринных новообразований толстой кишки: №2021122507: заявлено 28.07.2021: опубликовано 04.05.2022 / Кит О.И., Колесников Е.Н., Трифанов В.С., Гвалдин Д.Ю., Мещерякова М.Ю.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (RU). - 9 с. - Текст: непосредственный.

14. Пинский, С.Б. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечноготракта (сообщение 5). Нейроэндокринные опухоли ободочной и прямой кишки / С.Б. Пинский, В.А. Белобородов, Ю.К. Батороев [и др.]. - Текст:

непосредственный // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. - Т. 134, № 3. - С. 38-43.

15. Поликарпова, С.Б. Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз): специальность 14.01.12 «Онкология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Поликарпова Светлана Борисовна; РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН - Москва, 2010. - 49 с.: ил. - Текст: непосредственный.

16. Трифанов, В.С. Нейроэндокринные опухоли толстой кишки / В.С. Трифанов. - Текст: непосредственный // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 5. URL: www.science-education.ru/ru/article/view?id=29259.

17. Трифанов, В.С. Нейроэндокринные опухоли червеобразного отростка / В.С. Трифанов, О.И. Кит, Е.Н. Колесников [и др.]. - Текст: непосредственный // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174, № 5. - С. 82-90.

18. Ястребова, Е.С. Эпидемиология нейроэндокринных опухолей и социально-клинический портрет пациентов по данным Государственного ракового регистра и федерального регистра пациентов медицинского общества по лечению нейроэндокринных опухолей / Е.С. Ястребова, М.Ю. Простов, Л.Е. Комарова [и др.]. - Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2021. - С. 45-57.

19. Akintola-Ogunremi, O. Analysis of protein expression and gene mutation of c-kit in colorectal neuroendocrine carcinomas / O. Akintola-Ogunremi, J.D. Pfeifer, B.R. Tan [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2003. - Vol. 27, № 12. - P. 1551-1558.

20. Albertelli, M. Pathology Reporting in Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Everything You Always Wanted to Know but Were Too Afraid to Ask / M. Albertelli, F. Grillo, F. Lo Calzo [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). -2021. - Vol. 23, № 12. - P. 680305.

21. Alitalo, K. Homogeneously staining chromosomal regions contain amplified copies of an abundantly expressed cellular oncogene (c-myc) in malignant neuro-

endocrine cells from a human colon carcinoma / K. Alitalo, M. Schwab, C.C. Lin [et al.] // Proc Natl Acad Sci. - 1983. - Vol. 80, № 1. - P. 1707-1711.

22. Al Natour, R.H. Tumor size and depth predict rate of lymph node metastasis in colon carcinoids and can be used to select patients for endoscopic resection / R.H. Al Natour, M.S. Saund, V.M. Sanchez [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2012. - Vol. 16, № 3. - P. 595-602.

23. Anthony, L.B. The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors (nets): well-differentiated nets of the distal colon and rectum / L.B. Anthony, J.R. Strosberg, D.S. Klimstra [et al.] // Pancreas. - 2010. - Vol. 39, № 6. - P. 767-774.

24. Arnold, C.N. Analysis of molecular pathways in sporadic neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system / C.N. Arnold, A. Sosnowski, A. Schmitt-Graff [et al.] // International Journal of Cancer. - 2007. - Vol. 120, № 1. - P. 21572164.

25. Asa, S.L. Molecular Pathology of Well-Differentiated Gastro-entero-pancreatic Neuroendocrine Tumors / S.L. Asa, S. La Rosa, O. Basturk [et al.] // Endocr Pathol. - 2021. - Vol. 32, № 1. - P. 169-191.

26. Bellizzi, A.M. Pathologic Considerations in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors / A.M. Bellizzi // Surg Oncol Clin N Am. - 2020. - Vol. 29, № 2. -P. 185-208.

27. Benson, A.B. NCCN Guidelines Insights: Colon Cancer, Version 2.2018 / A.B. Benson, A.P. Venook, M.M. Al-Hawary [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. -2018. - Vol. 16, № 4. - P. 359-369.

28. Bolocan, A. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the gastrointestinal tract-features, diagnosis, management and prognostics / A. Bolocan, D.N. Paduraru, C. Nitipir [ et al.] // Romanian Biotechnological Letters. - 2018. - Vol.23, № 6. - P. 14193-14202.

29. Borbath, I. The European Neuroendocrine Tumour Society registry, a tool to assess the prognosis of neuroendocrine neoplasms / I. Borbath, R. Garcia-Carbonero, D. Bikmukhametov D [et al.] // Eur J Cancer. - 2022. - Vol. 168, № 1. - P. 80-90.

30. Capdevila, J. Epigenetic EGFR Gene Repression Confers Sensitivity to Therapeutic BRAFV600E Blockade in Colon Neuroendocrine Carcinomas / J. Capdevila, O. Arqués, J.R. Hernández Mora [et al.] // Clin Cancer Res. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 902-909.

31. Caplin, M. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms / M. Caplin, A. Sundin, O. Nillson [et al.] // Neuroendocrinology. - 2012. - Vol. 95, № 2. -P. 88-97.

32. Chan, A.O. CpG island methylation in carcinoid and pancreatic endocrine tumors / A.O. Chan, S.G. Kim, A. Bedeir [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 6. -P. 924-934.

33. Choi, I.S. Hypomethylation of LINE1 and Alu in well-differentiated neuroendocrine tumours (pancreatic endocrine tumours and carcinoid tumours) / I.S. Choi, M.R. Estecio, Y. Nagano [et al.] // Mod Pathol. - 2007. - Vol. 20, № 7. - P. 802-810.

34. Colao, A. Clinical Epigenetics of Neuroendocrine Tumors: The Road Ahead /A. Colao, F. de Nigris, R. Modica, C. Napoli // Front Endocrinol (Lausanne). -2020. - Vol. 11, № 1. - P. 6041 -6043.

35. Conklin, D. Identification of INSL5, a new member of the insulin super-family / D. Conklin, C.E. Lofton-Day, B.A. Haldeman [et al.] // Genomics. - 1999. -Vol. 60, № 1. - P. 50-56.

36. Couvelard, A. Ki67 and neuroendocrine tumors / A. Couvelard // Ann Pathol. - 2011. - Vol. 31, № 5. - P. 55-56.

37. Dasari, A. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the united states / A. Dasari, C. Shen, D. Halperin [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3, № 10. - P. 1335-1342.

38. Diao, Z. The clinical utility of microsatellite instability in colorectal cancer / Z. Diao, Y. Han, Y. Chen [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2021. - Vol. 157, № 1. - P. 103171.

39. Dienstmann, R. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer / R. Dienstmann, L. Vermeulen, J. Guinney [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2017. - Vol. 17, № 2. - P. 79-92.

40. Erler, B.S. CD117, Ki-67, and p53 predict survival in neuroendocrine carcinomas, but not within the subgroup of small cell lung carcinoma / B.S. Erler, M.M. Presby, M. Finch [et al.] // Tumour Biol. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 107-111.

41. Estrella, J.S. Low-grade neuroendocrine tumors arising in intestinal adenomas: evidence for alterations in the adenomatous polyposis coli/ß-catenin pathway / J.S. Estrella, M.W. Taggart, A. Rashid [et al.] // Hum Pathol. - 2014. - Vol. 45, № 10. -P. 2051-2058.

42. Fallon, S.C. Management of appendiceal carcinoid tumors in children / S.C. Fallon, M.J. Hicks, J.L. Carpenter [et al.] // J Surg Res. - 2015. - Vol. 198, № 2. -P. 384-387.

43. Fields, A.C. New lymph node staging for rectal neuroendocrine tumors / A.C. Fields, J.C. McCarty, L. Ma-Pak [et al.] // J Surg Oncol. - 2019. - Vol. 119, № 1. - P. 156-162.

44. Fraune, C. Homogeneous MMR Deficiency Throughout the Entire Tumor Mass Occurs in a Subset of Colorectal Neuroendocrine Carcinomas / C. Fraune, R. Simon, C. Hube-Magg [et al.] // Endocr Pathol. - 2020. - Vol. 31, № 2. - P. 182-189.

45. Frizziero, M. Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasms: A Systematic Review of a Controversial and Underestimated Diagnosis / M. Frizziero, B. Chakrabarty, B. Nagy [et al.] // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9, № 1. - P. 273.

46. Furlan, D. Diagnostic utility of MS-MLPA in DNA methylation profiling of adenocarcinomas and neuroendocrine carcinomas of the colon-rectum / D. Furlan, N. Sahnane, M. Mazzoni [et al.] // Virchows Arch. - 2013. - Vol. 462, № 1. - P. 47-56.

47. Ghayouri M. Neuroendocrine neoplasms of the colon and rectum. Neuroendocrine Tumors: Review of Pathology, Molecular and Therapeutic Advances / M. Ghayouri, S. Seydafkan, A. Nasir // NY, Springer New York. - 2016. - Vol. 1, № 1. -P. 309-321.

48. Gock, M. Establishment, functional and genetic characterization of a colon derived large cell neuroendocrine carcinoma cell line / M. Gock, C.S. Mullins, C. Har-nack [et al.] // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, № 33. - P. 3749-3759.

49. How-Kit, A. DNA methylation profiles distinguish different subtypes of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / A. How-Kit, E. Dejeux, B. Dousset [et al.] // Epigenomics. - 2015. - Vol. 7, № 8. - P. 1245-1258.

50. Hrabe, J. Neuroendocrine Tumors of the Appendix, Colon, and Rectum / J. Hrabe // Surg Oncol Clin N Am. - 2020. - Vol. 29, № 2. - P. 267-279.

51. Idrees, K. Frequent BRAF mutations suggest a novel oncogenic driver in colonic neuroendocrine carcinoma / K. Idrees, C. Padmanabhan, E. Liu [et al.] // J Surg Oncol. - 2018. - Vol. 117, № 2. - P. 284-289.

52. Jernman, J. PROX1 is involved in progression of rectal neuroendocrine tumors, NETs / J. Jernman, P. Kallio, J. Hagstrôm [et al.] // Virchows Arch. - 2015. -Vol. 467, № 3. - P. 279-284.

53. Jesinghaus, M. Genotyping of colorectal cancer for cancer precision medicine: results from the IPH Center for Molecular Pathology / M. Jesinghaus, N. Pfarr, V. Endris [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2016. - Vol. 55, № 1. - P. 505-521.

54. Jiao, Y. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors / Y. Jiao, C. Shi, B.H. Edil [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 331, № 6021. - P. 1199-203.

55. Kang, H.S. Lymphovascular invasion as a prognostic value in small rectal neuroendocrine tumor treated by local excision: A systematic review and meta-analysis / H.S. Kang, M.J. Kwon, T.H. Kim [et al.] // Pathol Res Pract. - 2019. - Vol. 215, № 11. - P. 152642.

56. Kanthan, R. Mixed epithelial endocrine neoplasms of the colon and rectum - An evolution over time: A systematic review / R. Kanthan, S. Tharmaradinam, T. Asif [et al.] // World J Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, № 34. - P. 5181-5206.

57. Karpathakis, A. Neuroendocrine tumours: cracking the epigenetic code / A. Karpathakis, H. Dibra, C. Thirlwell // Endocr Relat Cancer. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 65-82.

58. Kawasaki, K. An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping / K. Kawasaki, K. Toshimitsu, M. Matano [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 183, № 5. - P. 1420-1435.

59. Khan, M.S. Circulating tumor cells and EpCAM expression in neuroendocrine tumors / M.S. Khan, T. Tsigani, M. Rashid [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. -Vol. 17, № 2. - P. 337-345.

60. Kidambi, T.D. Lower gastrointestinal neuroendocrine neoplasms associated with hereditary cancer syndromes: a case series / T.D. Kidambi, C. Pedley, A. Blanco [et al.] // Fam Cancer. - 2017. - Vol. 16, № 4. - P. 537-543.

61. Kim, M.S. DNA methylation markers in colorectal cancer / M.S. Kim, J. Lee, D. Sidransky // Cancer Metastasis Rev. - 2010. - Vol. 29, № 1. - P. 181-206.

62. Klempner, S.J. BRAFV600E Mutations in High-Grade Colorectal Neuroendocrine Tumors May Predict Responsiveness to BRAF-MEK Combination Therapy / S.J. Klempner, B. Gershenhorn, P. Tran [et al.] // Cancer Discov. - 2016. - Vol. 6, № 6. - P. 594-600.

63. Kojima, M. Neuroendocrine Tumors of the Large Intestine: Clinicopatho-logical Features and Predictive Factors of Lymph Node Metastasis / M. Kojima, K. Ikeda, N. Saito [et al.] // Front Oncol. - 2016. - Vol. 18, № 6. - P. 173.

64. Kolin, D.L. Expanding the Spectrum of Colonic Manifestations in Tuberous Sclerosis: L-Cell Neuroendocrine Tumor Arising in the Background of Rectal PEComa / D.L. Kolin, K. Duan, B. Ngan [et al.] // B Endocr Pathol. - 2018. - Vol. 29, № 1. - P. 21-26.

65. Kosaloglu, Z. Identification of immunotherapeutic targets by genomic profiling of rectal NET metastases / Z. Ko§aloglu, I. Zörnig, N. Halama [et al.] // Oncoim-munology. - 2016. - Vol. 5, № 11. - P. 1213931.

66. Kuji, S. A new marker, insulinoma-associated protein 1 (INSM1), for highgrade neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: Analysis of 37 cases / S. Kuji, R. Watanabe, Y. Sato [et al.] // Gynecol Oncol. - 2017. - Vol. 144, № 2. - P. 384-390.

67. Landau, M.S. BRAF-mutated microsatellite stable colorectal carcinoma: an aggressive adenocarcinoma with reduced CDX2 and increased cytokeratin 7 immuno-

histochemical expression / M.S. Landau, S.F. Kuan, S. Chiosea, R.K. Pai // Hum Pathol.

- 2014. - Vol. 45, № 8. - P. 1704-1712.

68. La Rosa, S. TTF1 expression in normal lung neuroendocrine cells and related tumors: immunohistochemical study comparing two different monoclonal antibodies / S. La Rosa, A.M. Chiaravalli, C. Placidi [et al.] // Virchows Arch. - 2010. - Vol. 457, № 4. - P. 497-507.

69. La Rosa, S. Mixed Adenoneuroendocrine Carcinomas (MANECs) of the Gastrointestinal Tract: An Update / S. La Rosa, A. Marando, F. Sessa [et al.] // Cancers (Basel). - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. 11-30.

70. La Rosa, S. Colorectal poorly differentiated neuroendocrine carcinomas and mixed adenoneuroendocrine carcinomas: insights into the diagnostic immunophe-notype, assessment of methylation profile, and search for prognostic markers / S. La Rosa, A. Marando, D. Furlan [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2012. - Vol. 36, № 4. - P. 601-611.

71. La Rosa, S. Mixed Adenoma Well-differentiated Neuroendocrine Tumor (MANET) of the Digestive System: An Indolent Subtype of Mixed Neuroendocrine-NonNeuroendocrine Neoplasm (MiNEN) / S. La Rosa, S. Uccella, F. Molinari [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2018. - Vol. 42, № 11. - P. 1503-1512.

72. La Rosa, S. Challenges in High-grade Neuroendocrine Neoplasms and Mixed Neuroendocrine/Non-neuroendocrine Neoplasms / S. La Rosa // Endocr Pathol.

- 2021. - Vol. 32, № 2. - P. 245-257.

73. Leclerc, D. Detrimental activation of AhR pathway in cancer: an overview of therapeutic strategies / D. Leclerc, A.C. Staats Pires, G.J. Guillemin [et al.] // Curr Opin Immunol. - 2021. - Vol. 70, № 1. - P. 15-26.

74. Lee, H.E. Insulinoma-associated protein 1 (INSM1) is a sensitive and specific marker of neuroendocrine neoplasia in the gastrointestinal tract / H.E. Lee, T.T. Wu, S. Said [et al.] // Mod Pathol. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 79.

75. Lee, S.M. Comprehensive analysis of mutational and clinicopathologic characteristics of poorly differentiated colorectal neuroendocrine carcinomas / S.M. Lee, C.O. Sung // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, № 1. - P. 6203.

76. Liu, C. INSL5 is a high affinity specific agonist for GPCR142 (GPR100) / C. Liu, C. Kuei, S. Sutton [et al.] // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, № 1. - P. 292-300.

77. Li, B. Overexpression of ODF1 in Gastrointestinal Tract Neuroendocrine Neoplasms: a Novel Potential Immunohistochemical Biomarker for Well-differentiated Neuroendocrine Tumors / B. Li, X. Li, R. Mao [et al.] // Endocr Pathol. - 2021. - Vol. 32, № 2. - P. 301-308.

78. Man, D. Prognosis of patients with neuroendocrine tumor: a SEER database analysis / D. Man, J. Wu, Z. Shen [et al.] // Cancer Manag Res. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 5629-5638.

79. Mashima, H. INSL5 may be a unique marker of colorectal endocrine cells and neuroendocrine tumors / H. Mashima, H. Ohno, Y. Yamada [et al.] // Biochem Bio-phys Res Commun. - 2013. - Vol. 432, № 4. - P. 586-592.

80. McConnell, Y.J. Surgical management of rectal carcinoids: trends and outcomes from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database (1988 to 2012) / Y.J. McConnell // Am J Surg. - 2016. - Vol. 211, № 5. - P. 877-885.

81. McHugh, K.E. INSM1 Is a Highly Specific Marker of Neuroendocrine Differentiation in Primary Neoplasms of the Gastrointestinal Tract, Appendix, and Pancreas / K.E. McHugh, S. Mukhopadhyay, E.E. Doxtader [et al.] // Am J Clin Pathol. -2020. - Vol. 153, № 6. - P. 811-820.

82. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97, 4. - P. 934-959.

83. Mokhtar, A. ACTH-Secreting Neuroendocrine Carcinoma of the Cecum: Case Report and Review of the Literature / A. Mokhtar, T. Arnason, D. Gaston [et al.] // Clin Colorectal Cancer. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 163-170.

84. Mitsuhashi, K. Analysis of the molecular features of rectal carcinoid tumors to identify new biomarkers that predict biological malignancy / K. Mitsuhashi, I. Yamamoto, H. Kurihara [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 26. - P. 2211422125.

85. Neavin, D.R. The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases / D.R. Neavin, D. Liu, B. Ray [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, № 12. - P. 3851.

86. Okita, A. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer / A. Okita, S. Takahashi, K. Ouchi [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 27. - P. 18698-18711.

87. Olevian, D.C. Colorectal poorly differentiated neuroendocrine carcinomas frequently exhibit BRAF mutations and are associated with poor overall survival / D.C. Olevian, M.N. Nikiforova, S. Chiosea [et al.] // Hum Pathol. - 2016. - Vol. 49, № 1. -P. 124-134.

88. Park, H.Y. Targeted next-generation sequencing of well-differentiated rectal, gastric, and appendiceal neuroendocrine tumors to identify potential targets / H.Y. Park, M.J. Kwon, H.S. Kang [et al.] // Hum Pathol. - 2019. - Vol. 87, № 1. - P. 83-94.

89. Park, R. The prognostic and predictive impact of BRAF mutations in deficient mismatch repair/microsatellite instability-high colorectal cancer: systematic re-view/meta-analysis / R. Park, L. Lopes, S. Lee [et al.] // Future Oncol. - 2021. - Vol. 17, № 31. - P. 4221-4231.

90. Perren, A. Antibes Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification / A. Perren, A. Couvelard, J.Y. Scoazec [et al.] // Neuro-endocrinology. - 2017. - Vol. 105, № 3. - P. 196-200.

91. Pikouli, A. Reevaluating the prognostic role of BRAF mutation in colorectal cancer liver metastases / A. Pikouli, D. Papaconstantinou, J. Wang [et al.] // Am J Surg. - 2022. - Vol. 223, № 5. - P. 879-883.

92. Planchard, D. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial / D. Planchard, E.F. Smit, H.J. Groen [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, № 10. - P. 1307-1316.

93. Prahallad, A. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR // A. Prahallad, C. Sun, S. Huang [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 43, № 7387. - P. 100-103.

94. Puccini, A. Comprehensive Genomic Profiling of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms (GEP-NENs) / A. Puccini, K. Poorman, M.E. Salem [et al.] // Clin Cancer Res. - 2020. - Vol. 26, № 22. - P. 5943-5951.

95. Ramage, J.K. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms / J.K. Ramage, W.W. De Herder, G. Delle Fave [et al.] // Neuro-endocrinology. - 2016. - Vol. 103, № 2. - P. 139-143.

96. Rickman, D.S. Biology and evolution of poorly differentiated neuroendocrine tumors / D.S. Rickman, H. Beltran, F. Demichelis [et al.] // Nat Med. - 2017. -Vol.23, № 6. - P. 1-10.

97. Righi, L. Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 'clinically aggressive' cases / L. Righi, M. Volante, V. Tavaglione [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21, № 3. - P. 548-555.

98. Rodriguez, E.F. Insulinoma-Associated Protein 1 Immunostain: A Diagnostic Tool for Pulmonary Small Cell Carcinoma in Cytology / E.F. Rodriguez, S. Chowsilpa, Z. Maleki // Acta Cytol. - 2018. - Vol. 62, № 5-6. - P. 333-338.

99. Rooper, L.M. INSM1 is a Sensitive and Specific Marker of Neuroendocrine Differentiation in Head and Neck Tumors / L.M. Rooper, J.A. Bishop, W.H. Wes-tra // Am J Surg Pathol. - 2018. - Vol. 42, № 5. - P. 665-671.

100. Sahnane, N. Microsatellite unstable gastrointestinal neuroendocrine carcinomas: a new clinicopathologic entity / N. Sahnane, D. Furlan, M. Monti [et al.] // En-docr Relat Cancer. - 2015. - Vol. 22, № 1. - P. 35-45.

101. Sappenfield, R. Well-differentiated rectal neuroendocrine tumors: analysis of histology, including insulinoma-associated protein 1 expression, and biologic behavior, involving a large cohort of 94 cases / R. Sappenfield, I.A. Gonzalez, D. Cao [et al.] // Hum Pathol. - 2020. - Vol. 104, № 1. - P. 66-72.

102. Saravani, K. Effect of KRAS and BRAF mutations in metastatic colorectal cancer patients: A systematic review and meta-analysis based on tumor sidedness and KRAS subtypes / K. Saravani, M. Salarzaei, F. Parooie // Hum Antibodies. - 2021. -Vol. 29, № 4. - P. 275-284.

103. Scardoni, M. Mixed adenoneuroendocrine carcinomas of the gastrointestinal tract: targeted next-generation sequencing suggests a monoclonal origin of the two components / M. Scardoni, E. Vittoria, M. Volante [et al.] // Neuroendocrinology. -2014. - Vol. 100, № 4. - P. 310-316.

104. Scarpa, A. Whole-genome landscape of pancreatic neuroendocrine tumours / A. Scarpa, D.K. Chang, K. Nones [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 543, № 7643. - P. 65-71.

105. Scoazec, J.Y. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: what must the pathologist know and do in 2014? / J.Y. Scoazec, A. Couvelard // A Ann Pathol. -2014. - Vol. 34, № 1. - P. 40-50.

106. Shafqat, H. Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum: a population-based analysis / H. Shafqat, S. Ali, M. Salhab [et al.] // Dis Colon Rectum. - 2015. - Vol. 58, № 3. - P. 294-303.

107. Shamir, E.R. Identification of high-risk human papillomavirus and Rb/E2F pathway genomic alterations in mutually exclusive subsets of colorectal neuroendocrine carcinoma / E.R. Shamir, W.P. Devine, M. Pekmezci [et al.] // Mod Pathol. - 2019. -Vol. 32, № 2. - P. 290-305.

108. Shen, C. Neuroendocrine tumors of colon and rectum: validation of clinical and prognostic values of the World Health Organization 2010 grading classifications and European Neuroendocrine Tumor Society staging systems / C. Shen, Y. Yin, H. Chen // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 13. - P. 22123-22134.

109. Shia, J. Is nonsmall cell type high-grade neuroendocrine carcinoma of the tubular gastrointestinal tract a distinct disease entity? / J. Shia, L.H. Tang, M.R. Weiser // Am J Surg Pathol. - 2008. - Vol. 32, № 5. - P. 719-731.

110. Shields, C.J. Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration / C.J. Shields, E. Tiret, D.C. Winter // Ann Surg. - 2010. - Vol. 252, № 5. - P. 750-755.

111. Shinji, S. Establishment and characterization of a novel neuroendocrine carcinoma cell line derived from a human ascending colon tumor / S. Shinji, N. Sasaki, T. Yamada [et al.] // Cancer Sci. - 2019. - Vol. 110, № 12. - P. 3708-3717.

112. Sinha, N. Characterization of genome-wide copy number aberrations in colonic mixed adenoneuroendocrine carcinoma and neuroendocrine carcinoma reveals recurrent amplification of PTGER4 and MYC genes / N. Sinha, D. Gaston, D. Manders [et al.] // Hum Pathol. - 2018. - Vol. 73, № 1. - P. 16-25.

113. Smith, J.D. A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum / J.D. Smith, D.L. Reidy, K.A. Goodman [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2014. - Vol. 21, № 9. - P. 2956-2962.

114. Sohn, B. Predictive Factors for Lymph Node Metastasis and Prognostic Factors for Survival in Rectal Neuroendocrine Tumors / B. Sohn, Y. Kwon, S.B. Ryoo [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2017. - Vol. 21, № 12. - P. 2066-2074.

115. Sorbye, H. Unmet Needs in High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms (WHO G3) / H. Sorbye, E. Baudin, I. Borbath [et al.] // Neuroendo-crinology. - 2019. - Vol. 108, № 1. - P. 54-62.

116. Stricker, I. Site- and grade-specific diversity of LINE1 methylation pattern in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours / I. Stricker, D. Tzivras, S. Nambiar [et al.] // Anticancer Res. - 2012. - Vol. 32, № 9. - P. 3699-3706.

117. Sun, L. Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer // L. Sun, H. Zhang, P. Gao [et al.] // Protein Cell. - 2022. - Vol. 13, № 12. -P. 877-919.

118. Takase, Y. Insulinoma-associated protein 1 expression in pancreatic neuroendocrine tumours in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology: An analysis of 14 patients / Y. Takase, Y. Naito, Y. Okabe [et al.] // Cytopathology. - 2019. - Vol. 30, № 2. - P. 194-200.

119. Takita, M. Clinical Outcomes of Patients with Small Rectal Neuroendocrine Tumors Treated Using Endoscopic Submucosal Resection with a Ligation Device / M. Takita, E. Sakai, T. Nakao [et al.] // Digestion. - 2019. - Vol. 99, № 1. - P. 72-78.

120. Takizawa, N. Molecular characteristics of colorectal neuroendocrine carcinoma; similarities with adenocarcinoma rather than neuroendocrine tumor / N. Takizawa, Y. Ohishi, M. Hirahashi [et al.] // Hum Pathol. - 2015. - Vol. 42, № 12. - P. 18901900.

121. Tang, L.H. Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors with a Morphologically Apparent High-Grade Component: A Pathway Distinct from Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinomas / L.H. Tang, B.R. Untch, D.L. Reidy [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 4. - P. 1011-1017.

122. Thanasupawat, T. INSL5 is a novel marker for human enteroendocrine cells of the large intestine and neuroendocrine tumours [et al.] / T. Thanasupawat, K. Hammje, I. Adham // Oncol Rep. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 149-154.

123. Toor, D. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms of the digestive system: A mini-review / D. Toor, J.M. Loree, Z.H. Gao [et al.] // World J Gastroenterol. - 2022. - Vol. 28, № 19. - P. 2076-2087.

124. Trifanov, V.S. Study of microsatellite instability in neuroendocrine tumors of pancreas and colon / V.S. Trifanov, N.N. Timoshkina, D.Yu. Gvaldin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 15. - P. 16196-16196.

125. Vanacker, L. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the colon: molecular pathogenesis and treatment / L. Vanacker, D. Smeets, A. Hoorens [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34, № 10. - P. 5517-5521.

126. Van Cutsem, E. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab triplet therapy for patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: Safety lead-in results from the Phase III BEACON colorectal cancer study / E. Van Cutsem, S. Huijberts, A. Grothey [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, № 17. - P. 1460-1469.

127. Van Riet, J. The genomic landscape of 85 advanced neuroendocrine neoplasms reveals subtype-heterogeneity and potential therapeutic targets / J. van Riet, H. van de Werken, E. Cuppen [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 4612.

128. Vijayvergia, N. Molecular profiling of neuroendocrine malignancies to identify prognostic and therapeutic markers: a Fox Chase Cancer Center Pilot Study / N. Vijayvergia, P.M. Boland, E. Handorf [et al.] // Br J Cancer. - 2016. - Vol. 115, № 5. -P. 564-570.

129. Volante, M. Neuroendocrine neoplasms of the appendix, colon and rectum / M. Volante, F. Grillo, F. Massa [et al.] // Pathologica. - 2021. - Vol. 113, № 1. - P. 19-27.

130. Wang, H. Heterogeneity in signaling pathways of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a critical look at notch signaling pathway / H. Wang, Y. Chen, C. Fernandez-Del Castillo [et al.] // Mod Pathol. - 2013. - Vol. 26, № 1. - P. 139-47.

131. Wang, J. Epigenetic changes of EGFR have an important role in BRAF inhibitor-resistant cutaneous melanomas / J. Wang, S.K. Huang, D.M. Marzese [et al.] // J Invest Dermatol. - 2015. - Vol. 135, № 2. - P. 532-541.

132. Wang, T.T. Whole genome sequencing of colorectal neuroendocrine tumors and in-depth mutational analyses / T.T. Wang, J. Lu, L. Xu [et al.] // Med Oncol. -2020. - Vol. 37, № 6. - P. 56.

133. Wang, Y. Colon cancer-specific diagnostic and prognostic biomarkers based on genome-wide abnormal DNA methylation / Y. Wang, M. Zhang, X. Hu [et al.] // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol. 12, № 22. - P. 22626-22655.

134. Watanabe, J. Clinicopathological and Prognostic Evaluations of Mixed Adenoneuroendocrine Carcinoma of the Colon and Rectum: A Case-Matched Study // J. Watanabe, Y. Suwa, M. Ota [et al.] // Dis Colon Rectum. - 2016. - Vol. 59, № 12. - P. 1160-1167.

135. Wen, K.W. Genomic profile of appendiceal goblet cell carcinoid is distinct compared to appendiceal neuroendocrine tumor and conventional adenocarcinoma / K.W. Wen, J.P. Grenert, N.M. Joseph [et al.] // Hum Pathol. - 2018. - Vol. 77, № 1. -P. 166-174.

136. Wincewicz, A. Morphology with immunohistochemical and genetic profiling of high-grade neuroendocrine carcinoma of colon - a case report with review of lit-

erature / A. Wincewicz, A. Kowalik, S. Zi^ba [et al.] // Rom J Morphol Embryol. -

2017. - Vol. 58, № 2. - P. 655-663.

137. Woischke, C. In-depth mutational analyses of colorectal neuroendocrine carcinomas with adenoma or adenocarcinoma components / C. Woischke, C.W. Schaaf, H.M. Yang [et al.] // Mod Pathol. - 2017. - Vol. 30, № 1. - P. 95-103.

138. Woischke, C. Mixed large cell neuroendocrine carcinoma and squamous cell carcinoma of the colon: detailed molecular characterisation of two cases indicates a distinct colorectal cancer entity / C. Woischke, P. Jung, A. Jung [et al.] // J Pathol Clin Res. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 75-85.

139. Wu, Z. Risk Factors for Lymph Node Metastasis and Survival Outcomes in Colorectal Neuroendocrine Tumors / Z. Wu, Z. Wang, Z. Zheng [et al.] // Cancer Manag Res. - 2020. - Vol. 12, № 1. - P. 7151-7164.

140. Xin, Z. Insulinoma-associated protein 1 is a novel sensitive and specific marker for small cell carcinoma of the prostate / Z. Xin, Y. Zhang, Z. Jiang [et al.] // Hum Pathol. - 2018. - Vol. 79, № 1. - P. 151-159.

141. Yamamoto, H. Microsatellite instability in cancer: a novel landscape for diagnostic and therapeutic approach / H. Yamamoto, Y. Watanabe, T. Maehata [et al.] // Arch Toxicol. - 2020. - Vol. 94, № 10. - P. 3349-3357.

142. Yang, S.Y. Genome-wide mapping and analysis of aryl hydrocarbon receptor (AHR)- and aryl hydrocarbon receptor repressor (AHRR)-binding sites in human breast cancer cells / S.Y. Yang, S. Ahmed, S.V. Satheesh [et al.] // Arch Toxicol. -

2018. - Vol. 92, № 1. - P. 225-240.

143. Yao, J.C. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J.C. Yao, M. Hassan, A. Phan [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 18. - P. 3063-3072.

144. Yao, J. Genomic profiling of NETs: a comprehensive analysis of the RADIANT trials / J. Yao, A. Garg, D. Chen [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2019. - Vol. 26, № 4. - P. 391-403.

145. Zhang, H.Y. Association of DNA methylation and epigenetic inactivation of RASSF1A and beta-catenin with metastasis in small bowel carcinoid tumors / H.Y. Zhang, K.M. Rumilla, L. Jin [et al.] // Endocrine. - 2006. - Vol. 30, № 3. - P. 299-306.

146. Zhang, Y. Clinicopathological features and prognostic validity of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) and American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th staging systems in colonic neuroendocrine neoplasms / Y. Zhang, L. Shang, P.P. Zhang [et al.] // Cancer Med. - 2019. - Vol. 8, № 11. - P. 5000-5011.

147. Zhao, B. Outcomes for a Large Cohort of Patients with Rectal Neuroendocrine Tumors: an Analysis of the National Cancer Database / B. Zhao, H.M. Hollandsworth, N.E. Lopez [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2021. - Vol. 25, № 2. - P. 484-491.

148. Zheng, G. Genome-wide DNA methylation analysis by MethylRad and the transcriptome profiles reveal the potential cancer-related lncRNAs in colon cancer / G. Zheng, Y. Zhang, H. Wang [et al.] // Cancer Med. - 2020. - Vol. 9, № 20. - P. 76017612.