Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Соколова, Вера Владимировна

• Соколова, Вера Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соколова, Вера Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-иммунологическая характеристика раннего ревматоидного \ \ артрита

1.2. Роль нарушений гуморального и клеточного звеньев иммунитета в патогенезе ревматоидного артрита

1.3. Спектр аутоантител, выявленных у больных ранним 21 ревматоидным артритом

1.4. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита

1.4.1. Система провоспалительных цитокинов в патогенезе ревматоидного 31 артрита

1.4.2. Система противовоспалительных интерлейкинов у больных ^ ревматоидным артритом

1.4.3. Гуморальная регуляция иммунокомпетентных клеток у 35 больных ревматоидным артритом

1.4.4. Цитокины - регуляторы ангиогенеза у больных ревматоидным артритом ^

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных 41 больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы обследования

2.2.2. Инструментальные и лабораторные методы обследования

2.2.3. Методы иммунологического обследования

2.2.4. Панель аутоантител, использующаяся при обследовании больных

2.2.5. Методы определения цитокинов в периферической крови

2.2.6. Фенотипирование субпопуляций лимфоцитов периферической крови

2.2.7. Методы статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика раннего 62 ревматоидного артрита

3.1. Клиническая характеристика группы больных с ранним ревматоидным 52 артритом

3.2. Исследование аутоантител у больных ранним ревматоидным артритом и 75 их клиническое значение

3.3. Характеристика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической 81 крови у больных с ранним ревматоидным артритом

3.4. Состояние цитокинового статуса у больных ранним ревматоидным 91 артритом

3.5. Влияние иммуносупрессивной терапии на клинико- 93 иммунологические показатели у больных ранним ревматоидным артритом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ранним ревматоидным артритом»

Актуальность темы

Известно, что за последние годы в развитых странах мира наблюдается существенный рост заболеваемости болезнями костно-мышечной системы и, прежде всего, воспалительными заболеваниями суставов. Особенно большое медицинское и социальное значение имеет ревматоидный артрит (РА), представляющий собой хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования [3]. Ревматоидный артрит является одной из наиболее распространенных форм ревматологической патологии (0,5-1,3% всего населения), часто развивающейся у людей трудоспособного возраста, приводящей к быстрому формированию инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных [5].

В настоящее время выделяется понятие раннего ревматоидного артрита (РРА) - условная клинико-патогенетическая стадия болезни с длительностью активного синовита не более 1 года, характеризующаяся антигенспецифической активацией СЭ4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов при отсутствии ряда характерных морфологических черт этого заболевания (сформированный паннус).

Известно, что раннему периоду РА отводится решающая роль в развитии и прогрессировании иммунного воспаления. Актуальность ранней диагностики определяется имеющейся возможностью затормозить развитие заболевания при условии раннего назначения адекватной терапии, которая позволяет получить более значимый клинический эффект, отсрочить развитие деструктивных изменений суставов и, тем самым, улучшить прогноз данного заболевания. Средняя продолжительность жизни больных ревматоидным артритом, не получавших эффективного лечения, значительно меньше таковой в популяции.

Вместе с тем, используемые с 1987г классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (АСЯ), не позволяют с высокой точностью установить диагноз раннего РА и провести дифференциальную диагностику с другими формами артрита. Единственный лабораторный критерий - ревматоидный фактор (РФ), входящий в число критериев АСЯ -часто бывает отрицательным в дебюте заболевания и характеризуется низкой специфичностью.

Сравнительно недавно было показано, что при ревматоидном артрите встречаются также и представители некоторых других семейств аутоантител, среди которых особое значение придается антифилагриновым антителам (АФА). Высокая специфичность АФА по сравнению с РФ для диагностики РА отмечалась достаточно давно, однако, только в последние годы внимание исследователей было привлечено к прогностической роли этих аутоантител как маркеров для выявления пациентов с более неблагоприятным клиническим течением заболевания и быстрым прогрессированием суставных деструкций.

Доказано, что иммунные нарушения при раннем ревматоидном артрите разнообразны и охватывают клеточное и гуморальное звенья иммунной системы. Особый интерес представляет изучение СБ-антигенов лимфоцитов, а также показателей цитокинового спектра, играющих ключевую роль в развитии иммуновоспалительного процесса. В последние годы ряд исследований был посвящен изучению фенотипа лимфоцитов, параметров цитокинового звена иммунитета, при этом лишь единичные из них проводились на ранней стадии РА. Однако комплексных исследований по изучению иммунологических изменений при РРА в сопоставлении с клиническими показателями в динамике не проводилось.

Таким образом, в связи с отсутствием характерных клинико-лабораторных изменений на ранней стадии ревматоидного артрита, верификация диагноза часто затруднена, что ставит вопрос о необходимости дальнейшего поиска дополнительных иммунологических критериев диагностики и предикторов неблагоприятного клинического течения этого заболевания.

Цель работы

Целью исследования явилось изучение клинико-иммунологических взаимосвязей у больных ранним ревматоидным артритом, а также оценка влияния базисной терапии на течение данного заболевания.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить клинические проявления раннего ревматоидного артрита.

2. Провести сравнительное исследование иммунологических показателей у больных ранним и длительно текущим ревматоидным артритом.

3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных ранним ревматоидным артритом и выделить наиболее значимые диагностические критерии.

4. Оценить влияние базисной терапии на клинико-иммунологические показатели у больных ранним ревматоидным артритом.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных ранним ревматоидным артритом, позволившее выявить, что у данной группы пациентов наблюдались более высокие уровни 1Ь-1Р, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, 1Ь-10, Т№а, УЕОР и МСР-1 в периферической крови. При этом в отличие от больных с длительно текущим РА, в дебюте заболевания отмечалось более значимое повышение продукции 1Ь-10, имеющее прямые корреляционные связи с индексами Ричи, НАС} и а также отрицательные взаимосвязи между 1Ь-4 и степенью активности заболевания (СОЭ), 1Ь-8 и количеством болезненных суставов.

Наряду с этим, впервые установлены отчетливые взаимосвязи между субпопуляционным составом лимфоцитов периферической крови, характеризующимся повышением уровня В-лимфоцитов, N К-клеток, а также СОЗ+СБ25+ субпопуляции и клинико-рентгенологическими показателями раннего РА. Показано, что более низкое содержание В-лимфоцитов и Т-клеток, экспрессирующих ранний маркер активации СБ25, характерно для пациентов, серопозитивных по АКА и АПФ, а также имеющих наиболее выраженные деструктивные изменения суставов.

Назначение базисной терапии метотрексатом больным ранним ревматоидным артритом ведет к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.

Практическая значимость работы

Выявлены особенности проявлений суставного синдрома на этапе манифестации патологического процесса у больных ревматоидным артритом: преобладание асимметричного поражения крупных суставов (37%), низкая продолжительность утренней скованности (в среднем 20 минут), высокая частота встречаемости клинической картины палиндромного ревматизма. Показана возможность определения рецепторного аппарата лимфоцитов периферической крови в комплексе методов диагностики РА в связи с выявлением достоверного повышения у обследованных больных С03+С025+ субпопуляции лимфоцитов.

Подтверждена возможность использования антител к цитруллинированным пептидам как информативного диагностического теста. Показано, что при раннем ревматоидном артрите наибольшую прогностическую ценность имеют АКА.

Установлено, что у больных ранним РА является имеется однонаправленная динамика про- и противоспалительных цитокинов.

Впервые показано, что динамическое определение содержания в крови РФ, 1Ь-8 и УЕОБ может использоваться для мониторинга эффективности терапии метотрексатом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В связи с полиморфностью клинической картины раннего ревматоидного артрита, к наиболее значимым диагностическим критериям относятся антифилагриновые антитела.

2. У больных ранним и длительно текущим РА наблюдается повышение в крови содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации СБ25, уровней провоспалительных (1Ь-6 и ТОТа) и противовоспалительных (1Ь-10) цитокинов, а также 1Ь-8, МСР-1 и УЕОБ.

3. При раннем РА выявляется более значимое повышение уровня 1Ь-10 по сравнению с пациентами, длительно страдавшими данным заболеванием.

4. Назначение метотрексата больным ранним ревматоидным артритом приводит к значимому снижению титров РФ и улучшению клинических проявлений течения РА.

Реализация работы

Результаты исследования использованы в практической деятельности терапевтических отделений ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ревматологического отделения ФГУ «Северо-Западный окружной медицинский центр Росздрава», а также внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на 4-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Великий Новгород, 2004г), 5-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005), на 6-й Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006).

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Соколова, Вера Владимировна

127 ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления суставного синдрома при раннем ревматоидном артрите характеризуются более частым развитием олигоартрита крупных суставов и меньшей продолжительностью утренней скованности по сравнению с таковыми у больных с длительно текущим заболеванием.

2. У больных ранним и длительно текущим ревматоидным артритом наблюдается повышение содержания субпопуляций активированных Т-лимфоцигов и В-лимфоцитов, провоспалительных (ИЛ-6 и ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, а также макрофагального хемотаксического протеина-1, ИЛ-8 и васкулоэндотелиального фактора роста, что свидетельствует о наличии сходных нарушений в цитокиновой регуляции у д анных групп пациентов.

3. При раннем ревматоидном артрите выявляется более значимое повышение уровня ИЛ-10 по сравнению с группой пациентов, длительно страдающих ревматоидным артритом, что свидетельствует о снижении прогивоспалительной активности по мере прогрессирования заболевания.

4. В группе больных ранним ревматоид ным артритом с быстро прогрессирующими рентгенологическими изменениями суставов наблюдается снижение содержания в крови В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцигов, а также повышение титров антикератиновых антител.

5. Назначение больным ранним ревматоидным артритом метотрексата приводит к значимому снижению титров ревматоидного фактора и улучшению клинических проявлений течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокие татры антикерапшовых антител (>1:10), антиперинуклеарного фактора (>1:10) и антител к циклическому цигруллинированному пептиду (>1:5) являются важными диагностическими критериями раннего РА даже при отсутствии ревматоидного фактора.

2. В качестве дополнительных лабораторных критериев для оценки степени активности иммуновоспалигельного процесса могут быть использованы уровни таких цитокинов как ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-10, а также субпопуляция Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранний маркер активации СЮ25 как у больных ранним, так и длительно текущим ревматоидным артритом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соколова, Вера Владимировна, 0 год

1. Каратеев Д.Е., Раденска С.Г., Насонова В.А., Иванова М.М. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морофологические сопоставления.// Терапевтический архив. -2003. Т.75, N5. - С.12-20.

2. Лапин С.В., Маслянский А.Л., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Сравнительная характеристика специфических аутоантител при ревматоидном артрите.// Терапевтический архив. 2005. - Т.77, N12. -С.53-59.

3. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит.// В кн.: Клиническая ревматология под ред. В. И. Мазурова. С-Пб: Фолиант, 2005. - С. 87-140.

4. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний.// Медицинская иммунология. 2001. - Т.З, N2.-С. 187-193.

5. Рациональная фармакотерапия в ревматологии: Руководство для практикующих врачей. / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. -Москва: Лиггерра, 2003. 506 с.

6. Сейсенбаев А.Ш., Олюнин Ю.А., Сперанский А.И. Местная активация лимфоидных клеток при ревматоидном синовите. // Биомедицинская наука. -1991. Т.2, N1. - С. 79-82.

7. Aiuwape А.О., Kiriakidis S., Paleolog E.M. The role of the angiogenic molecule VEGF in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Histol Histopathol. 2002. - Vol.17, N3. - P.961-972.

8. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA // Clin Rheumatol. -2007. Vol.26, N2. - P.201-204.

9. Aho K., Heliovaara M., Knekt P, et al. Serum immunoglobulins and the risk of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N6. - P.351-356.

10. Aho K., Palusuo T., Kurki P. Marker antibodies of rheumatoid arthritis: diagnostic and pathogenetic implications // Semin Arthritis Rheum. 1994. -Vol.23, N6.-P.379-387.

11. Aho K., Essen R., Kurki P. et al. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process // J Rheumatol. -1993. Vol.20, N8. - P.1278-1281.

12. Alnigenis M.N., Barland P. Antiperinuclear factor and antikeratin antibody in the diagnosis of rheumatoid arthritis: comment on the article by Kim and Weisman // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N11. - P.2617.

13. Alnigenis M.N., Warikoo S., Barland P. Amtiperinuclear factor and antikeratin antibody: diagnostic use in a clinical laboratory setting // J Rheumatol. 2000. - Vol.27, N8. - P.2056-2057.

14. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis //Arthritis Rheum. 1988. - Vol.31, N3. - P.315-324.

15. Asaga H., Yamada M., Senshu T. Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - Vol.243, N3. - P.641-646.

16. Avramescu C., Vere C.C., Margaritescu C. et al. Cytokinin panel in rheumatoid arthritis and correlation with histological patterns of synovitis active type of disease // Rom J Morphol Embryol. 2005. - Vol.46, N2. - P.87-92.

17. Bizzaro N. Antibodies to citrullinated peptides: a significant step forward in the early diagnosis of rheumatoid arthritis // Clin Chem Lab Med. 2007. -Vol.45, N2.-4>.150-157.

18. Blass S., Engel J.M., Burmester G.R. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42, N12. - P.2499-2506.

19. Boekel M.A., Vossenaar E.R., Hoogen F.H. et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value // Arthritis Res. 2002. - Vol.4, N2. - P.87-93.

20. Boonen A., Heijde D. Conventional x-ray in early arthritis // Rheum Dis Clin North Am. 2005. - Vol.31, N4. - P.681-698.

21. Brennan F., Foey A. Cytokine regulation in RA synovial tissue: role of T cell/macrophage contact-dependent interactions // Arthritis Res. 2002. - Vol.4 Suppl 3. - P.S177-182.

22. Carvalho J.F., Blank M., Shoenfeld Y. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Autoimmune Diseases // J Clin Immunol. 2007.

23. Chan O., Shlomchik M.J. A new role for B cells in systemic autoimmunity: B cells promote spontaneous T cell activation in MRL-lpr/lpr mice // J Immunol. 1998. - Vol.160, N1. - P.51-59.

24. Chan O., Hannum L.G., Haberman A.M. et al. A novel mouse with B cells but lacking serum antibody reveals an antibody-independent role for B cells in murine lupus // J Exp Med. 1999. - Vol.189, N10. - P.1639-1648.

25. Clavel G., Valvason C., Yamaoka K. et al. Relationship between angiogenesis and inflammation in experimental arthritis // Eur Cytokine Netw. 2006. -Vol.17, N3.-P.202-210.

26. Dejaco C., Klotz W., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis // Arthritis Res Ther. -2006.-Vol.8, N4.-P.R119.

27. Despres N., Boire G., Lopez-Longo F.J. et al. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1994. -Vol.21, N6. -P.1027-1033.

28. Egsmose C., Lund B., Borg G. et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year foliowup of a prospective double blind placebo controlled study // J Rheumatol. 1995. - Vol.22, N12. - P.2208-2213.

29. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61, N4. - P.290-297.

30. Fleming A., Benn R.T., Corbett M. et al. Early rheumatoid disease. II. Patterns of joint involvement // Ann Rheum Dis. 1976. - Vol.35, N4. - P.361-364.

31. Fleming A., Crown J.M., Corbett M. Early rheumatoid disease // Ann Rheum Dis. 1976. - Vol.35, N4. - P.357-360.

32. Fong K.Y., Boey M.L., Koh W.H. et al. Cytokine concentrations in the synovial fluid and plasma of rheumatoid arthritis patients: correlation with bony erosions // Clin Exp Rheumatol. 1994. - Vol. 12, N1. - P.55-58.

33. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) // Ann Rheum Dis. 2004. - Vol.63, N9. -P.1090-1095.

34. Genevay S., Hayem G., Verpillat P. et al. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61, N8. - P.734-736.

35. Grassi W., Angelis R., Lamanna G. et al. The clinical features of rheumatoid arthritis // Eur J Radiol. 1998. - Vol.27 Suppl 1. - P.S18-24.

36. Haddad A., Bienvenu J., Miossec P. Increased production of a Th2 cytokine profile by activated whole blood cells from rheumatoid arthritis patients //J Clin Immunol. 1998. -Vol.18, N6,- P.399-403.

37. Heide A., Jacobs J.W., Bijlsma J.W. et al. The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1996. - Vol.124, N8. - P.699-707.

38. Heijde D.M. Radiographic imaging: the 'gold standard' for assessment of disease progression in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. -Vol.39 Suppl 1.-P.9-16.

39. Helm-van Mil A.H., Kern M., Gregersen P.K. et al. Variation in radiologic joint destruction in rheumatoid arthritis differs between monozygotic and dizygotic twins and pairs of unrelated patients // Arthritis Rheum. 2006. -Vol.54, N6.-P.2028-2030.

40. Horst-Bruinsma I.E., Speyer I., Visser H. et al. Diagnosis and course of early-onset arthritis: results of a special early arthritis clinic compared to routine patient care // Br J Rheumatol. 1998. - Vol.37, N10. - P. 1084-1088.

41. Houssien D.A., Jonsson T., Davies E. et al. Rheumatoid factor isotypes, disease activity and the outcome of rheumatoid arthritis: comparative effects of different antigens // Scand J Rheumatol. 1998. - Vol.27, N1. - R46-53.

42. Hueber W., Hassfeld W., Smolen J.S. et al. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 1999. -Vol.38, N2. -P.155-159.

43. Imamura F., Aono H., Hasunuma T. et al. Monoclonal expansion of synoviocytes in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41, N11.- P.1979-1986.

44. Isaacs J.D., Burrows N., Wing M. et al. Humanized anti-CD4 monoclonal antibody therapy of autoimmune and inflammatory disease // Clin Exp Immunol. 1997.-Vol.110, N2.-P.158-166.

45. Ishida H., Yanagida H. Clinical evaluation of serum cytokine from patients with collagen diseases // Rinsho Byori. 1999. - Vol.47, N4. - P.327-334.

46. Jacques C., Gösset M., Berenbaum F. et al. The role of IL-1 and IL-IRa in joint inflammation and cartilage degradation // Vitam Horm. 2006. - Vol.74.- P.371-403.

47. Jansen L.M., Schaardenburg D., Horst-Bruinsma I.E. et al. One year outcome of undifferentiated polyarthritis // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61, N8. -P.700-703.

48. Jorgensen C., Apparailly F., Couret I. et al. Interleukin-4 and interleukin-10 are chondroprotective and decrease mononuclear cell recruitment in human rheumatoid synovium in vivo // Immunology. 1998. - Vol.93, N4. - P.518-523.

49. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A. et al. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) // Ann Rheum Dis. 2004. - Vol.63, N9. - P.1085-1089.

50. Kawakami A., Tamai M., Eguchi K. Classification of early arthritis patients and how to determine disease severity // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2007. - Vol.30, N1. - P.37-40.

51. Kinne R.W., Brauer R., Stuhlmuller B. et al. Macrophages in rheumatoid arthritis // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N3. - P. 189-202.

52. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R. et al. Histological patterns of synovitis and serum chemokines in patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2005. - Vol.32, N9. - P.1666-1672.

53. Koch A.E., Kunkel S.L., Burrows J.C. et al. Synovial tissue macrophage as a source of the chemotactic cytokine IL-8 // J Immunol. 1991. - Vol.147, N7. -P.2187-2195.

54. Koch A.E., Kunkel S.L., Harlow L.A. et al. Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 1992. -Vol.90, N3.-P.772-779.

55. Korkmaz C., Us T., Kasifoglu T. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis and their relationship with extra-articular manifestations // Clin Biochem. 2006. -Vol.39, N10.-P.961-965.

56. Kummer J.A., Tak P.P., Brinkman B.M. et al. Expression of granzymes A and B in synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // Clin Immunol Immunopathol. 1994. - Vol.73, N1. - P.88-95.

57. Kurt-Jones E.A., Liano D., HayGlass K.A. et al. The role of antigen-presenting B cells in T cell priming in vivo. Studies of B cell-deficient mice // J Immunol. 1988. - Vol.140, N11. - P.3773-3778.

58. Kusaba M., Honda J., Fukuda T. et al. Analysis of type 1 and type 2 T cells in synovial fluid and peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N8. - P. 1466-1471.

59. Lee D.M., Friend D.S., Gurish M.F. et al. Mast cells: a cellular link between autoantibodies and inflammatory arthritis // Science. 2002. - Vol.297, N5587.-P.1689-1692.

60. Lorenz H.M., Herrmann M., Kalden J.R. The pathogenesis of autoimmune diseases //Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2001. - Vol.235. - P.16-26.

61. Manda G., Neagu M., Livescu A. et al. Imbalance of peripheral B lymphocytes and NK cells in rheumatoid arthritis // J Cell Mol Med. 2003. - Vol.7, N1. -P.79-88.

62. Martin F., Chan A.C. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinic // Annu Rev Immunol. 2006. - Vol.24. - P.467-496.

63. Matteson E.L., Yocum D.E., Clair E.W. et al. Treatment of active refractory rheumatoid arthritis with humanized monoclonal antibody CAMPATH-1H administered by daily subcutaneous injection // Arthritis Rheum. 1995. -Vol.38, N9. -P.1187-1193.

64. Mclnnes I.B., Liew F.Y. Cytokine networks—towards new therapies for rheumatoid arthritis // Nat Clin Pract Rheumatol. 2005. - Vol.1, N1. - P.31-39.

65. Meenan R.F., Gertman P.M., Mason J.H. Measuring health status in arthritis. The arthritis impact measurement scales // Arthritis Rheum. 1980. - Vol.23, N2. - P.146-152.

66. Meenan R.F., Mason J.H., Anderson J.J. et al. AIMS2. The content and properties of a revised and expanded Arthritis Impact Measurement Scales Health Status Questionnaire // Arthritis Rheum. 1992. - Vol.35, N1. - P.l-10.

67. Menard H.A., Lapointe E., Rochdi M.D. et al. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N6. -P.429-432.

68. Mewar D., Coote A., Moore D.J. et al. Independent associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor with radiographic severity of rheumatoid arthritis // Arthritis Res Ther. 2006. - Vol.8, N4. -P.R128.

69. Nell V.P., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. -2005. Vol.64, N12. - P.1731-1736.

70. Nielen M.M., Schaardenburg D., Reesink H.W. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors // Arthritis Rheum. 2004. - Vol.50, N2. - P.380-386.

71. Nienhuis R.L., Mandema E. A New Serum Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis; the Antiperinuclear Factor // Ann Rheum Dis. 1964. - Vol.23. -P.302-305.

72. Olson T.S., Bamias G., Naganuma M. et al. Expanded B cell population blocks regulatory T cells and exacerbates ileitis in a murine model of Crohn disease // J Clin Invest. 2004. - Vol.114, N3. - P.389-398.

73. O'Neill S.K., Shlomchik M.J., Giant T.T. et al. Antigen-specific B cells are required as APCs and autoantibody-producing cells for induction of severe autoimmune arthritis // J Immunol. 2005. - Vol.174, N6. - P.3781-3788.

74. Orozco C., Olsen N.J. Identification of patients with early rheumatoid arthritis: challenges and future directions // Clin Dev Immunol. 2006. - Vol.13, N2-4.- P.295-297.

75. Otrock Z.K., Makarem J.A., Shamseddine A.I. Vascular endothelial growth factor family of ligands and receptors: Review // Blood Cells Mol Dis. 2007.

76. Paimela L., Palosuo T., Aho K. et al. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2001.- Vol.60, N1.-P.32-35.

77. Paleolog E.M., Miotla J.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target // Angiogenesis. 1998. -Vol.2, N4. -P.295-307.

78. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. The role of T cells and other beasts // Rheum Dis Clin North Am. 2001. -Vol.27, N2., -P.317-334.

79. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis // Am J Physiol Cell Physiol. 2002. - Vol.282, N5. - P.C947-970.

80. Quinn M.A., Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid arthritis: possibility of altering the disease process with early intervention // Clin Exp Rheumatol. 2003. - Vol.21, N5 Suppl 31. - P.S154-157.

81. Rannou F., Francois M., Corvol M.T. et al. Cartilage breakdown in rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. 2006. - Vol.73, N1. - P.29-36.

82. Raza K., Falciani F., Curnow S.J. et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin // Arthritis Res Ther. 2005. - Vol.7, N4. - P.R784-795.

83. Reparon-Schuijt C.C., Esch W.J., Kooten C. et al. Secretion of anti-citrulline-containing peptide antibody by B lymphocytes in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2001. - Vol.44, N1. - P.41-47.

84. Sanmarti R., Gomez A., Ercilla G.,et al. Radiological progression in early rheumatoid arthritis after DMARDS: a one-year follow-up study in a clinical setting // Rheumatology (Oxford). 2003. - Vol.42, N9. - P.1044-1049.

85. Schellekens G.A., Jong B.A., Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies // J Clin Invest. 1998. - Vol.101, N1. - P.273-281.

86. Schueller-Weidekamm C., Krestan C., Schueller G. et al. Power Doppler sonography and pulse-inversion harmonic imaging in evaluation of rheumatoid arthritis synovitis // AJR Am J Roentgenol. 2007. - Vol.188, N2. - P.504-508.

87. Simon M., Girbal E., Sebbag M. et al. The cytokeratin filament-aggregating protein filaggrin is the target of the so-called "antikeratin antibodies," autoantibodies specific for rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 1993. -Vol.92, N3.-P.1387-1393.

88. Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S. et al. In vivo Pro- and Antiinflammatory Cytokines in Normal and Patients with Rheumatoid Arthritis // Ann Acad Med Singapore. 2007. - Vol.36, N2. - P.96-94.

89. Steiner G., Tohidast-Akrad M., Witzmann G. et al. Cytokine production by synovial T cells in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 1999. -Vol.38, N3.-P.202-213.

90. Szekanecz Z., Strieter R.M., Kunkel S.L. et al. Chemokines in rheumatoid arthritis // Springer Semin Immunopathol. 1998. - Vol.20, N1-2. - P. 115-132.

91. Taal E., Jacobs J.W., Seydel E.R. et al. Evaluation of the Dutch Arthritis Impact Measurement Scales (DUTCH- AIMS) in patients with rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol. 1989. - Vol.28, N6. - P.487-491.

92. Tak P.P., Kummer J.A., Hack C.E. et al. Granzyme-positive cytotoxic cells are specifically increased in early rheumatoid synovial tissue // Arthritis Rheum. -1994. Vol.37, N12. - P.1735-1743.

93. Takahashi Y., Kasahara T., Sawai T. et al. The participation of IL-8 in the synovial lesions at an early stage of rheumatoid arthritis // Tohoku J Exp Med.- 1999. Vol.188, N1. - P.75-87.

94. Takemura S., Braun A., Crowson C. et al. Lymphoid neogenesis in rheumatoid synovitis // J Immunol. 2001. - Vol.167, N2. - P. 1072-1080.

95. Takemura S., Klimiuk P.A., Braun A. et al. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent // J Immunol. 2001. - Vol.167, N8. - P.4710-4718.

96. Ulvestad E., Kanestrom A., Madland T.M. et al. Clinical utility of diagnostic tests for rheumatoid factor // Scand J Rheumatol. 2001. - Vol.30, N2. - P. 8791.

97. Venrooij W.J., Zendman A.J., Pruijn G.J. Autoantibodies to citrullinated antigens in (early) rheumatoid arthritis // Autoimmun Rev. 2006. - Vol.6, N1.- P.37-41.

98. Vasiliauskiene L., Wiik A., Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2001. -Vol.60, N5. - P.459-466.

99. Vermeire K., Heremans H., Vandeputte M. et al. Accelerated collagen-induced arthritis in IFN-gamma receptor-deficient mice // J Immunol. 1997. -Vol.158, N11.-P.5507-5513.

100. Veys E.M., Menkes C.J., Emery P. A randomized, double-blind study comparing twenty-four-week treatment with recombinant interferon-gamma versus placebo in the treatment of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1997.-Vol.40, N1.-P.62-68.

101. Vincent C., Keyser F., Masson-Bessiere C. et al. Anti-perinuclear factor compared with the so called "antikeratin" antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides // Ann Rheum Dis. 1999. -Vol.58, N1.-P.42-48.

102. Wagner U., Kaltenhauser S., Pierer M. et al. B lymphocytopenia in rheumatoid arthritis is associated with the DRB1 shared epitope and increased acute phase response // Arthritis Res. 2002. - Vol.4, N4. - P.R1.

103. Weinberg A.D., Montler R. Modulation of TNF receptor family members to inhibit autoimmune disease // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. -Vol.4, N2. - P. 195-203.

104. Weyand C.M., Bryl E., Goronzy J.J. The role of T cells in rheumatoid arthritis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000. - Vol.48, N5. - P.429-435.

105. Youinou P., Le Goff P., Dumay A. et al. The antiperinuclear factor. I. Clinical and serologic associations // Clin Exp Rheumatol. 1990. - Vol.8, N3. - P.259-264.

106. Youinou P., Seigneurin J.M., Le Goff P. et al. The antiperinuclear factor. EL Variability of the perinuclear antigen // Clin Exp Rheumatol. 1990. - Vol.8, N3. - P.265-269.

107. Young B.J., Mallya R.K., Leslie R.D. et al. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis // Br Med J. 1979. - Vol.2, N6182. - P.97-99.

108. Zautra A.J., Yocum D.C., Villanueva I. et al. Immune activation and depression in women with rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 2004. -Vol.31, N3.-P.457-463.

109. Zendman A.J., Venrooij W.J., Pruijn G.J. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2006. -Vol.45, N1.-P.20-25.