Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук наср, мохсен абдульхамид

• наср, мохсен абдульхамид
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук наср, мохсен абдульхамид

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 10

1.1. Клиническая характеристика бактериальных гнойных менингитов у детей. 10

1.2. Роль цитокинов в патогенезе бактериальных гнойных менингитов у детей.20

1.3. Применение интерферонов в тактике лечения бактериальных гнойных менингитов у детей.35

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.40

2.1. Объем клинических наблюдений и характеристика групп детей.40

2.2. Методы исследования.46

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.52

3.1. Клинико-лабораторная характеристика менингококковой инфекции .52

3.1.1. менингококковый менингит.58

3.2. Варианты течение Н1Ь-менингита у детей. 61

3.3. Характеристика пневмококкового менингита.69

3.4. Клиническая особенности менингита неуточненной этиологии у детей.74

3.5. Значение симптоматической диагностики в дифференциальном диагнозе БГМ у детей.78

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПРОДУКЦИИ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА (ИНТЕРЛЕЙКИ1ТОВ И ИНТЕРФЕРОНОВ) ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ . 87

ГЛАВА 5. КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ

ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ.97

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.110

ВЫВОДЫ. 121

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей.»

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) составляют 36-40% в структуре нейроинфекций у детей (Куприна Н.П. 2006., Шарапова В.Л, 2009), отличаются тяжестью течения, высокой летальностью (10-25%) и инвалидизацией больных (до 50%), что определяет высокую социальную значимость этой патологии (Сорокина М.Н. с соавт. 2003., Королева И.С., 2009).

По данным зарубежной литературы показатели заболеваемости БГМ колеблются от 5 до 10 на 100 тыс детского населения, при этом 70-80% всех случаев приходится на возраст до 5 лет (Скрипченко Н.В. 2005., Иванова В.В. 2005). В России уровень заболеваемости БГМ не известен, так как официально регистрируется только менингококковая инфекция (МИ), составляющая в 2008 г. 6,3, а в 2009 г. - 5,8 на 100 тыс детского населения по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ. По результатам работы Российского центра по МИ и БГМ (Королева И.С. с соавт. 2007) в Российской Федерации отмечается низкий уровень этиологической расшифровки БГМ - 37%, лабораторное подтверждение генерализованных форм МИ в среднем составляет 41%, а БГМ неменингококковой этиологии -30%, что свидетельствует о несовершенстве лабораторной диагностики и затрудняет разработку алгоритма дифференциальной диагностики менингитов, изучение особенностей их современного течения, определение тактики лечения и профилактики.

В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об особенностях иммунопатогенеза БГМ (Молочный В.П. 2007., 81^сЫ О, 1999., СоийпИо Ь.в, 2004., и др.). Установленно значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит комплемента б^А, клеток СОЗ+, С04+, СБ8+, ЦИК, что указывает на ведущую роль в патогенезе нарушения иммунного гомеостаза с депрессией местного и системного иммунитета при нейроинфекциях у детей (Сорокина М.Н. и др. 2003., Н.П.

Куприна с соавт. 2005., Сундуков A.B. 2008., Petrson 2000 , Philip К., Kvalsving А, 2002). Однако, роль цитокинов в иммунопатогенезе БГМ изучена недостаточно. За рубежом опубликованы результаты исследований, доказывающих патогенетическую роль ИЛ-6, HJI-lß, ФНО-а при менингококковой инфекции (А.О. Mikoi, 2004., Pathar, 2006.), большинство работ касалось изучения цитокинов в крови при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) у больных с МИ, менингококкемией. В отечественной литературе в немногочисленных работах освещены вопросы особенностей иммунного ответа при ГФМИ с определением цитокинов в крови и в ликворе у детей (Молочный В.П.2007., Скрипчснко Н.В., 2007 ) и взрослых (Белобородое В.Б., и др. 2001 Mastoki Sato 2003, Erdal Taskin 2004, Julia В. 2006), доказана роль так называемого «цитокинового взрыва» в реализации тяжелых гипертоксических форм МИ, ИТШ. При прочих нейроинфекциях роль цитокинов в иммунопатогенезе не изучена. Не определены особенности изменения цитокинового статуса при Hib-менингите в сравнительном аспекте с менингитами другой этиологии.

Предлагаемые методы иммунотерапии при нейроинфекциях у детей ограничены рамками использования индукторов интерферона, ВВИГ (Ершов Ф.И.1996, Mousa 2002., Романцов М.Г. 2007., Скрипчснко Н.П. 2009., Moiz Bakhiet., Alyaa Grygorczuk S. 2005., Yuka Kanno., 2005), эффективность которых при БГМ доказана в единичных работах (Карнасва Н.С.,2008). До настоящего времени нет единого мнения о необходимости назначения иммунных препаратов, в том числе интерферонов, при менингитах разной этиологии. Не определен алгоритм иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза в остром периоде заболевания:

Цель исследования

Совершенствование тактики иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей с учетом особенностей изменения цитокинового статуса в остром периоде заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить современные особенности течения БГМ у детей в зависимости от этиологии и определить клинико-лабораторные критерии их дифференциальной диагностики.

2. Выявить особенности продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-а) в крови и в ЦСЖ при БГМ разной этиологии.

3. Определить параметры а, [3, у-интерфероногснеза при БГМ разной этиологии.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность виферонотерапии при БГМ у детей.

Научная новизна

Изучена этиологическая структура бактериальных гнойных менингитов у детей на современном этапе. Показано возрастание роли ШЬ-менингита (27%) и менингитов неуточненной этиологии (11%) при сохранении ведущего значения менингококковой инфекции (53%) в развитии БГМ у детей, дана характеристика клинических вариантов течения и дифференциальной диагностики менингитов у детей разного возраста.

Впервые установлено, что в остром периоде БГМ отмечается повышение продукции нейтрофильного хемокина ИЛ-8 в 100 раз, ФНО-а - в 300 раз и ИФЫ-у — в 15 раз в ликворе при относительно низких их концентрациях в сыворотке крови, что сопровождается изолированной активацией макрофагального иммунного ответа в очаге воспаления. Наиболее выраженные изменения цитокинов определяются при НШ-менингите.

Выявлена корреляция между высоким уровнем ИЛ-8 в ЦСЖ с показателями плеоцитоза (г=0,75) при БГМ независимо от этиологии, что доказывает патогенетическую роль адекватной продукции ИЛ-8 в ликворе при формировании воспалительного процесса в менингеальных оболочках.

Впервые установлено, что напряженность интерфероногенеза в очаге воспаления при БГМ обусловлена высоким уровнем ИФН-у в ликворе, коррелирующим с ИЛ-8 (г=0,47) на фоне низких показателей ИФН-а и (3 в сыворотке крови и в ЦСЖ, что свидетельствует о дисфункции интерфероногенеза.

Практическая значимость

Выявленные особенности клинического течения и продукции цитокинов при БГМ разной этиологии у детей позволяют обосновать дифференцированный иммунопатогенетический подход к диагностике менингитов в ранние сроки заболевания и выбору тактики терапии.

Полученные данные о клинической и иммунологической эффективности комбинированной с Вифероном терапии ЬПЬ-менингита и пневмококкого менингита способствуют оптимизации тактики лечения БГМ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей на кафедре детских инфекционных болезней ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», в ИКБ №2 ДЗ г.Москвы.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (19.03.2010г).

Материалы диссертации доложены на VI Региогальной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе (Казань, 2009), Научно-практической конференции для врачей-неврологов и педиатров Московской области «Актуальные проблемы нейроинфекций у детей»,(Москва, 2010), на конкурсе "Молодых ученых" ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (Москва,20 Юг).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 1 работа в издании, рекомендуемом ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 200 источников (142 отечественных и 58 зарубеженых). Работа, иллюстрирована 38 таблицами, 14 рисунками и 3 выписками из историй болезни.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», наср, мохсен абдульхамид

выводы

1. В этиологической структуре бактериальных гнойных менингитов у детей удельный вес менингококкового менингита составляет 53%, ЬПЬ-менингита 27%, пневмококкового менингита-9% и менингита неуточненной этиологии 11%. Наиболее часто БГМ встречаются у детей от 1 года до 5 лет (57%). Достоверных различий по частоте встречаемости основных клинических симптомов БГМ в остром периоде заболевания в зависимости от этиологии не выявлено. №Ь-менингит отличается от менингитов другой этиологии тяжестью течения, длительностью лихорадки и менингеальных симптомов.

2. Для БГМ характерна продукция провоспалительных цитокинов в ЦСЖ (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у), превышающая норму в несколько сот и более раз. В сыворотке крови уровень цитокинов не превышает норму. Количественное содержание ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у в ЦСЖ и их соотношение между собой отражает выраженность воспалительного процесса в менингеальных оболочках при БГМ, коррелируя с плеоцитозом, высотой лихорадки, выраженностью интоксикации и степенью тяжести острого менингита вне зависимости от этиологии. Наиболее высокий уровень провоспалительных цитокинов в ликворе наблюдается при ШЬ-менингите, что свидетельствует о напряженности иммунного ответа в менингеальных оболочках в соответствии с тяжестью течения этого заболевания.

3. В остром периоде БГМ средние показатели продукции интерферонов аи(3 достоверно не отличаются от нормы. Установлена положительная корреляционная связь между уровнем ИЛ-8, ФНО- а и ИФН-у в ликворе, что свидетельствует о напряженности ТИ-1 клеточного иммунного ответа в очаге воспаления и определяет характер поражения менингеальных оболочек при менингитах.

4. У детей с низкой интратекальной продукцией ИФН-а наблюдается достоверно более частое развитие осложнений, что указывает на прогностическое значение этого цитокина и позволяет обосновать профилактическое применение интерферонотерапии в остром периоде БГМ. 5. Применение Виферона на фоне антибактериальной терапии наряду с клиническим эффектом, заключающимся в достоверном сокращении длительности лихорадки, интоксикации и сроков санации ликвора при Hib- и пневмококковом менингитах , способствует коррекции иммунных реакций в виде достоверного снижения в ЦСЖ уровня ИФН- у провоспалительных HJT-8 и ФНО-а, что определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период БГМ этой этиологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение провоспалительных цитокинов в ликворе методом ИФА-диагностики имеет важное значение для дифферинциальной диагностики БГМ у детей в остром периоде.

2. У детей с Hib- и пневмококковым менингитом показано назначение Виферона 150 ООО ME детям до 7 лет и Виферона 500 ООО ME детям старше 7лет курсом 10 дней в сочетании с антибиотиком с целью иммунорегуляции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук наср, мохсен абдульхамид, 2010 год

1. Александрова O.A. Клинко-эпидемиологическая характеристика менингококковой инфекции у детей в Краснодарском крае/ О.А.Александрова, и др.// актуальные проблемы менингитов:матер.1 росс.нпк.-м.,2004-с36.

2. Антонова С.С. Иммунологические особенности менингитов у детей /С.С. Антонова, И.Г.Ситников // материалы VI конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2007г., 13-14декабря,с.-81.

3. Ахматова Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный /Н.К.Ахматова., М.В. Киселевский//М.: Практическая медицина, 2008. — 256 с.

4. Аржевитина К.В. Эпидемиологические особенности менингококковой инфекции во Владимирской области /К.В. Аржевитина, Е.В. Гендова //Актуальные проблемы менингитов: Матер. I Росс. НПК. М., 2004. - с.9.

5. Астанов A.A. Эффективность стартовой антибиотикотерапии гнойных менингитов пневмакокковой этиологии/ А.А.Астанов, А.А.Савенко, С.А.Бабаева, С.У.Реут// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7

6. Российского конгресса, детских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с-19

7. Багайчук Е.А. Гнойные менингиты у детей /Е.А.Багайчук, В.Н.Багайчук, Р.К.Бабик// материалы VI конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2007г., 13- 14декабря,с.-59.

8. Баранов A.A., Горелов A.A., Платонов А.Е. и др. Современное состояние проблемы Hib-инфекции в Беларуси, Казахстане, России и Украине. // Вопросы современной педиатрии. 2006. — Т. 5, № 2. - С. 6-11.

9. Батерашвили Н.М. Показатели активности ряда защитных функций организма при серозных и гнойных менингитах у детей //Дисс. на соискание ученой степени к.м.н., СПб,- 2004.

10. Белошицкий Г.В. Эпидемиологические особенности менингитов, обусловленных s.pneumiae /Г.В .Белошицкий, И.С.Королева,

11. Г.Г.Чистякова//Жур.эпидемиология и инфекционные болезни, 2005г.- №3 с.28-30.

12. Белошицкий Г.В., Королева И.С. Особенности лабораторной диагностики бактериальных менингитов в условиях догоспитального применения антибиотиков. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2005.-№4.-С. 24-27.

13. Воронина Л.Г. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов у детей на среднем Урале. / Воронина Л.Г. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. — № 3. — С. 18-23.

14. Вальков А.Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токсического шока менингококковой этиологии /А.Ю.Вальков, Л.С.Ходасевич// Жур. эпидемиология и инфекционные болезни. -2000г.-с.50-52.

15. Васильева Г.И. Цитокины общая система гомеостатической регуляции клеточных функций /Г.И.Васильева, И.А.Иванова, С.Ю.Тюкавкина //Цитология-2001г.- №12 - с.1101-1109.

16. Венгеров Ю. Я. Hib-менингит: клиника, диагностика и лечение. / Ю. Я. Венгеров., А. Е.Платонов., М. В. Воейкова и др. // Лечащий Врач. 2002. -Т. 2, №1. - С. 72-77.

17. Венгеров Ю.Я. Актуальные проблемы диагностики и лечения бактериальных гнойных менингитов/ Ю.Я. Венгеров, М.В.Нагибина, Р.Н.Быкова, и др.// I национальная конференция с международным участием "Нейроинфекции" 28-29мая, Москва 2007-с. 15-18.

18. Венгеров Ю. Я. Клиника, диагностика и лечение Hib-менингита у детей. / Ю. Я. Венгеров М.В.Нагибина Э.П. Богатырева и др. // Инфекционные болезни 2007. - Т.5, №4. - С. 32-36.

19. Вильниц A.A., Иванова М.В., Скрипченко Н.В. и др. Современные клинические особенности пневмококковых и гемофильных менингитов у детей. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 56-58.

20. Волина С.Г. Факторы риска внутриутробного инфицирования плода и новорожденного/ С.Г.Волина, Г.А.Козин// Акт. пробл. перинат. Сб. тез. докл. научн. конф. СПб., - 1995. - с. 26-27.

21. Волкова М.А. Основные представления об интерферонах / М.А. Волкова// гематология и трансфузиоиология-1999-т.44-№4-С.32-36.

22. Володин H.H. Белки «острой фазы» воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей/ Н.Н.Володин, В.В Долгов., Д.Н.Дегтярев, С.С.Раков, A.A. Липагина, A.B. Кривоножко// Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 1.-е. 10-13.

23. Гульман Л.А. Анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции у детей красноярского края: служебное письмо / Л.А.Гульман и др., Красноярск. 2002.С-8.

24. Гульман Л.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции к детей/ Л.А.Гульман, Г.П.Мартынова, Т.С.Крившич// жур.детские инфекции 2007-№6-с.72-74.

25. Дубова Л.В. Клинико-иммунологическая характеристика гнойных бактериальных менингитов у детей // дисс. на соискание ученой степени к.м.н. СПб 2004.

26. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии/ М., 1996. — с.240.

27. Жаров И.А. Применение рекомбинантного ингерлейкина 1-бета в комплексной терапии неонатального сепсиса/ И.А. Жаров, В.Г.Демихов, А.В.Новиков, Е.Ф. Мерщакова// Вопросы практической педиатрии. -2006. т. 1, №4. -с.24.

28. Иванова М.В. Пневмококковые менингиты у детей/ М.В.Иванова, Н.В.Скрипченко, А.С.Кветная, с соавт.// учебное пособие, НИИДИ,СПБ,2006-с.34.

29. Иванова М.В., Вильниц A.A., Скрипчепко Н.В., Черных Т.Л. Современные подходы к реабилитации больных бактериальными менингитами. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 61 -64.

30. Информационно-аналитический обзор: Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской федерации 2006/ Москва. 2007.

31. Карнаева.Н.С. Клинико-иммунологическая эффективность виферона при гнойных менингитах у детей/ Н.С.Каранаева, О.В.Шамшева, К.З.Курбанов, //жур. детские инфекции, приложение, материалы 7

32. Российского конгресса, детских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с-59.

33. Кашуба Э.А. Патогенетические обоснование системной энзимотерапии в комплексном лечении генерализованных форм менингококковой инфекции /Э.А.Кашуба, Т.Г.Дроздова, О.А.Рычкова, и др// жур.детские инфекции 2006.№4,с.14-17.

34. Кветная A.C. Микробиологический мониторинг слежения за основными возбудителями бактериальных гнойных менингитов у детей

35. Санкт-петербурга/ А.С.Кветная, Л.И.Железова, М.О.Волкова// жур.Инфектологии 2009.№2-том. 1 .-с.31.

36. Кешишян Е.С. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде /Е.С. Кешишян, Т.Б. Касохов //Рос. вест, перинатол. и педиатр—1993. №38(2).-C.-15-17.

37. Ковальчук Л.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа/ Л.В. Ковальчук, Л.В.Ганковская, М.В.Хорева, Е.В. Соколова-М.: 2001.-е. 20

38. Королева И.С. Материалы 5 Конгресса педиатров-инфекционистов Росси «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 4-6. 12. 2006.

39. Кокорева С.П. Опыт применения виферона в комплексной терапии серозных менингитов энтеровиросной этиологии /С.П.Кокорева, А.М.Земсков, Н.П.Куприна// жур.педиатрия 2002,№5.с.68-70.

40. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Спирихина Л.В., и др. Актуальные вопросы эпидемиологии и вакцинопрофилактики гнойных бактериальных менингитов. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - №2 2. - С. 26-30.

41. Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты / руководство по лабораторной диагностике // И.С.Королева, Г.В.Белощицкий-2007-с. 12-25.

42. Королева И.С. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов./ И.С. Королева, Белошицкий Г.В., Лыткина И.Н., и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - № 3. - С. 5-9.

43. Королева И.С. Эпидемиологический надзор за гнойными бактериальными менингитами: материалы 20-летних наблюдени./ И.С. Королева, А.А. Демина, А.Е. Платонов, и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 5. - С. 10-13.

44. Королева И.С. Этиология лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов / И.С. Королева, Г.В.Белошицкий, И.Н.Лыткина, и др.// жур.эпидемиология и инфекционные болезни,2005-№3,с.5-9.

45. Костюкова Н.Н. Современные представления о механизмах патогенного действия менингококка / И.С. Королева, Н.Н.Костюкова,

46. B.А.Бехало //Жур.эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. -№3,с.40.

47. Костюкова Н.Н. Этиологическая структура острых гнойных менингитов и методы их микробиологической диагностики / Н.Н.Костюкова// клиническая лаборагурная диагностика, №8-2001-е.- 2533.

48. Кулыгина Е.Н. Соверменные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей /Е.Н. Кулыгина,

49. C.П.Кокорева, Т.А. Карпачева, М.Р.Абахова // материалы научно-практической конференции, посященной 50 летию детского инфекционного отделения МОНИКИ-8Октября 2008г-Москва, с. 105

50. Куприна Н.П. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности острых нейроинфекций у детей в современных условиях / Н.П.Куприна и др.// жур. теоретической и практической медицины-2004-т.2№1-с.-23-26.

51. Куртасова J1.M., Рузаева JI.A., Зарянко Г.А. и др. Специфическая иммунопрофилактика респираторной инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b, у детей группы риска. // Инфекционные болезни — 2004. Т.2, №3. - С. 20-24.

52. Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов: методические указания. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2005. 48 с.

53. Латаш В.Г. Медицинская иммунология/В.Г Латаш,С.И. Кузнецов, 2003. № 5-6.

54. Лобзин.Ю.В. Менингиты и менингоэнцефалиты/ Ю.В.Лобзин, В.В.Пилипенко, Ю.Н.Громыко,// СПб.:ООО-издательство ФОЛИА11Т-,2003.

55. Информационно-аналитический обзор. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в российской федерации.2003.-М.:МЗ РФ, 2005.

56. Мазанкова Л.Н. Менингококковая инфекция/ Л.Н.Мазанкова.// Детские инфекции, справочник практического врача 2009 с104-116.

57. Магер Н.И. Результаты изучения заболеваемости гемофильными менингитами и перспективы их вакцинопрофилактики в Минске. / Н.И. Магер, Е.Г.; Фисенко, Ф.А. Германович, и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. - №3. - С. 33-36.

58. Макарова Т.Е. Иммунотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей / Т.Е.Макарова // материалы VIII конгресса детских инфекционистов Росии, актуальные вопросы инфекционной

59. Малеев В.В., Костинов М.П., Абакумова Т.И. Вызываемая Haemophilus influenzae инфекция: актуальность проблемы и вакцинация. В.В Малеев, М.П. Костинов, Т.И Абакумова. // Фарматека 2003. - №2 (65). - С. 28-32.

60. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии// Росс. вест, перинатол. и педиатр. 1999. т. 44, №3,С.-36-43.

61. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе/ Система интерферона в норме и при патологии// В.В. Малиновская// М.: Медицина. 1996. -С. 117-134.

62. Маньков М.В. Патоморфогенез гнойных бактериальных менингитов у детей / М.В.Маньков, Р.А.Насыров // жур.эпидемиология и инфекционные болезни, 2005г.-№3,с.59-61.

63. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации 2007 г. М., Роспотребнадзор, 2008. 67с.

64. Миронов К.О. Генетические взаимоотношения московских и зарубежных штаммов Haemophilus influenzae типа b. / К.О. Миронов, А.Е.Платонов И.С. Королева и др. // Журн. микробиол. 2006. - № 6. - С. 14-20.

65. Михайлова Е.В. Алгоритм этиологической диагностики менингита у детей с учетом уровня белков острой фазы воспаления / Е.В.Михайлова, А.В.Штейнберг, И.Г.Еремеева// жур.Детские инфекции 2008.№3-61-64с.

66. Молочный В.П. Цитокиновый статус ликвора у детей с менингококковым и энтеровирусным менингитами /В.П.Молочный, Е.С.Новик, Г.Г.Обухова// жур.детские инфекции 2007г.,№2.с. 10-12.

67. Палеев Н.Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца / Н.Р.Палеев, Ф.Н.Палеев// клин.медицина, 2004г. №5, с-4-6.

68. Панина O.A. Клинико-иммунологическое значение интерферонотерапии влечении серозных менингитов у детей /дисс. Канд. Мед. наук// О.А.Панина.-Воронеж-2005-с.5.

69. Пахалкова Е.В. Эпидемиологические и иммунологические особенности менингитов и менингоэнцифалитов в омской области // дисс. на соискание ученой степени к.м.н. СПб 2005.

70. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в Москве. А.Е. Платонов, И.С.Королева, О.В. Платонова, и др. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2006. - № 4. - С. 36-43.

71. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России / А.Е.Платонов, М.К.Николаев// жур. эпидемиология и инфекционные болезни,№3-2007, с.-11.

72. Покровский В.И., Таточенко В.К. Гемофильная инфекция типа В. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2005. -№ 1. - С. 41-43.

73. Потапнев М.П. Патогенетическая роль фактора некроза опухолей альфа при остром лимфобластном лейкозе у детей/ М.П. Потапнев, Н.В. Петевка, М.В. Белевцев, В.П. Савицкий, Т.В. Шман, В.В. Гринев, Н.В. Мигаль// жур. Цитокины и воспаление, 2003, № 1.

74. Ройт А. Иммунология/ пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 670 с.

75. Ртищев.А.Ю. Иммуногенность и безопасность менингококковой полисахаридной вакцины у детей с хроническими заболеваниями/

76. А.Ю.Ртищев, О.В.Шамшева, Л.Б.Воробьева, и др.// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7 Российского конгресса, дегских инфекцианистов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с.-125.

77. Рыжов A.A. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа В инфекций у лиц с хронической патологией. / А.А.Рыжов М.П. Костинов, О.О Магаршак. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - № 6. — С. 24-27.

78. Рябичева Т.Г. Определение цитокинов методом иммуноферментного анализа / Т.Г.Рябичева, Н.А.Вараксин, Н.В.Тимофеева, М.Ю.Рукавишников // Новости «вектор-бест» №4(34) 2004г.

79. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции /

80. A.С.Симбирцев // венеролог-2005г., №6, с.5-7.

81. Скрипченко Н.В Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Н.В,Скрипченко,М.В.Иванова, Г.П.Иванова, с соавт.// Педиатрия, 2007,т.86,№1,с.101-115.

82. Скрипченко Н.В. Клинико-этиологические особенности течения бактериальных гнойных менингитов у детей/ Н.В. Скрипченко,

83. B.В.Иванова, А.А.Вильниц, и др.// I национальная конференция смеждонародным участием "Нейроинфекции", 28-29мая, Москва 2007-с.111-114.

84. Скрипченко Н.В Мениигококковая инфекция у детей /Н.В.Скрипченко, А.А.Вильниц, М.В.Иванова, с соавт.// жур.эпидемиология и инфекционные болезни,2005-№5,с.20-27.

85. Скрипченко Н.В. с соавт. Менингококковая инфекция у детей (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия и профилактика). Методические рекомендации. СПб, 2006, С.88.

86. Скрипченко Н.В. Тактика реабилитации и диспансеризации больных перенесших острые нейроинфекции /Н.В Скрипченко пособие для врачей //СПБ, 2005г.,е.- 40.

87. Скрипченко Н.В., Гемофильные менингиты у детей: клинико-диагностические и терапевтические аспекты. / Н.В. Скрипченко, A.A. Вильниц, М.В. Иванова и др. Инфекционные болезни 2004. - Т.2, №1. -С. 19-23.

88. Спирихина J1.B., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib-инфскции в Российской федерации. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. № 1. — С. 28-30.

89. Спирихина Л.В., Королева И.С., Белошицкий Г.В. и др. Hib-инфекция и ее актуальность для здравоохранения Российской федерации. // Инфекционные болезни 2003. - Т.1, №1. - С. 9-13.

90. Сорокина М.Н. Менингококковая инфекция у детей/ М.Н.Сорокина и др.спб.,2003.с-49.

91. Сорокина М.Н. Бактериальные менингиты у детей/ М.Н.Сорокина,

92. В.В.Иванва,Н.В.Скрипченко// М.:Медицина 2003.

93. Учайкин Г.Ф. Аллгоритм лечения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей/ Г.Ф.Учайкин, и др.// жур. детские инфекции 2002№1-с.-61-64.

94. Фомин.В.В. Имму но корригирующая терапия при менингитах у детей/

95. B.В.Фомин, Ю.Б.Хаманова, О.А.Чеснакова, Я.Б.Бейкин// жур. детские инфекции, приложение, материалы 7 Российского конгресса, детских инфекциан истов,актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008,3-5 дикабря,с.-153.

96. Фролова Е.Я. Расширение возможностей диагностики и профилактики гемофильной инфекции. // 2-я Российская конф. "Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов". — М., 2008.-С. 48.

97. Хаитов P.M. Иммунология/ Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева, И.Г. Сидорович// М.: Медицина.- 2002.С.-536.

98. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение/ P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин// Иммунология,- 2003. № 4.-е-196-203.

99. Хаитов P.M. Современные представления о защита организма от инфекций / P.M. Хитов, Б.В. Ринегин // иммунология 2000 -№1-С.-61-64.

100. Харит С.М. Специфическая профелактика менингококковой инфекции/

101. C.М.Харит// жур.инфекционные болезни,2009-том7,№1,с.-59-68.

102. Харламова Ф.С. Менингококковая инфекция у детей / Ф.С. Харламова // Лечащий врач. 2008. - № 1. - С. 8-11.

103. Хаусдорф В. Вакцинация против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: неоправданная инициатива или насущая проблема. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. № 2. - С. 4-7.

104. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии/ О.В.Шарапова// Педиатри.-2004.-№4-с.4-6.

105. Шарапова О.В. Инфекционные болезни у детей-прошлое, настощее и будущее/ О.В.Шарапова,А.А.Корсунский// детские инфекции-2003-№>1-с.4-6.

106. Шаханина И.Л., Самсонова И.М. Экономическое обоснование различных стратегий специфической профилактики Hib-инфекции. // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2000. - № 1. - С. 13-17.

107. Ширинский B.C./ Проблемы иммуностимулирующей терапии с позиций доказательной медицины. B.C. Ширинский, Н.М. Старостина, Ю.А.Сенникова, и др.// ицинская иммунология.-2000.-Т. 2, № 1.-С.-17-24.

108. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство «Медицина», 2007. - 1032 с.

109. Юшкова И.Ю. Проблема гемофильной инфекции в Тюменской области / И.Ю.Юшкова В.Ф. Кулькина, A.A. Огурцов // Вакцинация 2003. -№2(26).-С. 10-11.

110. Ahmet Yaramis., Leyla Qolpan., M. Ali Tas . Diagnostic Value of Cytokine Measurement in Cerebrospinal Fluid in Children With Central Nervous System Tuberculosis // PEDIATRICS Vol. 107 No. 5 May 2001, pp. 1236.

111. American Academy of Pediatrics. Meningococcal infections. In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th ed, Pickering, LK (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2009. p.455.

112. Bashir .H. El, M Laundy, and R Booy. Diagnosis and treatment of bacterial meningitis // Arch. Dis. Child., July 1, 2003; 88(7): 615 620.

113. Cowgill K.D., Ndiritu M., Nyiro J. et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b Conjugate vaccine introduction into routine childhood immunization in Kenya. // JAMA 2006. - Vol.296, №6. - P.671 -678.

114. Davis. L. E. and J. E. Greenlee. Pneumococcal meningitis: antibiotics essential but insufficient// Brain, May 1, 2003; 126(5): 1013 1014.

115. De la Hoz F., Higuera A.B., Di Fabio J.L. et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b vaccination against bacterial pneumonia in Colombia. // Vaccine 2004. - Vol.23, №1. - P.36-42.

116. De Wals P., De Serres G Effectiveness of a mass immunization campingn against serogroup C meningococcal disease in quebec. // JAMA 2001,285,2:177-81.

117. EU-IBIS Network. Invasive Haemophilus influenzae in Europe 2006. / Health Protection Agency, 2006. P. 1-78.

118. Feikin D.R., Nelson C.B., Watt J.P. et al. Rapid Assessment Tool for Haemophilus influenzae type b disease in developing countries// Emerg. Infect. Dis. 2004. - Vol. 10, №7. - P. 1270-1276.

119. Feikin D., Levine O., Chris Nelson C. et al. Estimating the local burden of Haemophilus influenzae type b (Hib) disease preventable by vaccination: a rapid assessment tool. Document WHO/V&B/OL27 Geneva: World Health Organization, 2001.

120. Haase M. R. Acute Bacterial Meningitis in Children // Journal of Pharmacy Practice, December 1, 2004; 17(6): 392 406.

121. Hart CA, Thomson APJ. Meningococcal disease and its management in children.// BMJ 2006; 333: 685-90.

122. Haemophilus influenzae type b vaccines. (Immunological basis for immunization series; module 9). Geneva, World Health Organization, 2007.

123. Hodgson A, Smith T, Gagneux S, et al. Survival and sequelae of meningococcal meningitis in Ghana. // Int J Epidemiol. 2001 ;30:1440-1446.142

124. Hviid A., Melbye M. Impact of routine vaccination with a conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine. // Vaccine 2004. - Vol.22, №3-4. -P.378-382.

125. James E. Harris., Marc Fernandez-Vilaseca, Paul T. G. Elkington., et al . IFN synergizes with IL-lß to up-regulate MMP-9 secretion in a cellular model of ccntral nervous system tuberculosis // {The FASEB Journal. 2007;21:356-365.)

126. Johnson H.L, Knoll MD, Levine OS, Freimanis L., et al. Serotype distribution of invasive pneumococcal disease among children globally: results from the Pneumococcal Global Serotype Project. 2008.

127. Julia B. Patrone,, Samuel E. Bish and Daniel C. Stein TNF—Independent IL-8 Expression: Alterations in Bacterial Challenge Dose Cause Differential Human Monocytic Cytokine Response // The Journal of Immunology, 2006, 177: 1314-1322.

128. Kanegaye, JT, Soliemanzadeh, P, Bradley, JS. Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis: defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreatment. // Pediatrics 2001; 108:1169.

129. Kim J.S., Jang Y.T., Kim J.D., et al. Incidence of Haemophilus influenzae type b and other invasive diseases in South Korean children. // Vaccine 2004.- Vol.22, №29-30. P.3952-3962.

130. Kvalsvig A.J., D.J. Unsworth, T. Arkava, M. Luszczak, J. T. Kanegaye, and J. S. Bradley Lumbar Punctures and Meningitis //Pediatrics, November 1, 2002; 110(5): 1028 1028.

131. Mann K. and M. A. Jackson. Meningitis Pediatr. // Rev., December 1, 2008; 29(12): 417-430

132. Masatoki Sato., Masatoki Sato., Mitsuaki Hosoya, MD., et al Cytokine and Cellular Inflammatory Sequence in Enteroviral Meningitis // Pediatrics Vol. 112 No. 5 November

133. McVernon J., Trotter C.L., Slack M.P. et al. Trends in Haemophilus influenzae type b infections in adults in England and Wales: surveillance study. // BMJ 2004. - Vol.329, №7467. - P.655-658.

134. Meats E., Feil E.J., Stringer S. et al. Characterization of encapsulated and noncapsulated Haemophilus influenzae and determination of phylogenetic relationships by multilocus typing. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol.41, №4.- P.1623-1636.

135. Morris S. K., Moss W. J., Halsey N. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine use and effectiveness // Lancet. Infect. Dis. 2008. — Vol.8, №7. - P.43 5-443.

136. Nakano T., Ihara T., Kamiya H. et al. Incidence of Haemophilus influenzae type b meningitis in Mie prefecture, Japan. // Pediatr. Int. 2001. - Vol.43, №3.- P.323-324.

137. Nascimento-Carvalho C.M., de Andrade A.L. Haemophilus influenzae type b vaccination: long-term protection. // J. Pediatr. (Rio J.) 2006. - Vol.82, №3 Suppl. - P.S109-S114.

138. Nigrovic L. E., N. Kuppermann, and R. Malley Prediction Rule for Bacterial Meningitis in Children.//JAMA, April 18, 2007; 297(15): 1654 1655.

139. Nigrovic L. E., R. Malley, C. G. Macias, et al. Effect of Antibiotic Pretreatment on Cerebrospinal Fluid Profiles of Children With Bacterial Meningitis Pediatrics, // October 1, 2008; 122(4): 726 730.

140. Nigrovic, LE, Kuppermann, N, Malley, R. Children with bacterial meningitis presenting to the emergency department during the pneumococcal conjugate vaccine era.// Acad Emerg Med 2008; 15:522.

141. Obonyo C.O., Lau J. Efficacy of Haemophilus influenzae b vaccines in young children: A meta-analysis. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006. -Vol.25, №2. -P.90-97.

142. Pedersen M., C. T. Brandt, G. M. Knudsen, et al. Cerebral blood flow autoregulation in early experimental S. pneumoniae meningitis // J Appl Physiol, January 1, 2007; 102(1): 72 78.

143. Pelton S. I and R Yogev Improving the outcome of pneumococcal meningitis Arch. Dis. Child., April 1, 2005; 90(4): 333 334.

144. Platonov A.E., Griffiths U.K., Voeykova M.V. et al. Economic evaluation of Haemophilus influenzae type b vaccination in Moscow, Russian Federation. // Vaccine 2006. - Vol.24, №13. - P.2367-2376.

145. Platonov A.E. and Moscow Hib Study Team. Haemophilus influenzae type b meningitis in Moscow. // Book of Abstracts, 4th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases — WSPID. Warsaw, Poland, September 1-4, 2005. P.63.

146. Petra J. G,. Zwijnenburg, Tom van der Poll, et al IL-1 Receptor Type 1 Gene-Deficient Mice Demonstrate an Impaired Host Defense Against

147. Pneumococcal Meningitis // The Journal of Immunology, 2003, 170: 47244730.

148. Pollar A.J., C.Frach. Development of natural immunity to neisseria meningitides //vaccine 2001,19:1327-46.

149. Ratilal, B, Costa, J, Sampaio, C. Antibiotic prophylaxis for preventing meningitis in patients with basilar skull fractures.// Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004884.

150. Rossi I. A., Zuber P. L., Dumolard L. et al. Introduction of Hib vaccine into national immunization programmes: a descriptive analysis of global trends. // Vaccine 2007. - Vol. 25, № 41. - P.7075-7080

151. Rudan I., Tomaskovic L., Boschi-Pinto C., Campbell H. Global estimate of the incidence of clinical pneumonia among children under five years of age. // Bull.World Health Organ. 2004.-Vol.82, №12. - P.895-903.

152. Riordan F. A. and A J. Cant When to do a lumbar puncture //Arch. Dis. Child., September 1, 2002; 87(3): 235 237.

153. Russell F.M., Carapetis J.R., Mansoor O. et al. High Incidence of Haemophilus influenzae Type b Infection in Children in Pacific Island Countries. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.37, №12. - P. 1593-1599.

154. Saha S.K, Khan NZ, Ahmed NU, et al. Neurodevelopmental sequelae in pneumococcal meningitis cases in Bangladesh: a comprehensive follow-up study. // Clin Infect Dis. 2009;48:S90-S96.

155. Samuelson S. Meningococcal disease-still a major challenge. Commun. Dis.Public Health 2002, 5:178-80.

156. Schouls L.M., van der Ende A., van de Pol I. et al. Increase in genetic diversity of Haemophilus influenzae serotype b (Hib) strains after introductionof Hib vaccination in the Netherlands. 11 J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol.43. -P. 2741-2749.

157. Thabet F, Tilouche S, Tabarki B, Amri F, et al. Pneumococcal meningitis mortality in children. // Prognostic factors in a series of 73 cases. Arch de Pediatric. 2007;14:334-337.

158. Tyler K. L., Bacterial meningitis: An urgent need for further progress to reduce mortality and morbidity // Neurology, May 27, 2008; 70(22-Part-2): 2095 2096.

159. Watt J.P., Levine O.S., Santosham M. Global reduction of Hib disease: what are the next steps? Proceedings of the meeting Scottsdale, Arizona, September 22-25, 2002. // J. Pediatr. 2003. - Vol.143, № 6 Suppl. - P. 163187.

160. WHO position paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Weekly Epidemiological Record. - 2006. - Vol.81, № 47. - P. 445-452.

161. Wilson N., Mansoor O., Wenger J. et al. Estimating the Haemophilus influenzae type b (Hib) disease burden and the impact of Hib vaccine in Fiji. // Vaccine 2003. - Vol.21, №17-18. - P. 1907-1912.