Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Березикова, Екатерина Николаевна

• Березикова, Екатерина Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Березикова, Екатерина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное состояние проблемы хронической сердечной недостаточности

1.2. Ведущая роль апоптоза в патогенезе ХСН

1.3. Роль натрийуретических гормонов в патогенезе ХСН

1.4. Вклад генетических факторов в развитие ХСН

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Дизайн проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование

2.3. Функциональные и лабораторные методы исследования

2.4. Исследование полиморфизмов генов

2.5. Иммуноферментный анализ

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЦИТОКИНОВ ФНО-А , ИЛ-IB, ИЛ-6, ИЛ-1РА, РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ VEGF, PDGF-AB И FGF BASIC В СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ХСН У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ СЕРДЦА

3.1. Клиническое, функциональное и инструментальное обследование больных хронической сердечной недостаточностью

3.2. Возможности анализа про- и противовоспалительных цитокинов в стратификации риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца

3.3. Прогностическая значимость фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF-AB) и основного фактора роста фибробластов (FGF basic) в развитии ХСН II-IV ФК по NYHA

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РАННИХ МАРКЕРОВ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И АПОПТОЗА: РАСТВОРИМОГО F AS-ЛИГ АНДА, ЭНДОТЕЛИИ А-1, NT-PROBNP И ГОМОЦИСТЕИНА В УЛУЧШЕНИИ СТРАТИФИКАЦИИ РИСКА ПАЦИЕНТОВ С ХСН

4.1. Практическая значимость уровня растворимого Fas-лиганда в крови в ремоделировании миокарда ЛЖ, тяжести течения и исходах ХСН на этапах длительного (12 месяцев) проспективного наблюдения

4.2. Патогенетическая значимость и прогностическая роль нового модифицируемого метаболического фактора риска - гипергомоцистеинемии в развитии коронарной и сердечной недостаточности

4.3. Роль эндотелина-1, как предиктора высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с манифестной ХСН

4.4. Оценка прогностической значимости мозгового BNP в развитии ишемического и постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ, ассоциированного с ХСН

ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ BNP, ФНО-А, ИЛ-1В, ИЛ-6, MTHFR, ЭНДОТЕЛИНА-1 И VEGF НА ИНИЦИАЦИЮ И ТЕЧЕНИЕ ХСН У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ПОСТИНФАРКТНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ МИОКАРДА

5.1. Клинико-демографическая характеристика больных ХСН

5.2. Полиморфизм гена BNP в оценке риска

развития и тяжести течения ХСН

5.3. Полиморфизмы генов цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-lPa) у больных хронической сердечной недостаточностью

5.4. Полиморфизм гена MTHFR как предиктор развития и тяжести течения хронической сердечной недостаточности

5.5. Полиморфизм гена VEGF как фактор риска развития и тяжести течения ХСН

5.6. Влияние полиморфизма гена эндотелина-1 на уровень

экспрессии белка

5.7. Результаты исследования взаимосвязи полиморфизмов генов BNP, VEGF, ИЛ-6 и MTHFR с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ

ГЛАВА 6. КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АПОПТИЧЕСКОГО ДНК-ЗАВИСИМОГО ПРОТЕИНА Р53 И ГЕНА КАСПАЗЫ-8 НА ИШЕМИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЖ, АПОПТОЗ МИОКАРДА И ТЯЖЕСТЬ ХСН У БОЛЬНЫХ ИБС

6.1. Полиморфизм гена Arg72Pro экзон 4 белка р53 как маркер риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС

6.2. Полиморфизмы гена каспазы-8 (-652(6N)I/D и D302H как предикторы риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС

ГЛАВА 7. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ: ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗЫ (PR0198LEU), СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗЫ (VAL16ALA), ГЛУТATHOH-S-TPАНСФЕРАЗЫ (A313G) И ХИНОН ОКСИРЕДУКТАЗЫ (С609Т), КАК ПРЕДИКТОРОВ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА, АПОПТОЗА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 8. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-З (ММП-3), ГЕНА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЛИКОПРОТЕИНА-1ВА (GP-1BA) И РЕЦЕПТОРА ЭНДОТЕЛИНА-1 ТИПА А У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЖ НА ФОНЕ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

8.1. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) в механизме развития и тяжести течения ХСН

8.2. Полиморфизм гена тромбоцитарного гликопротеина-1ВА (GP1BA) у больных ИБС, отягощенной хронической сердечной недостаточностью

8.3. Оценка роли гена рецептора эндотелина-1 типа А в патогенезе ХСН

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Активные меры, предпринимаемые по устранению или уменьшению влияния факторов риска, способствовали снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако у всё большего числа выживших больных ИБС в более позднем периоде развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [14, 402]. В 59% случаев причиной развития ХСН в Российской Федерации является ИБС. ХСН является грозным осложнением практически всех болезней сердца, отягощающим их течение и прогноз. Несмотря на достижения в диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, синдром ХСН встречается все чаще [19, 9, 105, 106, 2, 326]. Эти данные делают актуальными исследования, направленные на раскрытие патогенетических звеньев формирования и прогрессирования ХСН, для разработки новых подходов своевременной персонализированной профилактики сердечнососудистых заболеваний посредством раннего и достоверного определения возможных рисков патологических изменений миокарда.

Ведущая роль нейрогуморальных систем - симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) в механизме развития ХСН на сегодняшний день не вызывает сомнений. Ремоделирование миокарда с потерей кардиомиоцитов, развитием интерстициального фиброза, сопровождающие гипертрофию миокарда и ИБС, приводят, в конечном счёте, к диастолической и систолической дисфункции миокарда левого желудочка [69, 26, 16]. Однако исследования показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать.

С современных позиций понимания патогенеза ХСН предложена концепция участия системного воспаления и иммунной активации в инициации и прогрессировании СН, определяющего неблагоприятный прогноз и высокий кардиоваскулярный риск у пациентов ХСН [26, 96, 97,

320, 380, 207, 459]. Согласно данному представлению, по мере развития и прогрессирования ХСН, в результате неспецифической активации моноцитов, повышается синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-1 (3 (ИЛ-1(3), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др., которые, в свою очередь, определяют развитие ремоделирования миокарда ЛЖ [26,79,123, 211,471,202].

Предполагают, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании ХСН, главным образом влияя на дисфункцию ЛЖ, интенсивность процессов ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза кардиомиоцитов, который в свою очередь рассматривается как фундаментальный механизм, определяющий развитие сократительной и, возможно, диастолической дисфункции миокарда [8, 98, 26, 66, 20, 469, 288, 178, 215, 312, 352, 437]. Понимание механизма развития, клинического и прогностической значимости апоптоза кардиомиоцитов определило внимание и повышенный интерес исследователей к данной проблеме на современном этапе, и позволило наметить новое направление по изучению возможностей терапевтического вмешательства в программу жизнедеятельности клетки больных с ХСН [98,486,397,233, 125,478].

Современная концепция патогенеза ХСН аккумулирует в себе все перечисленные выше теории на основе их взаимодополнения, так как не приходится рассчитывать на то, что с помощью одной, казалось бы, вполне логичной концепции патогенеза можно объяснить все нарушения у больного с сердечной недостаточностью и тем более решить все проблемы терапии, оказывая влияние на единственный механизм развития и прогрессирования недостаточности кровообращения [70, 223].

Известно, что сердечно-сосудистые заболевания являются многофакторными патологическими состояниями, в основе которых лежит сложный патогенез, определяющий формирование фенотипа, основанного на взаимодействии генетических факторов с модифицируемыми факторами внешней среды. Понимание роли генетических факторов в развитии и

прогрессировании ХСН позволяет по новому взглянуть на вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания. Наконец, генетические исследования, доступные в настоящее время для кардиологической практики, позволяют объективно оценить перспективы и эффективность лечения, тем самым открывая новые возможности фармакогенетики и фармакогеномики, способных обеспечить улучшение качества жизни и выживаемость больных ХСН [75, 4, 332, 490, 488].

Исходя из понимания патогенеза ХСН на сегодняшний день и механизмов, которые лежат в основе ее инициации, можно выделить группы так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии. Анализ ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Разработка стратегии ранней доклинической диагностики на сегодняшний момент является одним из наиболее актуальных прогрессивных подходов, определяющим перспективы и возможности прогнозирования и проведения превентивной терапии патологии с использованием генетических предикторов [75, 100, 32, 101, 112, 387, 249, 479].

Однако, молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе ремоделирования ишемизированного миокарда и развития ХСН, до конца не ясны, что затрудняет внедрение персонализированных технологий лечения больных с данной патологией, основанных на воздействии на молекулярные мишени развития заболевания у конкретного пациента. Кроме того, на сегодняшний день имеет место ограниченность идентификации молекулярных маркеров предрасположенности к развитию ХСН, что затрудняет определение факторов риска прогрессирования патологии и предотвращение развития неблагоприятных кардиологических событий

путем ранней донозологической диагностики, создающих основу предиктивной медицины.

Вместе с тем, сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинико-генетических исследований о полиморфизмах кандидатных генов, ответственных за развитие такой мультифакториальной патологии как ИБС, ишемической дисфункции миокарда, ишемического ремоделирования сердца и развитие коронарной и сердечной недостаточности, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность установленных полиморфных маркеров генов структурных белков, а также роль апоптоза у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Эти сложные в теоретическом и практическом отношении вопросы отражают перспективность и актуальность исследований в данном направлении.

Решение указанной проблемы возможно при условии интеграции кардиологических и молекулярно-генетических подходов, благодаря выбору патогенетически обоснованных молекулярных мишеней развития ХСН, что в свою очередь опирается на оценку полиморфизма комплекса генов апоптоза, нейрогуморальной, цитокиновой и антиоксидантной систем, изучение молекулярно-генетических механизмов ишемического ремоделирования миокарда, разработку инновационных научно-обоснованных подходов к ранней диагностике, профилактике и терапии ХСН у больных ИБС, отягощенной ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

Основываясь на анализе генетических факторов, возможен прогноз вероятности развития хронической сердечной недостаточности и особенностей клинического течения заболевания, что даст возможность клиническим врачам проводить необходимые профилактические мероприятия и максимально отдалить сроки манифестации болезни или развитие тяжелых осложнений у больных ХСН.

Следовательно, актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего изучения причин и тонких механизмов ишемической и/или постинфарктной дисфункции ЛЖ, ЛЖ-СН, а также важностью повышения качества диагностики и лечения больных с ХСН.

Цель исследования. Изучение клинико-генетических и нейрогормональных механизмов развития ишемического и/или постинфарктного ремоделирования, апоптоза миокарда и хронической сердечной недостаточности, обусловленных дисбалансом метаболизма цитокинов, ростовых факторов, дисфункции эндотелия, полиморфизмами генов белка р53, каспаз и металлопротеиназ для обоснования инновационной персонифицированной диагностики ИБС, направленной на повышение эффективности профилактики и лечения сердечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить роль цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-lPa) и ростовых факторов (VEGF, PDGF-AB и FGF basic) в стратификации риска, характера течения и тяжести ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения в зависимости от тендерной принадлежности.

2. Выявить молекулярно-биохимические механизмы ишемического и/или постинфарктного Fas-лиганд-опосредованного ремоделирования миокарда и апоптоза с особенностями развития ХСН в процессе 12-месячного проспективного наблюдения в зависимости от тендерной принадлежности.

3. Изучить патогенетическую значимость гипергомоцистеинемии, эндотелиновой системы и мозгового натрийуретического пептида в генезе ремоделирования ЛЖ, развития сердечной недостаточности, а также в оценке характера течения и тяжести ХСН у больных ИБС на фоне базовой терапии.

4. Оценить влияние генетических полиморфизмов цитокинов, мозгового натрийуретического пептида, гомоцистеина, эндотелина-1 и

фактора роста эндотелия сосудов на уровень экспрессии соответствующих белков и на генез развития ишемической или постинфарктной дисфункции ЛЖ и ХСН.

5. Установить ассоциации полиморфных вариантов генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, антиоксидантной системы, нейрогуморальных систем, эндотелиновой системы, обмена фолатов, ростовых факторов и тромбоцитарного гемостаза с риском развития и тяжестью течения ХСН ишемической этиологии для совершенствования критериев при формировании групп повышенного риска развития и тяжелого течения данной патологии.

6. На основании анализа клинических особенностей течения коронарной и сердечной недостаточности выделить ключевые генетические детерминанты ишемического ремоделирования и апоптоза миокарда на основе генетических полиморфизмов генов белка р53 и каспазы-8, а также генов антиоксидантной системы, мозгового натрийуретического пептида, фактора роста эндотелия сосудов, интерлейкина-6, метилентетрагидрофолатредуктазы, матриксной металлопротеиназы 3, тромбоцитарного гликопротеина-1ВА и рецептора эндотелина-1 типа А.

7. На основе новых полученных научных данных обосновать современную стратегию ранней диагностики с целью осуществления оптимальных вариантов лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и/или ишемического ремоделирования сердца и ХСН.

Научная новизна

На основе фундаментальных исследований клинико-генетических и нейрогормональных механизмов развития ишемического и/или постинфарктного ремоделирования и апоптоза миокарда ЛЖ, конвенционных и неконвенционных факторов риска сердечной недостаточности выработана стратегия ранней персонализированной диагностики сердечно-сосудистой патологии и прогнозирования риска

развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с целью определения эффективной тактики первичной и вторичной профилактики ХСН в когорте больных ИБС. Проведен комплексный анализ роли гипергомоцистеинемии, провоспалительных цитокинов, эндотелиновой системы, мозгового натрийуретического пептида и ростовых факторов в развитии апоптоз-индуцированного ишемического ремоделирования у больных ХСН. Показана патогенетическая значимость и взаимосвязь указанных систем как в развитии заболевания, так и высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Впервые установлено, что предикторами неблагоприятных сердечнососудистых событий у мужчин являются повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке крови, избыточная экспрессия NT-proBNP и многочисленных медиаторов воспаления, включая: ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-lPa, VEGF, PDGF-AB и FGF basic, sFas-лиганда и эндотелина-1, у женщин -доминирование гипергомоцистеинемии, избыточная экспрессия NT-proBNP, ИЛ-1(3, VEGF и эндотелина-1.

Впервые показано, что плазменные уровни гомоцистеина и NT-proBNP являются наиболее информативными показателями прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН в сравнении с сывороточными уровнями цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ИЛ-1Ра, ростовых факторов (VEGF, PDGF-AB и FGF basic), sFas-лиганда и эндотелина-1. По данным ROC-анализа убедительно продемонстрировано, что в отношении прогноза неблагоприятного течения ХСН указанные маркеры имеют явное преимущество перед «традиционным» показателем -ФВ ЛЖ.

Впервые представлена наиболее информативная модель прогноза вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин на основе комплексной оценки показателей сывороточных уровней гомоцистеина, PDGF-AB, триглицеридов и размера ЛП по данным ЭхоКГ , у

женщин - на основе комплексной оценки показателей концентрации в крови гомоцистеина, ФНО-а, креатинина и размера ЛП по данным ЭхоКГ.

Впервые в популяции Западной Сибири проведен комплексный молекулярно-генетических анализ аллельного полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, провоспалительных цитокинов, нейрогуморальных систем, антиоксидантной и эндотелиновой систем, обмена фолатов, ростовых факторов и тромбоцитарного гемостаза, в патогенезе ХСН ишемической этиологии, что позволило идентифицировать генетические маркеры, ассоциированные с высоким риском развития и тяжестью течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений инотропной функции сердца, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда.

Установлены ассоциативные взаимосвязи генетических полиморфизмов BNP, ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, MTHFR, эндотелина-1 и VEGF с уровнем экспрессии соответствующих белков, играющих важную роль в патогенезе ХСН. Полученные результаты открывают новые перспективы для понимания генетических механизмов развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний.

Установлено, что с высоким риском развития ХСН у этнических русских ассоциированы полиморфизмы Arg72Pro ех4 гена р53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Prol98Leu гена GPX1, Alal6Val гена MnSOD, Т-381С гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т гена MTHFR и -1171 5А/6А гена ММП-3.

Впервые идентифицированы генетические полиморфизмы, влияющие на тяжесть ХСН у больных ИБС: с 4 ФК ХСН ассоциировано носительство генотипов Arg/Arg белка р53 (Arg72Pro экзон 4), del/del гена каспазы 8 (-652(6N)I/D), Т/Т гена NQOl (С609Т), Т/Т гена BNP (Т-381С), G/G гена VEGF (G-634C), Т/Т гена MTHFR (С677Т), 5 А/5 А гена ММП-3 (-1171 5 А/6 А), Т/Т гена А-рецептора эндотелина-1 (С1363Т) и аллеля Т гена GPX1 (Prol98Leu).

Продемонстрировано, что с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ и апоптозом ассоциированы аллельные варианты генов белка апоптоза р53 (Arg72Pro экзон 4), каспазы 8 (-652(6N)I/D), GPX1 (Prol98Leu), BNP (Т-381С), MTHFR (C677T) и A-рецептора эндотелина-1 (С1363Т).

Практическая значимость

На основе многофакторного анализа с учетом неизученных ранее конвенционных факторов риска развития ишемического и постинфарктного ремоделирования получены новые данные, открывающие широкие перспективы для разработки инновационных подходов к доклинической диагностике и профилактике ХСН.

Показано, что высокая активность гомоцистеина и NT-proBNP в сыворотке крови позволяет выделять особые группы пациентов с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при развитии ХСН для осуществления оптимальных вариантов лечебной тактики и эффективной вторичной профилактики постинфарктного и/или ишемического ремоделирования сердца и CH.

Использование прогностической модели с одновременной оценкой у мужчин сывороточных уровней гомоцистеина, PDGF-AB, триглицеридов и размера ЛП по данным ЭхоКГ, у женщин - сывороточных уровней гомоцистеина, ФНО-а, креатинина и размера ЛП по данным ЭхоКГ дает возможность прогнозировать высокий риск неблагоприятного течения ХСН у больных ИБС, выделять группы высокого риска для осуществления эффективных индивидуализированных профилактических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и снижение смертности.

Выявленные закономерности нарушения регуляции и реализации апоптоза, обмена фолатов, активности провоспалительных цитокинов, ростовых факторов, нейрогуморальных и эндотелиновой систем могут быть

положены в основу разработки новых подходов к длительной профилактической патогенетической таргетной терапии ХСН.

В связи с высокой, часто непредсказуемой вариабельностью клинического течения и низкой выживаемостью больных ХСН (в год до 25% и более), досимптомная диагностика генетической предрасположенности к развитию заболевания является одним из наиболее оптимальных подходов к ранней диагностике особых групп повышенного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ХСН и прогнозированию возможного характера течения таковых. Основываясь на анализе генетических факторов, возможен прогноз вероятности развития ХСН, особенностей клинического течения ишемической дисфункции сердца, что даст возможность проводить необходимые научно-обоснованные профилактические мероприятия и максимально отдалить сроки манифестации болезни или развития тяжелых осложнений у соответствующих больных.

Исследование полиморфных локусов генов, регулирующих апоптоз, нейрогуморальные системы, эндотелиновую систему, обмен фолатов и ростовые факторы позволяет использовать генетические маркеры в качестве объективных критериев оценки индивидуального прогноза риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС. В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфизмы Arg72Pro ех4 гена р53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Prol98Leu гена GPX1, AlalôVal гена MnSOD, Т-381С гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т гена MTHFR и -1171 5А/6А гена ММП-3.

Положения, выносимые на защиту:

1. Апоптоз ишемизированного миокарда, гипергомоцистеинемия, провоспалительные цитокины, эндотелиновая система, мозговой натрийуретический пептид и ростовые факторы играют значимую патогенетическую роль в инициации и прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

2. Предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин с ЖС являются повышенные сывороточные уровни гомоцистеина, повышенная экспрессия NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-lPa, VEGF, PDGF-AB и FGF basic, sFas-лиганда и эндотелина-1, у женщин с ИБС -гипергомоцистеинемия с повышенной экспрессией NT-proBNP, ИЛ-1(3, VEGF и эндотелина-1. Наиболее информативными показателями прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ХСН являются концентрации в крови гомоцистеина и NT-proBNP.

3. Генетические полиморфизмы BNP, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, MTHFR, эндотелина-1 и VEGF ассоциированы с уровнем экспрессии соответствующих белков, играющих важную роль в патогенезе ХСН.

4. Полиморфизмы генов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, провоспалительных цитокинов, нейрогуморальных систем, антиоксидантной и эндотелиновой систем, обмена фолатов и ростовых факторов предопределяют высокий риск развития и тяжесть клинических проявлений ХСН у больных ИБС.

5. Полиморфизм генов белка апоптоза р53 (Arg72Pro экзон 4), каспазы 8 (-652(6N)I/D), GPX1 (Prol98Leu), BNP (Т-381С), гена MTHFR (С677Т) и гена А-рецептора эндотелина-1 (С1363Т) ассоциированы с нарушениями внутрисердечной гемодинамики и постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ.

6. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов Arg72Pro ех4 гена р53, -652(6N)I/D гена каспазы 8, Prol98Leu гена GPX1, Alal6Val гена MnSOD, Т-381С гена BNP, G-634C гена VEGF, C-174G гена ИЛ-6, С677Т гена MTHFR и -1171 5А/6А гена ММП-3 целесообразно шире использовать в кардиологии для персонализированной досимптоматической диагностики высокого риска развития ХСН и смертности.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и

поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Новосибирского государственного медицинского университета» Минздрава России.

Публикации

Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 11-13 октября, 2011 г.); VI Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2011» (Москва, 8-9 декабря, 2011 г.); Отчетной научной сессии (Томск, 13-14

марта, 2012 г.); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 5-6 апреля, 2012 г.); V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 4-5 апреля, 2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (г. Санкт-Петербург, 24-27 сентября, 2013 г.); междисциплинарном семинаре «Информационные и вычислительные технологии в медицине» (Новосибирск, 24 октября, 2013 г.); XIII Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2013» (Москва, 5-6 декабря, 2013 г.).

По теме диссертации опубликовано 126 работ, в том числе 27 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 99 - тезисы в материалах международных и национальных Российских съездов и симпозиумов и региональных конференций. Получен 1 патент на изобретение РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современное состояние проблемы хронической сердечной

недостаточности

В настоящее время во всем мире отмечается значительный всплеск заболеваемости хронической сердечной недостаточностью (ХСН). За последние 40 лет число больных с ХСН выросло в 5 раз. В Российской Федерации распространенность клинически выраженной ХСН составляет 5,5%, в странах Западной Европы ХСН регистрируется у 1-4% взрослого населения [1, 16].

В результате 10-летнего наблюдения за популяцией обнаружено, что распространенность ХСН растет в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год за счет более высокой заболеваемости ХСН у мужчин в возрастной группе от 40 до 59 лет и у женщин в возрастной категории от 70 до 89 лет. Во многом это связано с неадекватным лечением артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Также можно предполагать, что продолжительность жизни больных ХСН несколько увеличивается за счет увеличения числа пациентов, которые принимают основные лекарственные средства, рекомендованные для лечения ХСН. На популяционном уровне появление более тяжелого функционального класса (ФК) ХСН ассоциируется с увеличением возраста на каждые 10 лет [80, 106].

Наличие сердечной недостаточности ассоциировано с четырехкратным увеличением риска летальности по сравнению с сопоставимой популяционной группой [169].

ХСН является дорогим в лечении заболеванием, в два раза дороже терапии больных с инфарктом миокарда. По скорости и масштабам распространения ХСН сопоставима с наиболее опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями. Общим для проведенных эпидемиологических исследований является вывод о резком повышении заболеваемости ХСН с увеличением возраста больных [16, 2, 442]. Расходы

на лечение сердечной недостаточности составляют 1-2% всех расходов на здравоохранение. В России ежегодно госпитализируются 20-30% больных с ХСН, при этом в течение 3 месяцев после выписки повторно госпитализируются от 15 до 30% больных, что может говорить о недостаточно высоком качестве лечения и/или приверженности пациентов к назначенной терапии [91].

За последние 20 лет общее число летальных исходов, вызванных ХСН, увеличилось в 4 раза. Даже при I ФК годичная смертность составляет 10%, при II ФК - около 20%, при III ФК - 40%, а при ХСН IV ФК достигает 66%. По данным Фрамингемского исследования средняя пятилетняя смертность во всей популяции больных ХСН составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Кроме того, около половины больных умирает в течение первых 4 лет с момента постановки диагноза, а в тяжелых случаях столько же пациентов умирает в течение первого года [15, 72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Березикова, Екатерина Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН) // Сердечная недостаточность. - 2004. -№ 1. - С. 4-7.

2. Александрова Е.Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца: возрастные и тендерные аспекты // Кардиология. - 2013. - № 7. - С. 40-44.

3. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998-2002 годов) // Журнал Сердечная недостаточность. - 2005. - № 4. - С. 31-32.

4. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины // Вестник РАМН. - 2000. - № 10. - С. 27-37.

5. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину. - СПб: Интермедика, 2000. - 271 с.

6. Баранов B.C., Хавинсон В.Х. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. - СПб.: Фолиант, 2001. - 48 с.

7. Барбараш O.JL, Кашталап В.В., Каретникова В.Н. и др. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2007. - № 2. - С. 28-33.

8. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал. - 1996. - № 1. - С. 58-61.

9. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2004. - Т. 2, № 5. - С. 77-78.

10. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердечная недостаточность. - 2002. -№ 4. - С. 161-163.

11. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. - 1999. - № 2. -С. 51-55.

12. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю, Савченко В.Г. Мобилизация стволовых клеток костного мозга в лечении больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. - 2003. - № 43 (3). - С. 7-12.

13. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. - 2000. - № 4. - С. 135-138.

14. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность. - 2000. - № 1. - С. 4-6.

15. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Журнал Сердечная недостаточность. - 2002. - № 1. - С. 7-11.

16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 432 с.

17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. и др. Магнитно-резонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью // Кардиология. - 1996. - № 4. - С. 15-22.

18. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка // Кардиология. - 2003. - № 1. - С. 1923.

19. Березин А.Е. Новый класс лекарственных средств - ингибиторы металлопротеиназ - в лечении сердечной недостаточности // Клиническая медицина. - 2004. - Т.80, № 5. - С.7-15.

20. Бершова Т.В., Монаенкова C.B., Гасанов А.Г. Патогенетическое значение апоптоза при сердечной недостаточности // Педиатрия. - 2009. -Т. 88, № 6 - С. 147-154.

21. Бойчук C.B., Мустафин И.Г. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях // Иммунология. - 2001. - № 3. - С. 24-29.

22. Бокарев И.Н., Аксенова М.Б., Беликов В.К. Сердечная недостаточность: острая и хроническая. - М.: Практическая медицина, 2006.- 176 с.

23. Бокерия J1.A., Гудкова Р.Г. Хирургия сердца и сосудов в Российской Федерации (1996-1997 годы) // Анналы хирургии. - 1998. -№ 6. - С. 5-13.

24. Бузиашвили Ю.И., Picaño Е., Амбатьелло С.Г., Мацкеплишвили С.Т. Ангиогенез как антиишемический механизм // Кардиология. - 2000. - № 12. - С. 82-86.

25. Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В., Мелконян A.M. и др. Ишемическое ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика, медикаментозная и хирургическая коррекция) // Кардиология. - 2002. - № 10. - С. 88-94.

26. Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Терапевтический архив. - 2000. - № 4. - С. 77-80.

27. Визир В.А., Березин А.Е., Демиденко A.B. Взаимосвязь содержания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремоделирования сердца и артерий у больных с артериальной гипертензией // Украинский терапевтический журнал. - 2003. - № 6. - С. 25-31.

28. Гавриленко Т.И., Рыжкова H.A., Пархоменко А.Н. Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение // Украинский кардиологический журнал. -2011. - № 4 - С. 8795.

29. Гайковая Л.Б., Кухарчик Г.А., Нестерова H.H. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном

синдроме и мониторинге терапии // Вестник аритмологии. - 2009. - № 58. -С. 52-59.

30. Галявич A.C., Валиуллина Э.Р. N-терминальный промозговой натрийуретический пептид у больных гипертонической болезнью // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 5 (61). - С. 43-51.

31. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

32. Глотов О.С., Баранов B.C. Генетический полиморфизм и старение // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20, № 2. - С. 35-55.

33. Гомазков O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - Т. 41, №2.-С. 50-58.

34. Горожанская Э.Г. Свободно радикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 6. - С. 28-44.

35. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения): автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001. - 32 с.

36. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А. Гипергомоцистеинемия и целесообразность ее коррекции у больных ишемической болезнью сердца // Международный медицинский журнал. - 2004. - № 1. - С. 15-14.

37. Дудник Л.Б., Тихазе А.К., Алесенко A.B. и др. Изменение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в процессе интенсификации перекисного окисления липидов при ишемии печени // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1981. - № 91 (4). -С. 451-453.

38. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний // Терапевтический архив. - 2003. - № 9. - С. 40-45.

39. Жейкова Т.В., Голубенко М.В., Буйкин C.B. и др. Полиморфизм Prol98Leu гена глутатионпероксидазы (GPX1): связь с

продолжительностью жизни и ишемической болезнью сердца // Молекулярная биология. - 2012. - № 3. - С. 481-486.

40. Залесский В.Н., Гавриленко Т.П. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда // Врачебное дело. - 2002. - № 1. - С. 8-15.

41. Залесский В.Н., Дынник О.Б. Апоптоз-зависимая дисфункция эндотелия и атеросклероз // Кровооб1г та гемостаз. - 2003. - № 2. - С. 22-28.

42. Залесский В.Н., Поливода С.Н. Апоптоз кардиомиоцитов, сердечная недостаточность и постинфарктное ремоделирование (проблемы и перспективы) //Запорожский медицинский журнал. - 2003. - № 5. - С. 5558.

43. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестник РАМН. -1995.-№6.-С. 53-60.

44. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты // М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

45. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. - М.: Знание, 2000. - 344 с.

46. Иванов С.Г., Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: актуальность и возможность его коррекции // Кардиология СНГ. - 2006. - № 4. - С. 267-270.

47. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11.-С. 611-617.

48. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В. и др. Диастола сердца. Физиология и клиническая патофизиология. - Томск: Изд-во Томского политехнического ун-та, 2007. - 211 с.

49. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ // Кардиология. - 2001.- Т.41, № 6. - С.49-55.

50. Карпов P.C., Мордовии В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни сердца у женщин. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2002. - 196 с.

51. Карпов P.C., Пузырев К.В., Павлюкова E.H., Степанов В.А. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 25-30.

52. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.З, №1. -С. 22-25.

53. Князькова И.И., Цыганков А.И., Далашзаде С.Р. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с острым инфарктом миокарда // Украинский кардиологический журнал. - 2004. - № 7. - С. 3438.

54. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И. Глутатионтрансферазы // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 107, вып. 2. - С. 179-194.

55. Колчанов H.A., Ананенко Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. - 2000. - № 4. - С. 449-460.

56. Королева О.С., Затейщиков ДА. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления // Фарматека. - 2007. - № 8/9. -С. 30-36.

57. Коронарная и сердечная недостаточность: коллективная монография / Под общей редакцией Р.С.Карпова. - Томск: STT, 2005. - 715 с.

58. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи современной биологии. - 1993. - Т. 3, № 1. - С. 107-122.

59. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при патологии сердечно-сосудистой системы // Кардиология. -2000.-№ 7.-С. 48-61.

60. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях. - М., 2001. - 78 с.

61. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология. - 2004. -№2.-С. 72-81.

62. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 598 с.

63. Лунегова О.С., Керимкулова A.C., Турдакматов Н.Б. и др. Ассоциация полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с инсулинорезистентностью у этнических киргизов // Кардиология. - 2011. - № 3. -С. 58-62.

64. Лутай M.I., Слободський В.А., Гавриленко T.I. и др. Концентращя ендотелшу-1 в плазм1 кров1 корелюе з вираженютю юишчних прояв1в стабшьно1 стенокардп напруження // Укр мед часопис. - 2004. - Т. 42, № 4. -С. 105-108.

65. Мазур В.В., Мазур Е.С., Пун Ч.Б. Особенности постинфарктного ремоделирования левого желудочка сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 2004. - № 7. - С. 53-56.

66. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. - 2003. - № 6. - С. 312-314.

67. Маколкин В.И. Артериальная гипертензия - фактор риска сердечнососудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 19.-С. 862-865.

68. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. - X.: Торсинг, 2000. - 432 с.

69. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время ß-адреноблокаторов // Кардиология - 1998. -№12. -С. 4-11.

70. Мареев В.Ю. Новые идеи в лечении сердечной недостаточности. Инотропная стимуляция в эру ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов // Кардиология. - 2001. - № 12. - С. 4-13.

71. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Перспективы в лечении хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2002. - № 3. -С. 109-114.

72. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - № 4. - С. 164-171.

73. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-72.

ч 74. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный

стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

75. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики // Сердечная недостаточность. - 2000. - № 4. - С. 121-130.

76. Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. -2001.-№6.-С. 31-33.

77. Москалева Е.Ю., Севрин С.Е. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующих программированную гибель. Связь с патологией // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2006. -№ 2.-С. 2-15.

78. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность. - 2000. - № 4. - С. 139-143.

79. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.

80. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечная недостаточность. - 2010. -№ 1 (57). - С. 3-62.

81. Нечесова Т.А, Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки // Медицинские новости. - 2008. -№ 11.-С. 7-13.

82. Никитин Н.П., Алявин А.Л., Голоскокова В.Ю. и др. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение // Кардиология. - 1999. -№ 1. - С. 54-58.

83. Никифоров B.C., Никитин А.Э., Тыренко В.В., Свистов A.C. Ишемическая дисфункция миокарда. - М.: АПКиППРО, 2006. - 102 с.

84. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2001. - № 3. -С. 132-134.

85. Патарая С.А.. Преображенский Д.В.. Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов // Кардиология. - 2000. -№6.-С. 78-85.

86. Писаржевский С.А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 27-42.

87. Пушкарева А.Э., Еникеева Г.Р., Кучина Т.А. и др. Изучение экспрессии рецепторов факторов роста и тропонина С при сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 2. - С. 92-96.

88. Саенко Ю.В., Шутов A.M. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек.

Сообщение I. Патофизиология оксидативного стресса // Нефрология и диализ. - 2004. - Т 1, № 6. - С. 47-53.

89. Саликова С.П. Структурно-функциональный гомеостазис тканевых элементов миокарда в аспекте клинико-морфологической оценки ХСН: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Оренбург, 2001. - 37 с.

90. Севостьянова Н.В., Малкова E.H., Чойзонов E.JI. и др. Особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров пролиферации и апоптоза у больных раком легкого // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 2 (112).-С. 49-53.

91. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II // Российский кардиологический журнал. - 2000. - № 1. - С. 45-49.

92. Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов A.A. Апоптоз и патология миокарда // Клиническая медицина. - 2000. - № 8. - С. 12-16.

93. Соболева Е.В. Гомоцистеинемия и ремоделирование артерий у больных хроническими формами ишемической болезни сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Самара, 2007. - 25 с.

94. Соколова Р.И. Жданов B.C. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станнинга» миокарда // Кардиология. - 2005. - № 9. -С. 73-78.

95. Сторжаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. - 2000. - № 4. - С. 131-134.

96. Тепляков А.Т., Болотская Л.Я., Дибиров М.М. и др. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделирование левого желудочка с ХСН // Терапевтический архив. -2008.-№ 11.-С. 52-57.

97. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.Я. и др. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в

патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина. - 2004. - № 8. - С. 15-20.

98. Терещенко С.Н., Бармотин Г.В., Соколовская A.A. и др. Апоптоз и иммунный статус больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. A.B. Караулова. - М.: Изд-во РАЕН, 2000. - Т. 1. - С. 179-190.

99. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е., Моисеев B.C. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью // Кардиология. - 1998. - № 2. - С. 43-46.

100. Терещенко С.Н., Джаиани H.A., Моисеев B.C. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив. - 2000. - № 4. - С. 75-77.

101. Торшин И.Ю., Громова O.A. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 1. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний // Трудный пациент. - 2008. -№2. - С. 15-18.

102. Торшин И.Ю., Громова O.A. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 2: Роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза // Трудный пациент. - 2008. -№4.-С. 3-14.

103. Ушаков A.B., Горянская И.Я. Апоптоз кардиомиоцитов при ишемии и инфаркте миокарда // Серце i судини. - 2012. - № 2. - С. 102-111.

104. Фильченков A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. - 2003. - Т. 68, вып. 4. - С. 453-466.

105. Фомин И. В. Артериальная гипертония в Российской Федерации -последние 10 лет. Что дальше? // Сердце. - 2007. - Т 6, № 3. - С. 1-6.

106. Фомин И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации // Хроническая сердечная недостаточность / Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -С. 7-77.

107. Фуштей И.М., Березин А.Е. Связь активности предсердного натрийуретического пептида и процессов ремоделирования миокарда у больных с сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. —1998. — № 1.-С. 11-14.

108. Хирманов В. Натрийуретические пептиды: перспективы использования в диагностике и лечении сердечной недостаточности // Врач. - 2003. - № 7. -С. 37-38.

109. Хлапов А.П. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемического ремоделирования миокарда // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 33-37.

110. Хозяинова Н.Ю., Царёва В.М. Структурно-геометрическое ремоделирование и структурно-функциональная перестройка миокарда у больных артериальной гипертонией в зависимости от пола и возраста // Российский кардиологический журнал. - 2005. - № 3. - С. 63-68.

111. Шевченко A.B., Голованова О.В., Коненков В.И. и др. Анализ взаимосвязи полиморфизма гена IL6 (-174 G/C) и классических факторов риска у пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе // Медицинская иммунология. - 2009. - № 6. - С. 557-566.

112. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 2011. - 50 с.

113. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. - 2002 - Т. 4, № 3. - С. 22-29.

114. Шляхто Е.В., Конради А.О., Моисеева О.М. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни (обзор) // Терапевтический архив. - 2004. - № 6. -С. 51-58.

115. Шувалова Ю.А., Каминный А.И., Мешков А.Н., Кухарчук В.В. Полиморфизм Prol98Leu гена GPX-1 и активность эритроцитарной глутатионпероксидазы и продуктов перекисного окисления липидов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - № 6. - С. 682-685.

116. Щербакова М.Ю., Старцева А.И. Профилактика сердечно-сосудистой патологии у детей группы высокого риска // Лечащий врач. - 2003. - № 2. -С. 36-38.

117. Яковлева А.С., Миролюбова О.А., Холматова К.К., Дворяшина И.В. Влияние воспалительно-метаболического статуса больных и методов миокардиальной реперфузии на сывороточные уровни биомаркера апоптоза растворимого FAS-лиганда в раннем постинфарктном периоде // Цитокины и воспаление. - 2012. - № 1. - С. 73-79.

118. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена. Его роль в целостном организме // Патофизиология и экспериментальная терапия. - 1998 - № 2. -С. 43-48.

119. Abbate A., Biondi-Zoccai G.G.L., Bussani R. et al. Increased myocardial apoptosis in patients with unfavorable left ventricular remodeling and early symptomatic post-infarction heart failure // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 753-760.

120. Abilleira S., Bevan S., Markus H.S. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis // J Med Genet. -2006.-Vol. 43 (12).-P. 897-901.

121. Adam-Klages S., Adam D., Weigmann K. et al. FAN, a novel WD-repeat protein, couples the p55 TNF-receptor to neutral sphin gomyelinase // Cell. -1996. - Vol. 86. - P. 937-947.

122. Adler V., Yin Z., Fuchs S.Y. et al. Regulation of JNK signaling by GSTp // EMBO J. - 1999. - Vol. 18.-P. 1321-1334.

123. Agnoletti L., Curello S., Bachetti T. et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor-alpha // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1983-1991.

124. Agoston-Coldea L., Mocan T., Gatfosse M. et al. Plasma homocysteine and the severity of heart failure in patients with previous myocardial infarction // Cardiol J. - 2011. - Vol. 18. - P. 55-62.

125. Aharinejad S., Andrukhova O., Lucas T. et al. Programmed Cell Death in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy is Mediated by Suppression of the Apoptosis Inhibitor Apollon // Ann Thorac Surg. - 2008. - Vol. 86. - P. 109114.

126. Ahmet I., Tae H.J., Juhaszova M. et al. A small nonerythropoietic helix B surface peptide based upon erythropoietin structure is cardioprotective against ischemic myocardial damage // Mol Med. - 2010. - Vol. 16. - P. 167-168.

127. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. et al. Nitric Oxidi - Medeated Apoptosis in Murine Peretoneal Macrophages // J Immunol. - 1993. - Vol. 150 (II). - P. 5080-5085.

128. Alioglu E., Turk U., Cam S. et al Polymorphisms of the methylenetetrahydrofolate reductase, vascular endothelial growth factor, endothelial nitric oxide synthase, monocyte chemoattractant protein-1 and apolipoprotein E genes are not associated with carotid intima-media thickness // Can J Cardiol. - 2009. - Vol. 25 (1). - P. 1-5.

129. Ali-Osman F., Akande O., Antoun G. et al. Molecular cloning, characterization, and expression in Escherichia coli of full-length cDNAs of three human glutathione S-transferase Pi gene variants: evidence for differential catalytic activity of the encoded proteins // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 10004-10012.

130. Andersen P.M., Sims K.B., Xin W.W. et al. Sixteen novel mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene in amyotrophic lateral sclerosis: a decade of discoveries, defects and disputes // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. - 2003. - Vol. 4. -P. 62-73.

131. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine // Genes Dev. - 2008. - Vol. 22. - P. 1276-1312.

132. Angelini A., Maiolino G., La Canna C. et al. Relevance of apoptosis in influencing recovery of hibernating myocardium // Eur J Heart fail. - 2007. -Vol. 9 (4).- P. 377-383.

133. Anker S.D., Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 464-470.

134. Ara S., Lee P. S. Y., Hansen M. F. et al. Codon 72 polymorphism of the TP53 gene // Nucleic Acids Research. - 1990. - Vol. 18, № 16. - P. 4961.

135. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem Biophys Res Commun. -1990. - Vol. 168. - P. 1194-1200.

136. Arden K.C., Viars C.S., Weiss S. et al. Localization of the human B-type natriuretic peptide precursor (NPPB) gene to chromosome lp36 // Genomics. -1995. - Vol. 26 (2). - P. 385-389.

137. Ardissino D., Mannucci P.M., Merlini P.A. et al. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction // Blood. - 1999. - Vol. 94 (l).-P. 46-51.

138. Arima Y., Nitta M., Kuninaka S. et al. Transcriptional Blockade Induces p53-dependent Apoptosis Associated with Translocation of p53 to Mitochondria //Biol Chem. - 2005. - Vol. 280 (19). - P. 19166-19176.

139. Artuc M., Karman D., Jurgovsky K. et al. Analysis of human melanoma cell sublines displaying various levels of drug resistance against Cisplatin, Fotemustine, Vindesine or Etoposide // Anticancer. - 1997. - Vol. 17. - P. 43594370.

140. Atasoy P., Bozdogan O., Erekul S. et al. Fas-mediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium // Gynecologic Oncology. -2003. - Vol. 91 (2). - P. 309-317.

141. Awata T., Inoue K., Kurihara S. et al. A common polymorphism in the 5-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. - Vol. 51 (5). - P. 1635-1639.

142. Azevedo L.C., Pedro M.A., Souza L.C. Oxidative stress as a signaling mechanism of the vascular response to injury: the redox hypothesis of restenosis // Cardiovasc Res. - 2000. - Vol. 47 (3). - P. 436^145.

143. Azzazy H.M., Christenson R.H. B-type natriuretic peptide: physiologic role and assay characteristics // Heart Fail Rev. - 2003. - Vol. 8. - P. 315-320.

144. Baker A.H., Zaltsman A.B., George S.J. Divergent effects of tissue inhibitor of metalloproteinase-1, -2 or -3 overexpression on rat vascular smooth muscle cell invasion, proliferation, and death in vitro. TIMP- 3 promotes apoptosis // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 1478-1487.

145. Baldi A., Abbate A., Bussani R. et al. Apoptosis and post-infarction left ventricular remodeling // J Mo. Cell Cardiol. - 2002. - Vol. 34. - P. 165-174.

146. Balsam L.B., Kofidis T., Robbins R.C. Caspase-3 inhibition preserves myocardial geometry and long-term function after infarction // J Surg Res. -2005.-Vol. 124.-P. 194-200.

147. Bay M., Kirk V., Parner J. et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function // Heart. - 2003. - Vol. 89. - P. 150-154.

148. Beckman G., Birgander R., Sjalander A., et al. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum Hered - 1994. - Vol. 44. - P. 266-270.

149. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite: the gool, the bad and ugly // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 5. - P. 1424-1437.

150. Benjamin I. J. Matrix metalloproteinases: from biology to therapeutic strategies in cardiovascular disease // J Invest Med. - 2001. - Vol. 49. - P. 381397.

151. Bettencourt P., Azevedo A., Pimenta J. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2168-2174.

152. Bing O.H. Hypothesis: apoptosis may be a mechanism for the transition to heart failure with chronic pressure overload // J Mol Cell Cardiol. - 1994. - Vol. 26 (8). - P. 943-948.

153. Blanco R.R., Austin H., Vest R.N. et al. Angiotensin receptor type 1 single nucleotide polymorphism 1166A/C is associated with malignant arrhythmias and altered circulating miR-155 levels in patients with chronic heart failure // J Card Fail. - 2012. - Vol. 18 (9). - P. 717-723.

154. Blann A.D., Belgore F.M., McCollum C.N. et al. Vascular endothelial growth factor and its receptor, FLT-1, in the plasma of patients with coronary or peripheral atherosclerosis, or type II diabetes // Clin Sci. - 2002. - Vol. 102. - P. 187-194.

155. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et al. Genetic polymorphisms and heart failure // Genet Med. - 2004. - Vol. 6 (6). - P. 465-474.

156. Boffa G.M., Zaninotto M., Bacchiega E. et al. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital Heart J. - 2005. - Vol. 6.-P. 125-132.

157. Bohm F., Beltran E., Pernow J. Endothelin receptor blockade improves endothelial function in atherosclerotic patients on angiotensin converting enzyme inhibition // J Intern Med. - 2005. - Vol. 257. - P. 263-271.

158. Bonafe M., Salvioli S., Barbi C. et al. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11. - P. 962-973.

159. Bonner J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases // Cytokine Growth Factor Rev. - 2004. - Vol. 15 (4). - P. 255-273.

160. Booz G.W., Baker K.M. Molecular signalling mechanisms controlling growth and function of cardiac fibroblasts // Cardiovasc Res. - 1995. - Vol. 30 (4).-P. 537-543.

161. Bots M.L., Witteman J.C., Hoffman A. et al. Low Diastolic Blood Pressure and Atherosclerosis in Elderly Subjects. The Rotterdam Study // Arch Intern Med. - 1996. - Vol. 156. - P. 843-848.

162. Bott-Flugel L., Weig H.J., Uhlein H. et al. Quantitative analysis of apoptotic markers in human end-stage heart failure // Eur J Heart Fail. - 2008. - Vol. 10 (2).-P. 129-132.

163. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S. et al. A quantitive assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 1049-1057.

164. Braunwald E., Bristow M.R. Congestive heart failure: fifty years of progress // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 14-23.

165. Bray P.F. Integrin polymorphisms as risk factors for thrombosis // Thromb Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P. 337-344.

166. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardimyopathy // Circulation. -1999. - Vol. 97. - P. 1340-1342.

167. Brugada R., Kelsey W., Lechin M. et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J Investig Ned. - 1997. - Vol. 45. - P. 542-551.

168. Bruno B.G., Piazza L.A., de Bold A.J. BNP gene expression is specifically modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria // Am J Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. 2678-2686.

169. Burn S., Walters M., Caplin J. The hibernating heart: reversible left ventricular dysfunction in chronic heart failure // Postgraduate Medical Journal. - 1999.-Vol. 75 (885). - P. 419-421.

170. Burstein B., Libby E., Calderone A., Nattel S. Differential behaviors of atrial versus ventricular fibroblasts: a potential role for platelet-derived growth factor in atrial-ventricular remodeling differences // Circulation. - 2008. - Vol. 117 (13).-P. 1630-1641.

171. Cai W., Devaux B., Schaper W., Schaper J. The role of Fas/APO 1 and apoptosis in the development of human at herosclerotic lesions // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 131. - P. 177-186.

172. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. - 2005. -Vol. 438.-P. 932-936.

173. Carmeliet P., Ng Y-S., Nuyens D. et al. Impaired myocardial angiogenesis and ischemic cardiomyopathy in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEGF188 // Nat Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 495502.

174. Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J. Platelet GP Ilia P1A and GP lb variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - Vol. 18, № 7. - P. 1124-1131.

175. Castejon A.M., Bracero J., Hoffmann I. S. et al. NAD(P)H oxidase p22phox gene C242T polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics // J Hum Hypertens. - 2006. - Vol. 20, № 10.-P. 772-779.

176. Catuzzo B., Ciancamerla F., Bobbio M. et al. In patients with severe systolic dysfunction, only brain natriuretic peptide is related to diastolic restrictive pattern // J Card Fail. - 2003. - Vol. 9. - P. 303-310.

177. Ceconi C., Curello S., Bachetti T. et al. Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium // Prog Cardiovasc Dis. - 1998. - Vol. 41 (1). - P. 25-30.

178. Chatterjee S., Stewart A.S., Bish L.T. et al. Viral gene transfer of the antiapoptotic factor Bcl-2 protects against chronic postischemic heart failure // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1212-1217.

179. Chin B.S., Blann A.D., Gibbs C.R. et al. Prognostic value of interleukin-6, plasma viscosity, fibrinogen, von Willebrand factor, tissue factor and vascular endothelial growth factor levels in congestive heart failure // Eur J Clin Invest. -2003. - Vol. 33 (11). - P. 941-948.

180. Chiu C., Ingles J., Lind J.M., Semsarian C. Mutation analysis of the natriuretic peptide precursor B (NPPB) gene in patients with hypertrophic cardiomyopathy // DNA Seq. - 2006. - Vol. 17 (5). - P. 392-395.

181. Chiurchiu V., Izzi V., D'Aquilio F., et al. Brain Natriuretic Peptide (BNP) regulates the production of inflammatory mediators in human THP-1 macrophages // Regul Pept. - 2008. - Vol. 148 (1-3). - P. 26-32.

182. Christian F., Ansel P., Behzad O. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121 (11). - P. 4393-4408.

183. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe // Eur Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 442-475.

184. Clerico A., Edmin M. Diagnostic Accuracy and Prognostic Relevance of the Measurement of cardiac Natriuretic Peptides: A Review // Clin Chem. - 2004. -Vol. 6.-P. 33-50.

185. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem J. - 1997. -Vol. 326. - P. 1-16.

186. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. -P. 1667-1675.

187. Collinson D., Donnelly R. Therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease: can biotechnology produce an effective collateral circulation? // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2004. - Vol. 28. - P. 9-23.

188. Colucci W.S. Apoptosis in the heart//New Engl J Med. - 1996. - Vol. 335. -P. 1224-1226.

189. Condell R.A., Tappel A.L. Evidence for suitability of glutathione peroxidase protective enzyme: studies of oxidative damage, and proteolysis // Arch Biochem Biophys. - 1983. - Vol. 223 (2). - P. 407-416.

190. Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth // Cardiovasc Res. - 2001. - Vol. 49 (3). - P. 507-521.

191. Cook S.A., Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apoptosis // Eur Heart J. -1999 - Vol. 20 (22). - P. 1619-1629.

192. Creemers E., Cleutjens J., Smits J. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? // Circ Res. -2001.-Vol. 89.-P. 201-210.

193. Crow M.T., Mani K., Nam Y.J., Kitsis R.N. The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis // Circ Res. - 2004. - Vol. 95 (10). - P. 957-970.

194. D'Agostini F., Fronza G., Campomenosi P. et al. Cancer biomarkers in human atherosclerotic lesions: no evidence of p53 involvement // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1995. - Vol. 4 (2). - P. 111-115.

195. Dalai M., Sun K., Cappola A.R. et al. Relationship of serum fibroblast growth factor 23 with cardiovascular disease in older community-dwelling women // Eur J Endocrinol. - 2011. - Vol. 165 (5). - P. 797-803.

196. Dandona P., Ghanim H., Brooks D. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease // J Hypertens. - 2007. - Vol. 25 (4). - P. 731-741.

197. Das A., Xi L., Kukreja R.C. Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil Preconditions Adult Cardiac Myocytes against Necrosis and Apoptosis // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280 (13). - P. 12944-12955.

198. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 27-32.

199. De Bruyne M.C., Hoes A.W., Kors J.A. et al. QTc dispersion predicts cardiac mortality in the alderly: the Rotterdam Study // Circulation. - 1998. -Vol. 97.-P. 467-472.

200. De Filippi C.R., Christenon R.H., Gottdiener J.S. et al. Dynamic cardiovascular risk assessment in elderly people: the role of repeated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55 (5).-P. 441-450.

201. De Lemos J.A., McGuire D.K., Drazner M.H. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 316-323.

202. Del Ry S., Morales M.A., Scali M.C. et al. Effect of concomitant oral chronic dipyridamole therapy on inflammatory cytokines in heart failure patients // Clin Lab. - 2013. - Vol. 59 (7-8). - P. 843-849.

203. Denus S., Pharand C., Williamson D. Brain Natriuretic Peptide in the Management of Heart Failure // Chest - 2004. - Vol. 125. - P. 652-668.

204. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T. Role of oxidative stress in cardiovascular diseases // J Hypertens. - 2000. - Vol. 18 (6). - P. 655-673.

205. Dinarello C.A. Interleukin-1 // Cytokine and Growth Factor Reviews. -1997.-Vol. 8(4).-P. 253-265.

206. Diwan A., Dorn G.W. Decompensation of cardiac hypertrophy: cellular mechanisms and novel therapeutic targets // Physiology. - 2007. - Vol. 22. - P. 56-64.

207. Doehner W., Bunck A.C., Rauchhaus M. et al. Secretory sphingomyelinase is upregulated in chronic heart failure: a second messenger system of immune activation relates to body composition, muscular functional capacity, and peripheral blood flow // Eur Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 821-828.

208. Dollery C.M., McEwan J.R., Henney A.M. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease // Circ Res. - 1995. - Vol. 77. - P. 863-868.

209. Donohuel A., Sarail M., Isobe S. et al. J. Narulal Imaging apoptosis in myocardial infarction with 111 In-labelled Annexin A5 // Journal of Nuclear Cardiology. - 2007. - Vol. 14 (2). - P. S61-S61.

210. Douvaras P., Antonatos D.G., Kekou K. et al. Association of VEGF gene polymorphisms with the development of heart failure in patients after myocardial infarction // Cardiology. - 2009. - Vol. 114 (1). - P. 11-18.

211. Downie P.F., Talwar S., Squire I.B. et al. Prolonged stability of endogenous cardiotrophin-1 in whole blood // Metabolism. - 2001. - Vol. 50. - P. 237-240.

212. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease // Diabetes. -2004. - Vol. 53, suppl. 1. - P. S96-S102.

213. Dumont P., Leu J.I., Delia Pietra A.C. et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // J Nat Genet. -2003. - Vol. 33 (3). - P. 357-365.

214. Economou E., Farmakis D., Stefanadis C. Elevated circulating levels of the soluble from Fas/APO-1, an important cofactor to the activation of apoptosis, in chronic heart failure // Eur Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 468.

215. Eltyeb A., Graham S. Apoptosis in chronic heart failure // Cardiology. -2007. -Vol. 114 (3). - P. 375-379.

216. Esposito F., Mathieu-Costello O., Entin P.L. et al. The skeletal muscle VEGF mRNA response to acute exercise in patients with chronic heart failure // Growth Factors. - 2010. - Vol. 28 (2). - P. 139-147.

217. Faida O., Said A., Samir P. et al NT-proBNP levels, as predictor of left ventricular systolic and diastolic dysfunction in patients with chronic heart failure // International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health. - 2012. - Vol. 4 (6). - P. 910-923.

218. Felker G.M., Shaw L.K., O'Connor C.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research // J Am Coll Cardiol. -

2002.-Vol. 39.-P. 210-218.

219. Ferdinandy P., Schulz R.. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning // Br J Pharmacol. -

2003. - Vol. 138. - P. 532-543.

220. Fernandes H., Koneru B., Fernandes N. et al. Investigation of promoter polymorphisms in the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 genes in liver transplantant petients // Transplantation. - 2002. - Vol. 73 (12). - P. 18861891.

221. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis // Am J Phesiol Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1358-1366.

222. Ferrari R., Guardigli G., Mele D. et al. Oxidative stress during myocardial ischaemia and heart failure // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10. - P. 16991711.

223. Force T.L. Heart failure: molecules, mechanisms and therapeutic targets // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 347.

224. Fortuno A., San Jose G., Moreno M.U. et al. Oxidative stress and vascular remodeling // Exp Physiol. - 2005. - Vol. 90. - P. 457^162.

225. Fortuno M.A., Gonzalez A., Ravassa S. et al. Clinical implications of apoptosis in hypertensive heart disease // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2003. - Vol. 284. - P. 1495-1506.

226. Frechette J.P., Martineau I., Gagnon G. Platelet rich plasmas: growth factor content and roles in wound healing // J Dent Res. - 2005. - Vol. 84. - P. 434-439.

227. Fredriksson L., Li H., Eriksson U. The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms // Cytokine Growth Factor Rev. - 2004. - Vol. 15. -P.197-204.

228. Freedman S.B., Isner J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease // Ann Intern Med. - 2002. - Vol. 136. - P. 54-71.

229. Fuchs S., Lavi I., Tzang O. et al. Intracoronary monocyte chemoattractant protein 1 and vascular endothelial growth factor levels are associated with necrotic core, calcium and fibrous tissue atherosclerotic plaque components: an intracoronary ultrasound radiofrequency study // Cardiology. - 2012. - Vol. 123 (2).-P. 125-132.

230. Funalot B., Courbon D., Brousseau T. et al. Genes encoding endothelinconverting enzyme-1 and endothelin-1 interact to influence blood pressure in women: the EVA study // J Hypertens. - 2004. - Vol. 22 (4). - P. 739-743.

231. Gaasch W.H., Delorey D.E., St John Sutton M.G., Zile M.R. Patterns of structural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102. - P. 459-462.

232. Gang L., Huhua L., Liangming W. Serum levels of soluble Fas ligand and soluble Fas receptor in patients with chronic congestive heart failure // Clin Med Sci J. - 2002. - Vol. 17 (4). - P. 258.

233. Garg S., Narula J., Chandrashekhar Y. Apoptosis and heart failure: clinical relevance and therapeutic target // J of Molecular and Cellular Cardiology. -2005.-Vol. 38.-P. 73-79.

234. Gerhardt H., Golding M., Fruttiger M. et al. VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia // J Cell Biol. - 2003. - Vol. 161.-P. 1163-1177.

235. Glaccia A.J., Kastan M.B. The complexity of p53 modulation: Emerging patterns from divergent signals // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 2973-2983.

236. Gobe G., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction // J Sructur Biol. - 1997. -Vol. 118.-P. 63-72.

237. González-Conejero R., Lozano M.L., Rivera J. et al. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Iba associated with arterial thrombotic disease // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 2771-2776.

238. Gospodarowicz D. Fibroblast growth factor. Chemical structure and biologic function // Clin Orthop Relat Res. - 1990. - Vol. 257. - P. 231-248.

239. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kloner R.A. et al. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 16211628.

240. Gradman A., Deedwania P., Cody R. et al. Predictors of total mortality and sudden death in mild to moderate heart failure // J Am Coll Cardiol. - 1989. -Vol. 14. - P 564-570.

241. Grewal J., McKelvie R.S., Persson H. et al. Usefulness of N-terminal probrain natriuretic peptide and brain natriuretic peptide to predict cardiovascular outcomes in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102 (6). - P. 733-737.

242. Griendling K.K., FitzGerald G.F. Oxidative stress and cardiovascular injury Part I: Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS // Circulation. - 2003. -Vol. 108.-P. 1912-1916.

243. Gruson D., Lepoutre T., Ketelslegers J.M. et al. C-terminal FGF23 is a strong predictor of survival in systolic heart failure // Peptides. - 2012. - Vol. 37.-P. 258-262.

244. Grybauskiene R., Karciauskaite D., Brazdzionyte J. et al. Brain natriuretic peptide and other cardiac markers predicting left ventricular remodeling and function two years after myocardial infarction // Medicina (Kaunas). - 2007. -Vol. 43, №9.-P. 708-715.

245. Grzela T., Odak M., Jowak J., Malejczyk J. Induction of apoptosis by receptors for factors from the TNF family // Postery Hig Med Sur. - 1999. - Vol. 53 (2).-P. 351-363.

246. Gustafsson A.B. Gottlieb R.A. Bcl-2 family members and apoptosis, taken to heart // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. C45-C51.

247. Gustafsson T., Bodin K., Sylven C. et al. Increased expression of VEGF following exercise training in patients with heart failure // Eur J Clin Invest. -2001.-Vol. 31 (4).-P. 362-366.

248. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Nesthus I. et al. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (>or=40 micromol/liter). The Hordaland Homocysteine Study // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98 (9). - P. 2174-2183.

249. Hai-Feng T., Wei W., Yuan-Yuan Y. et al. Association between Polymorphisms in IL-16 Genes and Coronary Heart Disease risk // Pak J Med Sci. - 2013. - Vol. 29 (4). - P. 1033-1037.

250. Hamanishi T., Fyryta H., Kato H. et al. Functional variants in the glutathione peroxidase-1 (GPx-1) gene are associated with increased intima-media thickness of carotid arteries and risk of macrovascular disease in Japanese type 2 diabetic patients // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2455-2460.

251. Han H., Long H., Wang H. et al. Progressive apoptotic cell death triggered by transient oxidative insult in H9c2 rat ventricular cells: a novel pattern of apoptosis and the mechanisms // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. - Vol. 286.-P. H2169-H2182.

252. Hashimoto S., Nagai S., Sese J. et al. Gene expression profile in human leukocytes //Blood. -2003. - Vol. 101. - P. 3509-3513.

253. Haunstetter A., Izumo S. Toward antiapoptosis as a new treatment modality // Circ Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 371-376.

254. Hausenloy D.J., Yellon D.M. The mitochondrial permeability transition pore: its fundamental role in mediating cell death during ischaemia and reperfusion // J Mol Cell Cardiol. - 2003. - Vol. 35. - P. 339-341.

255. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2005. - Vol. 45. - P. 51-88.

256. Haynes W.G., Webb D.J. Endothelin as a regulation of cardiovascular function in health and disease // J of Hypertension. - 1998. - Vol. 16. - P. 10811098.

257. Hellstrom M., Kaien M., Lindahl P.A. et al. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel for mation in the mouse // Development. - 1999. - Vol. 126. - P.3047-3055.

258. Henriksen P.A., Newby D.E. Therapeutic inhibition of tumour necrosis factor a in patients with heart failure: cooling an inflamed heart // Heart. - 2003. -Vol. 89. - P. 14-18.

259. Herzog E., Gu A., Kohmoto T. Early activation of metalloproteinases after experimental myocardial infarction occurs in infarct and non-infarct zones // Cardiovasc Pathol. - 1998. - Vol. 7. - P. 307-312.

260. Hickson-Bick D.L.M., Sparagna G.C., Buja L.M., McMillin J.B. Palmitate-induced apoptosis in neonatal cardiomyocytes is not dependent on the generation of ROS // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. H656-H664.

261. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes Failure Subsequent to Myocardial Infarction in Rats // Am J Pathol. - 1996. - Vol. 148

(1).-P. 291-300.

262. Hirsch D., Pantely G. Therapeutic angiogenesis: just the basic fact(or)s, please // J Am College Cardiol. - 1997. - Vol. 29 (5). - P. 1107-1108.

263. Hoekstra R., Eskens F.A.L.M., Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: current developments and future perspectives // The Oncologist. -2001. - Vol. 6 (5). - P. 415-427.

264. Hogg N., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta // Endothelium. - 1999. - Vol. 7. - P. 35-49.

265. Hojo Y., Ikeda U., Ueno S. et al. Expression of matrix metalloproteinases in patients with acute myocardial infarction // Jpn Circ J. - 2001. - Vol. 65. - P. 7175.

266. Holly T.A., Drincik A., Byun Y. et al. Caspase inhibition reduces myocute cell death induced by mitochondrial ischemia and reperfusion in vivo // J Mol Cell Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 1709-1715.

267. Holmes D.I., Zachary I. The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease // Genome Biol. - 2005. - Vol. 6

(2).-P. 209-219.

268. Horio T. Heart failure and circulatory peptides // Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 2005. - Vol. 94. - P. 201-207.

269. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M. et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms //J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267 (36). - P. 26031-26037.

270. Hudson M.P., Armstrong P.W., Ruzyllo W. et al. Effects of selective matrix metalloproteinase inhibitor (PG-116800) to prevent ventricular remodeling after myocardial infarction: Results of the PREMIER (Prevention of Myocardial Infarction Early Remodeling) trial // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 15-20.

271. Humphries S.E., Martin S., Cooper J., Miller G. Interaction between smoking and the stromelysin-1 (MMP3) gene 5A/6A promoter polymorphism and risk of coronary heart disease in healthy men // Ann Hum Genet. - 2002. -Vol. 66 (5-6).-P. 343-352.

272. Hunt J.M., Aru G.M., Hayden M.R. et al. Induction of oxidative stress and disintegrin metalloproteinase in human heart end-stage failure // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2002. - Vol. 283 (2). - P. L239-245.

273. Huntley B.K., Ichiki T., Sangaralingham S.J. et al. B-type natriuretic peptide and extracellular matrix protein interactions in human cardiac fibroblasts // J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 225 (1). - P. 251-255.

274. Inoue N., Kawashima S., Kanazawa K. et al. Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary artery disease // Circulation. - 1998. - Vol. 97 (2). - P. 135-137.

275. Isner J.M., Kearney M., Bortman S., Passeri J. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis // Circulation. - 1995. - Vol. 91 (11). - P. 27032711.

276. Isner J.M., Vale P., Losordo D.W et el. Angiogenesis and cardiovascular disease // Dialogues in Cardiovascular Medicine. - 2001. - Vol. 6 (3). - P. 145170.

277. Iversen P.O., Woldbaek P.R., Toennessen T., Christensen G. Apoptosis of hematopoietic progenitor cells and increased activation of the TNFa/Fas death pathway within the mouse bone marrow in congestive heart failure // Eur Heart Journ. - 2001. - Vol. 22, Abstr. Suppl. - P. 397.

278. Jackson G., Gibbs C.R., Davies M.K., Lyp G.Y. ABC of heart failure // Pathophysiology. BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 167-170.

279. Janicke R.U., Sprengart M.L., Wati M.R., Porter A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morfological changes associated with apoptosis // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 9357-9360.

280. Jeremias I., Kupatt C., Martin-Villalba A. et al. Involvement of CD95/Apol/Fas in cell death after myocardial ischemia // Circulation. - 2000. -Vol. 102.-P. 915-920.

281. Jernberg T., James S., Lindahl B. et al. NT-proBNP in unstable coronary artery disease-experiences from the FAST, CUSTO IV and FRISC II trials // Eur J Heart Fail. - 2004. - Vol. 6 (3). - P. 319-325.

282. Joashi U., Tibby S.M., Turner C. et al. Soluble Fas may be a proinflammatory marker after cardiopulmonary bypass in children // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2002. - Vol. 123. - P. 137-144.

283. Jones L.C. Genetic regulation of endothelial function // Heart. - 2005. - Vol. 91, №10.-P. 1275-1277.

284. Jortani S.A., Prabhu S.D., Valdes R. Strategies for Developing Biomarkers of Heart Failure // Clin Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 265-278.

285. Judge D.P., Johnson N.M., Cirino A.L., Ho C.Y. Heart failure and genomics // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1106.

286. Juul K. Genetically reduced antioxidative protection and increased ischemic heart disease risk: the Copenhagen city heart study // Circulation. - 2003. - Vol. 109, № l.-P. 59-65.

287. Kang J., Gu Y., Li P. et al. PDGF-a as an epicardial mitogen during heart development // Dev Dyn. - 2008. - Vol. 237. - P. 692-701.

288. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and heart failure. A critical review of the literature // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 1107-1113.

289. Kannan K., Jain S.K. Oxidative stress and apoptosis // Pathophysiology. -2000.-Vol. 7(3).-P. 153-163.

290. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension // Eur Heart J. - 1996. - Vol. 13. - P. 82-88.

291. Kapoun A.M., Liang F., O'Young G. et al. B-type natriuretic peptide exerts broad functional opposition to transforming growth factor-beta in primary human cardiac fibroblasts: fibrosis, myofibroblast conversion, proliferation, and inflammation // Circ Res. - 2004. - Vol. 94 (4). - P. 453-461.

292. Kasama S., Furuya M., Toyama T. et al. Effect of atrial natriuretic peptide on left ventricular remodelling in patients with acute myocardial infarction // European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29 (12). - P. 1485-1494.

293. Keyt B.A., Nguyen H.V., Berleau L.T. et al. Identification of vascular endothelial growth factor determinants for binding KDR and FLT-1 receptors. Generation of receptor-selective VEGF variants by site-directed mutagenesis // J Biol Chem. - 1996. - Vol. 271 (10). - P. 5638-5646.

294. Khan I.A. Role of endothelin-1 in acute myocardial infarction // Chest. -2005.-Vol. 127.-P. 1474-1476.

295. Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies // Am Heart J. - 2003. - Vol. 146 (6). - P. 948-957.

296. Kimura I., Honda R., Okai H., Okabe M. Vascular endothelial growth factor promotes cell-cycle transition from GO to G1 phase in subcultured endothelial cells of diabetic rat thoracic aorta // Jpn J Pharmacol. - 2000. - Vol. 83 (1). - P. 47-55.

297. Kimura K., Hashiguchi T., Deguchi T. et al. Serum VEGF-as a prognostic factor of atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 194. - P. 182-188.

298. Kitsios G., Zintzaras E. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis // Am J Epidemiol. - 2007. - Vol. 166 (6).-P. 619-633.

299. Klagsbrun M., Klagsbrun M. The fibroblast growth factor family: structural and biological properties // Progr Growth Factor Res. - 1989. - Vol. 1. - P. 207226.

300. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR Studies Collaboration Group. MTHFR 677C>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. - 2002. - Vol. 288 (16). - P. 2023-2031.

301. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann Intern Med. - 1991. - Vol. 114. - P. 345-352.

302. Korf-Klingebiel M., Kempf T., Schlüter K.D. et al. Conditional transgenic expression of fibroblast growth factor 9 in the adult mouse heart reduces heart failure mortality after myocardial infarction // Circulation. - 2011. - Vol. 123. -P. 504-514.

303. Kramer P. The CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system - death signals and diseases // Cell Death Differ. - 1996. - Vol. 3. - P. 159-160.

304. Ku D.D., Zaleski J.K., Litu S., Brock T.A. Vascular endothelial growth factor induces EDRF-dependent relaxation in coronary arteries// Am J Physiol. -1993.-Vol. 265.-P. 586-592.

305. Kubota T., Miyagishima M., Alvarez R.J. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: comparison of recent-onset and end-stage congestive heart failure // J Heart Lung Transplant. - 2000. - Vol. 19, №9.-P. 819-824.

306. Kuhn M. Molecular physiology of natriuretic peptide signaling // Basic Res Cardiol. - 2004. - Vol. 99. - P. 76-82.

307. Kwak H.B. Effects of aging and exercise training on apoptosis in the heart // J Exerc Rehabil. - 2013. - Vol. 9 (2). - P. 212-219.

308. Lainchbury J.G., Troughton R.W., Strangman K.M, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide-guided treatment for chronic heart failure: results from the Battlescarred (NT-proBNP-Assisted Treatment To Lessen Serial Cardiac Readmissions and Death) trial // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 55 (1). - P. 53-60.

309. Landmesser U., Spiekermann S., Dikalov S. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxide dismutase // Circulation. - 2002. - Vol. 106, №24.-P. 3073-3078.

310. Lanfear D.E. Genetic variation in the natriuretic peptide system and heart failure // Heart Fail Rev. - 2010. - Vol. 15 (3). - P. 219-228.

311. Lanfear D.E., Stolker J.M., Marsh S. et al. Genetic variation in the B-type natiuretic peptide pathway affects BNP levels // Cardiovasc Drugs Ther. - 2007. -Vol.21 (l).-P. 55-62.

312. Lee Y., Gustafsson A.B. Role of apoptosis in cardiovascular disease // Apoptosis. - 2009. - Vol. 14 (4). - P. 536-548.

313. Leopold J.A., Loscalzo J. Oxidative enzymopathies and vascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2005. - Vol. 25, № 7. - P. 1332-1340.

314. Lerman O.Z., Galiano R.D., Armour M. et al. Cellular Dysfunction in the Diabetic fibroblast: Impairment in migration, VEGF production and response to hypoxia // Am J Pathol. - 2003. - Vol. 162 (1). - P. 303-312.

315. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides // N Eng J Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 321-328.

316. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N Engl J Med. - 1990. -Vol. 323. - P. 236-241.

317. Levonen A., Vahakangas E., Koponen J.K., Yla-Herttuala S. Antioxidant gene therapy for cardiovascular disease: current status and future perspectives // Circulation. - 2008. - Vol. 117(16).- P. 2142-2150.

318. Li J., Schwimmbeck P.L., Tschope C. et al. Collagen degradation in a murine myocarditis model: relevance of matrix metalloproteinase in association with inflammatory induction // Cardiovasc Res. - 2002. - Vol. 56 (2). - P. 235247.

319. Li Y., Takemura G., Kosai K. et al. Critical Roles for the Fas/Fas Ligand System in Postinfarction Ventricular Remodeling and Heart Failure // Circ Res. - 2004. - Vol. 95 (6). - P. 627-636.

320. Libe L., Hausdorff J.M., Knight E. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction // Am Heart J. - 2000. -Vol. 139. - P. 94-100.

321. Libetta C., Sepe V., Zucchi M. et al. Intermittent haemodiafiltration in refractory congestive heart failure: BNP and balance of inflammatory cytokines // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 1013-2019.

322. Lieb W., Safa R., Benjamin E.J. et al. Vascular endothelial growth factor, its soluble receptor, and hepatocyte growth factor: clinical and genetic correlates and association with vascular function // Eur Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1121-1127.

323. Lin T.H., Su H.M., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and extent of coronary atherosclerosis in Chinese population with advanced coronary artery disease // Am J Hypertens. - 2010. - Vol. 23 (9). -P. 960-966.

324. Lin T.H., Wang C.L., Su H.M. et al. Functional vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diabetes: effect on coronary collaterals in patients with significant coronary artery disease // Clin Chim Acta. - 2010. -Vol.411 (21-22).-P. 1688-1693.

325. Listeberger L.L., Ory D.S., Schaffer J.A. Palmitate-induced apoptosis can occur through a ceramide-independent pathway // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 14890-14895.

326. Liu L., Eisen H.J. Epidemiology of heart failure and scope of the problem // Cardiol Clin. - 2014. - Vol. 32 (1). - P. 1-8.

327. Liu P.Y., Li Y.H., Tsai W.C. et al. Stromelysin-1 promoter 5A/6A polymorphism is an independent genetic prognostic risk factor and interacts with smoking cessation after index premature myocardial infarction // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3 (9). - P. 1998-2005.

328. Lockshin R.A., Zakeri Z. Caspase-independent cell deaths // Curr Opin Cell Biol. - 2002. - Vol. 14. - P. 727-733.

329. Logue S.E., Gustafsson A.B., Samali A., Gottlieb R.A. Ischemia/reperfusion injury at the intersection with cell death // J Mol Cell Cardiol. - 2005. - Vol. 38. -P. 21-33.

330. Lotze U., Heinke S., Fritzenwanger M., Krack A. Carvedilol inhibits platelet-derived growth factor-induced signal transduction in human cardiac fibroblasts // J Cardiovasc Pharmacol. - 2002. - Vol. 39 (4). - P. 576-89.

331. Luster T.F., Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeuttic considerations for a novel class of cardiovascular drugs // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 2434-2440.

332. Ly H., Kawase Y., Yoneyama R., Hajjar R.J. Gene therapy in the treatment of heart failure // Physiology. - 2007. - Vol. 22. - P. 81-96.

333. Ma S., Zhang H., Sun W. et al. Hyperhomocysteinemia induces cardiac injury by up-regulation of p53-dependent Noxa and Bax expression through the p53 DNA methylation in ApoE(-/-) mice // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2013. - Vol. 45 (5). - P. 391-400.

334. MacCord J.M., Roy R.S. The pathophysiology of superoxide: roles in inflammation and ischemia // Can J Physiol Pharmacol. - 1982 - Vol. 60 (11). — P. 1346-1352.

335. Maisel A.S., Clopton P., Krishnaswamy P. et al. Impact of age, race, and sex on the ability of B-type natriuretic peptide to aid in the emergency diagnosis of heart failure: results from the Breathing Not Properly (BNP) multinational study // Am Heart J. - 2004. - Vol. 147 (6). - P. 1078-1084.

336. Malhotra R., Brosius III F.C. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes // J Biol Chem. -1999.-Vol. 274.-P. 12567-12575.

337. Mallat Z., Tedgui A., Fontaliran F. et al. Evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335. -P. 1190-1196.

338. Manginas A., Tsiavou A., Chaidaroglou A. et al. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patients in Greece // Coronary Artery Disease. - 2008. - Vol. 19, № 8. - P. 575-582.

339. Marklund S.L. Analysis of extracellular superoxide dismutase in tissue homogenates and extracellular fluids // Methods Enzymol. - 1990. - Vol. 186. -P. 260-265.

340. Martin R.C.G., Li, Y., Liu, Q. et al. Manganese superoxide dismutase V16A single-nucleotide polymorphism in the mitochondrial targeting sequence is associated with reduced enzymatic activity in cryopreserved human hepatocytes // DNA and C ell Biology. - 2009. - Vol. 28. - P. 3-7.

341. Matsumura S., Iwanaga S., Mochizuki S. et al. Targeted deletion or pharmacological inhibition of MMP-2 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice // Clin Invest. - 2005. - Vol. 115 (3). - P. 599-609.

342. Matute-Bello G., Wurfel M.M., Lee J.S. et al. Essential Roleof MMP-12 in Fas-nduced Lung Fibrosis // Cell Mol Biol. - 2007. - Vol. 37 (2). - P. 210-221.

343. Maulik N., Goswami S., Galang N. et al. Differential regulation of Bcl-2, AP-1 and NK-kappa B on cardiomyocyte apoptosis during myocardial ischemic stress adaptation // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 443. - P. 331-336.

344. Mclntyre M., Bohr D.F., Dominiczak A.F. Endothelial function in hypertension: the role of superoxide anion // Hypertension. - 1999. - Vol. 34, №4.-P. 539-545.

345. McKie P. M., Rodeheffer R.J., Cataliotti A. et al. Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and B-Type Natriuretic Peptide. Biomarkers for Mortality in a Large Community-Based Cohort Free of Heart Failure // Hypertension. - 2006. - Vol. 47 (5). - P. 874-880.

346. Medley T.L., Kingwell B.A., Gatzka C.D. et al. Matrix metalloproteinase-3 genotype contributes to age-related aortic stiffening through modulation of gene and protein expression // Circ Res. - 2003. - Vol. 92 (11). - P. 1254-1261.

347. Meirhaeghe A., Sandhu M.S., McCarthy M.I. et al. Association between the T-381C polymorphism of the brain natriuretic peptide gene and risk of type 2 diabetes in human populations // Hum Mol Genet. - 2007. - Vol. 16 (11). - P. 1343-1350.

348. Michalovitz D., Halevy O., Oren M. Conditional inhibition of transformation and of cell proliferation by a temperature-sensitive mutant of p53 // Cell. - 1990. - Vol. 62. - P. 671-680.

349. Miller D.P., Neuberg D., de Vivo I. et al. Smoking and the risk of lung cancer: susceptibility with GSTP1 polymorphisms // Epidemiology. - 2003. -Vol. 14(5).-P. 545-551.

350. Moorjani N., Catarino P., Trabzuni D. et al. Upregulation of Bcl-2 proteins during the transition to pressure overloadinduced heart failure // International Journal of Cardiology. - 2007. - Vol. 116 (1). - P. 27-33.

351. Moscow J.A., Townsend A.J., Goldsmith M.E. et al. Isolation of the human anionic glutathione S-transferase cDNA and the relation of its gene expression to estrogen-receptor content in primary breast cancer // Proc Na. Acad Sci. -1988. -Vol. 85.-P. 6518-6522.

352. Mughal W., Dhingra R., Kirshenbaum L.A. Striking a balance: autophagy, apoptosis, and necrosis in a normal and failing heart // Curr Hypertens Rep. -2012. - Vol. 14 (6). - P. 540-547.

353. Mukherjee R., Brinsa T.A., Dowdy K.B. et al. Myocardial infarct expansion and matrix metalloproteinase inhibition // Circulation. - 2003. - Vol. 107 (4). -P. 618-625.

354. Mukoyama M., Nakao K., Hosoda K. et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide // J Clin Invest. - 1991.-Vol. 87.-P. 1402-1412.

355. Muller F.L., Lustgarten M.S., Jang Y. et al. Trends in oxidative aging theories // Free Radic Biol Med. - 2007. - Vol. 43, № 4. - P. 477-503.

356. Muller-Werdan U., Werdan K. Immune modulation by catecholamines - a potential mechanism of cytokine release in heart failure? // Herz. - 2000. - Vol. 25 (3).-P. 271-273.

357. Munter K., Kirchengast M. The role of endothelin receptor antagonists in cardiovascular pharmacotherapy // Expert Opin Emerg Drugs. - 2001. - Vol. 6. -P. 3-11.

358. Nabel E. Cardiovascular disease // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 349, № 1. -P. 60-72.

359. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases // Biol Chem. - 1997. - Vol. 378 (3-4). - P. 151-160.

360. Nakagawa T., Yuan J. Cross-talk between two cysteine protease families. Activation of caspase-12 by calpain in apoptosis // J Cell Biol. - 2000. - Vol. 150.-P. 887-894.

361. Nakano K., Vousden K.H. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 // Mol Cell. - 2001. - Vol. 7. - P. 683-694.

362. Namiki A., Brogi E., Kearney M. et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270.-P. 31189-31905.

363. Nemoto M., Nishimura R., Sasaki T. et al. Genetic association of glutathione peroxidase-1 with coronary artery calcification in type 2 diabetes: a case control Study with multi-slice computed tomography // Cardiovasc Diabetol. - 2007. -Vol. 6. - P. 23-27.

364. Newton-Cheh C., Larson MG., Vasan R.S. et al. Association of common variants in NPPA and NPPB with circulating natriuretic peptides and blood pressure // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41 (3). - P. 348-353.

365. Nie Y., Gu H., Gong J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and congenital heart disease: a meta-analysis // Clin Chem Lab Med. -2011. - Vol. 49 (12).-P. 2101-2108.

366. Niu J., Kolattukudy P.E. Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications // Clin Sci (Lond). - 2009. -Vol. 117.-P. 95-109.

367. Nkeh B., Tiago A., Candy G.P. et al. Association between an atrial natriuretic peptide gene polymorphism and normal blood pressure in subjects of African ancestry //Cardiovasc J S Afr. - 2002. - Vol. 13 (3). - Vol. 97-101.

368. Nozik-Grayck E., Suliman H. B., Piantadosi C. A. Extracellular superoxide dismutase // Int J Biochem Cell Biol. - 2005. - Vol. 37, № 12. - P. 2466-2471.

369. O'Connor D.S., Schechner J.S., Adida C. et al. Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells // Amer J Pathol. -2000. - Vol. 156. - P. 393-398.

370. O'Donoghue M., Chen A., Baggish A.L. et al. The effects of ejection fraction on N-terminal ProBNP and BNP levels in patients with acute CHF: analysis from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study // J Card Fail. - 2005. - Vol. 11 (Suppl. 5). - P. 9-14.

371. Ohtsuka T., Hamada M., Sasaki O. et al. Clinical implications of circulating soluble Fas and Fas ligand in patients with acute myocardial infarction // Coron Artery Dis. - 1999. - Vol. 10. - P. 221-225.

372. Okubo S., Tanabe Y., Takeda K. et al. Ischemic preconditioning and morphine attenuate myocardial apoptosis and infarction after ischemiareperfusion in rabbits: role of delta-opioid receptor // Am J Physiol Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. H1786-H1791.

373. Okuyan E., Uslu A., Cakar M.A. et al. Homocysteine levels in patients with heart failure with preserved ejection fraction // Cardiology. - 2010. - Vol. 117.-P. 21-27.

374. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in failling human heart // New Engl J Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1131-1141.

375. Omland T. B-type natriuretic peptides: Prognostic markers in stable coronary artery disease // Expert Rev Mol Diagn. - 2008. - Vol. 8 (2). - P. 217225.

376. Oral N., Kapadia S., Nakano M. et al. Tumor necrosis factor alfa and Falling Human Heart // Clin Cardiology. - 1995. - Vol. 18 (Suppl. IV). - P. 20-27.

377. Owan T.E., Hodge D.O., Herges R.M. et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction // N Engl J Med. -2006.-Vol. 355.- P. 251-259.

378. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. Comparative effects of low-dose versus high-dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: the Assessement of Treatment with Lisinopril And Survival (ATLAS) // Europ Heart J. - 1998. - Vol. 19. - P. 142.

379. Palojoki E., Saraste A., Eriksson A. et al. Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infarction in rats // Am J Physiol. -2001. - Vol. 280. - P. H2726-H2730.

380. Parmley W.W. Surviving heart failure: Robert L. Frye lecture // Mayo Clin Proc. - 2000. - Vol. 75. - P. 111-118.

381. Patti G., Fossati C., Nusca A. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T genetic polymorphism and late infarct-related coronary artery patency after thrombolysis // J Thromb Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27 (4). - P. 413-420.

382. Paulus W.J. How are cytokines activated in heart failure? // Europ J Heart Fail. - 1999. - Vol. 1 (4). - P. 309-312.

383. Pelliccia A., Thompson P.D. The genetics of left ventricular remodeling in competitive athletes // J Cardiovasc Med. - 2006. - Vol. 7. - P. 267-270.

384. Perianayagam M. C., Liangos O., Kolyada A. Y., et al. NADPH Oxidase p22phox and catalase gene variants are associated with biomarkers of oxidative stress and adverse outcomes in acute renal failure // Journal of the American Society of Nephrology. - 2007. - Vol. 18, №1. - P. 255-263.

385. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M. et al. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes // Cardiology. - 2007. - Vol. 107 (4). -P. 291-295.

386. Pickett C.B., Lu A.Y. Glutathione S-transferases: gene structure, regulation, and biological function // Annu Rev Biochem. - 1989. - Vol. 58. - P. 743-764.

387. Pilbrow A.P., Palmer B.R., Frampton C.M. et al. Angiotensinogen M235 T and T174M gene polymorphisms in combination doubles the risk of mortality in heart failure // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 322-327.

388. Pim D., Banks L. p53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression // Int J Cancer. - 2004. - Vol. 108. - P. 196-199.

389. Pinto X., Vilaseca M.A., Garcia-Giralt N. et al. Homocysteine Study Group Homocysteine and the MTHFR 677C-T allele in premature coronary artery disease. Case control and family studies // European Journal of Clinical Investigation. - 2001. - Vol. 31. - P. 24-30.

390. Plischke M., Neuhold S., Adlbrecht C. et al. Inorganic phosphate and FGF-23 predict outcome in stable systolic heart failure // Eur J Clin Invest. - 2012. -Vol. 42 (6). - P. 649-56.