Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич

• Харитонов, Андрей Геннадьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА, ИХ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ

1.1. Предикторы неблагоприятного течения язвенного колита

1.2. Роль генетических факторов в развитии язвенного колита и неблагоприятного варианта его течения

1.3. Роль антител к цитоплазме нейтрофилов

в формировании неблагоприятного варианта течения язвенного

колита

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности анамнеза и клинической симптоматики при различных вариантах течения язвенного колита

3.2. Особенности лабораторных показателей у пациентов с язвенным колитом в зависимости от варианта течения

заболевания

3.3. Результаты эндоскопического исследования толстой кишки у больных с язвенным колитом при различных вариантах его

течения

3.4. Результаты морфологического исследования у пациентов с

различными вариантами течения язвенного колита

3.5. Результаты иммунологического исследования

3.6. Результаты молекулярно-генетического исследования

3.7. Оценка факторов риска развития неблагоприятного

варианта течения язвенного колита

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Язвенный колит (ЯК) — это хроническое заболевание, характеризующееся непрерывным воспалением слизистой оболочки толстой кишки, с обязательным вовлечением прямой кишки и различным по протяженности поражением ободочной кишки [242]. В последние годы наблюдается рост заболеваемости ЯК по всему миру, в частности, в Северной Америке и Европе [152, 207].

Ряд авторов, отмечая безусловный прогресс в диагностике и лечении ЯК, обращают внимание на актуальность исследования часто рецидивирующих, тяжелых и резистентных к лечению форм заболевания [9, 14, 10, 131]. Действительно, на сегодняшний день имеется недостаточно сведений о характере течения и прогнозе этих форм ЯК, относящихся к неблагоприятному варианту заболевания. Следствием этого является нередко встречающаяся недооценка тяжести болезни, влекущая формирование осложнений и увеличение риска летальности пациентов. Одним из направлений изучения ЯК можно считать поиск предикторов формирования неблагоприятного варианта течения заболевания.

Степень разработанности темы исследования

Принимая во внимание значительную роль наследственной предрасположенности к развитию ЯК, некоторые авторы высказывают предположение о существовании генов, ответственных за развитие тяжелых и резистентных к лечению форм [52, 84, 85, 272]. Другие исследователи не исключают возможность влияния иммунных нарушений, ассоциированных с теми или иными особенностями клинической картины заболевания [238, 266, 277]. Тем не менее, количество работ, посвященных комплексной оценке роли не только клинических, лабораторных, эндоскопических, но также иммунологических и генетических факторов в формировании неблагоприятного варианта течения ЯК крайне мало, а их результаты представляются неоднозначными.

В свете вышеизложенного, важным является изучение клинико-лабораторных показателей в сочетании с иммунологическими и генетическими

маркерами у пациентов с различными формами ЯК, комплексная оценка этих показателей в качестве факторов риска формирования неблагоприятного варианта течения заболевания, что, вероятно, позволит оптимизировать существующие подходы к диагностике и лечению этой нозологической формы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-генетические и иммунологические особенности благоприятного и неблагоприятного вариантов язвенного колита в интересах прогноза течения заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить клинические, лабораторные, эндоскопические и морфологические показатели у больных с различными вариантами течения язвенного колита.

2. Определить частоту полиморфизмов гена ЮТ-а у больных язвенным колитом и установить их связь с различными вариантами течения заболевания.

3. Уточнить частоту выявления диагностического титра антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения у пациентов с язвенным колитом и выявить ассоциацию этих антител с клиническими формами заболевания.

4. Оценить значение клинико-лабораторных, эндоскопических, иммунологических и генетических показателей в качестве факторов риска развития неблагоприятного варианта течения язвенного колита.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые определена роль полиморфизма -308 в/А гена ЮТ-а в развитии часто рецидивирующей формы язвенного колита у пациентов, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

2. Обнаружена ассоциация между выявлением антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения в диагностическом титре и развитием неблагоприятного варианта течения язвенного колита.

3. Установлена роль ряда клинико-лабораторных (длительность анамнеза язвенного колита, кровь в стуле, лихорадка и снижение массы тела, абдоминальная боль и общее самочувствие, уровень лейкоцитов в крови в фазу обострения), эндоскопических (распространенность воспаления в толстой кишке), иммунологических (диагностический титр пАНЦА) и генетических (генотип -308 G/A гена TNF-a) маркеров в качестве факторов риска формирования неблагоприятного варианта течения язвенного колита.

4. Показана необходимость комплексной оценки этих факторов для прогнозирования течения заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Установлены клинико-генетические и иммунологические особенности различных вариантов течения язвенного колита у пациентов, проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Выявлены клинические, иммунологические и генетические факторы риска формирования неблагоприятного варианта течения язвенного колита.

В интересах практического здравоохранения показана целесообразность комплексного обследования пациентов с оценкой анамнеза заболевания, клинической картины, данных лабораторного и эндоскопического обследования в сочетании с определением антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения и генетических полиморфизмов, как для установления диагноза заболевания, так и для прогнозирования его течения.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне когортного проспективного исследования. В исследовании использовались клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические, статистические методы исследования. Объект исследования — больные ЯК, находящиеся на

амбулаторном и стационарном лечении. Предмет исследования — особенности клинических, иммунологических, генетических характеристик различных вариантов течения заболевания.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полиморфизм -308 G/A гена TNF-a имеет значение в патогенезе ЯК у пациентов, проживающих на территории Северо-Западного региона, и формировании часто рецидивирующей формы заболевания.

2. Наличие антител к цитоплазме нейтрофилов с перинуклеарным типом свечения в диагностическом титре у больных язвенным колитом ассоциировано с развитием неблагоприятного варианта течения заболевания.

3. Для прогнозирования течения язвенного колита необходимо проведение комплексной оценки наиболее значимых клинико-лабораторных и эндоскопических признаков, иммунологических и генетических маркеров.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Степень достоверности определяется достаточным количеством пациентов (89 человек) и лиц контрольной группы (117 человек), формированием основных групп и подгрупп наблюдения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки.

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 11-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009) и 12-ом Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010), 10-м юбилейный съезд научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010 г), научно-практической конференции «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2013).

Результаты исследования внедрены в научно-учебную и лечебно-диагностическую работу на клинической базе кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова МЗ РФ — СПб ГБУЗ

«Городская клиническая больница №31». Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ.

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 6 тезисов (в том числе 2 в иностранных журналах).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕБЛАГОПРИЯТНОМ ВАРИАНТЕ ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА, ЕГО КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ

1.1. ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО

КОЛИТА

Несмотря на успехи в диагностике и лечении ЯК, это заболевание представляет собой серьезную проблему в современном обществе, поскольку достаточно часто встречается и нередко характеризуется тяжелым течением [15]. В последние годы активно ведется поиск генетических, серологических маркеров и других предикторов неблагоприятного течения ЯК. Термин «неблагоприятный вариант течения ЯК» не входит в большинство существующих классификаций заболевания. Тем не менее, рядом авторов [2,3] некоторые формы ЯК рассматриваются как неблагоприятные, требующие интенсивной терапии, оперативного лечения, нередко приводящие к гибели пациента. Э.Н. Федулова [15] выделяет у пациентов с ЯК в возрасте до 18 лет благоприятный (с отчетливой положительной динамикой на базисной терапии препаратами 5-аминосалициловой кислоты) и неблагоприятный (требующий использования гормонального или хирургического лечения) варианты течения заболевания.

Тяжесть обострения ЯК нередко рассматривается как неблагоприятный прогностический признак. Тяжелый ЯК составляет по разным данным от 8 до 27% всех случаев заболевания [4, 153, 188] и нередко ассоциирован с распространенным поражением толстой кишки (проксимальнее селезеночного угла) [6, 35]. Однако пациенты с левосторонним, и даже дистальным ЯК также могут иметь тяжелое течение заболевания [7, 9].

По мнению Е.А. Белоусовой [3] тяжесть ЯК определяется формой, протяженностью и активностью воспалительного процесса в кишке. Автор считает, что в этом случае активность следует рассматривать как интенсивность воспалительно-деструктивных изменений в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК), имеющую клинико-лабораторный эквивалент. А.Э. Дорофеев [6] под

тяжестью ЯК понимает признак, который используется для унифицированной и объективной интерпретации состояния больного, подбора адекватной терапии и оценки её эффективности. Разработанные на основе различных показателей индексы используются для оценки тяжести ЯК. Наиболее часто в клинической практике используется классификация тяжести атаки ЯК согласно критериям Truelove-Witts [259]. Не менее часто применяется шкала Мейо [226], индекс активности заболевания DAI (или индекс Sutherland) [246], клинический индекс тяжести (активности) CAI [201] и ряд других.

Целесообразность выделения тяжелого ЯК в группу неблагоприятного течения определяется некоторыми особенностями заболевания у данной категории пациентов. Так, тяжелый ЯК ассоциирован с повышенным риском оперативного вмешательства (колэктомии), что подтверждается данными ряда авторов [112, 133]. Прогностически неблагоприятной считается тяжелая первая атака ЯК, при которой ремиссия достигается лишь в 40% случаях, а около 30% пациентов нуждаются в хирургическом лечении [15], при этом риск колэктомии возрастает в 6,8 раза [232]. Тяжелая первая атака заболевания также повышает риск летального исхода в течение первого года после установления диагноза [86]. М. Ruttern соавт. [215] связывают тяжелое обострение ЯК с высоким риском развития рака толстой кишки.

Многие работы посвящены изучению значения лабораторных показателей в определении тяжести обострения/атаки ЯК. Большинством исследователей признается роль С-реактивного белка (СРБ), повышенный уровень которого в крови у пациентов ассоциирован с тяжелым обострением ЯК [205, 239]. В своей работе K.H.Lok и соавт. [154] показали корреляцию высокого уровня СРБ не только с высокой клинической активностью, но и выраженностью воспалительного процесса в СОТК при гистологическом исследовании. В то же время С.А. Solem и соавт. [239] не смогли выявить связи между уровнем СРБ и активностью воспаления в СОТК.

S. Vermeire и соавт. [267] считают неблагоприятным сохраняющийся высокий уровень СРБ в крови (выше 45 мг/л) на третьи сутки лечения тяжелой

атаки заболевания на фоне внутривенного введения стероидов, рассматривая его в качестве предиктора потребности в колэктомии. По мнению S.C. Lindgren. и соавт. [148] уровень СРБ, определяющий необходимость хирургического лечения, может быть и ниже, составляя более 25 мг/л на третий день терапии системными стероидами.

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) традиционно используется для расчета индексов тяжести (активности) обострения ЯК. Однако данные работ, в которых оценивалось значение СОЭ для определения степени тяжести ЯК, достаточно противоречивы. Так, J. На и соавт. [102] считают, что СОЭ является более достоверным маркером для определения степени тяжести обострения ЯК, чем уровень СРБ. К.Н. Ьоки соавт. [156] сообщают о связи между повышенной СОЭ и тяжелым ЯК у пациентов с распространенным колитом. Схожие результаты наблюдались и в работе D.B. Sachar и соавт. [216]. При этом авторы отмечают, что хотя СОЭ и была выше нормы, ее значения практически не отличались у пациентов с различной тяжестью заболевания, за исключением больных с язвенным проктитом. С другой стороны, R.K. Linskens и соавт. [150] не удалось выявить подобной ассоциации.

B.J. Chakravarty [64] отметил увеличение частоты колэктомии у больных с повышенной СОЭ при тяжелом ЯК, a L. Benazzato и соавт. [41] показали, что при уровне СОЭ выше 75 мм/ч (по методу Вестергрена) риск колэктомии увеличивается в 4,4 раза.

Предложенный в 1959 году S.C. Truelove и соавт. [258] индекс для оценки степени тяжести обострения ЯК включал в себя уровень гемоглобина, снижение которого менее 100 г/л было характерно для тяжелого ЯК. Е.А. Белоусова [3] для оценки тяжести заболевания также использует уровень гемоглобина крови. По мнению автора, тяжелая форма ЯК характеризуется снижением этого показателя ниже 90 г/л. Анемия рассматривается как характерный признак тяжести ЯК и рядом других авторов [42, 201]. В то же время J.J. Ibarra-Rodriguez и соавторы [122] отмечают, что использование уровня гемоглобина и гематокрита крови для оценки тяжести ЯК ограничено низкой чувствительностью метода и, возможно,

является актуальным только для тяжелого ЯК. A.N. Ananthakrishnan и соавт. [27] установили, что снижение уровня гемоглобина при тяжелом ЯК повышает риск потребности в колэктомии более чем в 2 раза.

В ряде публикаций обсуждалось значение лейкоцитоза [153] и тромбоцитоза [122, 154] в качестве маркеров тяжелого обострения ЯК, однако количество таких работ ограничено, а данные, полученные авторами, зачастую противоречивы.

Большое значение в настоящее время придается уровню альбумина в крови у пациентов с тяжелым обострением (атакой) ЯК. В ряде работ получены данные о том, что гипоальбуминемия у этой группы больных ассоциирована с неэффективностью медикаментозного лечения и потребностью в колэктомии [132, 232, 239].

Несколько исследований было посвящено роли генетических и серологических маркеров, ассоциированных с тяжелым обострением ЯК. Наиболее изученными являются HLA аллели второго класса, среди которых строгая ассоциация с тяжелым течением ЯК найдена для HLA-DRB1*0103 [24, 52, 210, 271]. Для гена TNF-a, активно исследуемого в последнее десятилетие, подобной связи выявлено не было [59, 240].

В ряде работ была обнаружена ассоциация между наличием пАНЦА и степенью тяжести заболевания [151, 238, 277], однако другие исследователи не подтвердили эти данные [146, 167].

Протяженность воспалительного процесса в толстой кишке также рассматривается некоторыми авторами в качестве фактора развития неблагоприятного варианта ЯК [82, 133]. Европейским Консенсусом по диагностике и лечению ЯК (2012) для описания протяженности заболевания рекомендована Монреальская классификация [236], согласно которой выделяют: проктит (проксимальной границей распространения воспаления является ректосигмоидный угол), левостороннее (воспаление ограничено дистальной частью ободочной кишки до селезеночного изгиба) и распространенное

поражение (воспаление распространяется проксимальнее селезеночного изгиба, включая панколит).

Частота встречаемости распространенного ЯК варьирует от 6 до 30% [153, 268]. Некоторые исследователи выявили ассоциацию между протяженностью поражения толстой кишки и клиническими проявлениями ЯК. Так, А.Э. Дорофеев [6] отметил, что среди больных с левосторонним поражением превалировала средняя тяжесть заболевания (56,3%), а у лиц с распространенным колитом чаще наблюдалось тяжелое обострение (68%). S. Karoui и соавт. [133] обнаружили корреляцию между протяженностью ЯК и частотой колэктомий. Авторами установлено, что у пациентов с распространенным колитом чаще отмечалось тяжелое течение заболевания, требовавшее удаление толстой кишки. Сходные данные получены R.G. Farmer и соавт. [82], которые выявили у пациентов с распространенным ЯК большую частоту токсической дилятации толстой кишки.

Еще одна форма ЯК — часто рецидивирующая — также относится к неблагоприятному варианту течения заболевания [2, 237]. Согласно определению Европейского консенсуса по диагностике и лечению ЯК (2008) понятие «частый рецидив» включает в себя два и более рецидива заболевания в течение года [242]. Часто рецидивирующая форма заболевания наблюдается у 6,1-63% больных ЯК [4, 5,251].

Помимо часто рецидивирующего, отдельно рассматривается непрерывное течение ЯК [15,18,242], характеризующееся персистирующей активностью заболевания в течение 6 месяцев и более при условии адекватной терапии всеми вариантами базисных препаратов [3]. Следует отметить, что этот вариант ЯК встречается с частотой 9-29% [11, 57, 114].

Рядом исследователей делались попытки выявить факторы, которые предрасполагают к возникновению частых рецидивов ЯК, однако полученные результаты неоднозначны. Согласно данным M.J. Romberg-Camps и соавт. [206] более старший возраст на момент установления диагноза увеличивал риск частых рецидивов. Напротив, E.S. Jang и соавт. [125] выявили, что возраст моложе 45 лет является предиктором частых рецидивов. М. Henriksen и соавт. [114] также

считают, что пациенты с частыми рецидивами имеют более молодой возраст. Кроме того, авторы выявили большую частоту рецидивов ЯК у лиц женского пола. Похожие результаты были получены и A. Bitton и соавт. [50], которые помимо молодого возраста пациентов в качестве независимого предиктора раннего рецидива ЯК назвали также частые рецидивы в анамнезе у лиц женского пола. Авторы не выявили связи уровней СОЭ, СРБ, диагностического титра пАНЦА с частотой обострений заболевания. М. Henriksen и соавт. [113] отмечают большую частоту рецидивов ЯК у пациентов с отягощенной наследственностью по заболеванию.

Существует также ряд факторов, снижающих частоту рецидивов ЯК. Среди них наиболее пристально рассматривается влияние курения и аппендэктомии. О. Hoie и соавт. [119] считают, что у курящих пациентов рецидивы заболевания наблюдаются реже, чем у некурящих. В то же время некоторые исследователи не выявили зависимости частоты рецидивов заболевания от статуса курения [93, 170]. М. Naganuma и соавт. [173] отмечают протективную роль аппендэктомии, которая, по мнению авторов, снижает частоту рецидивов ЯК.

В качестве факторов, способствующих возникновению рецидивов ЯК, большинством исследователей рассматривается прием неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (ННПВП). Так, A.M. Meyer и соавт. [164] выявили повышение риска рецидива заболевания в 6.3 раза при приеме ННПВП. Схожие результаты представлены в работах К. Takeuchi и соавт. [248], Н. Kefalakes и соавт. [135].

Часто рецидивирующее и непрерывное течение ЯК являются прогностически неблагоприятными формами заболевания, поскольку повышают риск оперативного вмешательства [131], а также увеличивают частоту госпитализаций пациентов [234].

Большой интерес для исследователей представляют формы ЯК с недостаточным ответом на наиболее часто используемые средства базисной терапии (такие, как препараты 5-аминосалициловой кислоты и стероидные гормоны) или его отсутствием. Авторами используются разные термины,

описывающие подобные формы заболевания. Так, W.J. Sandborn и соавт. [218] к резистентному типу ЯК относит отсутствие ответа на препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и местные стероиды. Европейский Консенсус по диагностике и лечению ЯК (2008) выделяет стероидозависимость и стероидорезистентность [242]. Согласно Консенсусу, стероидозависимый ЯК -форма заболевания, при которой:

а) невозможно уменьшить дозу стероидных гормонов ниже эквивалента преднизолона 10 мг/сутки в течеиие 3 месяцев после начала стероидной терапии без рецидива активности заболевания;

б) наблюдается рецидив ЯК в течение 3 месяцев после отмены стероидных гормонов.

Стероидорезистентный ЯК характеризуется сохранением симптомов активности заболевания, несмотря на применение преднизолона в дозе до 0,75 мг/кг/сутки в течение 4 недель [76]. Напротив, G. Haens и соавт. [103] считают, что следует устанавливать стероидозависимость при ЯК, в случае возникновения рецидива заболевания в течение 30 дней после завершения курса лечения стероидами, или применение стероидов в дозе 15-25 мг/сутки в течение, по крайней мере, 6 месяцев.

Н.А.Морозова и соавт. [10] в своей работе рассматривают стероидозависимый и стероидорезистентный ЯК в рамках резистентной формы заболевания.

Частота развития стероидозависимости в течение первого года после начала лечения ЯК по данным разных авторов колеблется от 12 до 65% [3, 4, 96, 275], в то время как стероидорезистентность формируется у 4-29% леченых гормонами больных [48, 87, 275].

P.G. Bianchi с соавт. [46], рассматривая причины, способствующие формированию стероидозависимости при ЯК, выделяют недостаточную дозу глюкокортикостероидов (ГКС), назначаемых на старте лечения, и их низкую биодоступность при высокой активности заболевания. Однако это не объясняет

случаи развития стероидозависимости при введении адекватных доз гормонов внутривенно с последующим их постепенным снижением.

Механизмы развития стероидозависимости не до конца изучены. Известно, что глюкокортикостероидные гормоны оказывают свое противовоспалительное действие, связываясь с внутриклеточными цитозольными рецепторами [39]. Согласно представлениям ряда авторов [19, 78], в результате образуются гормон-рецепторные комплексы, которые поступают в клеточное ядро, взаимодействуют с определенными генами, активируя или ингибируя их транскрипцию, что приводит к функциональным или морфологическим изменениям в клетках-мишенях.

I.C. Chikanza с соавт. [66] выделяют, по крайней мере, три механизма формирования зависимости от стероидных гормонов:

1) снижение концентрации стероидных гормонов в клетках-мишенях вследствие повышенного их выхода из цитоплазмы. Одной из причин авторы называют нарушение экспрессии гена множественной резистентности (MDR1);

2) нарушение внутриклеточного взаимодействия стероидов с рецепторами вследствие снижения концентрации последних;

3) активация молекул-регуляторов, таких как интерлейкины IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, пролактин.

Стоит отметить, что в более поздних работах в качестве причин снижения эффективности ГКС рассматриваются нарушения внутриядерного переноса гормон-рецепторных комплексов [191], а также влияние полиморфизмов гена рецепторов ГКС (по данным E.F. Van Rossum и соавт. [263] полиморфизм Tthllll снижает сродство рецептора к гормонам).

Предложенные механизмы, вероятно, не являются единственными. Так, изучается роль генов IL-10, TNF-a в формировании стероидозависимости [61].

Причины развития резистентности к средствам базисной терапии в настоящее время также изучены не до конца. H.J1. Шимановский [19] выделяет ряд механизмов формирования резистентности к стероидам при ЯК:

1) десенситизация или снижение чувствительности к гормонам - возникает при уменьшении количества внутриклеточных стероидных рецепторов или при нарушении их стабильности. Количество рецепторов может уменьшаться под влиянием самих стероидов, что обусловлено подавлением транскрипции гена, ответственного за синтез рецепторов;

2) нарушение димеризации и гетеродимеризации стероидных рецепторов. Синтез двух изоформ этих рецепторов (а- и b-изоформы) кодируется разными генами. R. De Rijk и соавт. [75] выявили, что в норме взаимодействие стероидных гормонов происходит с а-изоформой рецепторов, а при преобладании Р-изоформы не наблюдается образование гормон-рецепторного комплекса, не инициируется транскрипция генов. Более того, Р-изоформа способна подавлять синтез а-изоформы. С.М. Bamberger с соавт. [32] отметили увеличение экспрессии Р-изоформы рецепторов на лимфоцитах в случаях резистентного ЯК.

J.C. Кат и соавт. [130] рассматривают роль влияния цитокинов на Т-лимфоциты, когда избыточное воздействие провоспалительных молекул микроокружения снижает чувствительность клеток к стероидным гормонам. По мнению Е.А. Белоусовой [3], важной причиной стероидорезистентности является подавление препаратами базисной терапии не только синтеза провоспалительных (IL-1, IL-6, IL-8), но и защитных, регуляторных цитокинов (IL-4, IL-10). Кроме того, автор считает, что такая неселективная иммуносупрессия подавляет синтез факторов регенерации (TGF-P и эпидермальный фактор роста), что нарушает репарацию СОТК.

Клинические особенности стероидозависимого и стероидорезистентного ЯК в литературе представлены в ограниченном количестве. Данный вопрос практически не рассматривается исследователями, при этом делается акцент на эффективности различных лекарственных препаратов при указанных формах заболевания [38]. Лишь небольшое число работ дает характеристику этих вариантов ЯК, рассматривает роль генетических и иммунологических факторов, связанных с развитием стероидной зависимости и резистентности.

Так, М. Barreiro-de Acosta и соавт. [35] в своей работе показали, что наличие распространенного ЯК повышает риск неэффективности гормональной терапии и иммуносупрессоров в 2,7 раза. Похожие данные были получены R.A. Falcone с коллегами [79], в исследовании которых 73% пациента со стероидозависимостыо и распространенным колитом в течение 3 лет потребовали проведение колэктомии. Независимым фактором развития резистентных форм заболевания является молодой возраст [35] и высокая эндоскопическая активность в дебюте заболевания [275]. S.C. Lindgren и соавт. [148] в своей работе показали, что предикторами развития резистентности к стероидам являются длительный анамнез ЯК и терапия глюкокортикостероидами в предыдущие атаки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харитонов, Андрей Геннадьевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-500 с.

2. Барановский, А.Ю. Язвенный колит / АЛО. Барановский, С.Ф. Пак //Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. - 2005. -Т.2, №5. - С. 3-30.

3. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. - Тверь: ООО Издательство «Триада», 2002. - 128 с.

4. Валуйских, ЕЛО. Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит): автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.04 / Валуйских Екатерина Юрьевна. - Новосибирск, 2012. - 31 с.

5. Голованчикова, В.М. Дебют язвенного колита в зависимости от формы заболевания / В.М. Голованчикова, О.С. Шифрин, А.Е. Леонович, [и др.] //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. -Т.19, №1, Прил. №33. - С. 89.

6. Дорофеев, А.Э. Клинико-эндоскопическая характеристика больных неспецифическим язвенным колитом, проживающих в Донецком промышленном регионе / А.Э. Дорофеев // Гастроентеролопя. м1жвщомчий зб1рник. - 2006. - №37. - С. 14-23.

7. Комаров, Ф.И. Неспецифический язвенный колит / A.M. Осадчук, М.А. Осадчук, И.М. Кветной. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 256 с.

8. Конович, Е.А. Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела у больных язвенным колитом и болезнью Крона / Е.А. Конович, И.Л. Халиф // Рос. журнал гастроэнт. гепат. колопрокт. - 2009. - Т.19, №5. -С. 72-77.

9. Михайлова, Т.Л. Клиническое значение трансформации дистальных форм НЯК / Т.Л. Михайлова, И.Л. Халиф, Н.С. Малахова // Акт. вопр. колопрокт. Сб. тез. 1-го съезда колопроктологов России. - 2003. - С. 463-465.

10. Морозова, H.A. Применение азатиоприна при рефрактерном язвенном колите: зарубежные данные и собственный опыт / H.A. Морозова, Е.А. Белоусова, Е.В. Великанов, М.Б. Долгова // Фарматека. - 2007. - №2. -С. 27-30.

11. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / под ред. Г.И. Воробьева. - М.: Миклош, 2008. - 400 с.

12. Никулина, И.В. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области /И.В. Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова, В.Г. Румянцев //Рос. журнал гастроэнт. гепат. колопрокт. - 1997. -№2. - С. 67-71.

13. Павленко, С.С. Клиническое значение HLA-антигенов при язвенном колите / С. С. Павленко // Мед. помощь. - 2003. - №4. - С. 21-23.

14. Рукшина, O.A. Клинико-морфологическое обоснование прогнозирования резистентных форм неспецифического язвенного колита: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.47 / Рукшина Ольга Анатольевна. - СПб., 2003. - 22 с.

15. Румянцев, В.Г. Язвенный колит: руководство для врачей / В.Г.Румянцев. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - 424 с.

16. Рыдловская, A.B. Функциональный полиморфизм гена TNF-a и патология /A.B. Рыдловская, A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4, №3. - С. 4-10.

17. Федулова, Э.Н. Варианты течения неспецифического язвенного колита у детей: прогнозирование и определение тактики лечения / Э.Н.Федулова, O.A. Тутина, О.В. Федорова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т.6, №3. - С. 111-119.

18. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) клиника, диагностика и лечение / И.Л.Халиф, И.Д. Лоранская. - М.: Миклош, 2004. - 88 с.

19. Шимановский, Н.Л. Резистентность к глюкокортикоидам: механизмы и клиническое значение / Н.Л. Шимановский //Фарматека. -2005. -№7. -С. 30-33.

20. Abad, E. Relationship between ANCA and clinical activity in inflammatory bowel disease: variation in prevalence of ANCA and evidence of heterogeneity / E. Abad, C. Tural, E. Mirapeix, A. Cuxart // J. Autoimmun. - 1997. - Vol. 10, N.2. - P. 175180.

21. Achkar, J. Perinuclear neutrophil antibodies are not markers for genetic susceptibility or indicators of genetic heterogeneity in familial ulcerative colitis /J. Achkar, M. Barmada, R. Duerr // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. -P. 2343-2349.

22. Achkar, J. Phenotype-stratified genetic linkage study demonstrates that IBD2 is an extensive ulcerative colitis locus / J. Achkar, T. Dassopoulos, M. Silverberg [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101, N.3. - P. 572-580.

23. Ahmad, T. Genetics of inflammatory bowel disease: The role of the HLA complex / T.Ahmad, S. Marshall, D. Jewell // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, N. 23.-P. 3628-3635.

24. Ahmad, T. The contribution of human leucocyte antigen complex genes to disease phenotype in ulcerative colitis / T. Ahmad, A. Armuzzi, M. Neville [et al.] // Tissue Antigens. - 2003. - Vol. 62, N. 6. - P. 527-535.

25. Ahmad, T. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease / T. Ahmad, A. Armuzzi, M. Bunce [et al.] // Gastroenterology. - 2002. -Vol. 122.-P. 854-866.

26. Altarescu, G. Relationship between CYP2A6 genetic polymorphism, as a marker of nicotine metabolism, and ulcerative colitis / G. Altarescu, D. Rachmilewitz, S. Zevin // Isr. Med. Assoc. J. - 2011. - Vol. 13, N. 2. - P. 87-90.

27. Ananthakrishnan, A. Simple score to identify colectomy risk in ulcerative colitis hospitalizations / A. Ananthakrishnan, E. McGinley, D. Binion, K. Saeian // Inflamm. Bowel Dis. - 2010. - Vol. 16, N. 9. - P. 1532-1540.

28. Annese, V. Clinical features in familial cases of Crohn's disease and ulcerative colitis in Italy: a GISC study. Italian Study Group for the Disease of Colon and Rectum / V. Annese, A. Andreoli, M. Astegiano [et al.] //Am. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 96, N.10.-P. 2939-2945.

29. Annese, V. Genetic analysis in Italian families with inflammatory bowel disease supports linkage to the IBD1 locus—a GISC study / V. Annese, A. Latiano, P. Bovio [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 7. - P. 567-573.

30. Annese, V. Frequency of NOD2/CARD15 variants in both sporadic and familial cases of Crohn's disease across Italy. An Italian group of inflammatory bowel disease study / V. Annese, O. Palmieri, A. Latiano [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. -Vol. 36.-P. 121-124.

31. Balding, J. Inflammatory bowel disease: the role of inflammatory cytokine gene polymorphisms / J. Balding, W.Livingstone, J. Conroy [et al.] //Mediators Inflamm. - 2004. - Vol. 13, N. 3.-P. 181-187.

32. Bamberger, C. Glucocorticoid receptor, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / C. Bamberger, A. Bamberger, M. Castro // Journ. Clin. Investigation. - 1995. - Vol. 95, N. 6. - P. 2435-2441.

33. Bansi, D. Prevalence and diagnostic role of antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / D. Bansi, R. Chapman, K. Fleming // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1996. - Vol. 8. - P. 881-885.

34. Barahona-Garrido, J. Antinuclear antibodies: a marker associated with steroid dependence in patients with ulcerative colitis / J. Barahona-Garrido, J. Camacho-Escobedo, C. Garcia-Martinez [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N. 7.-P. 1039-1043.

35. Barreiro-de Acosta, M. Ulcerative colitis in northern Portugal and Galicia in Spain / M. Barreiro-de Acosta, F. Magro, D. Carpio [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. -2010.-Vol. 16, N. 7.-P. 1227-1238.

36. Bartunkova, J. Diagnostic and pathogenic role of antineutrophil cytoplasmic antibodies / J. Bartunkova, V. Tesar, A. Sediva // Clin. Immunol. - 2003. -Vol. 106.-P. 73-82.

37. Basu, D. Impact of race and ethnicity on inflammatory bowel disease / D. Basu, I. Lopez, A. Kulkarni, J. Sellin // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N.10. -P. 2254-2261.

38. Baumgart, D. Tacrolimus is safe and effective in patients with severe steroid-refractory or steroid-dependent inflammatory bowel disease - a long-term follow-up / D. Baumgart, J. Pintoffl, A. Sturm [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. -Vol. 101, N.5. -P. 1048-1056.

39. Beato, M. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot / M. Beato, P. Herrlich, G. Schutz // Cell - 1995. - Vol. 83, N.6. - P. 851-857.

40. Beaugerie, L. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis /L. Beaugerie, N. Massot, F. Carbonnel [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -Vol. 96, N.7.-P. 2113-2116.

41. Benazzato, L. Prognosis of severe attacks in ulcerative colitis: effect of intensive medical treatment / L. Benazzato, R. D'Inca, F. Grigoletto [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2004. - Vol. 36, N. 7. - P. 461-466.

42. Bergamaschi, G. Prevalence and pathogenesis of anemia in inflammatory bowel disease. Influence of anti-tumor necrosis factor-alpha treatment / G. Bergamaschi, A. Sabatino, R. Albertini [et al.] // Haematologica. -2010.-Vol. 95,N. 2.-P. 199-205.

43. Bernstein, C. Assessing inflammatory bowel disease-associated antibodies in Caucasian and First Nations cohorts / C. Bernstein, H. El-Gabalawy, M. Sargent [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 25, N.5. - P. 269-273.

44. Beutler, B. Tumor necrosis factor in the pathogenesis of infectious diseases / B. Beutler, G. Grau // Crit. Care Med. - 1993. - Vol. 21, suppl. 10. - P.423-435.

45. Beutler, B. The biology of cachectin/TNF - a primary mediator of the host response / B. Beutler, A. Cerami // Annu. Rev. Immunol. - 1989. - Vol.7. -P. 625-655.

46. Bianchi, P. Review article: the management of steroid dependency in ulcerative colitis / P. Bianchi, A. Cassinotti, E. Ferrara [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2007. - Vol. 26, N. 6. - P. 779-794.

47. Binder, V. A genetic study of ulcerative colitis / V. Binder, E. Weeke, J. Olsen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1966. - Vol.1, N.l. - P. 49-56.

48. Binder, V. Genetic epidemiology in inflammatory bowel disease / V. Binder // Dig. Dis. - 1998. - Vol. 16, N.6. - P. 351-355.

49. Birrenbach, T. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications / T. Birrenbach, U. Bocker // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 6. - P. 848-859.

50. Bitton, A. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis / A. Bitton, M. Peppercorn, D. Antonioli [et al.] //Gastroenterology.-2001.-Vol. 120, N. l.-P. 13-20.

51. Bouma, G. Distribution of four polymorphisms in the tumour necrosis factor (TNF) genes in patients with inflammatory bowel disease (IBD) / G. Bouma, B. Xia, J. Crusius [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 103, N. 3. - P. 391-396.

52. Bouma, G. Genetic markers in clinically well defined patients with ulcerative colitis (UC) / G. Bouma, J. Crusius, M. Garcia-Gonzalez [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 115, N. 2. - P.294-300.

53. Bouma, G. The immunological and genetic bases of inflammatory bowel disease / G. Bouma, W. Strober // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P.521-533.

54. Braegger, C. Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation / C. Braegger, S. Nicholls, S. Murch [et al.] // Lancet. - 1992. -Vol. 339, N. 8785.-P. 89-91.

55. Brandtzaeg, P. The B-cell system in inflammatory bowel disease / P. Brandtzaeg, H. Carlsen, T. Halstensen // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol. 579. - P. 149167.

56. Buckland, M. Serological Markers (Anti-Saccharomyces cerevisiae Mannan Antibodies and Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies) in Inflammatory Bowel Disease: Diagnostic Utility and Phenotypic / M. Buckland, M. Mylonaki, D. Rampton, H. Longhurst // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2005. - Vol. 12, N. 11. -P. 1328-1330.

57. Calderon, A. Clinical and epidemiological profile of ulcerative colitis in a hospital in Lima / A. Calderon, O. Velarde, M. Yoshidaira, E. Barahona // Rev. Gastroenterol. Peru. - 2004. - Vol. 24, N. 2. - P. 135-142.

58. Calkins, B. A meta-analysis of the role of smoking in inflammatory bowel disease / B. Calkins//Dig. Dis. Sci. - 1989.-Vol. 34.-P. 1841-1854.

59. Cantor, M. The role of cytokine gene polymorphisms in determining disease susceptibility and phenotype in inflammatory bowel disease / M. Cantor, P.Nickerson, C.Bernstein // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N.5. -P. 1134-1142.

60. Cao, Q. Genetic susceptibility to ulcerative colitis in the Chinese Han ethnic population: association with TNF polymorphisms / Q. Cao, Q. Zhu, M. Wu [et al.] //Chin. Med. J.-2006.-Vol. 119,N. 14.-P. 1198-1203.

61. Castro-Santos, P. TNF-a and TL-10 gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. Association of 1082AA low producer IL-10 genotype with steroid dependency / P. Castro-Santos, A. Suarez, L. Lopez-Rivas, C. Gutierrez // Am. J. Gastroenterol.-2006.-Vol. 101.-P. 1039-1047.

62. Castro-Santos, P. Association of IL-10 and TNFalpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis / P. Castro-Santos, A. Suarez, L. Mozo, C. Gutierrez//Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 122, N. 1.-P. 108-114.

63. Cavanaugh, J. Analysis of Australian Crohn's disease pedigrees refines the localization for susceptibility to inflammatory bowel disease on chromosome 16 / J. Cavanaugh, D. Callen, S. Wilson [et al.] // Ann. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. -P. 291-298.

64. Chakravarty, B. Predictors and the rate of medical treatment failure in ulcerative colitis / B. Chakravarty // Am. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 88, N. 6. - P. 852855.

65. Chan, C. Activation of transcription factors of nuclear factor kappa B, activator protein-1 and octamer factors in hyperalgesia / C. Chan, W. Sun, J. Lin, S. Lin-Shiau // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 402, N. 1-2. - P. 61-68.

66. Chikanza, I. The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance /1. Chikanza, D. Kozaci, Y. Chernajovsky // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 179. -P. 301-310.

67. Cohavy, O. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-related protein epitope / O. Cohavy, L. Gordon, R. Misra [et al.] // Infect. Immun. - 2000. -Vol. 68, N. 3.-P. 1542-1548.

68. Corazza, N. Nonlymphocyte-derived tumor necrosis factor is required for induction of colitis in recombination activating gene (RAG)2(-/-) mice upon transfer of CD4(+)CD45RB(hi) T cells / N. Corazza, S. Eichenberger, H. Eugster, C. Mueller // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 190, N. 10. - P. 1479-1492.

69. Cosnes, J. Effects of appendicectomy on the course of ulcerative colitis / J. Cosnes, F. Carbonnel, L. Beaugerie [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 51, N.6. - P. 803-807.

70. Cui, M. Diagnostic value of antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ulcerative colitis: a meta-analysis / M. Cui, Y. Liu, W. Yu, X. Li // Zhonghua Yi. Xue. Za. Zhi. - 2008. - Vol. 88, N. 44. - P. 3116-3119.

71. Cuthbert, A. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflam-matory bowel disease / A. Cuthbert, S. Fisher, M. Mirza [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 867-874.

72. D'Alfonso, S. A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNFA promoter region / S. D'Alfonso, P. Richiardi // Immunogenetics. - 1994. - Vol. 39, N. 2.-P. 150-154.

73. Dechairo, B. Replication and extension studies of inflammatory bowel disease susceptibility regions confirm linkage to chromosome 6p (IBD3) / B. Dechairo, C. Dimon, D. Heel [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 9. - P. 627-633.

74. De La Concha, E. Amino acid polymorphism at residue 71 in HLA-DR beta chain plays a critical role in susceptibility to ulcerative colitis / E. De la Concha, M. Fernandez-Arquero, A.Martinez [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 1999. - Vol.44, N. 11.-P. 2324-2329.

75. DeRijk, R. Glucorticoid receptors variants: clinical implications / R. DeRijk, M. Schaaf, E. Kloet // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 18. - P. 103122.

76. Dignass, A. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / A. Dignass,

R. Eliakim, F. Magro et al. // J. Crohn's Colitis. -2012. - Vol. 6, N. 10. - P.965-990.

77. Dionne, S. The effect of inflammation severity and of treatment on the production and release of TNFalpha by colonic explants in inflammatory bowel disease / S. Dionne, F. Ruemmele, S. Laberge, E. Seidman // Aliment. Pharmacol. Ther. -2000.-Vol. 14, N. 11.-P. 1435-1442.

78. Escriva, H. Ligand binding and nuclear receptor evolution / FI. Escriva, F. Delaunay, V. Laudet // Bioessays. - 2000. - Vol. 22. - 717-727

79. Falcone, R. Predicting the need for colectomy in pediatric patients with ulcerative colitis / R. Falcone, L. Lewis, B. Warner // J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4, N. 2.-P. 201-206.

80. Falk, R. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis / R. Falk, J. Jennette // N. Engl. J. Med. - 1988. -Vol. 318, N. 25. - P. 1651-1657.

81. Fan, W. Relationship between the polymorphism of tumor necrosis factor-a-308 G>A and susceptibility to inflammatory bowel diseases and colorectal cancer: a meta-analysis / W. Fan, W. Maoqing, C. Wangyang [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 19, N. 4. - P. 432-437.

82. Farmer, R. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis. A long-term follow-up of 1116 patients / R. Farmer, K. Easley, G. Rankin // Dig. Dis. Sci.- 1993.-Vol. 38, N. 6.-P. 1137-1146.

83. Farmer, R. Studies of family history among patients with inflammatory bowel disease / R. Farmer, W. Michener, E. Mortimer // Clin. Gastroenterol. - 1980. -Vol. 9, N. 2.-P. 271-277.

84. Farrell, R. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease / R. Farrell, D. Kelleher // J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 178, N. 3. - P. 339-346.

85. Farrell, R. High multidrug resistance (P-glycoprotein-170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy / R. Farrell,

A. Murphy, A. Long [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118, N. 2. - P. 279288.

86. Farrokhyar, F. Low mortality in ulcerative colitis and Crohn's disease in three regional centers in England / F. Farrokhyar, E. Swarbrick, R. Grace [et al.] // Am. J. Gastroenterol.-2001.-Vol. 96, N. 2.-P. 501-507.

87. Faubion, W. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study / W. Faubion, E. Loftus, W. Harmsen [et al.] // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - P. 255-260.

88. Fdez-Morera, J. MHC class I chain-related gene A transmembrane polymorphism modulates the extension of ulcerative colitis / J. Fdez-Morera, L. Rodrigo, A. Lopez-Vazquez [et al.] // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64, N. 8. - P. 816-822.

89. Fekih, M. Interest of serologic markers in inflammatory bowel disease. About 105 cases / M. Fekih, S. Hlima, M. Zitouni [et al.] // Tunis. Med. - 2007. - Vol. 85, N. 10.-P. 821-828.

90. Ferguson, L. Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk / L. Ferguson, C. Huebner, I. Petermann [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N. 29. - P. 46524661.

91. Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis / C.Fiocchi // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, N. 1. - P. 182-205.

92. Forabosco, P. Combined segregation and linkage analysis of inflammatory bowel disease in the IBD1 region using severity to characterise Crohn's disease and ulcerative colitis / P. Forabosco, A. Collins, A. Latiano [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 846-852.

93. Fraga, X. Effects of smoking on the presentation and clinical course of inflammatory bowel disease / X. Fraga, M. Vergara, C. Medina [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - Vol. 9, N. 7. - P. 683-687.

94. Futami, S. ITLA-DRB1 * 1502 allele, subtype of DR15, is associated with susceptibility to ulcerative colitis and its progression / S. Futami, N. Aoyama, Y. Honsako [et al.] //Dig. Dis. Sci. - 1995. - Vol. 40, N. 4. - P. 814-818.

95. Garcia-Herola, A. HLA antigens and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in inflammatory bowel disease / A. Garcia-Herola, P. Nos, J. Hinijosa [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2003. - Vol. 95, N. 11. - P. 760-764.

96. Garcia-Planella, E. Long-term outcome of ulcerative colitis in patients who achieve clinical remission with a first course of corticosteroids / E. Garcia-Planella, M. Manosa, M. Domselaar et al. // Dig. Liver Dis. - 2012. -Vol. 44, N. 3. - P.206-210.

97. Garrity-Park, M. Tumor necrosis factor-alpha polymorphisms in ulcerative colitis-associated colorectal cancer / M. Garrity-Park, E. Loftus, S. Bryant [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, N. 2. - P. 407-415.

98. Giachino, D. Analysis of the CARD 15 variants R702W, G908R and L1007fs in Italian IBD patients / D. Giachino, M. Duist, S. Regazzoni [et al.] // European Eur. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 12. - P. 206-212.

99. Gilligan, H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies interact with primary granule constituents on the surface of apoptotic neutrophils in the absence of neutrophil priming / H. Gilligan, B. Bredy, H. Brady [et al.] // J. Exp. Med. - 1996. -Vol. 184.-P. 2231-2241.

100. Gionchetti, P. Lack of effect of antineutrophil cytoplasmic antibodies associated with ulcerative colitis on superoxide anion production from neutrophils / P. Pionchetti, M. Vecchi, F. Rizzello [et al.] // Gut. - 1997. - Vol. 40. - P. 102104.

101. Grivceva-Stardelova, K. Total parenteral nutrition in treatment of patients with inflammatory bowel disease / K. Grivceva-Stardelova, P. Misevska, M. Zdravkovska [et al.] // Prilozi. - 2008. - Vol. 29, N. 1. - P. 21-43.

102. Ha, J. Comparative usefulness of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in assessing the severity of ulcerative colitis / J. Ha, J. Lee, H. Kim [et al.] // Korean J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 48, N. 5. - P. 313-320.

103.Haens, G. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis / G. Haens, W. Sandborn, B. Feagan [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, N. 2. - P. 763-786.

104.HalfVarson, J. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long-term follow-up of concordance and clinical characteristics / J. Halfvarson, L. Bodin, C. Tysk [et al.] // Gastroenterology - 2003. - Vol. 124. - P. 1767-1773.

105. Halme, L. Familial and sporadic inflammatory bowel disease: comparison of clinical features and serological markers in a genetically homogeneous population / L. Halme, U. Turunen, T. Helio [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. -Vol. 37, N. 6.-P. 692-698.

106. Hampe, J. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations / J. Hampe, A. Cuthbert, P. Croucher [et al.] // Lancet. - 2001. - Vol. 357, N. 9272. - P. 1925-1928.

107. Hampe, J. A genomewide analysis provides evidence for novel linkages in inflammatory bowel disease in a large european cohort / J. Hampe, S. Schreiber, S. Shaw [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 64. - P. 808-816.

108. Hampe, J. Linkage of inflammatory bowel disease to human chromosome 6p /J. Hampe, S. Shaw, R. Saiz [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1999. - Vol. 65. -P. 1647-1655.

109. Hanh, B. Mechanisms of disease: Antibodies to DNA / B. Hanh // N. Engl. J. Med. - 1998.-Vol. 338.-P. 1359-1368.

110. Haslett, C. Granulocyte apoptosis and inflammatory disease / C. Haslett // Br. Med. Bull. - 1997. - Vol. 53. - P. 669-683.

111. Heide, F. Effects of active and passive smoking on Crohn's disease and ulcerative colitis in a cohort from a regional hospital / F. Heide, M. Wassenaar, K. Linde [et al.] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 23, N. 3. - P. 255-261.

112. Hefti, M. Severity of inflammation as a predictor of colectomy in patients with chronic ulcerative colitis / M. Hefti, D. Chessin, N. Harpaz [et al.] // Dis. Colon. Rectum. - 2009. - Vol. 52, N. 2. - P. 193-197.

113. Henriksen, M. Are there any differences in phenotype or disease course between familial and sporadic cases of inflammatory bowel disease? Results of a population-based follow-up study / M. Henriksen, J. Jahnsen, I. Lygren [et al.] //Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102,N. 9.-P. 1955-1963.

114. Henriksen, M. Ulcerative colitis and clinical course: results of a 5-year population-based follow-up study (the IBSEN study) / M. Henriksen, J. Jahnsen, I. Lygren [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2006. - Vol. 12, N. 7. - P. 543-350.

115. Herrmann, S. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity / S. Herrmann, S. Ricard, V. Nicaud [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 28, N. 1. - P. 59-66.

116. Hertervig, E. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in chronic inflammatory bowel disease. Prevalence and diagnostic role / E. Hertervig, J. Wieslander, C. Johansson [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 30, N. 7. - P. 693698.

117.Hirv, K. Polymorphisms in tumour necrosis factor and adhesion molecule genes in patients with inflammatory bowel disease: associations with HLA-DR and -DQ alleles and subclinical markers / K. Hirv, M. Seyfarth, R. Uibo [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-1999.-Vol. 34, N. 10.-P. 1025-1032.

118. Ho, G.T. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery / G.T. Ho, C. Mowat, C.J. Goddard [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. -2004.-Vol. 19, N. 10.-P. 1079-1087.

119. Hoie, O. Ulcerative colitis: patient characteristics may predict 10-yr disease recurrence in a European-wide population-based cohort / O. Hoie, F. Wolters, L. Riis [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102, N. 8. - P. 1692-1701.

120.Hugot, J. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with sus-ceptibility to Crohn's disease / J. Hugot, M. Chamaillard, H. Zouali [et al.] // Nature. - 2001. -Vol. 411.-P. 599-603.

121. Hugot, J. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16 / J. Hugot, P. Laurent-Puig, C. Gower-Rousseau [et al.] //Nature. - 1996. -Vol. 379.-P. 821-823.

122. Ibarra-Rodriguez, J. Sensitivity, specificity, and predictive values of the level of hemoglobin, hematocrit and platelet count as an activity index in ulcerative colitis

/ J. Ibarra-Rodriguez, E. Santiago-Luna, G. Velazquez-Ramirez [et al.] // Cir. Cir. -2005. - Vol. 73, N. 5. - P. 355-362.

123. Israeli, E. Anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies as predictors of inflammatory bowel disease / E. Israeli, I. Grotto, B. Gilburd [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54, N. 9. - P. 1232-1236.

124. Jacob, C. Heritable major histocompatibility complex class II-associated differences in production of tumor necrosis factor alpha: relevance to genetic predisposition to systemic lupus erythematosus / C. Jacob, Z. Fronek, G. Lewis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 87, N. 3. - P. 1233-1237.

125. Jang, E. Age as a clinical predictor of relapse after induction therapy in ulcerative colitis / E. Jang , D. Lee, J. Kim [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2009. -Vol. 56, N. 94-95. - P. 1304-1309.

126. Jenkins, D. Guidelines for the initial biopsy diagnosis of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The British Society of Gastroenterology Initiative / D.Jenkins, M. Balsitis, S. Gallivan [et al.] //J.Clin. Pathol. -1997. -Vol. 50, N. 2.-P. 93-105.

127. Jess, T. Disease concordance, zygosity, and NOD2/CARD15 status: follow-up of a population cohort of Danish twins with inflammatory bowel disease / T. Jess, L. Riis, C. Jespersgaard [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N. 11. -P. 2486-2492.

128. Jung, H. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion / H. Jung, L. Eckmann, S. Yang [et al.] // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol. 95, N. 1. - P. 55-65.

129. Kallenberg, C. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiolical potential / C. Kallenberg, E. Brouwer, J. Weening, J. Tervaert //Kidney Int. - 1994.-Vol. 46, N. l.-P. 1-15.

130. Kam, J. Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid receptor binding affinity and T cell response to glucocorticoids / J. Kam, S. Szefler, W. Surs [et al.] // Journal of Immunology. - 1993. - Vol. 151, N. 7. - Vol. 3460-3466.

131. Kaminaga, N. Long-term prognosis of ulcerative colitis / N. Kaminaga, Y. Satake // Nippon. Rinsho. - 1999. - Vol. 57, N. 11. - P. 2437-2442.

132.Karoui, S. Predictive factors of failure of intravenous corticosteroid treatment in acute severe colitis of Crohn's disease and ulcerative colitis / S.Karoui, S. Djebbi, J. Boubaker, A. Filali // Tunis Med. - 2006. - Vol. 84, N. 8. - P. 480-486.

133. Karoui, S. Frequency and predictive factors of colectomy and restorative colo-proctectomy in ulcerative colitis / S. Karoui, M. Serghini, M. Chaieb [et al.] // Tunis. Med. - 2009. - Vol. 87, N. 2. - P. 115-119.

134. Kaser, A. Interleukin-6 stimulates thrombopoiesis through thrombopoietin: role in inflammatory thrombocytosis / A. Kaser, G. Brandacher, W. Steurer [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98, N. 9. - P. 2720-2725.

135. Kefalakes, H. Exacerbation of inflammatory bowel diseases associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: myth or reality? / H. Kefalakes, T. Stylianides, G. Amanakis, G. Kolios // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009. -Vol. 65,N. 10.-P. 963-970.

136. Kocaman, O. Endothelial dysfunction in patients with ulcerative colitis / O. Kocaman, T. Sahin, C. Aygun [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. -Vol. 12, N. 3.-P. 166-171.

137.Komatsu, M. Tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-PCR / M. Komatsu, D. Kobayashi, K. Saito [et al.] // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 47, N. 7. - P. 12971301.

138. Koss, K. Cytokine (TNF alpha, LT alpha and IL-10) polymorphisms in inflammatory bowel diseases and normal controls: differential effects on production and allele frequencies / K. Koss, J. Satsangi, G. Fanning [et al.] // Genes. Immun. - 2000. - Vol. 1, N. 3. - P. 185-190.

139.Kossa, K. Antigen specificity of circulating anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / K. Kossa, A. Coulthart, C. Ives [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. - Vol. 7, N. 8. - P. 783-789.

140. Laharie, D. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring / D. Laharie, S. Debeugny, M. Peeters [et al.] // Gastroenterology. - 2001. -Vol. 120, N. 4.-P. 816-819.

Ml.Lakatos, L. Striking elevation in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in a province of western Hungary between 1977-2001 / L. Lakatos, G. Mester, Z. Erdelyi [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10, N. 3. -p. 404-409.

142. Lala, S. Crohn's disease and the NOD2 gene: a role of paneth cells / S. Lala, Y. Ogura, C. Osborne [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 47-57.

143. Larsen, S. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management / S. Larsen, K. Bendtzen, O. Nielsen // Ann. Med. - 2010. - Vol. 42, N. 2. - P. 97-114.

144. Lawrance, I. A prospective comparative study of ASCA and pANCA in Chinese and Caucasian IBD patients / I. Lawrance, K. Murray, A. Hall [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, N. 11. - P. 2186-2194.

145. Lee, J. Antineutrophil antibodies in familial infl ammatory bowel disease / J. Lee, J. Lennard-Jones, G. Cambridge // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 108. - P. 428433.

146. Lee, J. The prevalence and clinical significance of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody in Korean patients with ulcerative colitis / J. Lee, J. Cheon, M. Chung [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, N. 5.-P. 1406-1412.

147. Lee, J. Why children with inflammatory bowel disease are diagnosed at a younger age than their affected parent / J. Lee, S. Bridger, C. McGregor [et al.] // Gut. -1999.-Vol. 44, N. 6.-P. 808-811.

148.Lindgren, S. Early predictors of glucocorticosteroid treatment failure in severe and moderately severe attacks of ulcerative colitis / S. Lindgren, L. Flood, A. Kilander [et al.] //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol. 10, N. 10. - P. 831-835.

149. Ling, K. Clinical characteristics of ulcerative colitis in Singapore, a multiracial city-state / K. Ling, C. Ooi, W. Luman [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2002. -Vol. 35, N. 2.-P, 144-148.

150. Linskens, R. Predictive value of inflammatory and coagulation parameters in the course of severe ulcerative colitis / R. Linskens, A. Bodegraven, M. Schoorl [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2001. - Vol. 46, N. 3. - P. 644-648.

151. Liu, X. The diagnostic significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis / X. Liu, T. Yu, M. Zhao [et al.] // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. -1999. - Vol. 38,N. 7.-P. 451-454.

152. Loftus, C. Update on the incidence and prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-2000 / C. Loftus, E. Loftus, W. Harmsen [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2007. - Vol. 13, N. 3. - P. 254-261.

153. Lok, K. Correlation of serum biomarkers with clinical severity and mucosal inflammation in Chinese ulcerative colitis patients / K. Lok, C. Ng, H. Hung [et al.] // J. Dig. Dis. - 2008. - Vol. 9, N. 4. - P. 219-224.

154. Lok, K. Epidemiology and clinical characteristics of ulcerative colitis in Chinese population: experience from a single center in Hong Kong / K. Lok, H. Hung, C. Ng [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 23, N. 3. - P. 406-410.

155. Lombardi, G. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease: clinical role and review of the literature / G. Lombardi, V. Annese, A. Piepoli [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2000. - Vol. 43, N. 7. - P. 999-1007.

156. Louis, E. Cytokine gene polymorphisms in inflammatory bowel disease / E. Louis, J. Satsangi, M. Roussomoustakaki [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 39, N. 5. - P. 705710.

157. Low, J. Inflammatory bowel disease is linked to 19pl3 and associated with ICAM-1 / J. Low, F. Williams, X. Yang [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 3.-P. 173-181.

158. Lu, Z. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis / Z. Lu, L. Chen, H. Li [et al] // Digestion. - 2008. - Vol. 78, N. 1. - P. 44-51.

159. Mallolas, J. Antineutrophil antibodies associated with ulcerative colitis interact with the antigen(s) during the process of apoptosis / J. Mallolas, M. Esteve, E. Rius [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 47, N. 1. - P. 74-78.

160. Masuda, H. Distinct relationship between HLA-DR genes and intractability of ulcerative colitis / H. Masuda, Y. Nakamura, T. Tanaka, S. Hayakawa // Am. J. Gastroenterol.-1994.-Vol. 89, N. 11.-P. 1927-1928.

161. McConnell, R. Ulcerative colitis—genetic features / R. McConnell // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1983. - Vol. 88. - P. 14-16.

162. McGovern, D. Further evidence of IBD5/CARD15 (NOD2) epistasis in the susceptibility to ulcerative colitis / D. McGovern, D. Heel, K. Negoro [et al.] //Am. J. Hum. Genet. -2003. - Vol. 73, N. 6. - P. 1465-1466.

163.Melson, J. Histopathology predictors of medically refractory ulcerative colitis / J. Melson, D. Giusto, M. Kwasny [et al.] // Dis. Colon Rectum. - 2010. - Vol. 53, N. 9.-P. 1280-1286.

164. Meyer, A. Relapse of inflammatory bowel disease associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / A. Meyer, N. Ramzan, R. Heigh, J. Leighton // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 51, N. 1. - P. 168-172.

165.Mirpour, S. Evaluation of relationship between clinical and colonoscopic features in patients with active ulcerative colitis / S. Mirpour, R. Rabie, K. Mirpour, A. Gholamrezanezhad // Indian J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 26, N.2. - P. 74-76.

166.Mokrowiecka, A. Assessment of usefulness of anti-Saccharomyces cerevisiae and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in patients with unspecific inflammatory bowel diseases / A. Mokrowiecka, A. Gasiorowska, E. Malecka-Panas // Pol. Merkur. Lekarski. - 2004. - Vol. 17. - P. 22-26.

167. Mokrowiecka, A. P-ANCA and ASCA in the diagnosis of different subtypes of inflammatory bowel disease / A. Mokrowiecka, A. Gasiorowska, E. Malecka-Panas // Hepatogastroenterology. - 2007. - Vol. 54, N. 77. - P. 1443-1448.

168. Monsen, U. Inflammatory bowel disease. An epidemiological and genetic study / U. Monsen // Acta. Chir. Scand. Suppl. - 1990. - Vol. 559. - P. 1-42.

169. Monsen, U. Prevalence of inflammatory bowel disease among relatives of patients with ulcerative colitis / U. Monsen, O. Brostrom, B. Nordenvall [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 22, N. 2. - P. 214-218.

170. Mourn, B. Clinical course during the 1st year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large, prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93 / B. Mourn, A. Ekbom, M. Vatn [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-1997.-Vol. 32, N. 10.-P. 1005-1012.

171. Mulder, A. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in inflammatory bowel disease: characterization and clinical correlates / A. Mulder, J. Broekroelofs,

G. Horst [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 95, N. 3. - P. 490-497.

172. Myung, S. HLA-DRB 1*1502 confers susceptibility to ulcerative colitis, but is negatively associated with its intractability: a Korean study / S. Myung, S. Yang,

H. Jung [et al.] // Int. J. Colorectal. Dis. - 2002. - Vol. 17, N. 4. - P. 233-237.

173.Naganuma, M. Appendectomy protects against the development of ulcerative colitis and reduces its recurrence: results of a multicenter case-controlled study in Japan / M. Naganuma, B. Iizuka, A. Torii [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2001. -Vol. 96,N. 4.-P. 1123-1126.

174.Nedospasov, S. The genes for tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta) are tandemly arranged on chromosome 17 of the mouse / S. Nedospasov, B. Hirt, A. Shakhov [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1986. -Vol. 14, N. 19.-P. 7713-7725.

175.Neurath, M. Predominant pathogenic role of tumor necrosis factor in experimental colitis in mice / M. Neurath, I. Fuss, M. Pasparakis [et al.] // Eur. J. Immunol. -1997.-Vol. 27, N. 7.-P. 1743-1750.

176. Nisihara, R. Diagnostic role and clinical association of ASCA and ANCA in Brazilian patients with inflammatoiy bowel disease / R. Nisihara, W. Carvalho, S. Utiyama [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55, N. 8. - P. 2309-2315.

177. Ogura, Y. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease / Y. Ogura, D. Bonen, N. Inohara [et al.] // Nature. - 2001. -Vol. 411.-P. 603-606.

178. Ogura, Y. Expression of NOD2 in Paneth cells: a possible link to Crohn's ileitis / Y. Ogura, S. Lala, W. Xin [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52. - P. 1591-1597.

179. Ogura, Y. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB / Y. Ogura, N. Inohara, A. Benito [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. -Vol. 276.-P. 4812-4818.

180. Orholm, M. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study / M. Orholm, V. Binder, T. Sorensen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol.-2000.-Vol. 35.-P. 1075-1081.

181. Orholm, M. Familial occurrence of inflammatory bowel disease / M. Orholm, P. Munkholm, E. Langholz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324, N. 2. -P. 84-88.

182. Orchard, T. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history / T. Orchard, B. Wordsworth, D. Jewell // Gut. -

1998. - Vol. 42, N. 3. - P. 387-391.

183. Osangthamnont, C. Antibodies to neutrophil cytoplasma in patients with ulcerative colitis and their first-degree relatives in Thailand / C. Osangthamnont, S. Manatsathit, S. Pongprasopchai [etal.] //J.Gastroenterol. Hepatol. - 2001. -Vol. 16, N. 8.-P. 866-871.

184. Ozen, S. NOD2/CARD15, NOD1/CARD4 and ICAM-1 gene polymorphism in Turkish patients with Inflammatory bowel disease / S. Ozen, U. Dagli, M. Kilic [et al.] // J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, N. 4. - P. 304-310.

185. Palmieri, O. Multidrug resistance 1 gene polymorphisms are not associated with infl ammatory bowel disease and response to therapy in Italian patients / O. Palmieri, A. Latiano, R. Valvano [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. -Vol. 22.-P. 1129-1138.

186. Papadakis, K. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / K. Papadakis, S. Targan // Annu. Rev. Med. - 2000. - Vol. 51. - P. 289-298.

187. Papp, M. Evaluation of the combined application of ethanol-fixed and formaldehyde-fixed neutrophil substrates for identifying atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory bowel disease / M. Papp, I. Altorjay, G. Lakos, J. Tumpek // Clin. Vaccine Immunol. - 2009. - Vol. 16, N. 4. _p. 464-470.

188. Park, S. Clinical features and natural history of ulcerative colitis in Korea / S. Park, Y. Kim, S. Yang [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13, N. 3. - P. 278283.

189. Park, J. Familial occurrence of inflammatory bowel disease in Korea / J.Park, S.Yang, J. Byeon [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, N. 12. -P. 1146-1151.

190.Parkes, M. The IBD2 locus shows linkage heterogeneity between ulcerative colitis and Crohn disease / M. Parkes, M. Barmada, J. Satsangi [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67.-P. 1605-1610.

191.Peen, E. Anti-lactoferrin antibodies and other types of ANCA in ulcerative colitis, primary sclerosing cholangitis, and Crohn's disease / E. Peen, S. Aimer, G. Bodemar [et al.] // Gut. - 1993. - Vol. 34, N. 1. - P. 56-62.

192. Pemberton, L.F. Mechanisms of receptor-mediated nuclear import and nuclear export / L.F. Pemberton, B.M. Paschal // Traffic. - 2005. - Vol. 6, N. 3. - P. 187198.

193.Persson, P. Inflammatory bowel disease and tobacco smoke - a case-control study /P. Persson, A. Ahlbom, G. Hellers // Gut. - 1990. - Vol. 31, N. 12. - P. 13771381.

194. Pierik, M. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases / M. Pierik, S. Joossens, K. Steen [et al.] //Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, N. l.-P. 1-8.

195. Pinter, M. Significance of serum antibodies ANCA, ASCA, ABBA in diagnostics of idiopathic intestinal inflammations / M. Pinter, K. Pinterova, M. Drahosova [et al.] // Cas. Lek. Cesk. - 2007. - Vol. 146, N. 11. - P. 863-867.

196. Polinska, B. Assessment of the influence of the inflammatory process on the activation of blood platelets and morphological parameters in patients with ulcerative colitis (colitis ulcerosa) / B. Polinska, J. Matowicka-Karna, H. Kemona //Folia Histochem. Cytobiol.-2011. - Vol. 49, N. l.-P. 119-124.

197.Pongprasobchai, S. Ulcerative colitis in Thailand: a clinical study and long term follow-up / S. Pongprasobchai, S. Manatsathit, S. Leelakusolvong [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. - 2001. - Vol. 84, N. 9. - P. 1281-1288.

198. Powell-Tuck, J. A comparision of oral prednisolon given as single or multiple daily doses for active proctocolitis / J. Powell-Tuck, R. Bown, J. Lennard-Jones // Scand. J. Gastroenterol. - 1978. - Vol. 13. - P. 833-837.

199. Preda, C. Prevalence and significance of perinuclear anti-neutrophil antibodies (pANCA) in Romanian patients with Crohn's disease and ulcerative colitis /C. Preda, S. Vermeire, P. Rutgeerts [et al.] // Rom. J. Gastroenterol. - 2005. -Vol. 14,N. 4.-P. 357-360.

200. Probert, C. Prevalence and family risk of ulcerative colitis and Crohn's disease: an epidemiological study among Europeans and south Asians in Leicestershire /C. Probert, V. Jayanthi, A.Hughes [et al.] // Gut. -1993. - Vol.34, N.ll. -P. 1547-1551.

201. Rachmilewitz, D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial / D. Rachmilewitz // BMJ. - 1989. - Vol. 298, N. 6666. - P. 82-86.

202. Reumaux, D. Serological markers in inflammatory bowel diseases / D. Reumaux, B. Sendid, D. Poulain [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 17.-P. 19-35.

203. Rhodes, J. Nicotine treatment in ulcerative colitis. Current status / J.Rhodes, G. Thomas//Drugs. - 1995.-Vol. 49, N. 2. - P. 157-160.

204. Rioux, J. Genomewide search in Canadian families with inflammatory bowel disease reveals two novel susceptibility loci / J. Rioux, M. Silverberg, M. Daly [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 66, N. 6. - P. 1863-1870.

205.Rodgers, A. CRP correlates with clinical score in ulcerative colitis but not in Crohn's disease / A. Rodgers, A. Cummins // Dig. Dis. Sci. - 2007. - Vol. 52, N. 9. -P. 2063-2068.

206. Romberg-Camps, M. Influence of phenotype at diagnosis and of other potential prognostic factors on the course of inflammatory bowel disease / M. Romberg-

Camps, P. Dagnelie, A. Kester [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104, N. 2.-P. 371-383.

207. Ronnblom, A. Ulcerative colitis in the county of Uppsala 19452007: incidence and clinical characteristics / A. Ronnblom, S. Samuelsson, A. Ekbom // J. Crohns Colitis. - 2010. - Vol. 4, N. 5. - P. 532-536.

208. Roozendaal, C. Prevalence and clinical significance of anti-lactoferrin autoantibodies in inflammatory bowel diseases and primary sclerosing cholangitis /C. Roozendaal, G. Horst, K. Pogany [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. -Vol. 443.-P. 313-319.

209. Roth, M. Familial empiric risk estimates of inflammatory bowel disease in Ashkenazi Jews / M. Roth, G. Petersen, C. McElree [et al.] // Gastroenterology. -1989.-Vol. 96, N. 4.-P. 1016-1020.

210. Roussomoustakaki, M. Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis / M. Roussomoustakaki, J. Satsangi, K. Welsh [et al.] //Gastroenterology.-1997.-Vol. 112,N. 6.-P. 1845-1853.

211.Rudra, T. Does smoking improve colitis? / T. Rudra, R.Motley, J.Rhodes // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1989. - Vol. 170. - P. 61-63.

212. Rump, J. A new type of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA) in active ulcerative colitis but not in Crohn's disease / J. Rump, J. Scholmerich, V. Gross [et al.] // Immunobiology. - 1990. - Vol. 181, N. 4-5. -P. 406-413.

213. Russell, R. IBD: a family affair / R. Russell, J. Satsangi // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18,N. 3.-P. 525-539.

214.Rutgeerts, P. Medical therapy of inflammatory bowel disease / P. Rutgeerts // Digestion. - 1998. - Vol. 59, N. 5. - P. 453-469.

215. Rutter, M. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis / M. Rutter, B. Saunders, K. Wilkinson [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, N. 2. - P. 451-459.

216. Sachar, D. Erythrocytic sedimentation rate as a measure of clinical activity in inflammatory bowel disease / D. Sachar, I-I. Smith, S. Chan [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 1986. - Vol. 8, N. 6. - P. 647-650.

217. Saibeni, S. Diagnostic role and clinical correlates of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA) in Italian patients with inflammatory bowel diseases / S. Saibeni, C. Folli, R. Franchis [et al.] // Dig. Liver Dis. - 2003. - Vol. 35, N. 12. - P. 862-868.

218. Sandborn, W. Association of antineutrophil cytoplasmic antibodies with resistance to treatment of left-sided ulcerative colitis: results of a pilot study / W. Sandborn, C. Landers, W. Tremaine, S. Targan // Mayo Clin. Proc. - 1996. - Vol. 71, N. 5. -P. 431-436.

219. Sartor, R. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic IBD / R. Sartor // Am. J. Gastroenterol. - 1997.-Vol. 92.-P. 55-155.

220. Sashio, H. Polymorphisms of the TNF gene and the TNF receptor superfamily member IB gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn's disease, respectively / H. Sashio, K. Tamura, R. Ito [et al.] // Immunogenetics. -2002.-Vol. 53, N. 12.-P. 1020-1027.

221. Satsangi, J. Clinical patterns of familial inflammatory bowel disease / J. Satsangi, C. Grootscholten, H. Holt, D. Jewell // Gut. - 1996. - Vol. 38, N. 5. - P. 738-741.

222. Satsangi, J. Two stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12 / J. Satsangi, M. Parkes, E. Louis [et al.] //Nat. Genet. - 1996. - Vol. 14, N. 2. - P. 199-202.

223. Saxon, A. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease / A. Saxon, F. Shanahan, C. Landers // J. Allergy Clin. Immunol. - 1990. - Vol. 86. - P. 202-210.

224. Schreyer, S. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor receptor p55 / S. Schreyer, J. Peschon, R. LeBoeuf // J. Biol. Chem. - 1996. -Vol. 271, N. 42. - P. 26174-26178.

225. Schnabel, A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in systemic lupus erythematosus. Prevalence, specificities, and clinical significance / A. Schnabel,

E. Csernok, D. Isenberg [et al.] // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38, N. 5. -P. 633-637.

226. Schroeder, K. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study / K. Schroeder, W. Tremaine, D. Ilstrup // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317, N. 26. - P. 1625-1629.

227. Seibold, F. Neutrophil autoantibodies: a genetic marker in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis / F. Seibold, D. Slametschka, M. Gregor, P. Weber // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107, N. 2. - P. 532-536.

228. Seibold, F. P-ANCA represents a cross-reactivity to enteric bacterial antigens /F. Seibold, S. Brand wein, S.Simpson [et al.] // J. Clin. Immunol. - 1998. -Vol. 18,N. 2.-P. 153-160.

229. Seldenrijk, C. Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory bowel disease: diagnostic implications / C. Seldenrijk, B. Morson, S. Meuwissen [et al.] // Gut. - 1991. - Vol. 32. - P. 1514-1520.

230. Selby, W. Appendectomy protects against the development of ulcerative colitis but does not affect its course / W. Selby, S. Griffin, N. Abraham, M. Solomon // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97, N. 11. - P. 2834-2838.

231. Shanahan, F. Neutrophil autoantibodies in ulcerative colitis: familial aggregation and genetic heterogeneity / F. Shanahan, R. Duerr, J. Rotter [et al.] // Gastroenterology. - 1992. - Vol. 103, N. 2. - P. 456-461.

232. Shiga, H. What determines the later clinical course of patients who do not undergo colectomy at the first attack? A Japanese cohort study on ulcerative colitis / H. Shiga, S. Takagi, R. Inoue [et al.] // Digestion. - 2010. - Vol. 81, N. 2. -P. 104-112.

233. Shivananda, S. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD) / S. Shivananda, J. Lennard-Jones, R. Logan [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 39, N. 5. - P. 690-697.

234. Sicilia, B. Ulcerative pancolitis predicts the need for colectomy: study of an incident cohort of patients with ulcerative colitis in Aragon (Spain) / B. Sicilia,

R. Vicente, M. Arroyo [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 28, N. 2. -P. 55-59.

235. Silverberg, M. A population- and family-based study of Canadian families reveals association of IILA DRB1*0103 with colonic involvement in inflammatory bowel disease / M. Silverberg, L. Mirea, S. Bull [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2003. -Vol. 9, N. 1. - P. 1-9.

236. Silverberg, M. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology / M. Silverberg, J. Satsangi, T. Ahmad [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19. - P. 5-36.

237. Sobajima, J. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in ulcerative colitis: anti-cathepsin G and a novel antibody correlate with a refractory type / J. Sobajima, S. Ozaki, T. Okazaki // Clin. Exp. Immunol. - 1996. - Vol. 105, N.l. -P. 120-124.

238. Solberg, I. Predictive value of serologic markers in a population-based Norwegian cohort with inflammatory bowel disease /1. Solberg, I. Lygren, M. Cvancarova [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15, N. 3. - P. 406-414.

239. Solem, C. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease / C. Solem, E. Loftus, W. Tremaine [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2005. - Vol. 11, N. 8. - P. 707-712.

240. Song, Y. Correlation between a gene polymorphism of tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease / Y. Song, K. Wu, L. Zhang [et al.] // Chin. J. Dig. Dis. - 2005. - Vol. 6, N. 4. - P. 170-174.

241. Spies, T. Genes for the tumor necrosis factors alpha and beta are linked to the human major histocompatibility complex / T. Spies, C. Morton, S. Nedospasov [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1986. - Vol. 83, N. 22. - P. 8699-8702.

242. Stange, E. European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis / E. Stange, S. Travis, S. Vermeire [et al.] // J. Crohn's Colitis. - 2008. - Vol. 2, N. l.-P. 1-23.

243. Stokkers, P. HLA-DR and DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a metaanalysis / P. Stokkers, P. Rectsma, G. Tytgot, S. Deventer // Gut. - 1999. - Vol. 45, N. 3.-P. 395-401.

244. Subhani, J. Concordance rates of twins and siblings in inflammatory bowel disease (IBD) / J. Subhani, S. Montgomery, R. Pounder, A. Wakefield // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, N. 4. - P. 1093.

245. Sugi, K. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in Japanese patients with inflammatory bowel disease: prevalence and recognition of putative antigens / K. Sugi, O. Saitoh, R. Matsuse [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94, N. 5.-P. 1304-1312.

246. Sutherland, L. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis / L. Sutherland, F. Martin, S. Greer [et al.] // Gastroenterology. - 1987. - Vol. 92, N. 6. - P. 1894-1898.

247. Sykora, J. Cytokine tumor necrosis factor-alpha A promoter gene polymorphism at position -308 G—>A and pediatric inflammatory bowel disease: implications in ulcerative colitis and Crohn's disease / J. Sykora, I. Subrt, P. Didek [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2006. - Vol. 42, N. 5. - P. 479-487.

248. Takeuchi, K. Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease / K. Takeuchi, S. Smale, P. Premchand [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4, N. 2.-P. 196-202.

249. Tan, Y. Ulcerative colitis in a multiracial Asian country: racial differences and clinical presentation among Malaysian patients / Y. Tan, K. Goh // World. J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 11,N. 37.-P. 5859-5862.

250. Targan, S. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies are spontaneously produced by mucosal B cells of ulcerative colitis patients / S. Targan, C. Landers, L. Cobb [et al.] // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155, N. 6. - P. 3262-3267.

251. Teh, L. Ulcerative colitis in Singapore: a clinical study of sixty-one patients / L. Teh, D. Koh, H. Ng [et al.] // Ann. Acad. Med. Singapore. - 1987. - Vol. 16, N. 3.-P. 474-479.

252. Terjung6 B. "Atypical p-ANCA" in IBD and hepatobiliary disorders react with a 50-kilodalton nuclear envelope protein of neutrophils and myeloid cell lines / B. Terjung, U. Spengler, T. Sauerbruch, H. Worman // Gastroenterology. - 2000. -Vol. 119, N. 2.-P. 310-322.

253. Thompson, N. Genetics versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study / N. Thompson, R. Driscoll, R. Pounder, A. Wakefield // Br. Med. J. - 1996. - Vol. 312. - P. 95-96.

254. Toader, E. Clinical extraintestinal manifestations in patients with ulcerative colitis /E. Toader // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2007. - Vol. Ill, N. 4. -P. 845-851.

255. Toader, E. P-ANCA prevalence in ulcerative colitis patients and first-degree relatives / E. Toader, C. Durnea // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2010. -Vol. 114, N. 3.-P. 687-693.

256. Trachtenberg, E. HLA class II haplotype associations with inflammatory bowel disease in Jewish (Ashkenazi) and non-Jewish Caucasian populations /E. Trachtenberg,. H. Yang, E. Hayes [et al.] // Hum. Immunol. - 2000. - Vol. 61, N. 3.-P. 326-333.

257. Travis, S. Predicting outcome in severe ulcerative colitis / S.Travis, J. Farrant, C. Ricketts [et al.] // Gut. - 1996. - Vol. 38, N. 6. - P. 905-910.

258. Truelove, S. Cortisone and corticotrophin in ulcerative colitis / S. Truelove, L. Witts // Br. Med. J. - 1959. - Vol. 1, N. 5119. - P. 387-94.

259. Truelove, S. Cortisone in ulcerative colitis; preliminary report on a therapeutic trial / S. Truelove, L. Witts // Br. Med. J. - 1954. - Vol. 2, N. 4884. - P. 375-378.

260. Tysk, C. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking / C. Tysk, E. Lindberg, G. Jarnerot, B. Floderus-Myrhed // Gut. - 1988. -Vol. 29. - P. 990-996.

261. Uglialoro, A. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-alpha gene promoter / A. Uglialoro, D. Turbay, P. Pesavento [et al.] // Tissue Antigens. - 1998. - Vol. 52, N. 4. - P. 359-367.

262. Underhill, D. The Toll-like receptor 2 is recruited to macrophage phagosomes and discriminates between pathogens / D. Underhill, A. Ozinsky, A. Hajjar, A. Stevens [et al.] // Nature. - 1999. - Vol. 401, N. 6755. - P. 811 -815.

263. Van Rossum, E.F. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition / E.F. Van Rossum, S.W. Lamberts // Recent Prog. Horm. Res. - 2004. - Vol. 59. - P. 333-357.

264. Vassalli, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors / P. Vassalli // Annu. Rev. Immunol. - 1992.-Vol. 10.-P. 411-452.

265. Vatay, A. Relationship between the tumor necrosis factor alpha polymorphism and the serum C-reactive protein levels in inflammatory bowel disease / A. Vatay, L. Bene, A. Kovacs [et al.] // Immunogenetics. - 2003. - Vol. 55, N. 4. - P. 247252.

266. Vergara, T. Presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and anti Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) among patients with ulcerative colitis / T. Vergara, P. Cofre, S. Cifuentes [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2006. -Vol. 134,N. 8.-P. 960-964.

267. Vermeire, S. C-reactive protein as a marker for inflammatory bowel disease / S. Vermeire, G. Assche, P. Rutgeerts // Inflamm. Bowel Dis. - 2004. - Vol. 10, N. 5.-P. 661-665.

268. Wang, Y. Ulcerative colitis in China: retrospective analysis of 3100 hospitalized patients / Y. Wang, Q. Ouyang // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 22, N. 9. -P. 1450-1455.

269. Watts, D. The genetic jigsaw of IBD / D. Watts, J. Satsangy // Gut. - 2002. -Vol. 50, Supp. 3. - P. 31-36.

270. Xu, J. A subset of ulcerative colitis with positive proteinase-3 antineutrophil cytoplasmic antibody / J. Xu, C. Yang, X. Chen [et al.] // World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, N. 45. - P. 7012-7015.

271. Yamamoto-Furusho, J. Clinical and genetic heterogeneity in Mexican patients with ulcerative colitis / J. Yamamoto-Furusho, L. Uscanga, G. Vargas-Alarcon [et al.] //Hum. Immunol.-2003.-Vol. 64, N. l.-P. 119-123.

272. Yamamoto-Furusho, J. HLA-DRB1 Alleles are Associated with the Clinical Course of Disease and Steroid Dependence in Mexican Patients with Ulcerative Colitis / J. Yamamoto-Furusho, L. Rodriguez-Bores, J. Granados // Colorectal. Dis. -2010.-Vol. 12, N. 12.-P. 1231-1235.

273. Yang, H. Familial empirical risks for inflammatory bowel disease: differences between Jews and non-Jews / H. Yang, C. McElree, M. Roth [et al.] // Gut. - 1993. -Vol. 34, N. 4.-P. 517-524.

274. Yang, H. Ulcerative colitis: a genetically heterogeneous disorder defined by genetic (HLA class II) and subclinical (antineutrophil cytoplasmic antibodies) markers / H. Yang, J. Rotter, H. Toyoda [et al.] // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92. -P. 1080-1084.

275.Yoon, J.Y. Clinical outcomes and factors for response prediction after the first course of corticosteroid therapy in patients with active ulcerative colitis / J.H. Cheon, J.J. Park, S.P. Hong, T.I. Kim [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. -2011. - Vol. 26, N. 7. - P. 1114-1122.

276. Zholudev, A. Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-OmpC in children and young adults with Crohn's disease and ulcerative colitis: diagnostic value and correlation with disease phenotype / A. Zholudev, D. Zurakowski, W. Young [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99, N. 11. - P. 2235-2241.

277. Zhou, F. The prevalence and diagnostic value of perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in patients with inflammatory bowel disease in mainland China / F. Zhou, B. Xia, F. Wang [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411, N. 19-20. - P. 461-465.