Клинико-иммуногенетические особенности микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Зыкова, Ирина Витальевна

• Зыкова, Ирина Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зыкова, Ирина Витальевна

5

Глава 1. Эпидемиологическая, клинико-лабораторная и иммуногенетическая характеристика микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов (обзор литературы). i * ••

1.1. Эпидемиологические и клинические особенности микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов.

1.2. Особенности иммунной системы организма при иксодовых клещевых боррелиозах, клещевом энцефалите и микст-инфекции.

1.3. Особенности иммунногенетики при иксодовых клещевых боррелиозах и клещевом энцефалите.

Глава 2. Материалы и методы исследования .:.

2.1. Характеристика обследованных больных :.

2.2. Лабораторные методы исследований.:.

2.3. Методы иммунологического исследования

2.4. Методы иммуногенетического исследования;.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика раннего периода микстинфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов.

Глава 4. Характеристика иммунных нарушений в остром периоде микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов

Глава 5. Иммуногенетическая характеристика пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов.

5.1. Антигены гистосовместимости у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза.

5.2. Антигены гистосовместимости у пациентов с различными формами микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза.

5.3. Сравнительный анализ распределения антигенов гистосовместимости у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза с моноинфекциями клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов .:.

5.4. Взаимосвязь между антигенами гистосовместимости и выраженностью иммунного ответа у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и

Лайм-боррелиоза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммуногенетические особенности микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов»

Клещевые нейроинфекции - группа трансмиссивных инфекционных заболеваний с острым или хроническим течением, большая часть которых приходится на клещевой энцефалит и иксодовый клещевой боррелиоз. Природные очаги этих инфекций имеют широкое мировое распространение, в том числе и на территории Российской Федерации. Показатели заболеваемости клещевым энцефалитом и Лайм-боррелиозом в Кировской области ежегодно в несколько раз превышают среднероссийские. В 2004 г. заболеваемость клещевым энцефалитом составила 3,57 на 100 тыс. населения, Лайм-боррелиозом - 21,7 на 100 тыс. населения (по Российской Федерации 2,9 и 4,5 на 100 тыс. населения соответственно).

Одновременная зараженность клещей I.persulcatus и I.ricinus возбудителями клещевого энцефалита и боррелиоза определяет возможность существования сопряженных природных очагов этих инфекций и создает условия для одновременного инфицирования ими людей и развития микст-инфекции (Э.И.Коренберг,1993; А.Н.Алексеев, 1993). Диагностика сочетанного заболевания на ранних этапах представляет определенные трудности вследствие взаимного влияния инфекций друг на друга. Острый период микст-инфекции изучался многими учеными (Л.Н.Кравчук, 1993; Е. А. Лайковская, 1993; О.М.Лесняк,1993; М.Л.Амосов,2000), однако, полученные результаты имеют противоречивый характер. У исследователей нет единого мнения об особенностях клинических проявлений микст-инфекции, о подходах к ее классификации, методах ранней диагностики и лечения (Л.О.Бадалян, 1993; Л.И.Волкова, 1998; А.Н.Усков,2003).

Исследования иммунного статуса больных микст-инфекцией немногочисленны, а их результаты неоднозначны (Л.Н.Кравчук, 1993; Л.В.Лукашова,2000; М.Л.Амосов,2000). Особенности распределения HLAI I антигенов у пациентов с сочетанной инфекцией не изучались, в то время как I при изолированном течении клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов выявлены определенные иммуногенетические маркеры (Л.0.4ерницына,1990, Т.В.Егорова, 1998, Т.И.Муравина,2001,

С.В.Аббасова,2002). Так, например, выявлена взаимосвязь гаплотипа А2В16 у женщин с развитием тяжелого течения при клещевом энцефалите. Поражение суставов при иксодовых клещевых боррелиозах связано с наличием А2, В15 и DR4 и т.д.

Изучение взаимосвязи антигенов главного комплекса гистосовместимости с различными вариантами болезни и изменениями I иммунного ответа организма позволят глубже понять патогенез микст-инфекции, разработать новые критерии прогнозирования характера течения и исхода заболевания с целью назначения своевременного лечения.

Цель исследования I

Изучение клинико-иммунологических особенностей микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза во взаимосвязи с иммуногенетическими факторами. ■ ■ [ | 1

Задачи исследования

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов.

2. Оценить иммунный ответ организма при микст-инфекции.

3. Определить особенности распределения антигенов системы HLA у ! больных микст-инфекцией клещевого энцефалита и болезни Лайма.

4. Изучить роль иммуногенетических факторов в формировании различных клинических вариантов микст-инфекции.

5. Уточнить изменения со стороны иммунной системы при сочетанной

I ! инфекции в зависимости от антигенов гйстосовместимости.

Научная новизна

В результате выполненной работы впервые проведено комплексное клинико-эпидемиологическое, иммунологическое и иммуногенетическое изучение особенностей клинических проявлений острого периода микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в эндемичном регионе Российской Федерации. 1 f i

Изучены различные клинические варианты острого периода микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза, дана сравнительная характеристика клинических проявлений заболевания в зависимости от развития эритемной и безэритемной форм, Лихорадочного и менингеального 1 вариантов, одноволнового и двухволнового течения. Проведен сравнительный анализ острого периода сочетанной инфе&ции с изолированным течением клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза.

В эндемичном регионе впервые исследованы клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза в острый период заболевания. При развитии I различных форм сочетанной инфекции выявлены определенные особенности иммунного ответа организма. I

Впервые в России среди больных микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза проведено исследование распределения HLAантигенов, их фенотипических и гаплотипических сочетаний. Выявлена i взаимосвязь антигенов гистосовместимости с различными клиническими проявлениями заболевания и иммунологическими показателями при различных I формах сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза. 1 ' 1

Практическая значимость

Результаты работы позволили:

- уточнить варианты течения микст-инфекции на начальных этапах заболевания, что имеет большое значение для своевременной диагностики сочетанной инфекции и лечения больных;

- установить изменения иммунной системы организма при различных клинических формах микст-инфекции, что позволило объяснить механизмы предрасположенности организма к развитию данного патологического процесса; '

- определить иммуногенетические критерии формирования групп риска по предрасположенности к сочетанной клещевой инфекции и особенностям ее течения; ' i i

- разработать критерии прогнозирования иммунного ответа и развития I разных вариантов микст-инфекции ' клещевого энцефалита и боррелиоза в зависимости от HLA-фенотипических особенностей;

- разработать клиническую классификацию острой микст-инфекции клещевого энцефалита и боррелиоза.

Внедрение в практику

Принципы обследования больных ' 1 микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза включены в практическую деятельность врачей Кировской городской инфекционной больницы. '

Материалы исследований используются в учебном процессе на лечебном и педиатрическом факультетах Кировской государственной медицинской 1 академии. Опубликовано учебно-методическое пособие для студентов "Клещевой энцефалит", утвержденное на УМО-5 от 14.01.2005 г.

Положения, выносимые на защиту

- микст-инфекция характеризуется развитием в большинстве случаев безэритемной формы заболевания с лихорадочным или менингеальным вариантами течения, которая протекает с выраженной интоксикацией и на фоне значительных изменений иммунного статуса больных;

- выявленные особенности распределения HLA-антигенов у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза дают возможность 1 прогнозировать возникновение и особенности течения заболевания с целью выбора тактики ведения больного.

I I

Апробация диссертационного материала

Результаты клинических наблюдений1 и' исследований доложены и I обсуждены на областной научно-практической конференции, посвященной 625летию г.Кирова (Киров, 1999), на 6-ой итоговой конференции молодых ученых i и студентов (Киров, 2000), на областной йаучно-практической конференции "Проблемы клещевых нейроинфекций" (Киров, 2001), на 7-ой итоговой конференции молодых ученых и студентов j (Киров, 2003), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на совместном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом эпидемиологии и детских I инфекций, госпитальной терапии, гематологии и геронтологии, микробиологии, патологической физиологии Кировской i государственной медицинской I академии (Киров, 2005). По теме диссертаций'опубликовано 19 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Зыкова, Ирина Витальевна

Выводы

1. Доля микст-инфекции составляет 21% от заболеваемости клещевым энцефалитом и 3% - Лайм-боррелиозом. В структуре сочетанной инфекции преобладает безэритемная форма (90%) с лихорадочным (49%) или менингеальным (51%) вариантом заболевания.

2. Для острого периода микст-инфекции характерна активация как Т-клеточного звена иммунитета со снижением относительного содержания CD8+KneTOK, так и В-звена с усилением процессов антителообразования. Фагоцитарная активность нейтрофилов уменьшается, но при этом усиливаются кислородзависимые механизмы киллерной способности фагоцитов. Наиболее значимые отклонения регистрируются при безэритемной форме и менингеальном варианте инфекционного процесса.

3. Предрасположенность к сочетанной инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза ассоциируется с HLA-антигенами Al, А26, АЗО, В35, В41, Cw2, фенотипом В17,27 и гаплотипическими сочетаниями A1JB41; А26,В14; А26,В27. Резистентность к развитию заболевания связана с HLA-специфичностыо A3, фенотипом А2,3 и гаплотипом АЗ,В7.

4. Различные клинические проявления микст-инфекции связаны с определенными иммуногенетическими маркерами: эритемная форма - с HLA-A29, безэритемная - с HLA-A32, В17; лихорадочный вариант заболевания - с HLA-A32, менингеальный и/или менингоэнцефалити-ческий - с HLA-A9, Cw2.

5. С HLA-маркерами сочетанной инфекции Al, В35, В41 и Cw2 ассоциируется недостаточный клеточный и гуморальный иммунитет, который и определяет предрасположенность к развитию заболевания. У носителей HLA-антигена A3 - фактора резистентности при микст-инфекции — определяется адекватный иммунный ответ организма.

Практические рекомендации

Диагноз микст-инфекции клещевого рнцефалита и Лайм-боррелиоза 1 необходимо основывать на данных ' эпидемиологического анамнеза (присасывание клеща, посещение леса в сроки инкубационного периода заболевания), клинических проявлениях болезни (развитие интоксикации, менингеального синдрома, клещевой мигрирующей эритемы) и результатах серологических исследований на обе инфекции.

Лицам, у которых через 1 месяц после присасывания клеща или посещения

I „ I | леса отмечаются явления интоксикации i (лихорадка, слабость, миалгии, артралгии), менингеальный синдром;, > необходимо проведение серологического обследования на клещевой энцефалит и иксодовые i клещевые боррелиозы в динамике с использованием парных сывороток с I целью выявления безэритемной формы, (лихорадочного и менингеального вариантов микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза.

На основании результатов исследований 'мы предлагаем следующую классификацию острой микст-инфекции ишещевого энцефалита и Лайм! t боррелиоза: ! ! i

Инфекция Форма Варна! JT , 1 I I'M Течение Степень тяжести

Манифестная Эритемная Безэритемная Лихорадочный Менингеальный Менингоэнцефали Менингоэнцефало Миелитический Полирадикулонев 1 i 1 i « ! i i „ тическии полио- ' I з^тический , Одноволновое г Двухволновое Легкая Средняя Тяжелая

Субклиническая Клинических проявлений заболевания нет, диагноз ставится на основании < < результатов серологического исследования и/или ПЦР

4. Учитывая преобладание в структуре микст-инфекции безэритемных форм и I лихорадочного варианта заболевания и 1 отсутствие клинических отличий сочетанной инфекции от безэритемных форм Лайм-боррелиоза и лихорадочной формы клещевого энцефалита, пациентам, заболевшим после I присасывания клеща в течение 1 месяца, необходима этиотропная терапия, направленная на оба возбудителя. ь

5. В качестве дополнительных критериев^ формирования групп риска по развитию микст-инфекции с целью проведения иммуноглобулине- и антибиотико-профилактики после присасывания клеща могут I использоваться генетические факторы предрасположенности к сочетанной инфекции - HLA-антигены Al, А26, АЗО^ В35, В41, Cw2, фенотип В 17,27 и I гаплотипические сочетания А1,В41; А26,В14; А26,В27.

6. Иммуногенетическими маркерами эрите^ных форм сочетанной инфекции являются HLA-антиген А29, фенотип В27,41 и гаплотипы А2,В41, А29,В17;

I ■ безэритемных - HLA-специфичности А32, В17, фенотипические сочетания ' j

А 1,2 и А 1,25; лихорадочных вариантов - HLA-детерминанта A3 2 и фенотип I I

В 14,27; менингеальных (и/или менингоэнцефалитических) - HLA-антигены А9, Cw2 и гаплотипические сочетания А1]В13, А29,В8; одноволнового I течения - фенотип А1,25 и гаплотип А26,В13; двухволнового течения -гаплотипическое сочетание А1,В13. Учитывая особенности распределения HLA-антигенов при различных клинических формах и вариантах микст-инфекции, можно прогнозировать характер течения заболевания и определить тактику рационального комплексного лечения больных.

144 i I ' j "

7. Иммунологическими критериями развития двухволнового течения,

Hi менингеального и менингоэнцефалитического вариантов микст-инфекции являются уменьшение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, снижение гуморального иммунитета, заключающееся, в снижение образования антител, а также уменьшение фагоцитарной активности нейтрофилов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зыкова, Ирина Витальевна, 2005 год

1. Аббасова С.В. Клинико-биохимические и1 иммуногенетические особенности раннего периода Лайм-боррелиоза: Дис. . канд. мед. наук.- М., 2002.- 148 с.

2. Алексеев А.Н., Дубинина Е.В. Эпидемиологические аспектыIсмешанных (энцефалит и боррелиоз) ' клещевых инфекций // Журналинфекционной патологии,- Т.З.- №4.- 1996.г С.5-9.мм

3. Алексеев А.Н. Система клещ-возбудитель и ее эмерджентные свойства.-СПб, 1993.-205 с.

4. Алексеев А.Н. Состав «паразитокосмоса» беспозвоночного хозяина и его! , ,значение для передачи возбудителей' i трансмиссивных инфекций //! ;

5. Паразитологический сборник.- СПб.- 1989.т вып.36.- С. 5-12.

6. Алексеев А.Н., Дубинина Е.В., Семенов :А.В. Смешанные инфекции вклещах рода Ixodes (Acarina: Ixodidae) правило, а не исключение //

7. Клинические перспективы в инфектологиии Тез. докл. Всеросс. науч. конф. 17-18 окт. 2001.- СПб, 2001. С. 8-9. I ' !1.»1 i I

8. Алексеев Л.П., Хаитова Н.М., Яздовский В.В. Ассоциируемая с HLAiпредрасположенность к заболеваниям 1 и1 некоторые механизмы еереализации // Вестник АМН СССР.-1988.-№5.-с.30-38.. 1 !

9. Амосов М.Л. Клинико-эпидемиологическая • и , серологическаяхарактеристика острого периода мик1т-инфекции болезни Лайма иj jклещевого энцефалита в эндемичном регионе Среднего Урала: Дисс. .1. I jканд. мед. наук.- Екатеринбург, 2000.- 142с. ;1

10. Ахмерова P.P. Оценка иммунного ответа на введение живой коревой1. И | ■вакцины у лиц с различным набором тканевых антигенов по системе HLA:I

11. Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 199,7l-19 с.

12. Бадалян Л.О., Кравчук Л.Н., Беляева И.А. Особенности клиники начального1 ,периода микст-инфекции клещевого энцефалита и болезни Лайма //1.I ;

13. Проблемы клещевых боррелиозов. Под 'ред. Э.И.Коренберга.-М.,-1993.-С.86-92. ! i 1 <

14. Барскова B.H. Возраст и течение Лаймской болезни // Тер.архив.- 2000.11.- С.30-32. ' ,

15. П.Болехан В.Н. Диагностика состояния восприимчивости к инфекционнымj ) гболезням: Дис. канд. мед. наук.- Спб., 1993.-186 с.

16. Бондаренко А.Л. HLA и болезни.- Киров, 1999^- 194 с.

17. Бондаренко А.Л. Клинико-иммунологич^ские аспекты вирусного гепатита А и В у подростков: Дис. докт. мед. наук.- Спб., 1995.- 286 с.I

18. Бондаренко А.Л. Клинико-иммунологический и генетический анализ вирусного гепатита В // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 1999.- № 1.-С.42-46. inI

19. Вельгин С.О. Клинико-лабораторная характеристика Лайм-боррелиоза в Республике Беларусь: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Минск, 2000.- 16 с.

20. Волкова Л.И. Клинико-эпидемиолошческие особенности острого клещевого энцефалита в Свердловской области // Мед.кафедра.- 2003.- №26..- С. 27-35. h ! I

21. Ижевск.-1998.- С.186-188. h i|

22. Гагарина И.В. Показатели гуморальных (факторов и специфическойрезистентности у больных иксодовым клещевым боррелиозом // VI Росс.11съезд врачей-инфекционистов: Тез. докл. конф. 29-31 окт. 2003.- СПб, 2003.11. С.82. | ' ;

23. Гены комплекса HLA у больных туберкулезом в киргизской популяции /1.i I

24. Амшеров А.Ш., Китаев М.И., Тарасенко! О.М. и др. // Проблемыi jтуберкулеза.- 1997.-№ 5. с.41-42. i , М1. !

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ.- М.: Практика,I1998.-459 с.

26. Динамика специфического гуморального ,ответа при клещевом энцефалите /I

27. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Чебышева Е.С. и др. // Инфекционные болезниIна рубеже XXI века: Тез. докл. науч.-практ. конф. 24-26 мая 2000.- Москва, 2000. С. 51.

28. Дранник Г.И. Клиническая иммунология и аллергология. М.: «Медицинскоеинформационное агенство», 2003.- 604 с. ; ; ,! I h

29. Дружинина Т.А. Особенности эпидемиологии и природной очаговости!клещевого боррелиоза в условиях центрального региона России: Автореф.дис. . канд. мед. наук.- Ярославль, 1999.-J 20 с.i , t

30. Егорова Т.В. Клиническая и иммунологическая характеристика болезни Лайма (клещевого боррелиоза) у детей: ^ Дис. . канд. мед. наук.- Киров, 1998.- 142 с. I s i1.I

31. Зайцева Г.А. Иммунологические маркеры крови и состояниепротивоинфекционного иммунитета: Дис.1.,д:м.н.- Киров, 1989.- 256 с.i , j

32. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека.- Изд-воj !

33. Триадафарм, 2002.- 138 с. i : , , ,1.' 1 1

34. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз.- М.: Наука, 1982. -238 с. ; !, !1.I 1

35. Зотиков Е.А., Кутьина Р.Н., Красникова Н.А. Традиционные и1.. Iнетрадиционные подходы к изучению ассоциаций HLA с заболеваниями //!

36. Вестник АМН СССР.- 1988.- № 7.- С.43-47.! 1II1.I | I

37. Новосибирск, 2001.-360 с. !.

38. Иммуногенетика и иммунология: резистентность к инфекции / Хаитов P.M.,1.i i

39. Манько В.М., Алексеев Л.П. и др. Ташкент,' Изд-во им. Ибн Сины, 1991.456 с.

40. Иммунологические аспекты и проблемы С.Н., Малышева Е.Б., Зайцева Г.А. и др. II № 13.- С. 64-83.вирусного гепатита В / Соринсон

41. Успехи гепатологии.- Рига, 1987.1. N :' !

42. Иммунологические особенности клещевого энцефалита на Среднем Урале / Лагерева Ю.Г., Топоркова М.Г., Ищенко Н;В. и др. // VI Росс, съезд врачей1.i i" | . :инфекционистов: Тез. докл. конф. 29-31 окт.,2003.- СПб, 2003. С. 203.

43. Исаева Н.В. Статус активных доноров крови и ее компонентов по иммунологическим критериям: Автореф.| дис. . канд. биолог, наук.- М.,2000.- 23 с. НИ1.\ н : .• . .

44. Кветкова Э.А. Вирусологические и иммунологические аспекты патогенезаi ;М : ;клещевого энцефалита. Дисс. . д-ра мед.!наук.- Л., 1984.- 417 с.1.j И :

45. Клинико-иммунологические аспекты течения ранней стадии болезни Лаймаi ;

46. Курдина М.И., Ананьева Л.П., Макаренко i Л.А. и др. // VI Росс, съездм ;врачей-инфекционистов: Тез. докл. конф. !29г31 окт. 2003.- СПб, 2003. С. 197. : \Ь ■ i

47. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита всезон 2000 года / Антонов B.C., Крумгольц: В.Ф.,. Торощин А.А. и др. //j ;

48. Всероссийская научная конференция ; ("Клинические ; перспективы в инфектологии": Тез. докл.- СПб., 2001. С. 116-1.7.

49. Клинические аспекты ассоциированной инфекции — иксодового клещевого, Iборрелиоза и клещевого энцефалита / !Лепехин А.В;, Лукашова Л.В.,1.П

50. Портнягина Е.В. и др. // Проблемы клещевых и паразитарных заболеваний:

51. Материалы круглого стола в рамках : VI Росс.-Итал. науч. конф.j: • ; ' ; :

52. Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика" 14-16 дек.2000.-СПб, 2000. С. 4-12. N4i i ■ !

53. Клинические проявления клещевого энцефалита при его сочетании с Лайм-боррелиозом в остром периоде / Амосов |м.Л. , Лесняк О.М., Надеждина

54. M.B. и др. // Актуальные проблемы природно-очаговых инфекций: Сб. мат. II республиканской науч.-практ. конф. 8т9 апреля 1998.- Ижевск, 1998. С. 214-215. 1

55. Клинические проявления Лайм-боррелиоза на Среднем Урале и их ассоциации с геновидами B.burgdorferi / Лесняк О.М., Истомина О.Ю.,

56. Рипкема Ш. и др. // Тер. арх.- 1997.- № 5.- Q.9-12. ,till .

57. Козлов Л.Б., Мефодьев В.В., Огурцов А.А! Микст-инфекция клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита в Тюменской области // КлещевыеIборрелиозы: Материалы науч.-практ. конф,- Ижевск, 2002.- С. 159.

58. Козлов С.С. Лайм-боррелиоз в Северо-Западном регионе России: Автореф.iдис. докт. мед. наук.- Спб., 1999. 36 с. I ! In1.' * I

59. Колчанова Л.П., Степанова К.Б., Орлов|В.Н. Микст-инфекция клещевогоэнцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в Тюменской области //I

60. Научный вестник Тюменской медицинской академии.- 2002.-№7-8.-С.103.i 1

61. Коренберг Э.И. Изучение и профилактика микст-инфекций, передающихся иксодовыми клещами // Вестник РАМН,- 200ll.- '№11.- С. 41-45.j I

62. Коренберг Э.И. Инфекции группы Лайм-боррелиоза иксодовые клещевые боррелиозы в России // Мед. паразитол. и паразитар. болезни,- 1996.- № 3.-С.14-18. Mi 'I

63. Коренберг Э.И. Проблемы клещевых j боррелиозов / Под ред.

64. Э.И.Коренберга.- М., 1993.- 184 с. N , !' !

65. Коррекция показателей иммунитета у больных клещевым энцефалитом /11 1

66. Потурнак Е.Н., Колесникова А.Ф., Толоконская Н.П. и др. // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: Тез. докл. науч.-практ. конф. 24-26 мая 2000.1.!

67. Москва, 2000. С. 51. : Ь |1.• I

68. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление иjлечение).-Москва, 2003.-443с.i I

69. Леонова Г.Н., Якушева C.C., Иванис B.A. Клещевые микст-инфекции в Приморском Крае // Клещевые боррелиозы: Материалы науч.-практ. конф.-Ижевск, 2002.- С. 179-182.I

70. Лесняк О.М. Клинико-эпидемиологические закономерности Лайм-боррелиоза на Среднем Урале. Автореферат дисс. . д-ра.мед.наук.-М.,1995.-51 с. | , ,i(l: !

71. Лесняк О.М. Лайм-боррелиоз // Екатеринбург, 1999.- 226 с.I

72. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов G.C. Лайм-боррелиоз (иксодовые1 !клещевые боррелиозы) Спб: "Издательство Фолиант", 2000.- 160 с.

73. Любезнова О.Н. Клинико-патогенетическое значение показателей1, !перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при Лайм-боррелиозе: Дис. . канд. мед. наук.- М., 2004.- 154 с.

74. Макаренко Л.А., Курдина М.И., Побединская И.Н. Состояние иммуннойсистемы при болезни Лайма // Росс, журнал кожных и венерических!болезней.-2002.-№1.-С. 25-28. !• '1. И 1 '

75. Масалев В.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оптимизацияэкстренной профилактики клещеваго энцефалита и иксодовых клещевых\боррелиозов в сочетанных очагах: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- пермь,2000.- 23 с. . ; Ii 1 ! |

76. Масалев В.В., Воробьева Н.И., Мардиросова М.И. Микст-инфекция:1.>11 iклещевой энцефалит и иксодовые клещевые боррелиозы // Материалы1. I •научной сессии Перм.гос.мед.акад.-ПГМА,.Пермь,1999.-№1312.

77. Методические указания по эпидемиологии, диагностике, клинике и профилактике болезни Лайма. Под ред. Э.И.Коренберга и В.А.Насоновой.1. М., 1991.-61С. ! i!11 i

78. Механизмы регуляции и иммунитета в патогенезе болезни Лайма / Федоров1.I

79. Е.С., Барскова В.Г., Ананьева Л.П. и др. 41 Клин, медицина.- 1999.- №6.-С.14-19. j' I