Клинико-иммунологические и иммуногистохимические особенности различных форм базальноклеточного рака кожи и комплексный метод его лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, доктор медицинских наук Хлебникова, Альбина Николаевна

• Хлебникова, Альбина Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Хлебникова, Альбина Николаевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологическая характеристика БКР

1.2. Роль протеинов, регулирующих клеточный цикл, в 11 неопластической трансформации

1.2.1. Апоптоз

1.2.2. Семейство протеинов bcl-2 и их роль в канцерогенезе

1.2.3. Роль протеинов bcl-2 в патогенезе эпителиальных опухолей кожи

1.2.4. Способы оценки пролиферативной активности клеток

1.2.5. Пролиферативная активность клеток эпителиальных опухолей 18 кожи

1.2.6. Ген рбЗ и его роль в канцерогенезе

1.3. Адгезивные молекулы и их роль в неопластической трансформации 23 тканей

1.3.1. Молекулы клеточной адгезии

1.3.2. Кадгерины

1.3.3. Е-кадгерин и его роль в злокачественной трансформации клеток

1.3.4. Экспрессия Е-кадгерина в эпидермисе и эпителиальных опухолях 28 кожи

1.3.5. Семейство молекул CD

1.3.6. Роль молекул CD44 в канцерогенезе

1.3.7. Экспрессия молекул CD44 в эпителиальных опухолях кожи

1.4. Современные методы лечения БКР

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Метариалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологические методы исследования ^

2.2.1.1. Гистологический метод ^

2.2.1.2. Иммуиогистохимический метод ^

2.2.2. Системы оценки экспрессии различных ИГХ маркеров

2.2.3. Статистический метод

Глава 3. Клинико-морфологическая характеристика 50 базальноклеточного рака

3.1. Клиническая характеристика БКР

3.2. Морфологическая характеристика БКР

4.1 .Экспрессия протеинов, регулирующих апоптоз - ВАХ и BclX, в базальноклеточном раке

4.2. Пролиферативная активность клеток 105 базальноклеточного рака

4.3. Экспрессия протеина рбЗ в БКР

Глава 5. Экспрессия адгезивных молекул в базальноклеточном раке

5.1. Экспрессия Е-кадгерина в БКР

5.2. Экспрессия CD44H в базальноклеточном раке

Глава 6. Лечение базальноклеточного рака кожи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические и иммуногистохимические особенности различных форм базальноклеточного рака кожи и комплексный метод его лечения»

Изучение злокачественных опухолей кожи является актуальной междисциплинарной задачей клинической дерматологии и онкологии в связи с высоким уровнем и нарастанием первично регистрируемой заболеваемости. В общей структуре онкозаболеваемости населения России злокачественные опухоли кожи занимают 3-е ранговое место (от 10,4% до 12%) [16,32]. Наиболее частой из них является базальноклеточный рак (БКР), доля которого в их общей структуре оценивается в 75-90% [79,92]. Выделяют поверхностную, нодулярную, язвенную и склеродермоподобную формы БКР [17,18,177], которые характеризуются разным течением, прогнозом и требуют дифференцированного подхода к лечению. В то же время патогенетические механизмы формирования той или иной клинической формы БКР изучены недостаточно. Наиболее детально исследованы иммунологические аспекты язвенного и метатипического БКР [52], лишь отдельные авторы изучали морфологические и иммуногистохимические особенности различных клинических форм БКР [4].

Как известно, значительная роль в неоиластической трансформации клеток и течении злокачественных новообразований принадлежит инактивации регуляторных протеинов, контролирующих апоптоз и пролиферацию [153,219,248] и адгезивным молекулам [12,205,235]. Однако, данные литературы об экспрессии в БКР протеинов, регулирующих анонтоз, противоречивы. Одни авторы не выявили экспрессии протеина-индуктора апоптоза ВАХ в клетках БКР [218], другие нашли ее в 80% клеток этой опухоли, что, по их мнению, определяет медленный темп роста новообразования [251], а O.Bozdogan и соавт. [81] отметили, что клетки БКР имели высокую пролиферативную активность в сочетании с экспрессией ингибитора апоптоза BclX. Нам представляется важным изучение роли протеинов, регулирующих апоптоз и пролиферацию, в развитии различных форм БКР. В последнее время большое внимание уделяется изучению экспрессии рецепторов клеточной адгезии, обеспечивающих контакты клеток между собой и с внеклеточным матриксом. В частности показаны нарушения экспрессии адгезивных молекул (Е-кадгерина, CD44) в клетках аденоидного и морфеаподобного типов БКР

101,151,157,203]. Однако анализа экспрессии адгезивных молекул в клетках различных клинико-морфологических вариантов этой опухоли не проводилось.

Поскольку выбор метода лечения БКР зависит от клинической формы, гистологического типа, размера и локализации опухоли, возраста пациента, а также сопутствующих заболеваний для повышения эффективности терапии прибегают к комбинации различных методов [45,53]. Нам представляется важной разработка нового подхода к лечению БКР на основе использования рекомбинантного интерферона-альфа2Ь и/или криодеструкции с учетом клинической формы, гистологического типа и иммунофенотипических особенностей опухоли.

Цель исследования:

Комплексное изучение клинико-морфологических и иммунофенотипических особенностей базальноклеточного рака кожи и разработка на этой основе метода его лечения с использованием рекомбинантного интерферона альфа2Ь и/или криодеструкции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-морфологические особенности различных форм базальноклеточного рака кожи

2. Изучить экспрессию протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла клеток базальноклеточного рака кожи (ВАХ, BclX, PCNA)

3. Изучить экспрессию протеина рбЗ в клетках базальноклеточного рака кожи

4. Изучить особенности экспресии в клетках базальноклеточного рака кожи адгезивных молекул (Е-кадгерин, CD44H)

5. Разработать на основе полученных данных метод лечения базальноклеточного рака кожи с использованием рекомбинантного интерферона альфа2Ь и/или криодеструкции.

6. Оценить эффективность разработанного метода лечения на основе изучения ближайших и отдаленных результатов

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Хлебникова, Альбина Николаевна

Заключение

При анализе 2 130 случаев первичного солитарного БКР было отмечено, что в целом среди больных БКР преобладают женщины, при поверхностной форме их было больше, чем мужчин в 1,7 раза, при нодулярной - в 1,6 раза, при язвенной - в 1,4 раза. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако преимущественно наблюдается у лиц старше 50 лет [22,38,53]. Подавляющее количество пациентов поверхностным, нодулярным и язвенным БКР 84,1%, 87,7%) и 86,6% соответственно приходилось на возраст старше 50 лет. Средний возраст больных с поверхностной формой БКР составил 61,06±11,23 года, с нодулярной - 62,86±11,28 года, с язвенной - 62,8±11,38 лет. У большинства больных различными формами БКР опухоли существовали от 1 года до 3 лет: при поверхностной форме это имело место в 51,9%, при нодулярной — в 53,1%, при язвенной - в 54,8%. Средняя продолжительность заболевания при поверхностной форме несколько превышала аналогичный показатель нодулярной и язвеной формы (2,8±2,5 лет, 2,5±2,2 лет и 2,3±1,9 года соответственно). Необходимо отметить, что у 0,9% больных поверхностной формой и у 0,5%) больных язвенной формой опухоль существовала свыше 20 лет, подобные сроки заболевания при нодулярной форме не встречались.

Как известно, обычно БКР развивается на открытых, подверженных инсоляции местах. По данным большинства авторов, типичной локализацией БКР является область головы, в подавляющем большинстве наблюдений - это лицо [38,45,52,177]. По нашим данным, в области головы и шеи локализовалось 91,1% язвенной и 86% нодулярной формы, при этом в области лица 79,9% и 73,6% соответственно. В тоже время при поверхностной форме БКР только 72,6%) опухолей располагались в области головы и шеи, а в области лица -62,1%. Следует отметить, что при язвенной и нодулярной формах чаще всего на лице поражалась кожа носа, щек, век и периорбиталыюй области, при поверхностной - кожа носа, щек и височной области.

Нетипичной для БКР является локализация па закрытых от УФО участках кожи, в частности на коже туловища. Подобная локализация отмечается по данным литературы в 1,7-12,7% случаев [17,22,176]. Мы установили, что при поверхностной форме БКР локализация на коже туловища встречается в 2,4 раза чаще, чем при нодулярной, и в 3,6 раза чаще, чем при язвенной форме. Локализация на коже туловища явилась наиболее типичной для больных поверхностной формой БКР - 22,1%, преобладание локализации на коже туловища при поверхностном БКР явилось статистически достоверным, по сравнению с нодулярным и язвенным.

Диаметр БКР может варьировать в довольно широких пределах, хотя в основном наблюдаются новообразования диаметром от 0,5 до 2 см, составляя от 42 до 88% случаев [17,53]. По нашим данным, подавляющее большинство опухолей при поверхностной, нодулярной и язвенной формах БКР (82,4%, 88,3% и 93,1% соответственно) имели диаметр до 2 см. В тоже время поверхностная форма БКР диаметром более 2 см встречалась в 2,5 раза чаще, чем язвенная и в 1,5 раза чаще, чем нодулярная форма опухоли. Преобладание очагов размером более 2 см при поверхностном БКР явилось статистически достоверным по сравнению с нодулярной и язвенной формой.

Проведя сравнения возрастно-иолового состава, средней продолжительности заболевания, локализации, размеров очага поражения поверхностного, нодуляриого и язвенного БКР, нами установлено, что статистически достоверными отличиями являются локализация поверхностного БКР на коже закрытых участков (22,1%), по сравнению с нодулярным (9,4%) и язвенным (3,5%); и преобладание среди поверхностного БКР опухолей в стадии T2N0M0 (16,7%), по сравнению с нодулярным и язвенным (11,2% и 6,1% соответственно).

Склеродермоподобная форма БКР встречалась у 17 пациентов, в подавляющем большинстве у женщин. Как правило, очаг локализовался в области головы и шеи; чаще всего на коже носа (41,1%), реже в носогубном треугольнике (23,5%) и на коже щеки (17,6). 70,7% опухолей относились к T1N0M0 и 29,3% - к T2N0M0.

Характерные клинические отличия имеет особая разновидность -гигантский БКР, который чаще встречается у мужчин, может развиться одинаково часто как в возрасте до 60, так и старше 60 лет. Обычно является результатом длительного существования опухоли (в среднем 11,6+7,1 лет). Она, как правило, локализуется на коже туловища (в 3,2 раза чаще, чем БКР в целом) и клинически представлена поверхностной формой или саморубцующейся ее разновидностью, которая при гигантском БКР встречается в 7,1 раза чаще, чем при БКР в целом.

БКР кожи имеет чрезвычайно многообразную гистологическую картину. При изучении гистологических препаратов 653 случаев БКР кожи чаще всего встречался солидный БКР (36,9% случаев), аденоидный и поверхностный мультицентрический тип БКР наблюдали в 11,1% и 10,8% случаев соответственно, несколько реже тип морфеа и метатипический тип (5,7% и 4,8% случаев соответственно). Полученные нами результаты большей частью совпадают с данными литературы о частоте того или иного гистологического типа базалиомы [1,168,177]. Необходимо отметить, что примерно треть всего БКР гистологически имели сложное строение. Среди них подавляющее большинство случаев приходилось на солидно-аденоидный тип, который составил 14,6% от всех базалиом. Опухоли данного строения по количеству уступали только солидным. БКР сложного строения имел различное сочетание гистологических типов в одном гистологическом препарате, обычно наблюдалась комбинация двух или трех типов. Только в одном случае опухоль состояла из четырех компонентов (солидно-кистозно-аденоидно-метатипический). Клетки и строма 1,4% случаев БКР содержали большое количество пигмента меланина.

При сопоставлении клинической формы и гистологического типа опухоли было отмечено, что поверхностная форма БКР в 87% случаев имеет однотипное строение, причем 67,4% всех поверхностных форм гистологически представлены поверхностным мультицентрическим типом строения. Ряд авторов отмечали, что при поверхностной базалиоме гистологически может отмечаться исключительно поверхностный мулитицентрический тип [1,58]. Кроме того данная форма опухоли имела солидное строение в 17,4% случаев, а также сочетание поверхностного мультицентрического и солидного типов в 8,6% случаев. Преобладание отнотипного строения опухоли (77,1% случаев) отмечено и при язвенной форме БКР, которая в 49,5% случаев имела солидное строение, в 12,1% - аденоидное и в 15,1% - сочетание солидного и аденоидного типов строения. Следует отметить, что преобладание солидного типа строения при язвенном БКР статистически достоверно, по сравнению с поверхностной и нодулярной формой. Клинически нодулярная форма БКР имела гистологически однотипное строение в 56,3% случаев, это были преимущественно солидные

33,5%) и аденоидные (19,8%) опухоли. Необходимо отметить, что 43,7% нодулярных форм имели гистологически сложное строение, при этом мы отметили 13 вариантов сочетаний гистологических типов и дифференцировок в одной опухоли. Чаще всего встречался солидно-аденоидный (15,1%) и солидно-кистозный (9,1%) тип строения, остальные варианты были отмечены в единичных случаях.

Анализ гистологического строения поверхностной, нодулярной и язвенной формы БКР показал, что для поверхностной формы наиболее характерен поверхностный мультицентрический тип строения, для язвенной -солидный, для нодулярной - сочетание различных дифференцировок (сложное строение). Данные отличия были статистически достоверными.

Основным индуктором апоптоза является белок ВАХ. В литературе имеются противоречивые данные о его выявлении в БКР. Ряд исследователей не находили ВАХ в клетках базалиомы [218,219]. При изучении 29 случаев БКР кожи было установлено, что ВАХ экспрессируется в 100% клеток БКР. Он распределяется в цитоплазме диффузно, либо в виде мелких или крупных включений. Более выраженная экспрессия определяется в поверхностном БКР кожи, по сравнению с язвенным и нодуляриым. Также отмечается усиление экспрессии в клетках, прилегающих к очагам пролиферации. Во всех исследуемых опухолях наблюдали экспрессию ингибитора апоптоза BclX . Он локализовался в цитоплазме клеток диффузно, либо мелко- и крупно-гранулярно. Наиболее интенсивная экспрессия была в язвенных базалиомах, по сравнению с поверхностными и нодулярными. Следует отметить, что в части опухолей интенсивность экспрессии BclX резко возрастала в комплексах, образующих зону роста, по сравнению с другими участками опухоли.

Чтобы провести сравнительную оценку экспрессии протеинов ВАХ и BclX в различных клинических формах БКР, мы использовали условный "коэффициент апоптоза" - КАР, как отношение интенсивности экспрессии протеина ВАХ к BclX, выраженной в баллах. Коэффициент апоптоза в поверхностном БКР составил 2,07±0,99, в нем преобладала экспрессия индуктора апоптоза ВАХ. В язвенном БКР интенсивней экспрессировался ингибитор апоптоза BclX и коэффициент апоптоза составил 0,91±0,61. Коэффициент апоптоза поверхностного БКР в 2,3 раза превышал коэффициент апоптоза язвенного БКР, различия коэффициентов были статистически достоверными (р=0,002). Коэффициент апоптоза поверхностного БКР в 1,5 раза превышал аналогичный показатель нодулярного БКР (1,32±0,78), При сравнении КАР в язвенной и нодулярной форме опухоли отмечено его увеличение в 1,3 раза в последней. Полученные данные свидетельствуют, что смещение баланса регуляторных протеинов в сторону сверхэкспрессии ингибитора апоптоза BclX при подавлении индуктора апоптоза ВАХ характерно для наиболее агрессивных клинических форм БКР.

Поверхностная, нодулярная и язвенная форма БКР отличались по уровню пролиферативной активности клеток, что было установлено при изучении пролиферации 42 случаев первичного БКР. Наиболее низкий индекс пролиферации отмечался в первичном БКР клинически представленном поверхностной формой, он составил 26,43±4,34%. Число пролиферирующих клеток в каждом отдельном случае варьировало от 9,1% до 65,4%. Половина опухолей имела низкий индекс пролиферации и только 12,5% - высокий Большинство опухолей гистологически имели поверхностно-мультицентрический тип строения. В БКР клинически представленном язвенной формой средний индекс пролиферации составил 53,96±3,89%. Индекс пролиферации варьировал от 29,5% до 80,1%, при этом 60% случаев имели высокий индекс пролиферации. Гистологически в основном отмечался солидный, аденоидный и солидно-аденоидный тип строения. Средний индекс пролиферации нодулярного БКР составил 41,03±5,21%, в разных случаях он варьировал от 24,6% до 62,1%, большинство опухолей имели средний индекс пролиферативной активности и гистологически также были представлены солидным, аденоидным и солидно-аденоидным типом строения.

Поверхностная базалиома отличается наиболее доброкачественным клиническим течением, она очень медленно растет, практически не обладает деструктивным потенциалом. Доброкачественный характер роста поверхностной базалиомы также подтверждает низкий уровень пролиферативной активности ее клеток.

Наибольший уровень пролиферации имеет язвенная форма БКР кожи. Ранее И.И.Богатырева выявила более высокий митотическнй индекс в изъязвленных базалиомах, по сравнению с неязвенными формами [4]. Язвенные базалиомы обладают достаточно агрессивным характером роста, они имеют выраженный инвазивный потенциал, вплоть до разрушения подлежащих тканей, чаще рецидивируют после стандартных методов терапии [52,55]. Преобладание среди язвенной формы БКР опухолей с высокой пролиферативной активностью подтверждает тот факт, что уровень пролиферативной активности является одним из объективных критериев более злокачественного роста.

Согласно полученным данным, нодулярная базалиома по уровню пролиферации занимает промежуточное положение между поверхностной и язвенной формой, характеризуясь средним индексом пролиферации. Это совпадает с результатами И.И.Богатыревой, которая показала что митотическая активность нодулярной базалиомы превышает таковую в поверхностной, но уступает данному показателю язвенной базалиомы [4].

В ряде работ было показано, что пролиферирующие клетки неравномерно распределяются в опухолевых комплексах БКР [126,153]. Было описано так называемое краевое и равномерное распределение пролиферирующих клеток соответственно по периферии клеточных комплексов и диффузно, а также отмечено, что опухоли с краевым распределением имеют относительно низкий уровень пролиферации [153]. Полученные нами данные подтверждают, что при периферическом распределении опухоли имеют низкий индекс пролиферации, а при высоком индексе пролиферации как правило отмечается равномерное распределение пролиферирующих клеток. В 56,5% поверхностных базалиом, которые характеризуются низким индексом PCNA, пролиферирующие клетки распределяются по периферии комплексов. В подавляющем же большинстве язвенных (86,6%) и нодулярных (75%) базалиом, которым присущ высокий и средний индекс пролиферации, отмечается равномерное распределение пролиферирующих клеток.

В настоящее время исследования по изучению экспрессии рбЗ в эпителиальных опухолях кожи немногочисленны, носят начальный характер и в ряде случаев противоречивы. Протеин экспрессируется в большинстве доброкачественных и злокачественных эпителиальных новообразований, но экспрессия его в опухолях различается не только но уровню, но и по характеру распределения в клеточных комплексах. Во всех исследованиях базальноклеточного рака кожи авторы отмечали равномерное распределение рбЗ в клеточных комплексах [166,195,213].

При изучении 34 случаев БКР мы установили, протеин рбЗ экспрессируется во всех случаях БКР кожи, индекс его экспрессии варьирует от 21,3% до 95,3%). В 44,1% случаев БКР 20%-50% клеток экспрессировали маркер (первая группа), в 55,9% случаев - свыше 50% клеток экспрессировали протеин рбЗ (вторая группа). Протеин рбЗ может распределяться в клеточных комплексах как равномерно (76,5% случаев), так и по периферии (17,6%). Преимущественно равномерное распределение отмечается в опухолях второй группы с высоким индексом рбЗ. 89,4% базалиом данной группы имеют равномерное распределение. В первой же группе в трети случаев (33,4%) отмечается т.н. периферическое распределение протеина. Отмечено по одному случаю БКР в первой и второй группе, в которых маркер экспрессировался клетками, расположенными преимущественно в центре клеточных комплексов, а клетки образующие т.н. «частокол» протеин рбЗ не экспрессировали.

В нормальном эпидермисе Е-кадгерин интенсивно экспрессируется на мембране в базальном н шиповатом слоях эпидермиса. Аналогичную экспрессию наблюдали на мембране клеток доброкачественных эпителиальных новообразований (себорейный кератоз, актинический кератоз, вульгарные бородавки), а также при болезни Бовена [109]. При изучении 39 случаев БКР было показано, что мембранный или мембранно-редуцированный (1 и 2) тип экспрессии Е-кадгерина характерен для большинства (69,1%) клеток поверхностного БКР. При этом она наиболее выражена по периферии клеточных комплексов в зоне т.н. «частокола». Сопоставимые данные были получены рядом исследователей, а также Fuller с соавт., которые в 28 случаях базалиомы из 30 наблюдали мембранное редуцированное окрашивание, при этом в 20 случаях более выраженная экспрессия отмечалась в клетках расположенных по периферии клеточных комплексов [109,157]. Преобладание мембранного и мембранно-редуцированного типа экспресии Е-кадгерина в поверхностном БКР свидетельствует о ненарушенном адгезионном взаимодействии между клетками и следовательно отсутствии инвазивного потенциала клеток этой клинической формы, что согласуется с многочисленными данными о ее многолетнем доброкачественном течении.

В нодулярном БКР наиболее часто встречался 4 (41,3%) и 3 (37,7%) тип экспресии, наиболее выраженные изменения отмечались в зоне инвазии, в клетках глубоко прорастающих дерму.

В случаях язвенного БКР 63,7% клеток имели 4 тип экспрессии -отсутствие иммунореактивности или крупногранулярный цитоплазматический, а 1 и 2 тип встречался только в 18,9% случаев. В опухолях, имеющих смешанный тип экспрессии, было отмечено, что резкое снижение экспрессии Е-кадгерина вплоть до полного отсутствия иммунореактвиности появляется в мелких инвазивных комплексах глубоко уходящих в дерму и в клетках формирующих аденоидные структуры. Наиболее выраженное изменение экспресии Е-кадгерина в базалиомах с инфильтративныи типом роста, по сравнению с поверхностно-мультицентрическими и солидными, наблюдали также Pizzaro и соавт. [202,203]. В отличие от предыдущих, наши исследования впервые показали, что аномалии в экспрессии Е-кадгерина в клетках БКР кожи, выявляются не только по снижению интенсивности экспрессии этих адгезивных молекул, но и по их аномальной (крупногранулярной, мембранно-цитоплазматической) локализации в клетках. Отсутствие иммунореактивности и выраженная аномальная экспрессия Е-кадгерина в большинстве клеток язвенного БКР свидетельствует о грубом нарушении межклеточных взаимодействий, что приводит к ослаблению межклеточных контактов, усилению клеточной подвижности и инвазии опухолевых клеток. Подобными свойствами обладают либо все клетки опухоли, либо клетки, образующие мелкие цуги и аденоидные структуры глубоко прорастающие дерму. Вероятно, нарушение адгезионных взаимодействий между клетками в сочетании с высокой иролиферативной активностью, приводит к агрессивному деструктивному росту язвенного БКР, вплоть до разрушения в отдельных случаях подлежащих тканей.

Выраженные нарушения экспрессии Е-кадгерина ряд исследователей описывают в ПКР кожи, она резко снижена, по сравнению с доброкачественными новообразованиями и БКР, а в ряде случаев отсутствует полностью [157,231,242]. Значительные отличия экспрессии Е-кадгерина в клетках доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей кожи, а также в клетках язвенной, нодулярной и поверхностной базалиомы, подтверждают предположение, что аномальная экспрессия Е-кадгерина характеризует фенотип наиболее агрессивных опухолей.

В большинстве исследований клетки БКР не экспрессировали CD44, либо отмечалось слабое мембранное окрашивание отдельных учатков опухоли [151,207]. По нашим данным, из 32 базалиом клетки 13, что составляет 40,6%, не экспрессировали CD44H. Это свидетельствует о низкой подвижности опухолевых клеток, что приводит к относительно доброкачественному течению опухоли и отсутствию метастазов.

В 59,4% случаев БКР экспрессия CD44H отмечалась в мелких инвазивных комплексах, локализованных в зоне опухолевого роста. В опухолях сложного строения клетки, образующие аденоидные структуры, всегда интенсивно экспрессировали маркер, в то время как в солидных компонентах она была незначительной или полностью отсутствовала. Как правило, CD44H экспрессировался на мембране, но интенсивность экспрессии была незначительной (мембранно-редуцированпой). Наиболее выраженную экспрессию CD44 в базалиомах с инфильтративным типом роста, в морфеаподобиых и аденоидных, по сравнению с солидными и поверхностно-мультицентрическими, отметили Dingemans К.Р. и соавт., она носила мембранно-редуцированный характер и была максимальной в клетках составляющих зону роста [101].

В тоже время в 6 опухолях мы наблюдали аномальную локализацию CD44II в клетке - маркер экспрессировался диффузно или в виде мелких гранул в цитоплазме. Клинически 5 из данных опухолей имели язвенную форму, одна — нодулярную, гистологически преобладал солидный тип строения. Известно, что инвазивпый потенциал аденокарщшом поджелудочной железы увеличивается при сверхэкспрессии и патологической локализации в клетке в виде грубых гранул, расположенных но внешней и внутренней поверхности мембраны, адгезивных молекул CD44H [12]. Аномальная локализация CD44H в клетках преимущественно язвенного БКР подтверждает, что данная клиническая форма опухоли имеет наибольший инвазивный потенциал.

Кроме того, нами выявлена повышенная экспрессия CD44H в зоне эпителиально-мезенхимальных контактов инвазивных, врастающих в строму опухолевых комплексов. Экспрессия CD44 на границе цугонодобных комплексов БКР, врастающих в дерму по интенсивности в 2,5 раза превышала экспрессию маркера па границе солидных комплексов со стромой и на границе эпидермиса и дермы [102].

Молекулы адгезии CD44 играют активную роль в хемотаксисе и передвижении в межклеточном матриксе Т-лимфоцитов. В 9 случаях экспрессия CD44H отмечена в клетках опухолевых комплексов, которые были окружены плотным лимфоцитарпым инфильтратом, также экспрессирующим CD44H. Комплексы, окруженные дермой без инфильтрата маркер не экспрессировали.

Противоопухолевый эффект интерферонов осуществляется за счет клеточного лизиса, нормализации процессов апоптоза, цитостатического и иммупомодулирующего воздействия [23,123]. Кроме того, новейшие исследования показали, что интерферон-альфа оказывает значительное влияние на межклеточную адгезию за счет нормализации экспрессии и уровеня Е-кадгерипа [283,284]. На первом этапе комплексного метода лечения с целью стабилизации межклеточных контактов и блокирования клеточной подвижности, а также подавления пролиферации проводится внутритканевая интерферопотерапия, а затем выполняется криодеструкция.

Учитывая, что в большинстве клеток нодулярной и язвенной формы БКР (79% и 81,1% соответственно) регистрировалась аномальная экспрессия Е-кадгерина, свидетельствующая о грубом нарушении межклеточных взаимодействий, проведение комплексного метода лечения при данных формах опухоли обосновано и адекватно.

Показанием к проведению комплексного метода лечения при поверхностной форме является преобладание патологической экспрессии Е-кадгерина (III и IV тип) в клетках опухоли. В случае преобладания нормальной экспрессии Е-кадгерина (I и II тип) достаточно проведения криодеструкции.

Под нашим наблюдением находился 81 больной различными формами первичного солитарного БКР, в том числе 38 женщин и 43 мужчины в возрасте от 33 до 80 лет (средний возраст 63,04±8,4 года).

Поверхностная форма БКР была у 27 больных (12 женщин, 15 мужчин, в возрасте от 35 до 77 лет (средний возраст 61,5±9,1 лет), давность заболевания варьировала от 1 года до 10 лет (средние сроки заболевания 3,3±1,6 года). 17 в стадии T1N0M0, 10- в стадии T2N0M0. При проведении иммуногистохимического исследования в 13 случаях отмечался I-II тип экспрессии Е-кадгерина, и эти больные были включены в подгруппу I; в 14 случаях — III-IV тип экспрессии Е-кадгерина, эти пациенты составили подгруппу II. Нодулярная форма была у 20 больных (13 женщин, 7 мужчин, в возрасте от 53 до 80 лет (средний возраст 66,8+7,3 лет), давность заболевания — от 1 года до 10 лет (средние сроки заболевания 3,8±1,9 года). В стадии T1N0M0 было 15 базалиом, в стадии T2N0M0 - 5. Язвенная форма была у 34 пациента (13 женщин, 21 мужчина, в возрасте от 33 до 78 лет (средний возраст 62,3±8,1 года), давность заболевания - от 1 года до 10 лет (средние сроки заболевания 3,5±1,5 года). В стадии T1N0M0 - 23 базалиомы в стадии T2N0M0 -11.

Комплексный метод лечения был основан на введении препаратов рекомбинантного интерферона (интрон А или реаферон) в дозе 1,5 млн. ME в опухолевый очаг через день (на курс 13,5 млн. ME), 1-2 цикла, перерыв между ними составлял 8 недель, и последующей криодеструкции оставшегося очага поражения. Констатация излечения проводили цитологическим методом (исследование материала взятого с рубца, оставшегося на месте опухоли).

Результаты лечения поверхностной формы БКР.

Пациентам I подгруппы поверхностного БКР была выполнена только криодеструкция.

Пациентам II ногруппы проводился комплексный метод лечения. 8 больных поверхностным БКР в стадии T1N0M0 получили 1 цикл интерферонотерапии, 6 пациентов в стадии T2N0M0 - 2 цикла интерферонотерапии. У всех больных после интерферонотерапии отмечали уменьшение размеров опухоли на 20-40%. Затем проводилась криодеструкция.

Результаты лечения нодулярной формы БКР.

11 больных в стадии T1N0M0 получили 1 цикл интерферонотерапии, 4 пациента в стадии T1N0M0 и 5 пациентов в стадии T2N0M0 - 2 цикла интерферонотерапии. После интерферонотерапии во всех случаях отмечалось выраженное уменьшение опухоли в диаметре на 20 - 50% и ее уплощение. В дальнейшем выполнялась криодеструкция.

Результаты лечения язвенной формы БКР

21 пациент в стадии T1N0M0 получил 1 цикл интерферонотерапии, 2 больных в стадии T1N0M0 получили 2 курса, 11 в стадии T2N0M0 - 2-3 цикла интерферонотерапии. В 33 (97,1%) случаях после интерферонотерапии отмечали уменьшение очага в размере на 20 - 40%, а также рубцевание язвы, на втором этапе лечения этим пациентам проводилась криодеструкция. У одного больного (2,9%) после 2 курсов интерферонотерапии динамики не отмечено, ему была предложена близкофокуспая рентгенотерапия.

При проведении цитологического исследования материала взятого с поверхности существующего рубца, оставшегося на месте опухоли после комплексного лечения, во всех случаях опухолевых клеток обнаружено не было.

Отдаленные результаты лечения были прослежены нами в сроки от 1 года до 8 лет (в среднем 4,02±1,5 года). При поверхностной и нодулярной форме рецидивов отмечено не было. При язвенной форме рецидив наблюдали в 2-х случаях через 1 и 2 года.

Контрольную группу составили 165 больных первичным солитарным БКР, которые были пролечены методом криодеструкции После лечения методом криодеструкции в сроки от 0,5 года до 10 лет рецидивы отмечали у 16 (9,6%) больных. Частота рецидивирования составила при поверхностной и нодулярной форме в стадии T1N0M0 6,3% и 3,6% соответственно, а в стадии T2N0M0 28,5%) и 40% соответственно. При язвенной форме частота рецидивирования в контрольной группе в стадии T1N0M0 наблюдали в 8,2% случаев, в стадии T2N0M0 - в 40%.

Патогенетически обоснованный подход к выбору метода лечения привел к значительным клиническим результатам. Частота рецидивирования в контрольной группе в целом составляла 9,6%>, тогда как у больных исследуемой группы в целом рецидивы отмечены только у 2,5% (р=0,031). Значительное снижение процента рецидивов в исследуемой группе, по сравнению с контрольной, наблюдалось и отдельно по стадиям: T1N0M0 - 1,8% и 6,7% соответственно (р=0,13), T2N0M0 - 3,8% и 40% соответственно (р=0,003).

При поверхностной форме БКР в исследуемой группе рецидивов не отмечалось, тогда как в контрольной группе рецидивировали 9,2 % опухолей (р=0,04). Это свидетельствует об адекватности выбранного лечения (криодеструкция, либо комплексный метод) в зависимости от характера нарушения в опухоли межклеточной адгезии. При нодулярной форме БКР отмечена высокая эффективность комплексного метода лечения - рецидивов не отмечено ни в одном случае. В контрольной группе больных, нодулярным БКР пролеченных только криодеструкцией частота рецидивирования составила 9,1% случаев. Следует отметить, что наиболее значимые различия между контрольной и исследуемой группой по частоте рецидивов при поверхностной и нодулярной форме отмечены при опухолях в стадии T2N0M0 (р=0,02 и р=0,03 соответственно). При язвенной форме частота рецидивирования после коплексного метода лечения в стадии T1N0M0 наблюдали в 4,3% случаев, в стадии T2N0M0 - в 8,9%. Аналогичные показатели в контрольной группе язвенного БКР составляли 8,2% и 40% соответственно.

Анализ полученных данных показал, что разработанные нами подходы к лечению различных форм БКР (T1-T2N0M0) патогенетически обоснованы и клинически эффективны. При этом проведение интерферонотерапии во II подгруппе поверхностного, а также нодулярного и язвенного БКР в подавляющем большинстве случаев (98,7%) приводила к уменьшению размеров опухоли и рубцеванию язвенного дефекта, что значительно облегчало не только выполнение криодеструкции, сокращало сроки заживления послеоперационного дефекта, но и приводило к образованию более приемлемого в косметическом отношении рубца. Отсутствие рецидивов при поверхностной и нодулярной форме (T1-T2N0M0), а также их наличие при язвенной форме в 4,3% и 8,9% случаев при T1N0M0 и T2N0M0 соответственно в сроки наблюдения от 1 года до 8 лет, свидетельствуют о стойкости полученных результатов.

1. В структуре 2130 случаев первичного солитарного базальноклеточного рака кожи 23,6% составила поверхностная форма, 20,5% - нодулярная, 55,2% - язвенная, 0,7% -склеродермоподобная. Опухоли в стадии T1N0M0 составили 90%, T2N0M0 - 9,1%. Редкая гигантская разновидность базальноклеточного рака (T3N0M0) отмечалась в 0,9% случаев и в 50% случаев была представлена язвенной формой, в 40% -поверхностной (в том числе в 15% - саморубцующейся ее разновидностью), в 10% - нодулярной.

2. Морфологически базальноклеточный рак кожи в 72,3% случаев представлен одним гистологическим типом, в 27,7% - имеет сложное строение. Чаще всего (36,9%) встречается базальноклеточный рак кожи солидного типа. В 67,4% случаев поверхностной форме базальноклеточного рака гистологически соответствует поверхностный мультицентрический тип, нодулярной форме - сложное строение (43,7%), язвенной форме -солидный тип (49,5%).

3. Иммуногистохимическая экспрессия протеинов, регулирующих апоптоз (ВАХ и BclX) отмечена во всех клетках базальноклеточного рака кожи. Однако, она различна в поверхностной форме (преобладание экспрессии протеина ВАХ над экспрессией BclX) и язвенной форме (сверхэкспрессия BclX при ингибиции ВАХ). Смещение баланса регуляторных протеинов в сторону сверхэкспрессии ингибитора апоптоза BclX при подавлении индуктора апоптоза ВАХ характерно для язвенной формы базальноклеточного рака кожи клинически наиболее агрессивной.

4. По уровню пролиферативной активности первичный базальноклеточный рак кожи представляет собой гетерогенную группу новообразований. Поверхностная форма базальноклеточного рака характеризуется низким индексом пролиферации (26,43±4,34%), нодулярная - умеренным (41,03±5,21%), язвенная - высоким (53,96±3,89%). В большинстве случаев поверхностной базалиомы пролиферирующие клетки локализуются преимущественно по периферии клеточных комплексов, язвенной и нодулярной форм - располагаются в клеточных комплексах равномерно.

5. Протеин рбЗ экспрессируется во всех случаях базальноклеточного рака, индекс его экспрессии варьирует от 21,3% до 95,3%. Выделено три типа распределения рбЗ-экспрессирующих клеток в опухолевых комплексах: равномерное, периферическое, центральное.

6. Иммуногистохимическая экспрессия адгезивных молекул Е-кадгерина значительно отличается в клетках поверхностной, нодулярной и язвенной форм базальноклеточного рака кожи. Большинство клеток поверхностной формы (69,1%) экспрессируют Е-кадгерин на мембране. Клетки язвенной (63,7%) и нодулярной (41,3%) форм характеризуются аномальной экспрессией - отсутствием иммунореактивности или крупногранулярным цитоплазматическим типом экспрессии. В 37,7% клеток нодулярного и 17,4% язвенного базальноклеточного рака кожи отмечается мембранно-цитоплазматический тип экспрессии. Аномальные типы экспрессии Е-кадгерина характеризуют иммупофенотип опухолевых клеток наиболее клинически агрессивных форм базальноклеточного рака.

7. Иммуногистохимическая экспрессия адгезивных молекул CD44H выявляется в 59,4% случаев базальноклеточного рака кожи. Маркер экспрессирют преимущественно клетки мелких комплексов, локализованных в зоне инвазивного роста опухоли. Преобладает мембранно-редуцированный тип экспрессии. Аномальные типы экспрессии - цитоплазматический диффузный и мелкогранулярный - отмечены в 27,7% случаев язвенной формы базальноклеточного рака.

8. Использование интерферонотерапии в сочетании с криодеструкцией при лечении поверхностной формы с выраженными нарушениями межклеточной адгезии, нодулярной и язвенной форм базальноклеточного рака кожи (T1-T2NOMO) патогенетически обосновано и высокоэффективно: при поверхностной и нодулярной формах с учетом отдаленных результатов (в сроки от 1 года до 8 лет) - 100%, при язвенной -94,2%.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Хлебникова, Альбина Николаевна, 2007 год

1. Анатенко А.П. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. Москва, 1973

2. Белушкипа Н.Н. Контроль процесса апоптоза белками семейства bcl-2. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2000; №4, 9-16

3. Белушкипа Н.Н., Хасан Хамад А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998; №4, 15-24

4. Богатырева И.И. Дифференциальная диагностика и клинико-морфологнческие параллели при базалиоме (базальноклеточном раке) и метатнпическом раке кожи. Дисс.канд.мед.паук, М. 1984

5. Богословский А.Л., Скоморовская P.J1. Базалиома кожи с обширным метастазированием в скелет. Вопросы онкологии 1957;3: 227-229

6. Бочарова О.А. Адгезивные взаимодействия в биологии рака. Вопросы онкологии 2002; 3: 22-25

7. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематол. Трансфузиология 1997; 42: 4-9

8. Власов В.И., Мануйленко Б.А. Базалиома кожи головы с деструкцией костей черепа и прорастанием в твердую мозговую оболочку. Вести. Дерматол. И венерол. 1975; 7: 62-63

9. Гармонов А.А. Некоторые аспекты патогенеза базальноклеточного рака кожи и его лечение с помощью радиохирурпш и иммунокоррекции интефероном. Дисс. Каид.мед.наук М., 2002

10. Гармонов А.А., Дубепский В.В. Метаболические и иммуные нарушения у больных базалыюклеточным раком кожи и их лечение с помощью радиоволновой хирургии и интерферона. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2003, 3: 8-13

11. Гистологическая классификация опухолей кожи. ВОЗ. Женева, 1996

12. Гуревич Л.Е. Иммуногистохимическое исследование фенотипа и инвазивного потенциала опухолей поджелудочной железы. Дисс. Докт. мед. наук. М., 2003

13. Гуревич Л.Е., Исаков В.А. Использование в иммуногистохимических исследованиях метода восстановления антигенной специфичности воздействием микроволн на ткани, фиксированные формалином и заключенные в парафин. Арх. Патологии 1999; 2:48-50

14. Давыдова И.Л. Культура клеток кожи в дифференциальной диагностике базальноклеточного рака и его лечении. Дисс. Каид.мед.наук. М., 1997

15. Данилов Р.К., Машгапов А.Г. Развитие нервно-мышечных взаимодействий в онтогенезе позвоночных и человека. Успехи совр. Биол. 1990; ПО: 134-140

16. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других стран СНГ в 1994 г. М., 1995

17. Дерматоонкология. Под ред. Г.А.Галил-Оглы, В.А.Молочков, Ю.В.Сергеев. М., Медицина для всех, 2005

18. Дифференциальная диагностика кожных болезней. Под ред. Б.А.Беренбейн, А.А.Студницин. М., Медицина, 1989

19. Дойкова Н.Г. Особенности инвазивного морфотипа базально-клеточного рака кожи. Автореф. дис. докт. мед. наук. Кишинев, 1998

20. Дурнов J1.A., Громов Г.Б., Чернова П.В., Шароев Т.А. Злокачественные опухоли кожи у детей. М., 2000

21. Ежова М.Н., Снарская Е.С. Базалиома кожи (особенности клинической картины и лечение). Пособие для врачей. М., 2003

22. Ежова М.Н., Третьякова Е.И. Клинико-морфологические особенности базальноклеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его лечения. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 1998, 4: 17-20

23. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996

24. Иванов Д.Б., Филлипова М.П., Ткачук В.А. Структура и функции классических кадгеринов. Биохимия 2001; 61: 1450-1464

25. Ильин И.И., Карповская О.Г., Михеев А.П. О базалиомах с деструирующим ростом. Вестн.дерматол. венерол. 1978; 1: 52-55

26. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. Под ред. Райхлина Н.Т., Петрова С.В. Казань, 1999

27. Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека. Новособирск. 1981

28. Казанцева И.А., Богатырева И.И., Вавилов A.M., Паршикова С.М. К дифференциальной диагностике базалиомы и метатипического рака кожи. Арх. Патологии 1983,6:35-39

29. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в пемелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии. Арх. Патологии 2002; №1, 33-37

30. Корсакова П.А. Особенности экспрессии Е-кадхерина, муцина-2 и Ki-67 в аденокарциномах толстой кишки. Архив патологии 2003, 5: 15-17

31. Кулагин В.И., Сдвижков A.M., Умеренков М.Г. Заболеваемость базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи среди жителей Москвы. . Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2001, 6: 4-7

32. Курдина М.И., Денисов JI.E., Грецова В.И., Заева Н.Н. Заболеваемость раком кожи среди постоянного контингента населения. Вопр. Онкологии 1992; 6: 727-732

33. Леенман Е.Е., Когурова Н.В., Белогурова М.Б., Пожарский К.М. Иммуногистохимическое исследование мелкоклеточных сарком и факторов (NM23,CD44), прогнозирующих их метастазирование у детей. Архив патологии 2003, №1, стр.21-27

34. Лихтенштейн А.В., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. Пат. Физиол. 1997; 3: 35-48

35. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей. Вопросы онкологии 2000; 46: 121-128

36. Малишевская Н.П. Злокачественные новообразования кожи как проявление первично-множественного рака. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 1998, 3: 4-7

37. Малишевская Н.П. Клинико-эпидемиологические особенности злокачественных новообразований кожи на среднем Урале. Дисс. Докт.мед.наук. М., 1999

38. Малишевская Н.П., Стародубов Е.Р., Малишевская Е.Г. Заболеваемость базальноклеточным раком кожи. Росс. Журнал кожных и вей. Болезней 2000, 2: 9-11

39. Молочков В.А. Снарская Е.С. К вопросу о метастазировашш базалыюклнточного и метатипического рака кожи. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2003, 1: 9-11

40. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. Москва, Медицина. 1995

41. Пальцев М.А., Демура С.А., Коган Е.А., Жак Г., Зенде Б. Роль Bcl-2, ВАХ, ВАК в процессах спонтанного апоптоза и пролиферации в нейроэндокринных опухолях легких: иммуногистохимическое исследование. Бюлл. Эксп. Биол. И мед. 2000; 130: 98-101

42. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, Титул. 2004

43. Писклакова Т.П. Региональный регистр базальноклеточного рака кожи как основа мониторинга, диспансеризации и оптимизации лечения больных. Автореф. Дисс. Докт. мед. наук. М., 2004

44. Писклакова Т.П. Базальпо-клсточный рак кожи и его классификация. . Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2003, 6: 6-8

45. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. Арх. Патологии 2000;5:3-11

46. Романко Ю.С., Каплан М.А., Попучиев В.В., Молочков В.А., Сухова Т.Е., Третьякова Е.И., Таранец Т.А. Базальноклеточный рак кожи: проблемы лечения и современные аспекты фотодинамической терапии. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2004, 6: 6-10

47. Рындин В.Д., Петровичев Н.Н., Красиидкий Ю.Н., Стилиди Н.С. Длительное рецидивирующее течение базалиомы с метастазом в легкое. Клин. Медицина 1988; 12: 101-103

48. Савельева А.Е., Ковалев Ю.Н. Сравниетльпый анализ эффективности различных методов лечения базально-клеточного рака кожи лица с учетом топографо-анатомической локализации. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 2003, 6: 4-6

49. Сергеев Ю.В., Борисова С.В., Шубина С.И. . Актуальные проблемы практической дерматоопколопш: рост заболеваемости, совершенствование диспансеризации и профилактика базальноклеточного рака кожи. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 1999, 1: 8-11

50. Снарская Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза, дифференциальной диагностики и иммунотерапия язвенной разновидности базальноклеточного и метатипического рака кожн (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. Докт. Мед. Наук. М., 2005

51. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома. М., Медицина, 2003

52. Снарская Е.С., Челюканова М.В. Базальноклеточный рак кожи. Врач 2006, 2: 30-33

53. Сухова Т.Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапиибазалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса. Дисс. Канд.мед.наук. М., 2001

54. Третьякова Е.И. Синдром Горлина-Гольтца. . Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 1998,3:7-11

55. Федосенко К.В., Ковальский Г.Б. Пролиферация и апоптоз эпителия при раке предстательной железы, в перитуморальной зоне и при доброкачественной гиперплазии. Арх. Патологии 2003, №3, 18- 20

56. Шанин А.П. Опухоли кожи, их происхождение, клиника и лечение. Ленинград, 1969

57. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия. Архив патологии 1997; №2: 3-9

58. Шумай Н.И. Эпидемиология опухолей кожи. Вестн. Дерматол. И венерол. 1993; 2: 2631

59. Юцковский А.Д., Федорова Е.Б., Мельник Э.Н. Случай педжетоидной базалиомы. Росс. Журнал кожных и вен. Болезней 1998; 4: 21-22

60. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология. 1996; 6: 10-23

61. Akihiro К., Hisashi U., Seigi М. Et al. Cellular localization of CD44 correlates with cell proliferation and liver metastasis in colon cancer. Int. J. Clin. Oncol. 1999; 4:78-83

62. Al Sader M.H., Doyle E., Kay E. Proliferation indexes — a comparison between cutaneous basal and squamous cell carcinomas. J. Clin. Pathol. 1996; 49: 549-551

63. Almendral J.M., Huebsch D., Blundell P.A., MacDonald-Bravo H., Bravo R. Cloning and sequence of the human nuclear protein cyclin: homology with DNA binding proteins. PNAS 1987; 84:1575-1579

64. Anzai II., Kidatai Y., Bucana C.D., Sanchez R., Omoto R., Fidler I.J. Intratumoral geterogenety and invers correlaton between expression of E-cadherin and collagenase typy IV in human gastric carcinomas. Differentiation 1996; 60:119-127

65. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in pathology. Int.Rev.exp.Pathol. 1991; 32:223-254

66. Auw-Haedrich C., Sundmacher R., Freudenberg N., Spelsberg H., Feltgen N., Maier P., Reinhard T. Expression of p63 in conjunctival intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2005; 15: 1-8

67. Bajorath J. Molecular organization, structural features, and ligand binding characteristics of CD44, a highly variable cell surface glycoprotein with multiple functions. Prot.Struct.Funct.Genet. 2000; 39:103-111

68. Barnes E.A., Heidtman K.J., Donoghue D.J. Constitutive activation of the shh-ptcl pathway by a patchedl mutation identified in BCC. Oncogene 2005; 24: 902-915

69. Baron S., Tyring S.K. The interferons: mechanisms of action and clinical applications. JAMA 1991; 266: 1375-1381

70. Barret T.L., Smith K.J., Hodge J.J. Immunohistochemical nuclear staining for p53, PCNA, and Ki67 in different histologic variants of basal cell carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol. 1997; 37: 430-437

71. Batra R.S., Kelley L.C. Predictors of extensive subclinical spread in nonmelanoma skin cancer treated with mohs micrographic surgery. Arch.Dermatol. 2002; 138: 1043-1051

72. Baum H.P., Schmid Т., Schock G., Reichrath J. Expression of CD44 isoforms in basal cell carcinomas. Br.J.Dermatol. 1996; 134: 465-468

73. Berchuck A., Kohler M.F., Boyd J., Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nat. Genet. 1994; 7:98-102

74. Berridge M.J. Calcium: an universal second messenger. Triangle. 1985; %: 78-90

75. Birchmeier W., Behrens J. Cadherin expression in carcinoma: role in the formation of cell junctions and the prevention of invasivenes. Biochim.Biophys.Acta. 1994; 1198:11-26

76. Boring C.C., Squires T.S., Tong T. Cancer statistics, 1991. CA.

77. Boyd A.S. Tumors of the epidermis. In: Barnhill R., Crowson A.N. Textbook of dermatopathology, 2hd edn. McGraw-Hill Co: New York, 2004, pp. 575-634

78. Bozdogan O., Erker E., Atasoy P., Kocak M., Birol A., Caydere M. Bcl-2-related proteins, alpha-smooth muscle actin and amyloid deposits in aggressive and non-aggressive basal cell carcinomas. Acta Derm. Venereol. 2002; 82: 423-427

79. Bravo R., Fey S.J., Bellatin J., Larsen P.M., Arevalo J., Celis J.E. Identification of nuclear and of a cytoplasmic polypeptide whose relative proportion are sensitive to changes in the rate of proliferation. Exp. Cell. Res. 1981; 136: 311-319

80. Bravo R., Mac-Donald-Bravo H. Existence of two populations of cyclin/proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle: association with DNA replication sites. J. Cell. Biol. 1987; 105: 1549-1554

81. Brener S., Wolf R., Dascalu D.I. Topical tretinoin treatment in basal cell carcinoma. J.Dermatol.Surg, Oncol. 1993; 19:264-266

82. Btittke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Lmmunol. Today. 1994; 15:7-10

83. Caccialanza M., Piccino R., Grammatica A. Radiotherapy of recurrent basal and squamous cell skin carcinomas: a study of 249 re-treated carcinomas in 229 patients. Eur.J.Dermatol. 2001; 11: 25-28

84. Campos L., Rovulut J.P., Sabido O. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cell is associated with poor response to chemotherary. Blood. 1993; 81: 3091-3096

85. Chang C.D., Ottavio L., Travalli S., Lipson K.E., Baserga R. Transcriptional and posttranscriptional regulation of the proliferating cell nuclear antigen gene. Mol. Cell Biol. 1990; 10:3289-3296

86. Chang L.W., Liranzo M., Bergfeld W.F. Cutaneous side effects associated with interferon-a therapy: a review. Cutis 1995; 56: 144-146

87. Chaudry A., Gobi A., Eriksson B. Et al. Different splice variants of CD44 are expressed in gastrinoma but not in other subtypes of endocrine pancreatic. Turn. Cancer Res. 1994; 54: 981986

88. Cho S., Hahm J-H., Hong Y-S. Analysis of p53 and bax mutations, loss of heterozygosity, p53 and bel-2 expression and apoptosis in basal cell carcinoma in Korean patients. Br. J. Dermatol. 2001; 144: 841-848

89. Coeberg J.W., Neuman H.A., Vrints L.W., van der Heijden J., Meijer W.J., Verhagen-Tenlings M.T. Trends in the incedence of non-melanoma skin cancer in the SE Netherlands 1975-1988: a registry-based study. Br. J. Dermatol. 1991; 125: 353-359

90. Cornell R.C., Greenway H.T.„ Tucker S.B. Intralesional interferon therapy for basal cell carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 23: 694-700

91. Crowson A.N. Basal ell carcinoma: biology, morphology and clinical implications. Modern Pathogy 2006; 19: 127-147

92. Crowson A.N., Magro C.M., Kadin M.E., Strans M. Differential expression and apoptotic rate in human non-melanoma skin cancer. Arch. Dermatol. 1997; 133: 599-605

93. Cui C., Elsam Т., Tian Q. Gli proteins up-regulate the expression of basonuclin in basal cell carcinoma. Cancer Res. 2004; 64: 5651-5658

94. Davidof A.M., Herndon J.E., Glover N.S. Relation between p53 overexpression and established prognostic factors in breast cancer. Surgery 1991; 110:259-264

95. De Laurenzi V., Rossi A., Terrinoni A., Barcaroli D., Levrero M., Costanzo A., Knight R.A., Guerrieri P., Melino G. p63 and p73 transactivate differentiation gene promoters in human keratinocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 273: 342-346

96. Delehedde M., Cho S., Sarkiss M., Brisbay S., Davies M., McDonnel T.J. Altered expression of bcl-2 family member proteins in nonmelanoma skin cancer. Cancer 1999; 85: 1514-1522

97. Di Como C.J., Urist M.J., Babayan I., Drobnjak M., Hedvat C.V., Teruya-Feldstein J., Pohar K., Hoos A., Cordon-Cardo С. p63 expression profiles in human normal and tumor tissues. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 494-501

98. Dingemans K.P., Ramkema M.D., Koopman G., van der Wal A.C., Das P.K., Pals S.T. The expression of CD44 glycoprotein adhesion molecules in basal cell carcinomas is related to growth pattern and invasiveness, Br.J.Dermatol. 1999; 140:17-25

99. Dingemans K.P., Ramkema M.D., Pals S.T. CD44 is exposed to the extracellular matrix at invasive sites in basal cell carcinomas. Lab. Investigation 2002; 82: 313-322

100. Dogan В., Harrnanyeri Y., Baloglu II., Oztek I. Intralesional a-2a interferon therapy for basal cell carcinoma. Cancer Letter 1995; 91:215-219

101. Dorudi S., Sheffield J.P., Poulsom R. E-cadherin expression in colorectal cancer. An immunocytochemical and in situ hibridization study. Am.J.Pathol. 1993; 142: 981-986

102. De Faria J.L. Basal cell carcinoma of the skin with areas of squamous cell carcinoma: a basosquamous cell carcinoma. J. Clin. Pathol. 1985; 38: 1273-1277

103. De Rosa G., Staibano S., Barra E., Zeppa P., Salvatore G., Vetrani A., Palombini L. Nuclealar organizer regions in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma of the skin. Cancer 1992, 69:123-126

104. Fox S., Fawcett J., Jackson D. Et al. Normal human tissues in addition to same tumors, express multiple different CD44 isoforms. Cancer Res. 1994; 54: 4539-4536

105. Frixen U.H., Behrens J., Sachs M. E-cadherin mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. J.Cell.Biol. 1991; 113:173-185

106. Fuller L.C., Allen M.N., Montesu M., Barker J.N.W.N., Macdonald D.M. Expression of E-cadherin in human epidermal non-melanoma cutaneous tumours. Br.J.Dermatol. 1996; 134: 2832

107. Furukawa F., Fujii K., Horiguchi Y., Matsuyoshi N., Fu jita M., Toda K-I., Imamura S., Wakita H., Shirahama S., Takigawa M. Roles of E- and P-Cadherin in the human skin. Micr.Res.Techn. 1997; 38:343-352

108. Furukawa F., Fujii K., Matsuyoshi N., Horiguchi Y., Imamura S. The cadherins: cell-cell adhesion molecules possibly control pathogenesis of pemphigus. J.Invest.Dermatol. 1990; 94: 526 (Abstract)

109. Furukawa F., Miyachi Y., Wakai Y., Imamura S. Localization of cadherin cell-adhezion molecules in the skin lesion of Darier disease. Int.J.Dermatol. 1991; 30: 599-600

110. Edwards L., Tucker S.B. The effect of an intralesional sustained release formulation of interferon a-2b on basal cell carcinoma. Arch. Derm. 1990; 126:1029-1035

111. Edwards L., Whiting D., Roger R.N. The effect of intralesional interferon-y on basal cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 1990;22: 496-500

112. Eliopoulus A.G., Kerr D.G., Hered J. et al. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and bcl-2. Oncogene 1995; 11: 1217-1228

113. English H.F., Kuprianov N., Isaacs J.T. Relationship between DNA fragmentation and apoptosis in the programmed cell death in the rat prostate following castration. Prostate. 1989; 15: 233-250

114. Gabbert H.E., Mueller W., Schneiders A. Prognostic value of E-cadherin expression in 493 gastric carcinomas. Int.J.Cancer. 1996; 69:184-189

115. Gaidano G., Ballerini P., Gong G.Z. et al. p53 mutations in human lymphoid malignancies: association with Burkitt lymphoma and chronic limphocytic leukemia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 5413-5417

116. Gaiddon C., Lockshin M., Ahn J., Zhang Т., Prives C. A subset of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and p73 through a direct interaction with the p53 core domain. Mol. Cell. Biol. 2001; 21: 1874-1887

117. Geisse J.K., Rich P., Panday A., Gross K., Andres K., Ginkel A., Owens M. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind, randomized, vehicle-controlled study. J.Am.Acad.Dermatol. 2002; 47: 390-398

118. Goldberg L.H. Basal cell carcinoma. Lancet 1996; 347: 663-667

119. Goldstein A.M., Bale S.J., Peck G.L. Sun exposure and basal cell carcinoma in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. J. Am. Acad. Dermatol. 1993; 29: 34-41

120. Greenway H.T. Cutaneous tumors, condyloma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and melanoma. In: Baron S. et al. Interferon: principles and medical applications. Galveston: University of Texas. 1992: 519-532

121. Greenway H.T., Cornell R.C., Tanner D.J. Tratment of basal cell carcinoma with intralesional inhterferon. J. Am. Acad.Dermatol. 1986; 15: 437-443

122. Greenway H.T., Yount A. Interferon therapy for basal cell carcinoma. Skin Cancer Found. J. 1991;43:93-96

123. Grimwood R.E., Ferris C.F., Mercill D.B., Huff J.C. Proliferating cells of human basal cell carcinoma are located on the periphery of tumor nodules. J. Invest. Dermatol. 1986; 86: 191-194

124. Guthert U. CD44 in malignant disordes. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996; 213: 271285

125. Gunthert U., Hofmann M., Rudy W., Reber S., Zoller M., Haussman I., Matzku S., Wenzel A., Ponta H., Herrlich P. A new variant of glycoprotein CD44 confers metastatic potential to rat carcinoma cells. Cell 1991; 65:13-24

126. Ionescu D.N., Arida M., Jukic D.M. Metastatic basal cell cercinoma. Arch. Pathol. Lab. Med. 2006; 130: 45-51

127. Irwin M.S., Kaelin W.G. p53 family update: p73 and p63 develop their own identities. Cell Growth Differ. 2001; 12: 337-349

128. Issacs A., Lindeman J. Virus interference: I. The interferon. Proc. Soc. Lond (Biol). 1957; 147: 258-267

129. Haas A.L., Baboshina O., Williams В., Schwartz L.M. Coordinated inductionof the ubiquitin conjugation pathway accompanies the developmentally programmed death of insect skeletal muscle. J. Biol. Chem. 1995; 270: 9407-9412

130. Hall P.A., Campbell S.J., O'Neill M., Royston D.J., Nylander K., Carey F.A., Kernohan N.M. Expression of the p53 homologue p63alpha and bettaNp63alpha in normal and neoplastic cells. Carcinigenesis (Lond.) 2000; 21: 153-160

131. Hall P. A., Levison D.A. Assessment of cell proliferation in histological material (review). J. Clin. Pathol. 1990; 43: 184-192

132. Ilanda Y., Kato Y., Ishikawa H., Tomita Y. Giant superficial basal cell carcinoma of the scrotum. Eur. J. Dermatol. 2005; 15: 186-188

133. Healy E., Angus В., Lawrence C.M. Prognostic value of Ki67 antigen expression in basal cell carcinomas. Br. J. Dermatol. 1995; 133: 737-741

134. Hedvat C.V., Teruya-Feldstein J., Puig P., Capodieci P., Dudas M., Pica N., Qin J., Cordon-Cardo C., Di Como C.J. Expression of p63 in diffuse large B-cell lymphoma. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2005; 13: 237-242

135. Hickman J.A., Pritchard M.D., Potten C.S. Genetic controls of cell death: determinants of tumor responsiveness. South West Cancer News. 1997; 10: 14-15

136. Horiguchi Y., Furukawa F., Fujita M., Imamura S. Ultrastructural localization of E-cadherin cell adhesion molecule on the cytoplasmic membrane of keratinocytes in vivo and in vitro. J. Histochem-Cytochem. 1994; 42: 1333-1340

137. Jacob A. Observations respectingan ulcer of peculiar character, which attacks the eyelids and other parts of the face. Dublin Hospital Rep. Commun. Med. Surg. 1827; 4: 232-239

138. Jaskulski D., Gatti G., Travalli S., Calabrctta В., Baserga R. Regulation of the proliferating cell nuclear antigen cyclin and thymidine kinase mRNA levels by growth factors. J. Biol. Chem. 1988; 263:10175-10179

139. Jaskulski D., deRiel J.K., Mercer W.E., Calabrctta В., Baserga R. Inhibition of cellular proliferation by antisense oligodeoxynucleotides to PCNA cyclin. Science 1988; 240: 1544-1546

140. Jelic S., VuleticL., Filipivic I. Therpeutic possibilities of recombinant interferon alfa-2b (Intron A) in non-AIDS Kaposi sarcomas and angiosarcomas. Glas.Srp.Akad.Nauka Med. 1994; 44: 117-125

141. Johnson T.M., Tschen J., Ho C. Unusual basal cell carcinomas. Cutis 1994; 54: 85-92

142. Jones R., Wayte D.M., Mitchel E., Beer W.E. Ysbyty Gwynedd General Hospital, Bangor, UK. Basal cell carcinoma of the breast treatment with retinoids. Clin. Exper. Dermatol. 1991; 16:448-450

143. Jorda M., Choab Z., Fernandes G. Low nuclear proliferative activity is associated with nonmetastatic islet cell tumors. Arch. Pathol. Lab. Med. 2003; 127: 196-199

144. Karvinen S., Kosma V.M., Tammi M.I., Tammi R. Hyaluronan, CD44 and versican in epidermal keratinocyte tumours. Br.J.Dermatol. 2003; 148:86-94

145. Katz K.H. Dense inflamation does not mask residual primary basal cell carcinoma during Mohs micrographic surgery. J.Am.Acad.Dermatol. 2001; 45: 231-238

146. Kazantseva I.A., Khlebnikova A.N., Babaev V.R. Immunohistochemical study of primary, recurrent and metatypical basal cell carcinoma. Am.J.Dermatopathol. 1996; 18: 35-42

147. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics. Brit. J. Cancer. 1972; 26: 239-257

148. Kim M.Y., Park H.J., Baek S.C. Mutations of the p53 and PTCH gene in basal cell carcinomas: UV mutation signature and strand bias. J. Dermatol. Sci. 2002; 29: 1-9

149. Kirkwood J.M., Streaderman M.H., Ernstoff M.S. Interferon a-2b adjuvant therapy of of high-risk resected cutaneous melanoma: the eastern cooperative oncology group trial EST 1684. J.Clin. Oncol. 1996; 14:7-17

150. Koseki S., Ansai S., Aoki Т., Hozumi Y., Mitsuhashi Y., Kondo S. E-cadherin expression in skin tumors using an AmeX immunohistostaining method. J.Dermatol. 2000; 27: 307-311

151. Kroemer G., Petit P.X., Zamzami N. et al. The biochemistry of apoptosis. FASEB J. 1995; 9:1277-1287

152. Kusenda J. Bcl-2 family proteins and leukemia. Neoplasma. 1998; 45:117-122

153. Lacour J.P. Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular mechansisms. Br. J. Dermatol. 2002; 146 (Suppl. 61): 17-19

154. Lang P.G., Maize J.C. Histologic evolution of recurrent basal cell carcinoma and treatment implications. J. Am. Acad. Dermatol. 1986; 14: 186-196

155. Lever W.F., Schamburg-Lever G. Histopathology of the skin. 7th ed. Lippincot, Philadelphia. 1990

156. Levine A.J., Momand J. The p53 tumor suppressor gene. Nature 1991; 351: 453-456

157. Liu A.Y., True L.D., LaTray L., Nelson P.S., Ellis W.J., Vessella R.L., Lange P.H., Hood L., van den Engh G. Cell-cell interaction in prostate gene regulation and cytodifferentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94: 10705-10710

158. Lo J.S., Snow S.N., Reizner G.T. Metastatic basal cell carcinoma: report of twelve cases with a review of the literature. J. Am. Acad. Dermatol. 1991; 24: 715-719

159. Lodygin D., Yazdi A.S., Sander C.A., Herzinger Т., Hermeking H. Analysis of 14-3-3sigma expression in hyperproliferative skin diseases reveals selective loss associated with CpG-methylation in basal cell carcinoma. Oncogene 2003; 22: 5519-5524

160. Lorenzini M., Gatti S., Giannitrapani A. Giant basal cell carcinoma of the thoracic wall: a case report and review of the literature. Br. J. Plast. Surg. 2005; 58: 1007-1010

161. Lower L., Rapini R.P. Histology variants of basal cell carcinoma. J.Dermatol.Surg.Oncol. 1991; 17: 641-648

162. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death. Amer.J.Pathol. 1995; 146: 3-15

163. Mathews M.B., Bernstein R.M., Franza B.R., Garrels J.I. Identity of the proliferating cell nuclear antigen and cyclin. Nature 1984; 303: 374-376

164. McManus D.T., Yaps E.P., Maxwell P. et al. p53 expression mutation in ovarian cancer. J. Pathol. 1994; 174: 159-168

165. Marks R. Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6-week dose-response trial. J.Am.Acad.Dermatol. 2001; 44: 807-813

166. Maruya S., Kies M.S., Williams M., Myers J.N., Weber R.S., Batsakis J.G., El-Naggar A.K. Differential expression of p63 isotypes (deltaN and ТА) in salivary gland neoplasms: biological and diagnostic implications. Hum. Pathol. 2005; 36: 821-827

167. Matsuyoshi N. Cadherin family and adhesion in cancer cells. Biotherapy 1993; 7:1158-1165

168. McCormack C.J., Ke411y J.W., Doreviteh A.P. Differences in age and body site distribution of the histological subtypes of basal cell carcinoma. Arch. Dermatol. 1997; 133: 593-596

169. Miller S.J. Biology of basal cell carcinoma (part I). J. Am. Acad. Dermatol. 1991; 24: 1-13

170. Miller S.J. Biology of basal cell carcinoma (part II). J. Am. Acad. Dermatol. 1991; 24: 161175

171. Miller D.L., Weinstock M.A. Nonmelanoma skin cancer in the United States: incidence. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 774-778

172. Mills A.A., Zheng В., Wang X.J., Vogel N., Roop D.R., Bradley A. p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenesis. Nature (Lond.) 1999; 398: 708-713

173. Misago N., Satoh Т., Narisawa Y. Basal cell carcinoma with ductal and glandular differentiation: a clinicopathological and immunohistochemical study of 10 cases. Eur. J. Dermatol. 2004; 14: 383-387

174. Miyachi K., Fritzler M.J., Tan E.M. Autoantibodies to a nuclear antigen in proliferating cells. J. Lmmunol. 1978; 121: 2228-2234

175. Moll R., Mitze M., Frixen U.H., Birchmeier W. Differential loss of E-cadherin expression in infiltrating ductal lobular breast carcinomas. Am.J.Pathol. 1993; 143: 1731-1742

176. Morales-Ducret C.R., van de Rijn M., LeBrun D.P., Smoller B.R. Bcl-2 expression in primary malignancies of the skin. Arch. Dermatol. 1995; 131:547-552

177. Morris G.F., Mathews M.B. Regulation of proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle. J. Cell Biol. 1989; 264: 13856-13864

178. Nagle R.B., Ahman F.R., McDaniel K.M., Paquin M.L., Clark V.A., Celniker A. Cytokeratin characterization of human prostatic carcinoma and its derived cell lines. Cancer Res. 1987;47:281-286

179. Navarro P., Gomez M., Pizarro A., Gamallo C., Quintamilla M., Cano A. A role for the E-cadherin cell-cell adhesion molecule during tumor progression of mouse epidermal carcinogenesis. J.Cell. Biol. 1991; 115:517-533

180. Niazi Z.B.M., Lamberty B.G.H. Perineural infiltration in basal cell carcinomas. Br. J. Plast. Surg. 1993; 6: 156-157

181. Northington M., Tamburin L., Hamza S., Divvan II., Skelton H., Smith K. Giant basal cell carcinoma associated with human papillomaviruses infection. J. Cutan. Pathol. 2004; 31: 174178

182. Nylander K., Coates P.J., Hall P.A. Characterization of the expression pattern of p63alpha and bettaNp63 in benign and malignant oral epithelial lesions. Int. J. Cancer 2000; 87: 368-372

183. Ohta H., Sweeney E.A., Masamune A. Induction of apoptosis by sphingosine in human leukemic HL-60 cells: a possible endogenous modulator of differentiation. Cancer Res. 1995; 55: 691-697

184. O'Keefe E.J., Biggaman R.A., Herman B. Calcium indused assembly of adherens junctions in keratinocytes. J.Cell.Biol. 1987; 105:807-817

185. Oram Y., Orengo R.D. Orengo I. Histologic patterns of basal cell carcinoma based upon patient immunostatus. Dermatol. Surg. 1995; 21: 611-614

186. Park H.R., Min S.K., Cho H.D., Kim K.H., Shin U.S., Park Y.E. Expression profiles of p63, p53, surviving, and hTERT in skin tumors. Cutan. Pathol. 2004; 31: 544-549

187. Parsa R., Yang A., McKeon F., Green H., Association of p63 with proliferative potential in normal and neoplastic human keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1999; 113: 1099-1105

188. Paul R., Ewing C.M., Jarrard D.E., Isaacs W.B. The cadherin cell-celladhesion pathway in proatate cancer progression. Br.J.Urol. 1997; 79:37-43

189. Peck G.L., Olsen T.G., Butkus D. Treatment of basal cell carcinomas with 13-cis-retonic acid. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1979;20:56-58

190. Pelosi G., Bresaola E., Bogina G. Endocrine tumors of the pancreas: Ki67 immunoreactivity on paraffin sections is an independent predictor for malignancy. Hum. Pathol. 1996; 27: 11241134

191. Peschen M., Lo J.S., Snow S.N. Linear basal cell carcinoma. Cutis 1993; 51:287-289

192. Pexider T. Cell death in morfogenesis and teratogenesis of the heart. Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1975; 1: 100

193. Pizarro A. E-cadherin expression is frequently reduced in infiltrative basal cell carcinoma. J.Dermatol. 2000; 27:804-805

194. Pizzaro A., Gamallo C., Benito N., Palacios J., Quintanilla M., Cano A., Contreras H. Differential patterns of placental and epithelial cadherin expression in basal cell carcinomas and in the epidermis overlying tumours. Br.J.Cancer 1995; 72:327-332

195. Plankett W. Apoptosis. Oxford: CBC, 1995. 35p.

196. Potter E., Bergwitz C., Brabant G. The cadherin-catenin system: implications for growth and differentiation of endocrine tissues. End.Rev. 1999; 20:207-239

197. Prelich G., Tan C.K., Kostura M., Mathews M.B., So A.G., Downey K.M., Stillman B. Functional identity of proliferating cell nuclear antigen and DNA polymerase-delta auxiliary protein. Nature 1987; 326: 517-520

198. Prieto V.G., Reed J.A., McNutt N.S., Bogdany J.K., Lugo J., Shea C.R. Differential expression of CD44 in malignant cutaneous epithelial neoplasms. Am. J. Dermatopathol. 1995; 17:447-451

199. Quade B.J., Yang A., Wang Y., Sun D., Park J., Sheets E.E., Cviko A., Federschneider J.M., Peters R., McKeon F.D., Crum C.P. Expression of the p53 homologue рбЗ in early cervical neoplasia. Gynecol. Oncol. 2001; 80: 24-29

200. Ramdial P.K., Madaree A., Reddy R., Chetty R. Bcl-2 protein expression in aggressive and non-aggressive basal ce411 carcinoma. J. Cuthan. Pathol. 2000; 27: 283-291

201. Randle H.W. Basal cell carcinoma: identification and treatment of the high-risk patient. Dermatol Surg. 1996; 22: 255-261

202. Reifenberger J., Wolter M., Knobbe S.B. Somatic mutations in PTCH, SMON, SUFUH and TP53 genes in sporadic basal cell carcinomas. Br. J. Dermatol. 2005; 152: 43-51

203. Reis-Filho J.S., Torio В., Albergaria A., Schmitt F.C. p63 expression in normal skin and usual cutaneous carcinomas. J. Cuthan. Pathol. 2002; 29: 517-523

204. Robinson J.K., Dahiya M. Basal cell carcinoma with pulmonary and lymph node metastasis causing death. Arch. Dermatol. 2003; 139: 643-648

205. Ross J.S., Figge H.L., Bui H.X. Е-cadherin expression in prostatic carcinoma biopsiese: correlation with tumor grade, DNA content, pathologic stage, and clinical outcome. Mol.Pathol. 1994;7:835-841

206. Rossen K., Haerslev Т., Hou-Jensen K., Jacobsen G.K. Bcl-2 overexpression in basaloid proliferations overlying dermatofibromas and basal cell carcinomas. APMIS 1997; 105: 35-40

207. Rossen K., Thorup A.K., Hou-Jensen K. Jacobsen G.K. BAX protein is not expressed by basal cell carcinomas. Br.J.Dermatol. 1998; 139: 472-474

208. Russel E.B., Carrington P.R., Smoller B.R. Basal cell carcinoma: a comparision of shave biopsy versus punch biopsy techniques in subtype diagnosis. J. Am. Acad. Dermatol. 1999; 41: 69-71

209. Sahl W.J. Basal cell carcinoma: influence of tumor size on mortality and morbidity. Int. J. Dermatol. 1995; 34:319-321

210. Scheuman G.F., Hoang-Yu C., Cetin Y. Clinical significance of E-cadherin as a prognostic marker in thyroid carcinomas. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1995; 80:2168-2172

211. Seelentag W.K., Komminnoth P., Saremasland P. Et al. CD44 isoforms expression in the diffise neuroendocrine system. 1. Normal cells and hyperplasia. Histochem. Cell. Biol. 1996; 106: 543-550

212. Seethala R.R., LiVolsi V.A., Zhang P.J., Pasha T.L., Baloch Z.W. Comparison of p63 and p73 expression in bening and malignant salivary gland lesions. Head Neck. 2005; 27: 696-702

213. Seiter S., Tilgen W., Herrmann K., Schadendorf D„ Patzelt E., Moller P., Zoller M. Expression of CD44 splice variants in human skin and epidermal tumours. Virchows Arch. 1996; 428: 141-149

214. Sexton M., Jones D.B., Maloney M.E. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol. 1990; 23: 1118-1126

215. Shi S.R., Cote R.J., Taylor C.R. Antigen retrievel immunohistochemistry: past, present and future. J. Histochem. Cytochem. 1997; 45: 327-343

216. Shimoyama Y., Horohashi S. Cadherin intercellular adhesion molecule in hepatocellular carcinoma: loss of E-cadherin nexpression in an undifferentiated carcinoma. Cancer Lett. 1991; 57: 131-135

217. Shirahama S., Furukawa F., Wakita H., Takigawa M. E- and P-cadherin expression in tumor tissues and soluble E-cadherin levels in sera of pattients with skin cancer. J.Dermatol.Sci. 1996;13:30-36

218. Signoretti S., Waltregny D., Dilks J., Isaac В., Lin D., Garraway L., Yang A., Montironi R., McKeon F., Loda M. p63 is a prostate basal cell marker and is required for prostate development. Am. J. Pathol. 2000; 157: 1769-1775

219. Silver J., Hughes A.F.W. The role of cell death during morphogenesis of the mammalian eye. J. Morphol. 1973; 40: 159-170

220. Sneath R.J., Mangham D.C. The normal structure and function of CD44 and its role in neoplasia. J. Clin. Mod. Pathol. 1998; 51: 191-200

221. Snow S.N., Sahl W.J., Lo J. Metastatic basal cell carcinoma: report of 5 cases. Cancer 1994; 73: 328-335

222. Soussi T. Analyse multifaktorille des alterations du gtnt p53 dans les cancers. Publ. Assoc vanciens eleves Inst Pasteur. 1994; 36:61-64

223. Steinberg E. Hormonal control of mammalian spermatogenesis. Physiol. Rev. 1991; 51: 122

224. Sternberger L.A. Immunocytochemistry. New York: Wiley. 1979

225. Steinquist В., Wennberg A.M. Glissen H. Treatment of aggressive basal cell carcinomas with intralesional interferon: Evaluation and efficacy by Mohs surgery. J. Am. Acad. Dermatol. 1992; 27:65-69

226. Suzuka I., Daidoji H., Matsuoka M., Kadowaki K., Takasaki Y., Nakane P.K., Moriuchi T. Gene for proliferating cell nuclear antigen (DNA polymerase-delta auxiliary protein) is present in both mammalian and higher plant genomes. PNAS 1989; 86: 3189-3193

227. Tada H., Hatoko M., Muramatsu Т., Shirai T. Expression of E-cadherin in skin carcinomas. J.Dermatol. 1996; 23:104-110

228. Takasaki Y., Dseng J.S., Tan E.M. A nuclear antigen associated with cell proliferation and blast transformation. Its distribution in synchronized cells. J. Exp. Med. 1981; 154: 1899-1909

229. Takeichi M. The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis. Development 1988; 102: 639-655

230. Takeichi M. Cadherine-cell adhesion receptor as morphogenetic regulator. Science 1991; 251:1451-1455

231. Tank В., Werner-Habets J.M., Naafs B. Intralesional treatment of basal cell carcinoma with low-dose recombinant interferon-y. J. Am. Acad. Dermatol. 1989; 21:731-735

232. Taylor C.R., Cote R.J. Immunomicroscopy a diagnostic tool for the surgical pathologists. 2nd ed.: W.B.Saundeus. 1994

233. Taylor J.K., Zhang Q.Q., Monia B.P., Marcusson E.G., Dean N.M. Inhibition of bcl-xL expression sensitizes normal human keratinocytes and epithelial cells to apoptotic stimiuli. Oncogene 1999; 18: 4495-4504

234. Terada Т., Ohta Т., Kitamura Y. Cell proliferative activity in intraductal papillary-muccinous neoplasms and invasive ductal adenocarcinomas of the pancreas. Arch. Lab. Med. 1998; 122:42-46

235. Thorlacius S., Borresen A.L., Eyijord J.E. Somatic p53 mutations in human breast carcinomas in an Icelandic population: a prognosnic factor. Cancer (Philad.) 1993; 53:1637-1641

236. Tilli C.M.L.J., Stavast-Kooy A.J.W., Ramaekers F.C.S., Neumann H.A.M. Bax expression and growth behavior of basal cell carcinomas/ J. Cutan. Pathol. 2002; 29: 79-87

237. Tomida T. p53 and proliferating cell nuclear antigen in endocrine tumors of pancreas and intestinal carcinoids. Pathology 1997; 29: 147-153

238. Tomkova H., Fujimoto W., Arata J. Expression of the bcl-2 homologue bax in normal human skin, psoriasis vulgaris and non-melanoma skin cancers. Eur. J. Dermatol. 1998; 8: 256260

239. Tran Т., Kallakury B.V.S., Sheehan C.E., Ross J.S. Expression of CD44 standart form and variant isoforms in non-small cell lung carcinomas. Hum. Pathol. 1997; 28: 809-814

240. Trofta P.P. Cytokines: an overview. Amer. J. Reprod. Immunol. 1991; 25: 131-141

241. Tulla H.E., Niskanen L.K., Pirinen R.T. Reduced CD44 standart expression is associated with tumor recurrence and unfavourable outcome in differentiated thyroid carcinoma. J.Pathol. 2000; 192:321-327

242. Umbas R., Isascs W.B., Bringuier P.P. Decreased E-cadherin expression in associated with poor prognosis in patients with prostate cancer. Cancer Res. 1994; 54: 3929-3932.

243. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology ofapoptosis. Ibid. 1996; 93: 2239-2244

244. Verhaegh M.E.J.M., Sanders C.J.G., Arends J.W., Neumann H.A.M. Expression of the apoptosis suppressing protein bcl-2 in nonmelanoma skin cancer. Br. J. Dermatol. 1995; 132: 740-744

245. Von Wasilewski R., Rhein A., Werner M. Immunohistochemical detection of E-cadherin in differentiated thyroid carcinomas correlates with clinical outcame. Cancer Res. 1997; 57:25012507

246. Wade T.R., Ackerman A.B. The many faces of basal-cell carcinoma. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1978;4:23-28

247. Walgebach S., Sternbeim E., Bittinger F. Prognostic significance of E-cadherin in papillary thyroid carcinoma. Chirurg 1998; 69:186-190

248. Wang I., Bendsoe N., Klinteberg C.A., Enejder A.M., Andersson-Engels S., Svanberg S., Svanberg K. Photodynamic therapy vs.cryosurgery of basal cell carcinomas: results of a phase III clinical treal. Br.J.Dermatol. 2001, 144: 832-840

249. Wang W.J., Huang J.Y., Wong C.K., Chang Y.T. A stady of secondary cutaneous amyloidosis in basal cell carcinoma in Chinese patients: lack of correlation with bcl-2 and p53 protein expression. Arch. Dermatol. Res. 2000; 292:379-383

250. Webb A., Cunnigham D., Cotter F. et al. Bcl-2 antisense therapy in patients with non-Ilodgkin lymphoma. Lancet 1997; 349: 1137-1141

251. Weinstein G.D., Frost P. Cell proliferation in human basal cell carcinoma. Cancer Res. 1970; 30:724-728

252. Weinstein M.H., Signoretti S., Loda M. Diagnostic utility of immunohistochemical staining for p63, a sensitive marker of prostatic basal cell. Modern Pathology 2002; 15: 1302-1308

253. Wickramasinke F., Hindson T.C., Waaks H. Treatment of neoplastic skin lesions with intralesional interferon. J. Acad. Dermatol. 1989; 93:572-579

254. Wielenga V.J., van der Neut R., Offerhaus G.J., Pals S.T, CD44 glycoproteins in colorectal cancer: expression, function, and prognostic value. Adv. Cancer Res. 2000; 77: 169-187

255. Wilson G.D., McNally N.J., Dische S. Measurement of cell kinetics in human tumors in vivo using bromodeoxyuridine incorporation and flow cytometry. Br. J. Cancer 1988; 58: 423431

256. Wrone D.A., Yoo S., Chipps L., Moy R.L. The expression of p63 in aktinik keratoses, seborrheic keratosis, and cutaneous squamous cell carcinomas. Dermatologic Surgery 2004; 30: 1299-1305

257. Wrone-Smith Т., Johnson Т., Nelson В., Boise L.H., Thompson C.B., Nunez G. Discordant expression of bcl-x and bcl-2 by keratinocytes in vitro and psoriatic keratinocytes in vivo. Am. J. Pathol. 1995; 146: 1079-1088

258. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currier A.R. Cell death in the rat adrenal cortex. J. Pathol. 1973; 111:255-259

259. Yada K., Kashima K., Daa T. Expression of CD 10 in basal cell carcinoma. Am. J. Dermatopathol. 2004; 26: 463-471

260. Yang A., Schweitzer R., Sun D., Kaghal M., Walker N., Bronson R.T., Tabin C., Sharpe A., Caput D., Crum C., McKeon F. p63 is essential for regenerative proliferation in limb, craniofacial, and epithelial development. Nature (Lond.) 1999; 398: 714-718

261. Ylagan L.R., Scholes J., Demopoulos R. CD44 a marker of squamous differentiation in adenosquamous neoplasms. Arch. Pathol. Lab. Med. 2000; 124: 212-215

262. Yokoyama Y., Hiyama E., Murakami Y. Lack of CD44 variants expression in advanced extrahepatic bile duct/ampullary carcinoma. Ibid 1999; 86: 1691-1699

263. Zamazami N. Mitochondrial control of apoptosis. South West Cancer News. 1997; 10: 4-5

264. Zuber M., Tan E.M., Ryoji M. Involvement of proliferating cell nuclear antigen (cyclin) in DNA replication in living cells. Mol. Cell Biol. 1989; 9: 57-66

265. Masuda Т., Saito H., Kaneko F., Atsukawa K. et al. Up-regulation of E-cadherin and I-catenin in human hepatocellular carcinoma cell lines by sodium butyrate and interferon-alpha. In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim. 2000; 36: 387-394