Клинико-лабораторная характеристика клеточных элементов периферической крови и функционального состояния эндотелия у женщин с бактериальным вагинозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат медицинских наук Ахмадуллина, Юлия Александровна

• Ахмадуллина, Юлия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ахмадуллина, Юлия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиологические и патогенетические аспекты бактериального вагиноза

у женщин репродуктивного возраста

1.2. Современные представления об эндотоксинах - липополисахаридах

(LPS) грамотрицательных бактерий и их иммунотропных эффектах

1.3. Влияние липополисахаридов грамотрицательных бактерий на иммунную систему и клетки крови

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент обследованных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. ВЫРАЖЕННОСТЬ ЭНДОТОКСИНЕМИИ, АНТИЭНДОТОК-СИНОВОГО ИМУННОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН С ВАГИНАЛЬНЫМ

ДИСБИОЗОМ

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

У ЖЕНЩИН С БАКТЕРИАЛЬНЫМ ВАГИНОЗОМ

4.1. Оценка состояния эритроидного звена у женщин с бактериальным вагинозом

4.2. Оценка лейкоцитарного звена периферической крови у пациенток

с бактериальным вагинозом

4.3. Состояние тромбоцитарного звена периферической крови у пациенток с вагинальным дисбиозом

4.4. Функциональное состояние эндотелия у пациенток с бактериальным вагинозом

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ СДВИГОВ У ПА-

ЦИЕНТОК С ВАГИНАЛЬНЫМ ДИСБИОЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика клеточных элементов периферической крови и функционального состояния эндотелия у женщин с бактериальным вагинозом»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В основе развития многих заболеваний, сопровождающихся интоксикацией, лежит циркуляция в биологических жидкостях эндотоксинов - белково-липополисахаридных комплексов, локализованных во внешней мембране микробных клеток и высвобождающихся при их деструкции. Особый интерес вызывают эффекты эндотоксина - липополисахарида (LPS) внешней мембраны клеточной стенки грамотри-цательных бактерий. Известно множество грозных последствий действия эндотоксина, таких, как диссеминированное внутрисосудистое свертывание, эн-дотоксиновый шок (в том числе при сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями) и др. [28]. Однако человек в физиологических условиях постоянно контактирует с грамотрицательными бактериями и их эндотоксинами. Огромным резервуаром этих бактерий являются нижние отделы кишечника. В норме в кровоток из кишечника проникает относительно небольшое количество LPS, который может связываться макрофагами, гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами, некоторыми белками плазмы крови и т.д. Связывая эндотоксин, эти факторы предупреждают развитие токсических эффектов или снижают их выраженность [78]. Вместе с тем, избыточное поступление LPS в системный кровоток при абсолютной или относительной недостаточности анти-эндотоксинового иммунитета влечет за собой развитие эндотоксиновой агрессии, которая может быть причиной развития самых разнообразных синдромов.

Среди патологических состояний, в этиологии и патогенезе которых значительная роль отводится грамотрицательным бактериям и их компонентам, важное место занимает бактериальный вагиноз (БВ), широко распространенный среди женщин репродуктивного возраста. При дисбиозе происходит замещение нормальной лактофлоры влагалища на условно-патогенные, преимущественно грамотрицательные, бактерии [19], важнейшим фактором патогенносте которых является липополисахарид клеточной стенки [33].

При БВ действие LPS в основном связывают с его локальными эффектами в нижних отделах женской репродуктивной системы [54,121]. Однако, с учетом таких особенностей патогенеза БВ, как дезинтеграция и повреждение эпителия влагалища протеолитическими ферментами и незавершенность фагоцитоза [19], можно предположить, что часть грамотрицательных бактерий и/или их липополисахаридов проникает через влагалищную стенку в лимфатические сосуды паравагинальной клетчатки, и, в дальнейшем, попадает в системный кровоток в концентрации, выходящей за рамки физиологической. Проникновение LPS в кровоток, особенно на фоне измененной реактивности макроорганизма, может обусловливать целый ряд патофизиологических изменений в макроорганизме и активацию иммунологических механизмов, направленных на элиминацию [50,71].

С учетом приведенных данных очевидна необходимость детального изучения биологических эффектов LPS, в частности его влияния на клетки периферической крови, включая иммунные и эндотелий, что позволит точнее определить патогенетическую роль эндотоксинемии, вызванной грамотрицатель-ными бактериями, и оптимизировать диагностические и лечебные мероприятия при данной патологии.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работах отечественных и зарубежных ученых имеются сведения о бактериальном вагинозе у женщин (A.C. Анкирская, Е.Ф. Кира, В.И. Кисина, А.Р. Мавзютов, N.B. Ness, J.B. Bikowski, V. Pybus и др. авторы). В основном изучались этиологические и клинические аспекты, диагностика и лечение дисбиоза влагалища. БВ проявляется комплексом патологических сдвигов на фоне резкого снижения уровня молочнокислой микрофлоры и колонизации влагалища бактериями вида Gardnerella vaginalis (часто в ассоциации с анаэробными бактериями). Поскольку одним из факторов патогенности грамотрицательных бактерий является капсульный липополисахарид (LPS), можно предположить, что он также играет определенную роль в развитии дисбиоза влагалища и иных патологических состояний организма, ассоциированных с персистенцией

грамотрицательной флоры. До настоящего времени у женщин с дисбиотиче-скими процессами во влагалище не определялись выраженность эндотоксине-мии (концентрация LPS), уровни липополисахарид-связывающего белка (LBP) и антител класса IgG к соге-региону LPS.

В литературных источниках содержится информация о влиянии микробных эндотоксинов, в том числе бактериального LPS, на ряд клеток крови и эндотелий. Однако, имеющиеся данные разрознены, противоречивы и в основном касаются инфекционных заболеваний и септических состояний. Вместе с тем, практически отсутствуют сведения о структурной и функциональной патологии клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) и эндотелия при невоспалительной патологии, связанной с действием малых количеств LPS грамотрицательных бактерий (вагинальный дисбиоз различной степени выраженности у женщин). Исследование этих аспектов позволило бы рассматривать изменения параметров клеток крови при БВ в связи с маркерами повреждения эндотелия и иммунными сдвигами как адаптивные либо патологические, способные усугублять течение заболевания и подлежащие патогенетической коррекции, что и послужило основанием для диссертационного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить особенности эндотоксинемии и ассоциированных с ней количественных и функциональных изменений клеток периферической крови и эндотелия у женщин с бактериальным вагинозом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить концентрацию бактериального липополисахарида, липополисахарид-связывающего белка, антител к соге-региону липополисахарида в плазме крови женщин с дисбиозом влагалища.

2. Оценить количественные и функциональные изменения клеток эритроидно-го, лейкоцитарного и тромбоцитарного звена периферической крови у пациенток с бактериальным вагинозом.

3. Оценить функциональные свойства эндотелия у женщин с бактериальным вагинозом.

4. Оценить цитокиновый статус у женщин с дисбиозом влагалища.

5. Определить патогенетическую значимость обнаруженных изменений, необходимость и возможные подходы к их коррекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Выявлено, что в плазме крови пациенток с дисбиозом влагалища III ст. имеется достоверное повышение уровня LPS грамотрицательных микробов. Бактериальный вагиноз сопровождается изменениями цитокинового баланса с возрастанием плазменного уровня IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a, снижением IL-ip, IL-10. Уровень IL-8 в плазме крови пациенток с дисбиотическими процессами во влагалище достоверно снижается при II ст. и повышается при III ст. БВ. Особенностями специфического иммунного ответа организма является достоверное увеличение выработки антител к соге-региону LPS при I и II ст. вагинального дисбиоза с последующим снижением при III ст., а также тенденция к активации синтеза LBP на начальных этапах БВ со снижением его уровня при прогрессировании дисбиоза.

Впервые обнаружено, что на фоне эндотоксинемии при БВ имеется тенденция к увеличению среднего объема эритроцитов и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, а также к повышению общего количества лейкоцитов с последующим их снижением по мере нарастания интоксикации. Обнаружена положительная корреляционная связь между степенью эндотоксинемии, значениями лейкоцитарных индексов интоксикации и наличием вакуоли-зированных форм лейкоцитов в крови. Реакция тромбоцитарного звена периферической крови на эндотоксинемию заключается в снижении общего количества тромбоцитов и их агрегационных свойств и достоверном возрастании плазменного уровня тромбоксана В2.

Оценка состояния эндотелия в условиях системной эндотоксинемии при БВ показала противоречивую динамику уровня эндотелина, адгезивных молекул sPECAM-1 и sVCAM-1 и снижение концентрации фактора Виллебранда по мере прогрессирования дисбиотического процесса.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании обнаруженных изменений сформулированы подходы к целесооб-

разности определения изменения клеточного состава периферической крови и эндотелиальной дисфункции на фоне эндотоксинемии при БВ, предполагающие контроль состояния гематологических и иммунологических показателей при выраженной степени патологии. При превышении индивидуальных адаптационных возможностей детоксицирующих систем организма, в том числе иммунной, возможно применение средств патогенетической терапии с дезинтоксикационным и иммунорегуляторным действием.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного поиска. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинико-лабораторных и статистических методов.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. При декомпенсированном бактериальном вагинозе наблюдается нарастание уровня липополисахарида грамотрицательных бактерий в плазме крови пациенток. При этом на начальных этапах дисбиоза отмечается умеренное повышение концентрации липополисахарид-связывающего белка и нарастание уровня антител к соге-региону липополисахарида в плазме крови, при прогрес-сировании дисбиоза их уровни снижаются.

2. Повышение плазменного уровня эндотоксина при дисбиозе влагалища сопровождается количественными сдвигами параметров клеточных элементов периферической крови: тенденцией к увеличению среднего объема эритроцитов, средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, а также возрастанием общего количества лейкоцитов, которое снижается при нарастании интоксикации. С увеличением плазменной концентрации бактериального липополисахарида связано повышение лейкоцитарных индексов интоксикации и появление вакуолизированных форм лейкоцитов в крови. Реакция тромбоцитарного звена на эндотоксинемию проявляется достоверным возрастанием плазменного уровня тромбоксана В2 и тенденцией к снижению АДФ-зависимой агрегации

тромбоцитов; выраженный дисбиотический процесс ассоциирован со снижением общего количества тромбоцитов, увеличением их среднего объема и показателя анизоцитоза.

3. В условиях вагинального дисбиоза в антиэндотоксиновые реакции вовлекается сосудистый эндотелий, что проявляется ростом плазменного уровня молекул адгезии зРЕСАМ-1 и бУСАМ-1 и фазными изменениями эндотелина-1 и фактора Виллебранда.

4. Среди причин количественных и качественных изменений элементов периферической крови при дисбиотическом процессе во влагалище определенное место могут занимать изменения цитокинового баланса: повышение уровня 1Ь-2,1Ь-6, ТКР-а, 1Ь-4, снижение 1Ь-1(3,1Ь-10, снижение 1Ь-8 при II ст. и его повышение при III ст. БВ.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным количеством пациенток (151 женщина), рандомизацией и формированием основных групп наблюдения и группы контроля, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки. Пациентки, составившие основную группу, были включены в исследование на основании клинического диагноза бактериального вагиноза, поставленного с учетом анамнестических данных и подтвержденного лабораторными методами. Из исследования исключались женщины с сопутствующей соматической патологией. Добровольное участие пациенток в исследовании подтверждалось их письменным согласием.

Материалы диссертации были представлены на V региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2011); Всероссийской научно-практической конференции биохимиков и специалистов по лабораторной медицине (Омск, 2011); 21-м конгрессе 1РСС - Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (Берлин, 2011). Апробация работы состоялась на совместном научном заседании сотрудников кафедр лабораторной диагностики ИПО, фундаментальной и прикладной микробиологии, аку-

шерства и гинекологии №2, биологической химии, хирургических болезней и новых технологий, ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Уфа, 2013).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы гинекологического отделения Клиники БГМУ, а также в учебный процесс кафедры лабораторной диагностики ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста, содержит 25 таблиц, 18 рисунков, и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, включающий 80 отечественных и 110 зарубежных авторов.

ВКЛАД АВТОРА. Эксперименты и обобщение результатов исследований, представленных в диссертации выполнены автором лично. Часть исследований была проведена с участием сотрудников ООО «Исследовательский центр «Лаборатория» (директор В.Р. Мавзютов) и врачей акушеров-гинекологов ГКБ № 21 г. Уфы.

КОНКУРСНАЯ ПОДДЕРЖКА РАБОТЫ. Работа выполнена при поддержке федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.», в рамках реализации мероприятия 1.2.1 «Государственный контракт № П385» от 30 июля 2009 г.

и

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Ахмадуллина, Юлия Александровна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Научный и практический интерес к проблеме эндотоксикоза определяется рядом факторов. Прежде всего, это его широкое распространение, а также выраженное влияние на гомеостаз организма. Человек в физиологических условиях постоянно контактирует с грамотрицательными бактериями и их эндотоксинами; огромным резервуаром этих бактерий являются, в частности, нижние отделы кишечника. В норме в кровоток из кишечника проникает относительно небольшое количество LPS, патологический эффект которого нейтрализуется клетками Купфера, макрофагами, гранулоцитами, тромбоцитами, эритроцитами, некоторыми белками плазмы крови и т.д. Связывая эндотоксин, эти факторы предупреждают возможность его токсического действия [78]. Вместе с тем, избыточное поступление LPS в системный кровоток при абсолютной или относительной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета влечет за собой развитие эндотоксиновой агрессии, которая может быть причиной развития самых разнообразных синдромов и заболеваний.

Учитывая множество грозных осложнений эндотоксинемии - диссемини-рованное внутрисосудистое свертывание крови, эндотоксиновый шок (в том числе и при так называемом грамотрицательном сепсисе) и др., особый интерес возникает к состояниям, сопровождающимся попаданием ЭТ в кровь, в частности, гнойным хирургическим инфекциям, а также бактериальному вагинозу, который оказывает существенное влияние на здоровье женщины [28]. Дисбиоз влагалища является одним из важнейших факторов развития воспалительных заболеваний органов малого таза и осложнений беременности, а также формирования послеоперационных осложнений [81]. Несмотря на существенные успехи в диагностике и лечении вагинального дисбиоза, его этиология и патогенетические аспекты до настоящего времени остаются недостаточно изученными.

Учитывая такие особенности патогенеза БВ, как дезинтеграция и повреждение эпителиального пласта протеолитическими ферментами, вызывающее гипо- и атрофические изменения слизистой и незавершенность нейтрофильно-

го фагоцитоза [19], можно предположить, что часть грамотрицательных бактерий и/или их эндотоксины способны проникать через влагалищную стенку в лимфатические сосуды паравагинальной клетчатки. В дальнейшем они либо нейтрализуются в регионарных лимфатических узлах, либо попадают в системный кровоток и, как следствие, вызывают развитие системных изменений в макроорганизме [50].

Настоящее исследование предусматривало определение уровня эндоток-синемии и выраженности антиэндотоксинового иммунитета у женщин с дис-биозом влагалища, выявление особенностей состояния эритроидного, лейкоцитарного и тромбоцитарного звеньев периферической крови, параметров дисфункции эндотелия, а также изменений цитокинового статуса в связи со степенью дисбиоза у женщин с БВ, определение патогенетической значимости обнаруженных сдвигов и подходов к их коррекции.

Нами было проведено обследование 151 женщины, которые обратились в женскую консультацию МУ «ГКБ №21» г. Уфы. 68 здоровых женщин составили контрольную группу, 83 женщинам был потвержден диагноз бактериального вагиноза. Возраст пациенток основной группы варьировал от 18 до 45 лет, в среднем составив 26,2±0,5 лет; контрольная группа была сопоставима по возрасту. Для сравнительного анализа результатов, по данным бактериоскопиче-ского исследования, пациентки из основной группы были разделены на три подгруппы по выраженности БВ: 25 (30,1%) женщин с первой степенью дисбиоза, 28 (33,7%) пациенток со второй степенью; 30 (36,2%) - с 3-ей степенью дисбиоза влагалища.

Количественное определение уровня LPS в плазме крови пациенток с БВ и здоровых женщин не выявило статистически значимых различий; за исключением женщин с дисбиозом влагалища третьей степени, при которой концентрация LPS была почти вдвое выше (р<0,001) по сравнению с пациентками с первой, второй степенью БВ и контрольной группой. Данный факт, вероятно, объясняется более значительным выходом эндотоксина в системный кровоток. При этом концентрация LPS во всех исследуемых группах не выходила за рефе-

рентные пределы. Основной причиной этого может быть увеличение выработки антител к соге-региону LPS и, по-видимому, других эндотоксин-связывающих белков, реагирующих с LPS и экранирующих его молекулы от меченых антител в тест-системах, и в то же время способствующих быстрому эндоцитозу, образующихся иммунных комплексов и их разрушению.

Можно предположить, что отсутствие значимого повышения LPS при ва-гинозе в целом объясняется длительностью дисбиотических процессов во влагалище и «адаптацией» иммунных механизмов к постоянному поступлению в кровоток небольших количеств эндотоксина. Кроме того, согласно литературным данным, обнаруживаемая концентрация ЭТ зависит от штаммов, содержащих неодинаковое количество LPS и высвобождающих различные количества эндотоксина при гибели или отторжении фрагментов клеточной мембраны в фазе роста [69]. В целом поступление LPS в организм при бактериальном ва-гинозе не оказывает иммунопатогенного действия и не выходит за рамки «физиологической системной эндотоксинемии». Более того, небольшие количества LPS могут быть фактором поддержания иммунного гомеостаза организма [5, 10, 102].

Известно, что степень нейтрализации ЭТ клетками макроорганизма зависит от его концентрации. При увеличении поступления ЭТ в кровоток, умеренная активация клеток и систем может перейти в гиперактивацию, которая сопровождается усиленной продукцией провоспалительных цитокинов, быстрой активацией системы комплемента и факторов свертывания крови, что может закончиться развитием таких грозных осложнений, как диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), эндотоксиновый шок и острая полиорганная недостаточность [59].

Одним из важных факторов антиэндотоксиновой защиты организма считается выработка липополисахарид-связывающего белка (LBP). Согласно полученным нами данным, средний уровень LBP во всех группах пациенток с БВ был существенно выше референтных значений. Вместе с тем средний уровень LBP при третьей степени БВ оказался значимо ниже, чемёё при первой и вто-

рой степени заболевания. Несколько повышенный уровень LBP у пациенток с 1-й степенью дисбиоза влагалища можно объяснить достаточным временем воздействия LPS на макроорганизм до первого обращения женщин к врачу. В литературе имеются данные о том, что при грамотрицательном сепсисе содержание LBP увеличивается в течение первых трех суток болезни [98]. Возможно, аналогичные изменения происходят и при БВ, ассоциированным с наличием грамотрицательной флоры в вагинальном отделяемом.

В то же время было обнаружено статистически достоверное увеличение уровня антител класса IgG к соге-региону липополисахарида в плазме крови женщин с БВ по сравнению с контролем. Эти данные однозначно свидетельствуют об активации антиэндотоксинового иммунитета в ответ на повышенную колонизацию вагинального биотопа грамотрицательными бактериями в условиях дисбиоза, что подтверждает имеющиеся в литературе данные о центральной роли anti-core антител (в противовес LBP) в ответ на появление LPS в крови [88].

При сопоставлении концентрации IgG к соге-региону LPS со степенью дисбиоза были выявлены сходные с динамикой LBP тенденции к снижению уровня антител по мере прогрессирования дисбиотического процесса во влагалище. Эти особенности, возможно, связаны с развивающейся гипо- и декомпенсацией специфического иммунного ответа на LPS при утяжелении БВ, либо с индивидуальными особенностями иммунореактивности организма женщин, в том числе связанными с сопутствующей патологией или с характером преобладающей вагинальной микрофлоры. Более высокая концентрация IgG к соге-региону LPS при 1-й степени дисбиоза, вероятно, обусловлена «ранним» иммунным ответом на LPS, и может в определенной степени быть связанной с его эффективностью.

В ходе проведенных нами исследований гематологических показателей у женщин с дисбиотическими процессами во влагалище были отмечены их изменения, в основном не превышающие порог достоверности. По-видимому, ЭТ, концентрация которого не выходит за пределы референтных значений, не

оказывает значительного влияния на синтез эритроцитов и гемоглобина. Значительных сдвигов гематокрита также не было выявлено, поскольку БВ не сопровождался развитием сколько-нибудь значительной анемии, либо гипо- , гипергидратации. Следовательно, эндотоксинемия при дисбиотических процессах во влагалище не вызывает существенной модуляции эритропоэза и синтеза гемоглобина в костном мозге.

Изменения эритроцитарных индексов заключались в увеличении среднего объема эритроцитов (MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) у пациенток с БВ, которые оказались значимо выше по сравнению с контрольной группой. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), напротив, проявляла небольшую тенденцию к уменьшению у пациенток с I ст. БВ по сравнению со здоровыми лицами, но при нарастании степени дисбиоза влагалища несколько повышалась, однако сдвиги были слабовыра-женными и не могли отражать грубых нарушений осмолярности, либо проницаемости мембран клеток. Тенденции сдвигов эритроцитарных индексов прямо коррелировали с концентрацией LPS, что все же говорит о заинтересованности клеток эритроидного ряда в ответе организма на токсинемию. Вместе с тем выраженность реакции эритрона была незначительной, поскольку показатель гетерогенности эритроцитов по объему, характеризующий степень анизоцитоза (RDW), во всех исследуемых группах не выходил за пределы референтных значений. Данные изменения могут говорить о подпороговом характере влияния эндотоксинов и содержащих их иммунных комплексов на зрелые клетки эритроидного ростка в периферической крови.

Попадая в кровоток, ЭТ взаимодействуют с миелоидными клетками -нейтрофилами и моноцитами, играющими важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний. Установлено, что при сепсисе наблюдается гиперактивация этих клеток [163]. Поэтому большой интерес при данной патологии представляло определение реакции лейкоцитарного звена, как главного фигуранта иммунного ответа. Было установлено, что количество лейкоцитов у пациенток с дисбиозом влагалища и у здоровых женщин не превышало референтных зна-

чений, однако наблюдалась значимая тенденция к увеличению их числа у пациенток с БВ II ст. и статистически значимое уменьшение при БВ III ст. Начальную реакцию можно объяснить стимуляцией лейкопоэза в костном мозге под действием LPS. Впоследствии может иметь место угнетение миелопоэза, связанное с длительностью дисбиотического процесса. При оценке популяций лейкоцитов можно отметить лишь тенденцию к уменьшению числа палочкоя-дерных нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов при БВ I ст. по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что снижение указанных видов лейкоцитов при начальном воздействии ЭТ, даже в невысокой концентрации, может быть фактором, в определенной степени «сдерживающим» развитие гуморального и клеточного иммунного ответа и способствующим хроническому протеканию заболевания.

Одним из проявлений реакции лейкоцитарного звена на действие эндотоксинов служит изменение их популяционного состава, выражающееся в сдвигах лейкоцитарных индексов. В нашем исследовании ЛИИ по Кальф-Калифу имел значимую тенденцию к повышению у женщин с дисбиозом влагалища всех степеней. Лейкоцитарный индекс по Островскому хотя и не выходил за нормальные пределы, но показывал значимую тенденцию к повышению по мере усугубления дисбиотического процесса (БВ II и III ст.). Сходные сдвиги наблюдались и в отношении коэффицента нейтрофилы/лимфоциты - «облегченного» варианта ЛИИ, причем наивысшее его значение вследствие особенностей реакции указанных видов лейкоцитов пришлось на БВ II ст. Все эти данные потверждают, что при длительном воздействии ЭТ, даже в невысокой концентрации, развивается «хроническая» интоксикация организма, которая может стать неблагоприятным фоном для развития сопутствующей патологии.

Одними из наиболее часто встречающихся признаков дегенерации лейкоцитов при патологических состояниях являются токсигенная зернистость и вакуолизация цитоплазмы клеток. Этот тезис нашел свое потверждение и в наших исследованиях: доля вакуолизированных моноцитов и нейтрофилов существенно возрастала у женщин с БВ II и III ст., причем реакция моноцитарно-

го звена была гораздо более выраженной. Вакуолизация цитоплазмы лейкоцитов может быть связана с лизисом фагоцитированных циркулирующих иммунных комплексов, а также с изменениями физико-химических свойств цитоплазмы и органелл клеток под воздействием цитокинов; причиной появления токсигенной зернистости служит коагуляция цитоплазматических белков ней-трофилов при более выраженном токсическом воздействии. Таким образом, при выраженной эндотоксинемии основную роль в обезвреживании компонентов инфекционного агента играют как нейтрофилы, так и моноциты, которые могут реагировать на инфекционный агент и вторичные продукты распада клеток (апоптотические тельца), а в затянувшейся фазе инфекционного процесса, при умеренной концентрации LPS, главная роль отводится моноцитам, а нейтрофилы лишь несколько активируются и изменяют скорость созревания.

Известно, что при выраженной эндотоксинемии одной из основных мишеней действия микробных ЭТ являются тромбоциты. Большинство тромбоцитов, нагруженных LPS, в течение 10-15 мин. секвестрируется в легких и печени, где обеспечивают передачу LPS макрофагам. Одновременно возрастает адгезивно-агрегационная и секреторная активность тромбоцитов, образуются микроагрегаты клеток [44], способные нарушить локальную микроциркуляцию в органах-мишенях эндотоксического воздействия.

В наших исследованиях количество тромбоцитов у женщин с дисбиозом влагалища, как и в группе контроля, оставалось в пределах физиологических значений, но у пациенток с I и III степенями дисбиоза отмечалась значимая тенденция к их снижению. Средний объем тромбоцитов (MPV) и показатель анизоцитоза тромбоцитов (PDW) при умеренной эндотоксинемии у женщин с БВ и у здоровых лиц также не выходили за пределы референтных значений, хотя наблюдалась значимая тенденция к возрастанию этих индексов у женщин с БВ III ст., вероятно, связанная с активацией тромбоцитов.

Проведенные нами исследования показали, что в целом агрегационная способность тромбоцитов у женщин с дисбиозом влагалища не выходит за пределы физиологических значений, однако наблюдалось статистически дос-

товерное снижение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у пациенток с БВ III ст., что потверждают литературные данные об уменьшении агрегационной способности тромбоцитов, коррелирующей с тяжестью заболевания. Это состояние может быть следствием прямого воздействия ЭТ на клетки, а также вторичных неспецифических метаболических расстройств под действием ци-токинов. Возможно, при эндотоксинемии наиболее активные или «преактиви-рованные» тромбоциты быстро уходят из кровотока, в котором остаются либо интактные элементы, либо клетки со сниженными функциональными (агрега-ционными) свойствами. Уровень тромбоксана В2 (ТхВ2), продуцируемого активными тромбоцитами, существенно возрастал по мере усугубления дисбио-тического процесса, что потверждает активацию тромбоцитов и может служить прямым маркером функционального ответа тромбоцитарного звена, даже на незначительную эндотоксинемию, и являться одним из важных факторов патогенеза нарушений микроциркуляции при токсических воздействиях. Таким образом, эндотоксинемия различной выраженности приводит к незначительным количественным сдвигам тромбоцитов и изменению их морфологии, но может сопровождаться нарушением агрегационных свойств клеток.

В ряде литературных источников ЭТ упоминаются в ряду наиболее значимых стимулов, активирующих эндотелиоциты [61]. В наших исследованиях отмечалась значимая тенденция к увеличению плазменного уровеня эндотели-ального адгезивного фактора тромбоцитов зРЕСАМ-1 (СОИ), играющего роль в воспалительных процессах [29], у пациенток с БВ III степени, что указывает на активацию клеток, участвующих в иммунном ответе (эндотелия, лейкоцитов, макрофагов и др.) [155]. Кроме того, по мере утяжеления БВ и, вероятно, вследствие цитокиновых сдвигов, прослеживался рост уровня зУСАМ-1 - сосудистой молекулы адгезии (СБ 106), синтез которой в эндотелии ускоряется в ответ на стимуляцию ЬР8,1Ь-4 и 1Ь-1 [63]. В свою очередь, относительное увеличение уровня УСАМ-1 может способствовать адгезии лимфоцитов и В-клеток к эндотелию [70] и, тем самым, вносить определенный вклад в активацию антиэндотоксинового иммунитета.

При оценке других маркеров дисфункции эндотелия проявлялась неотчетливая тенденция к нарастанию уровня эндотелина-1 в плазме крови по мере прогрессирования дисбиотического процесса, в то время как концентрация фактора Виллебранда изменялась фазно, возрастая при I-II ст. БВ. По мере активации иммунной системы с ускорением синтеза LBP и IgG-антител к соге-региону LPS, повреждающее действие ЭТ уменьшается, о чем косвенно может свидетельствовать снижение уровня фактора Виллебранда при III ст. дисбиоза влагалища. Полученные данные свидетельствуют о вовлеченности эндотелия в патологический процесс в условиях умеренной интоксикации при БВ. Вместе с тем, выраженность его реакции на воздействие LPS относительно невелика, что говорит о небольшой степени повреждения клеток и сохранности их компенсаторных механизмов. В то же время «раздраженные» эндотелиальные клетки способны внести свой вклад в развитие иммунных сдвигов, обнаруженных при БВ, а также стать неблагоприятным «фоном» при присоединении сопутствующей патологии.

Для определения возможных причин наблюдавшихся количественных и качественных сдвигов клеток периферической крови и дизрегуляции иммунной системы в целом при БВ у пациенток оценивались уровни регуляторных факторов иммунитета. Активация клеток-мишеней эндотоксинами вызывает синтез провоспалительных цитокинов, обладающих ауто- и паракринным действием. Высвободившиеся цитокины активируют клетки различных тканей и органов, индуцируя метаболические, гормональные и нейроэндокринные изменения в организме, что в конечном итоге может привести к развитию эндотокси-нового шока [172].

В ходе проведенных нами исследований у женщин с БВ, ассоциированными с LPS грамотрицательных бактерий, было отмечены сдвиги цитокиново-го баланса, проявляющиеся в тенденции к повышению уровня провоспалительных IL-2, IL-6, TNF-a в плазме крови пациенток. При этом наибольшие сдвиги отмечались в отношении уровня TNF-a, что можно объяснить его принадлежностью к группе «ранних» медиаторов доиммунного воспаления после

воздействия чужеродного антигена на слизистую оболочку [17,50]. Возрастание концентрации данных цитокинов на фоне дисбиотического процесса вполне объяснимо, т.к. иммунокомпетентные клетки усиленно вырабатывают про-вовоспалительные цитокины в ответ на внедрение LPS. Максимальный уровень другого провоспалительного цитокина - IL-8 наблюдался у женщин с III ст. дисбиоза влагалища, что может быть связано как с длительностью эндоток-синемии, так и увеличением плазменной концентрации LPS в данной группе пациенток. Иная картина сложилась с IL-1J3, уровень которого у пациенток с БВ статистически значимо снижался. Причиной снижения может быть подавление секреции IL-1(3 моноцитами/макрофагами и противовоспалительными цитокинами, которые при длительном дисбиотическом процессе проявляли различные тенденции. Уровень IL-4 по мере утяжеления БВ возрастал, что может быть связано с его участием в формировании антиэндотоксинового иммунитета, в частности стимуляции синтеза IgG в ответ на эндотоксинемию. Концентрация IL-10 по мере развития дисбиотического процесса, наоборот, снижалась. Данный факт может служить благоприятным прогностическим признаком, так как свидетельствует о том, что антиэндотоксиновый иммунитет уже сформирован, и организм более «не нуждается» в иммуносупрессивном действии цитокина.

Таким образом, системные сдвиги цитокинового статуса в значительной степени определяются как интенсивностью чужеродного антигенного воздействия, включая действие ЭТ, так и особенностью иммунного реагирования конкретного организма. Этим можно объяснить значительный разброс параметров цитокинового статуса у наших пациентов при различной степени эндо-токсинового воздействия.

105

ВЫВОДЫ

1. В плазме крови пациенток с декомпенсированным бактериальным вагино-зом (III степень) наблюдается увеличение концентрации липополисахарида грам-отрицательных бактерий. Специфический иммунный ответ организма на начальных этапах бактериального вагиноза проявляется нарастанием титра антител к соге-региону липополисахарида с последующим их снижением при утяжелении дисбиоза. Концентрация липополисахарид-связывающего белка имеет тенденцию к снижению при прогрессировании дисбиотического процесса.

2. Рост уровня эндотоксина при дисбиозе влагалища сопровождается тенденцией к увеличению среднего объёма эритроцитов, средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, а также общего количества лейкоцитов (с их снижением по мере утяжеления дисбиоза). С выраженностью эндотоксине-мии связано возрастание лейкоцитарных индексов интоксикации и появление вакуолизированных форм лейкоцитов в крови. Реакция тромбоцитарно-го звена на эндотоксинемию различной выраженности проявляется значимым возрастанием плазменного уровня тромбоксана В2 и тенденцией к снижению АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Более выраженный дисбиотический процесс ассоциирован со снижением общего количества тромбоцитов, увеличением их среднего объема и показателя анизоцитоза.

3. Реакция клеток сосудистого эндотелия на эндотоксинемию при бактериальном вагинозе проявляется ростом в плазме крови уровня молекул адгезии бРЕСАМ-1, бУСАМ-1 и фазными изменениями маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, фактор Виллебранда).

4. Изменения цитокинового баланса при вагинальном дисбиозе проявляются существенным повышением уровня 1Ь-2, 1Ь-6, ТЫБ-а, 1Ь-4, снижением 1Ь-1|3, 1Ь-10. Плазменный уровень 1Ь-8 снижается при субкомпенсированной стадии и повышается при декомпенсированной стадии бактериального вагиноза.

5. При бактериальном вагинозе I и II степени поступление липополисахарида грамотрицательных микробов в организм не вызывает выраженного имму-нопатогенного эффекта и не приводит к существенным количественным и качественным изменениям клеточных элементов периферической крови. Дисбиоз влагалища III степени, сопровождающийся ростом уровня липополисахарида в плазме, достоверными изменениями цитокинового статуса, функциональных показателей лейкоцитарного и тромбоцитарного звеньев периферической крови и эндотелия, может рассматриваться как промежуточная стадия на пути к явному патологическому процессу, при которой может потребоваться проведение корригирующих мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лабораторном обследовании пациенток с бактериальным вагинозом III степени для объективной оценки тяжести токсического воздействия и дифференциации дисбиотической и воспалительной реакции, дополнительно к общепринятым тестам, рекомендуется определять плазменный уровень LPS, количество лейкоцитов в крови, долю вакуолизированных моноцитов и лейкоцитарный индекс интоксикации.

2. При декомпенсированном дисбиоза влагалища для оценки степени и направленности реагирования иммунной системы и, при необходимости, решения вопроса о проведении дезинтоксикационных и иммунокорригирую-щих мероприятий рекомендуется определение концентрации TNF-a, IL-6, IL-10, а также уровня антител к соге-региону LPS в плазме крови.

3. Пациенткам с субкомпенсированным и декомпенсированным течением дисбиоза влагалища рекомендуется мониторинг состояния тромбоцитарного звена периферической крови (по уровню ТхВ2) и эндотелия (по концентрации sPECAM-1, sVCAM-1) с целью своевременного предупреждения развития нарушений микроциркуляции и тромботических осложнений.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в возможности исследования гематологических показателей и маркеров эндотелиальной дисфункции при различных патологических состояниях, сопровождающихся эн-дотоксинемией (дисбактериоз кишечника, гнойная хирургическая патология и др.), с целью определения «пороговой» концентрации липополисахарида, оказывающей существенное влияние на структурно-функциональное состояние клеток периферической крови и эндотелия и требующей дезинтоксикационных и, при значительной выраженности изменений, иммунокорригирующих мероприятий. Перспективен также анализ влияния гематологических и иммунных изменений, ассоциированных с эндотоксинемией, на клиническое течение заболеваний и степень их курабельности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ахмадуллина, Юлия Александровна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрейчин, М.А. Бактериальные диареи / М.А. Андрейчин, О.Л. Ивахив. -Киев: Здоров'я, 1998. - 412 с.

2. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз / A.C. Анкирская // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 3. - С. 10-13.

3. Арутюнов, Г.П. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления / Т.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К. Власенко // Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4, № 5. - С. 256-261.

4. Атеросклероз и эндотоксин / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, М.Ю. Яковлев, И.А. Аниховская // Клин, геронтология. - 2004. - Т. 10, № 7. - С. 36-41.

5. Байрамова, Г.Р. Бактериальный вагиноз / Г.Р. Байрамова // Гинекология. -2001. - Т. 3, № 2. - С. 52-54.

6. Бактериальный вагиноз: пособие для врачей / Л.В. Кудрявцева, E.H. Ильина, В.М. Говорун [и др.]. - М., 2002. - 58 с.

7. Бактериальный эндотоксикоз / Б.З. Шенкман, М.М. Андрейчин, С.А. Степанов, Н.В. Богомолова. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1991. - 240 с.

8. Бардахчьян, Э.А. Структурно-функциональные изменения печени и мозга при эндотоксиновом шоке (ультраструктурное исследование) / Э.А. Бардахчьян, Н.Г. Харланова // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1997. - № 1. - С. 17-21.

9. Белов, Л.Г. Тромбогеморрагический синдром в летальном действии холерного энтеротоксина / Л.Г. Белов, Г.А. Белобородов // Гомеостаз и инфекционный процесс: материалы 2-й Всерос. конф. - Саратов, 1998. - С. 10.

10. Бельчик, Ю.Р. Коррекция нарушения антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1998. - 20 с.

11. Бережная, Н.М. Биологические эффекты интерлейкина-2 и перспектива его использования в иммунотерапии злокачественных новообразований /

Н.М. Бережная, Б.А. Горецкий // Эксперим. онкология. - 1989. - Т. 11, № 6. -С. 38-44.

12. Бондаренко, В.М. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека / В.М. Бондаренко, В.Г. Лихо дед, М.Ю. Яковлев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2002. - № 2. - С. 83-89.

13. Воробьев, А.А. Липополисахариды грамотрицательных вирулентных бактерий и их роль в инфекции и иммунитете / А.А. Воробьев, Е.В. Борисова, В.А. Борисов // Вестн. РАМН. - 1997. - № 3. - С. 10-13.

14. Гареев, Е.М. Краткий обзор базовых методов математико-статистической обработки медико-биологической информации / Е.М. Гареев. - Уфа: Башкортостан, 2009. - 334 с.

15. Игнатьева, Г.А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Патол. физиология и экспер. терапия. - 1998. -№ 1. - С. 35-41.

16. Изучение действия TNF-связывающего белка вируса натуральной оспы на развитие ЛПС-индуцированного эндотоксического шока / И.П. Гилева, Е.М. Малкова, Т.С. Непомнящих [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2006. -Т. 5, №1. - С. 44-49.

17. Ипюкевич, Г.В. Абдоминальный сепсис: новый взгляд на нестареющую проблему / Г.В. Илюкевич // Мед. новости. - 2001. - № 9. - С. 35.

18. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина по-лиморфноядерными лейкоцитами / Н.К. Пермяков, И.А. Аниховская, Н.В. Лиходед [и др.] // Арх. патологии. - 1995. - № 2. - С. 47.

19. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз / Е.Ф. Кира. - СПб.: ООО «Нева-Люкс», 2001.-364 с.

20. Кисина, В.И. Бактериальный вагиноз: Существует ли связь генитальных микоплазм с патологией органов мочеполовой системы? / В.И. Кисина, Е.В. Ширшова// Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 7. - С. 533-541.

21. Клиническая и лабораторная аналитика / под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Агат-Мед, 2003. - Т. 4: Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. - 816 с.

22. Клиническая патофизиология / В.А. Алмазов, H.H. Петрищев, Е.В. Шляхто, Н.В. Леонтьева. - М.: ВУНМЦ, 1999. - 464 с.

23. Козинец, Г.И. Исследования систем крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. - М.: Изд-во Триада-Х, 1997. - 480 с.

24. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. - С. 5-9.

25. Кочурко, Л.И. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицатель-ных бактерий при кишечных дисбактериозах / Л.И. Кочурко, В.Г. Лиходед, Е.А Лобова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1998. -№ 5. - С. 25-27.

26. Лабораторная гематология / под ред. С.А. Луговской. - М.: РМАПО, 2006.- 120 с.

27. Лабораторные и инструментальные исследования в диагностике : справочник / под ред. В.Н. Титова; пер. с англ. В.Ю. Халатова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 960 с.

28. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко. -М.: Медицина, 2007. - 216 с.

29. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г. Лиходед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев // Арх. патологии. - 1996. - Т. 58, № 2. - С. 8-13.

30. Лиходед, В.Г. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе атеросклероза / В.Г. Лиходед, М.Ю. Яковлев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 6. - С. 105-109.

31. Лобанов, В.В. Роль липополисахарида при воздействии комплемента на грамотрицательные бактерии /В.В. Лобанов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - № 5. - С. 114-118.

32. Мавзютов, А.Р. Бактериальный вагиноз: этиопатогенетические аспекты / А.Р. Мавзютов, K.P. Бондаренко, В.М. Бондаренко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 6. - С. 93-100.

33. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под ред. A.A. Воробьева. - М.: МИА, 2004. - 691 с.

34. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем и заболеваний кожи: протоколы ведения больных. Лекарственные средства / под ред. A.A. Куба-новой. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 447 с.

35. Мешков, М.В. Показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза как критерии оценки состояния здоровья детей с «плановой» хирургической патологией / М.В. Мешков // Дет. хирургия. - 2005. - № 6. - С. 912.

36. Острый респираторный дистресс-синдром при эндотоксиновом шоке / М.Ю. Яковлев, В.Н. Галанкин, А.И. Ипатов [и др.] // Арх. патологии. - 1988. -№ 11.-С. 81-89.

37. Пак, С.Г. Гуморальные и клеточные адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома у больных острыми вирусными гепатитами / С.Г. Пак, Е.В. Волчкова, К.Т. Умбетова // Терапевт, арх. - 2004. - Т. 76, № 11. - С. 61-65.

38. Папапетропулос, А. Функции эндотелиальных клеток / А. Папапетропу-лос, Дж. Катравас // Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций / под ред. Э.В. Недашковского. - Архан-гельск-Тромсе, 1997. - С. 254-257.

39. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры (обзор литературы) / В.А. Таболин, М.Ю. Яковлев, А.Я. Ильина [и др.] // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 3. - С. 126-128.

40. Писарев, В.Ф. Лейкоцитарный индекс интоксикации при различных видах тонзиллярной патологии / В.Ф Писарев // Вестн. оториноларингологии. -2000.-№ 1.-С. 32-33.

41. Платонов, А.Е. Активация и повреждение гранулоцитов человека под действием менингококкового липополисахарида и системы комплемента / А.Е. Платонов, И.В. Вершинина, A.M. Грачева // Иммунология. - 1999. - № 2. -С. 29-35.

42. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных в норме и патологии / В.А. Таболин, Ю.Ф. Бельчик, Ж.Л. Чабаидзе [и др.] // Между-нар. журн. иммунореабилогии. - 2000. - № 1. - С. 131-137.

43. Покровский, В.И. Клиника, патогенез и лечение холеры / В.И. Покровский, В.В. Малеев, А.К. Адамов. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1988. - 272 с.

44. Покровский, В.И. Пищевые токсикоинфекции / В.И. Покровский, В.В. Малеев // Инфекционные болезни: руководство для врачей / под ред. В.И. Покровского. - М.: Медицина, 1996. - С. 144-154.

45. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов: метод, рекоменд. / НПО «Ренам»; сост.: А.Л. Берковский, С.А. Васильев, Л.В. Жердева [и др.]. - М., 2011. - 25 с.

46. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфе-ра, 2002. - 312 с.

47. Робинсон, М.В. Апоптоз и цитокины / М.В. Робинсон, В.А. Труфакин // Успехи совр. биологии. - 1999. - Т. 119, № 4. - С. 359-367.

48. Роговская, С.И. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Венеролог. - 2005. - № 1. - С. 10-17.

49. Руднов, В.А. Септический шок: современное состояние проблемы / В.А. Руднов // Инфекции и антимикробная терапия. - 2003. - Т. 5, № 3. - С. 68-75.

50. Рябиченко, Е.В. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова, В.М. Бонда-

ренко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. -№ 3.- С. 98-105.

51. Рябиченко, Е.В. Цитокинстимулирующая активность липополисахарида грамотрицательных бактерий и его роль в противоопухолевом иммунитете / Е.В. Рябиченко, В.М. Бондаренко, Л.Г. Веткова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2005. - № 6. - С. 76-81.

52. Савичева, A.M. Бактериальный вагиноз: принципы диагностики и терапии / A.M. Савичева// Медлайн экспресс. — 2003. — № 10. — С. 9-11.

53. Сварваль, A.B. Липополисахариды иерсений и его биологическая активность / A.B. Сварваль, Г.Я. Ценева, O.A. Шендерович // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 3. - С. 100-104.

54. Серов, В.Н. Биологические эффекты эндотоксина и клинико-патогенетические реакции при воспалительных заболеваниях половых органов у женщин / В.Н. Серов, Л.Н. Ильенко // Акушерство и гинекология. -1997. -№3. - С. 11-13.

55. Сидорова, И.С. Бактериальный вагиноз / И.С. Сидорова, И.О. Макаров // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2006. - № 6. - С. 50.

56. Симбирцев, A.C. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / A.C. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 10-13.

57. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

58. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза / Н.В. Чижиков, И.А. Аниховская, В.Г. Лиходед [и др.] // Успехи совр. биологии. - 2001. - Т. 121, №3,-С. 266-274.

59. Титов, В.Н. Липополисахариды грамотрицательных бактерий как экзогенные патогены. Транслокация бактерий in vivo, воспаление и патология сердечно-сосудистой системы/ В.Н. Титов, С.Ф. Дугин, К.Л. Коткин // Клин, лаб. диагностика. - 2005. - № 8. - С. 23-24, 33-38.

60. Уразаев, P.A. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей / P.A. Уразаев, А.Н. Крупник, М.Ю. Яковлев // Казан, мед. журн.- 1992.-№2.-С. 114-118.

61. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами крови человека / В.Г. Лихо дед, И. А. Ани-ховская, A.B. Аполлонин [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1996. - № 2. - С. 76-79.

62. Хаитов, P.M. Вторичные имму но дефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 1999. - № 1. - С. 14-17.

63. Харланова, Н.Г. Роль медиаторных факторов в патогенезе почечной недостаточности при эндотоксемии / Н.Г. Харланова, Ю.М Ломов, Э.А. Бар-дахчьян // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2004. - № 6. - С. 49-52.

64. Холлендер, М. Непараметрические методы статистики / М. Холлендер, Д. Вульф. - М.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

65. Шамов, Б.А. Эндотоксин и состояние эндотоксиновой защиты у детей с атопическим дерматитом / Б.А. Шамов, А.Г. Шамова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2002. - № 1. - С. 48-49.

66. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман. - М.: Бином, 2001.-448 с.

67. Экология микроорганизмов человека / под ред. О.В. Бухарина. - Екатеринбург: УрО РАН, 2006. - 480 с.

68. Экспресс - диагностика эндотоксина грамотрицательных бактерий в гинекологической практике / В.Н. Серов, Л.А. Бокерия, A.A. Ниязматов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1 . - С. 28-30.

69. Экспресс-диагностика грамотрицательных бактерий в гинекологической практике / В.Н. Серов, Л.А. Бокерия, A.A. Ниязматов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 1. - С. 28-30.

70. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия / М.Ю. Яковлев, В.Г. Лиходед, И.А. Аниховская [и др.] // Арх. патологии. - 1996. - № 2. - С. 41-43.

71. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе бесплодия или антиэндотоксино-вая составляющая ее лечения / Г.Г. Энукидзе, И.А. Аниховская, А.А. Мара-чев [и др.] // Вестн. НЦ РАМН. - 2005. - № 1. - С. 29-30.

72. Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (новые перспективы профилактики) / М.В. Мешков, Ю.К. Гатаул-лин, В.Б. Иванов, М.Ю. Яковлев. — М.: Московские учебники, 2007. — 143 с.

73. Эндотоксин-связывающие системы крови / А.В. Аполлонин, М.Ю. Яковлев, А.А. Рудик, В.Г. Лихо дед // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1990. -№ 11. - С. 45-48.

74. Юнусов, Т.Ю. Влияние эндотоксина сальмонелл на функциональное состояние эритроцитов / Т.Ю. Юнусов // Вестн. гигиены и эпидемиологии. -2000.-№ 2.-С. 224-226.

75. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 7. - С. 13-17.

76. Яковлев, М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных / М.Ю. Яковлев // Успехи совр. биологии. - 2003. - Т. 123, № 1. - С. 31-40.

77. Яковлев, М.Ю. Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человека / М.Ю. Яковлев // Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО. - М., 1995. - С. 10-11.

78. Яковлев, М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1993. - 55 с.

79. Яковлев, М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека / М.Ю. Яковлев // Физиология человека. - 2003. - Т. 29, № 4. -С. 98-109.

80. Ярошенко, И.Ф. Влияние лимфоизвлечения при дренировании грудного лимфатического протока на развитие синдрома диссеминированного внутри-сосудистого свертывания / И.Ф. Ярошенко // Бюл. эксперим. биологии медицины. - 1986. - Т. 49, № 1. - С. 20-22.

81. A cluster analysis of bacterial vaginosis- associated microflora and pelvic inflammatory disease / R.B. Ness, K.E. Kip, S.L. Hillier [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. - P. 585-590.

82. Aderem, A. Toll-like receptors in the induction of the innate immune response / A. Aderem, R.J. Ulevitch // Nature. - 2000. - Vol. 406, № 6797. - P. 782-787.

83. Alejandria, M.M. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane review) / M.M. Alejandria, M.A. Lansang, L.F. Dans, J.B.V. Mantaring // The Cochrane Library. — 2002. — Issue 4.

84. Antibodies to endotoxin core in sudden infant death syndrome / B.A. Oppenheim, G.R. Barclay, J. Morris [et al.] // Arch. Dis. Child. - 1994. - Vol. 70. - P. 95-98.

85. Auerbach, B.J. Lipoprotein abnormalities associated with lipopolysaccharide-induced lecithin: cholesterol acyltransferase and lipase deficiency / B.J. Auerbach, J.S. Parks // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 10264-10270.

86. Bacterial endotoxin stimulates macrophages to release HMGB1 partly through CD14- and TNF-dependent mechanisms / G. Chen, J. Li, M. Ochani [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol. 76, № 5. - P. 994-1001.

87. Balk, R.A. Severe sepsis and septic shock: Definitions, epidemiology and clinical manifestations / R.A. Balk // Crit. Care Clin. - 2000. - Vol. 16, № 2. - P. 179-192.

88. Barclay, G.R. Endogenous endotoxin-core antibody (Endo-CAb) as a marker of endotoxin exposure and a prognostic indicator: a review / G.R. Barclay // Prog. Clin. Biol. Res. - 1995. - Vol. 392. - P. 263-272.

89. Beutler, B. Innate immunity: an overview / B. Beutler // Mol. Immunol. -2004. - Vol. 40. - P. 845-859.

90. Bone, R.C. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process / R.C. Bone, C.J. Grodzin, R.A. Balk // Chest. - 1997. - Vol. 112. - P. 235-243.

91. CD 14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein / S.D. Wright, R.A. Ramos, P.S. Tobias [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 249.-P. 1431-1433.

92. Chaby, R. Lipopolysaccharide-binding molecules: transporters, blockers and sensors / R. Chaby // Cell Mol. Life Sci. - 2004. - Vol. 61, № 14. - P. 1697-1713.

93. Cohen, J. The detection and interpretation of endotoxaemia / J. Cohen // Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26. - P. 51-56.

94. Complement and tumor necrosis factor-a contribute to MAC-1 (CD1 lb/CD 18) up-regulation and systemic neutrophil activation during endotoxemia in vivo / R. Witthaut, A. Farhood, C.W. Smith, H. Jaeschke // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 55.-P. 105-111.

95. Cooke, J. Prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes and cytochrome P-450 metabolites of arachidonic acid / J. Cooke // New Horizons Sci. Pract. Acute Med. - 1993.-№ 1. - P. 60-69.

96. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 Gene / A. Poltorak, X. He, I. Smirnova [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 282, № 5396.-P. 2085-2088.

97. Dinarello, C.A. Proinflammatory cytokines / C.A. Dinarello // Chest. - 2000. -Vol. 118, №2.-P. 503-508.

98. Dual role of lipopolysaccharide (LPS)-binding protein in neutralization of LPS and enhancement of LPS induced activation of mononuclear cells / T. Gutsmann, M. Muller, S.F. Carroll [et al.] // Infect. Immunol. - 2001. - Vol. 69, № 11. - P. 6942-6950.

99. Effect of endotoxin on cholesterol biosynthesis and distribution in serum lipoproteins in Syrian hamsters / K.R. Feingold, I. Hardardottir, R. Memon [et al.] // J. Lipid Res. - 1993.-Vol. 34.-P. 2147-2158.

100. Effect of estradiol on endotoxin-induced changes in steroid hormone levels and lethality in male rats / N. Christeff, M.C. Auclair, N. Thobie [et al.] // Circ. Shock. - 1994.-Vol. 44, №3,-P. 154-159.

101. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host / W. Khovidhunkit, M.-S. Kim, R.A. Memon [et al.] // J. Lipid Res. - 2004. - Vol. 45, № 7. - P. 1169-1196.

102. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis / G.R. Bernard, J.L. Vincent, P.F. Laterre [et al.] // N. English J. Med. - 2001. -Vol. 344, № 10. - P. 699-709.

103. Elsbach, P. Role of the bactericidal/permeability-increasing protein in host defense / P. Elsbach, J. Weiss // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - Vol. 10, № 1. - P. 45-49.

104. Elsbach, P. The bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in antibacterial host defense / P. Elsbach // J. Leukoc. Biol. - 1998. - Vol. 64, № 1. - P. 1418.

105. Endotoxin aggression in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases of small pelvis organs and infertility, or an antiendotoxin approach to their treatment / G.G. Enukidze, I.A. Anikhovskaya, A.A. Marachev, M.Yu. Yakovlev // Human Physiology. - 2006. - Vol. 32, № 3. - P. 351-356.

106. Endotoxin and atherosclerosis / C.J. Wiederman, S. Kiechl, S. Dunzendorfer [et al.] // J. Endotox. Res. - 2000. - Vol. 6, № 2. - P. 86.

107. Endotoxin, TNF, and IL-1 decrease cholesterol 7 alpha-hydroxylase mRNA levels and activity / K.R. Feingold, D.K. Spady, A.S. Pollock [et al.] // J. Lipid Res. - 1996. - Vol. 37. - P. 223-228.

108. Essential role for estrogen in protection against Vibrio vulnificus-induced en-dotoxic shock / S.M. Merkel, S. Alexander, E. Zufall [et al.] // Infect. Immunol. -2001. - Vol. 69, № 10.-P. 6119-6122.

109. Evaluation of specific symptoms of bacterial vaginosis among pregnant women / J. Boris, T.H. Henriksen, U. Davidsen, N.J. Secher // J. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 1997. - № 5. - P. 361-365.

110. Expression of platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) during melanoma-induced angiogenesis in vivo / R. Berger, S.M. Albelda, D. Berd [et al.] // J. Pathol. - 1993. - Vol. 20. - P. 399-406.

111. Follicular non-Hodgkins lymphoma cell adhesion to normal germinal crnters and neoplastic follicles involves very late antigen-4 and vascular cell adhesion

molecule-1 / A.S. Freedman, J.M. Munro, C. Morimoto [et al.] // Blood. - 1992. -Vol. 79.-P. 206.

112. Fredricks, D.N. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis / D.N. Fredricks, T.L. Fiedler, J.M. Marrazzo // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 353.-P. 1899-1911.

113. Gay, N.J. Drosophila Toll and IL-1 receptor / N.J. Gay, F.J. Keith // Nature. -1991.-Vol. 351.-P. 355-356.

114. Gibson, G.R. Interstinal bacteria and diseases / G.R. Gibson, G.T. Macfarlance // Human health: The contribution of microorganisms / ed. S.A.V. Gibson. - London: Springer-Verlag, 1994. - P. 53-62.

115. Glycine-gated chloride channels in neutrophils attenuate calcium influx and superoxide production / M.D. Wheeler, R.F. Stachlewitz, S. Vamachina [et al.] // Faseb J. - 2000. - Vol. 14, N 3. - P. 476-484.

116. Haeney, M.R. The role of the complement cascade in sepsis / M.R. Haeney // J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - Vol. 41, Suppl. A. - P. 41-46.

117. High concentrations of lipopolysaccharide-binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide response in human monocytes / J. Zweigner, H.-J. Gramm, O.C. Singer [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 98, № 13. - P. 3800-3808.

118. Homma, R. Application of the LAL - test and the chromogenic substrate test for the detection of endotoxin in human blood products / R. Homma, K. Kuratsu-ka, K. Akama // Endotoxins and their detection with the Limulus Amoebocyte Ly-satetest.-N. Y.: Alan R. Liss, 1982. - P. 118-126.

119. Hormonal contraceptive use modulates the local inflammatory response to bacterial vaginosis / T.L. Cherpes, J. Marrazzo, L. Cosentino [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 2008. - Vol. 84, № l.-P. 57-61.

120. Hurley, J.C. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates / J.C. Hurley // Clin. Microbiol. Rev. - 1995. - Vol. 8, № 2. - P. 268-292.

121. IL-lp, IL-6, TNF-a, fetal fibronectin and endotoxin in the lower genital tract of pregnant women with bacterial vaginosis / I. Mattsby-Baltzer, J.J. Platz-

Christensen, N. Hosseini, P. Rosen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77, №7. -P. 701-706.

122. Incidence of uncomplicated genital infections in women using oral contraception of an intrauterine device: a prospective study / D. Avonts, M. Sercu, P. Heyerick [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 1990. - Vol. 17. - P. 23-29.

123. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia / C. Guarner, G. Soriano, A. Tomas [et al.] // Hepatology. - 1993. -Vol. 18. - P. 1139-1143.

124. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel, T. Mattern // Toxicology. - 2000. - Vol. 152, № 1-3. - P. 37-45.

125. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes / U. Schoeffel, K. Pelz, R.U. Haring [et al.] // Am. J. Surg. - 2000. - Vol. 180, № 1. - P. 65-72.

126. Interleukin 10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia / D.P. Olszyna, D. Pajkrt, F.N. Lauw [et al.] // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 181, N2. - P. 613-620.

127. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 / T. Kishimoto, S. Akira, M. Na-razaki, T. Taga // Blood. - 1995. - Vol. 86. - P. 1253-1254.

128. Janssens, S. Role of toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. - 2003. - Vol. 16, № 4. - P. 637-646.

129. Jenny, N.S. Soluble intracellular adhesion molecule-1 is associated with car diovascular disease risk and mortality in older adults / N.S. Jenny, A.M. Arnold, L.H. Kuller [et al.] // J. Thromb. Haemost. — 2006. — Vol. 4, № 1. — P. 107113.

130. Kamimura, D. Interleukin-6 signal transduction and its physiological roles: the signal orchestration model / D. Kamimura, K. Ishihara, T. Hirano // Rev. Phis. Biochem Pharmacol. - 2003. - Vol. 149. - P. 36-38.

131. Keane, F.E. A longitudinal study of the vaginal flora over a menstrual cycle / F.E. Keane, C.A. Ison, D. Taylor-Robinson // Int. J. STD AIDS. - 1997. - Vol. 8, № 8.-P. 489-494.

132. Krohn, M.L.Comparison of methods for diagnosing bacterial vaginosis among pregnant women / M.L. Krohn, S.L. Hillier, D.A. Eschenbach // J. Clin. Microbiol. - 1989. - Vol. 27, № 6. - P. 1266-1271.

133. Laumann, E.O. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors / E.O. Laumann, A. Paik, R.C. Rosen // JAMA. - 1999. - Vol. 281, № 6. -P. 537-544.

134. Lipid mediator-induced expression of bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in human mucosal epithelia / G. Canny, O. Levy, G.T. Furuta [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, № 6. - P. 3902-3907.

135. Lipopolysaccharide binding protein and serum amyloid A secretion by human intestinal epithelial cells during the acute phase response / A.C. Vreugdenhil, M.A. Dentener, A.M. Snoek [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 27922798.

136. Lipopolysaccharide binding protein enhances the responsiveness of alveolar macrophages to bacterial lipopolysaccharide: implications for cytokine production in normal and injured lungs / T.R. Martin, J.C. Mathison, P.S. Tobias [et al.] // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 2209-2219.

137. Lipopolysaccharide induces scavenger receptor A expression in mouse macrophages: a divergent response relative to human THP-1 monocyte/macrophages / M.L. Fitzgerald, K.J. Moore, M.W.Freeman, G.L. Reed // J. Immunol. - 2000. -Vol. 164, N5.-P. 2692-2700.

138. Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than that with MD-2 or CD 14 / S. Akashi, S. Saitoh, Y. Wakabaya-shi [et al.] // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198, № 7. - P. 1035-1042.

139. Lipopolysaccharide recognition, internalisation, signalling and other cellular effects / H. Sander [et al.] // J. Endotoxin Res. - 2001. - Vol. 7, № 5. - P. 335-348.

140. Lipopolysaccharide-binding protein and phospholipid transfer protein release lipopolysaccharides from gram-negative bacterial membranes / C.J. Vesy, R.L. Kitchens, G. Wolfbauer [et al.] // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68. - P. 24102417.

141. Livengood, C.H. Bacterial vaginosis. Diagnostic and pathogenetic findings during topical clindamycin therapy / C.H. Livengood, J.L. Thomason, G.B. Hill // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 163, № 2. - P. 515-520.

142. Low potency of Chlamydophila LPS to activate human mononuclear cells due to its reduced affinities for CD 14 and LPS-binding protein / Y. Tsutsumi-Ishii, K. Shimada, H. Daida [et al.] // Int. Immunol. - 2008. - Vol. 20. - P. 199-208.

143. Lynn, W. Lipopolysachcharide antagonists / W. Lynn, D. Golenbook // Immunol. Today. - 1992. - Vol. 13. - P. 127.

144. Massinovsky, B. IL-4 acts synergistically with IL-1 beta to promote lymphocyte adhesion to microvascular endothelium by induction of vascular cell adhesion molecule-1 / B. Massinovsky, D. Urdal, W.M. Gallatin // J. Immunol. - 1990. -Vol. 145.-P. 2886.

145. Maternal C-reactive protein levels are raised at 4 weeks gestation / G.P. Sacks, L. Seyani, S. Lavery, G. Trew // Human Reproduct. - 2004. - Vol. 19, № 4. - P. 1025-1030.

146. Mattsby, B.J. IL-1 (3, IL-6, TNF-a, fetal fibronectin and endotoxin in the lower genital tract of pregnant women with bacterial vaginosis / B.J. Mattsby P., Christensen // Acta Obstetr. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77, № 7. - P. 701-706.

147. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C.A. Janeway Jr. // Nature. - 1997. - Vol. 388, № 6640. - P. 394-397.

148. Medzhitov, R. Innate immunity / R. Medzhitov, C.A. Janeway Jr. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 338-344.

149. Mintz, E.D. Dose - response effect in an outbreak of salmonella enteritidis / E.D. Mintz, M.L. Cartter, J.L. Hadler // Epidemiol. Infect. - 1994. - Vol. 112, № 1. -P. 13-23.

150. Molecular mechanism fnd classification jf von Willebrand diseas / J.E. Sadler, T. Matsushita, Z. Dong [et al.] // Thromb. Haemostas. - 1995. - Vol. 74. - P. 161166.

151. Moore, M.A. Cytokine and chemokine networks influencing stem cell proliferation, differentiation, and marrow homing / M.A. Moore // J. Cell Biochem. -2005. - Vol. 38, Suppl. - P. 29-38.

152. Olson, N. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia / N. Olson // Mol. Aspects Med. - 1988. - Vol. 10, № 6. - P. 511-629.

153. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. de Palo // Chest. -2000. - Vol. 117.-P. 1162-1172.

154. Outer membrane protein A, peptidoglycan-associated lipoprotein, and murein lipoprotein are released by Escherichia coli bacteria into serum / J. Hellman, P.M. Loiselle, M.M. Tehan [et al.] // Infect. Immunol. - 2000. - Vol. 68, № 5. - P. 2566-2572.

155. PECAM-1 (CD31) Cloning and relation to adhesion molecules of the immunoglobulin gene superfamily / P.J. Newman, M.C. Berndt, I. Gorski [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 247. - P. 1219-1222.

156. Pittet, J.F.Spontaneous high systemic oxygen delivery increases survival rate in awake sheep during sustained endotoxemia / J.F. Pittet, C.M. Pastor, D.R. Morel // J. Crit. Care. Med. - 2000. - Vol. 28, N 2. - P. 496-503.

157. Plasma levels and vascular effects of endothelin and big endothelin in patients with stable and unstable angina pectoris undergoing coronary bypass grafting / U. Lockowandt [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - Vol. 21, N 2. - P. 21823.

158. Platelets express functional Toll-like receptor-4 / G. Andonegui, S.M. Kerfoot, K. McNagny [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 7. - P. 2417-2423.

159. Production of the acute-phase protein lipopolysaccharide-binding protein by respiratory type II epithelial cells: implications for local defense to bacterial endotoxins / M.A. Dentener, A.C. Vreugdenhil, P.H. Hoet [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2000. - Vol. 23, № 2. - P. 146-153.

160. Pulmonary lipopolysaccharide (LPS)-binding protein inhibits the LPS-induced lung inflammation in vivo / S. Knapp, S. Florquin, D.T. Golenbock, T. Van der Poll // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, № 5. - P. 3189-3195.

161. Pybus, V. Evidence for commensal, symbiotic relationship between Gardnerella vaginalis and Prevotella bivia involving ammonia: potential significance for bacterial vaginosis / V. Pybus, A.B. Onderdonk // J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 175, №2. -P. 406-413.

162. Regulation of interactions of endotoxin with host cells / T.L. Gioannini, A. Teghanemt, K.A. Zarember, J.P. Weiss // J. Endotoxin Res. - 2003. - Vol. 9, № 6. -P. 401-408.

163. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock / S.M. Opal, P.J. Scannon, J.L. Vincent [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 180. - P. 1584-1589.

164. Relationship between soluble CD 14, lipopolysaccharide binding protein, and the alveolar inflammatory response in patients with acute respiratory distress syndrome / T.R. Martin, G.D. Rubenfeld, J.T. Ruzinski [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997.-Vol. 155.-P. 937-944.

165. Response to Neisseria gonorrhoeae by cervicovaginal epithelial cells occurs in the absence of toll-like receptor 4-mediated signaling / R.N. Fichorova, A.O. Cro-nin, E.J. Lien [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 2424-2432.

166. Role of lipopolysaccharide and tumor necrosis factor-a in induction of hepato-cyte necrosis / J.H. Wang, H.P. Redmond, R.W.G. Watson, D. Bouchier-Hayes // Am. J. Physiol. (Gastrointest. Liver Physiol.). - 1995. - Vol. 269, № 2. - P. 297304.

167. Role of L-selectin in leukocyte sequestration in lung capillaries in a rabbit model of endotoxemia / W.M. Kuebler, J. Borges, A. Sckell [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2000. - Vol. 161, N 1. - P. 36-43.

168. Role of the lipopolysaccharide-CD14 complex for the activity of hemolysin from uropathogenic Escherichia coli / L.E. Mansson, P. Kjall, S. Pellett [et al.] // Infect. Immunol. - 2007. - Vol. 75, № 2. - P. 997-1004.

169. Schroder, J.M. Lipopolysacharide-stimulated human monocytes secrete apart from neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8, a second neutrophil-activating protein / J.M. Schroder, N.L. Persoon, E. Christophers // J. Exp. Med. - 1990. -Vol. 171.-P. 1091-1100.

170. Schroder, N.W.J. Non-LPS targets and actions of LPS binding protein (LBP) / N.W.J. Schroder, R.R. Schumann // J. Endotoxin Res. - 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 237-242.

171. Schwebke, J.R. Predictors of bacterial vaginosis in adolescent women who douche / J.R. Schwebke, R.A. Desmond, M.K. Oh // Sex. Transm. Dis. - 2004. -Vol. 31, №7.-P. 433-436.

172. Serum concentrations of lipopolysaccharide-binding protein as a biochemical marker to differentiate microbial etiology in patients with community-acquired pneumonia / M. Masia, F. Gutierrez, B. Llorca [et al.] // Clin. Chem. - 2004. -Vol. 50.-P. 1661-1664.

173. Sharar, S.R. The adhesion cascade and anti-adhesion therapy: an overview / S.R. Sharar, R.K. Winn, J.M. Harlan // Springer Semin. Immunopathol. - 1995. -Vol. 16.-P. 539.

174. Sloyer, J. Use of rENP to quantitate endotoxin by fluorescence polarisation / J. Sloyer, T. Novitsky // J. Endotox. Res. - 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 101.

175. Smith, D.G.E. Activities of antilipopolysaccharide immunoglobulins / D.G.E. Smith // Thesis Edinburgh: University of Edinburgh. - Edinburgh, 1988. - P. 115121.

176. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein / R.R. Schumann, S.R. Leong, G.W. Flaggs [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 249, № 4975. - P. 1429-1431.

177. Surfactant protein A, an innate immune factor, is expressed in the vaginal mucosa and is present in vaginal lavage fluid / C. MacNeil, T.M. Umstead, D.S. Phelps [et al.] // Immunology. - 2004. - Vol. 111. - P. 91-99.

178. Svanborg, C. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence / C. Svanborg, G. Godely, M. Hedlnd // Curr. Opin. Microbiol. - 1999. - Vol. 2. - P. 99-104.

179. Symeonides, S. Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis / S. Symeonides, R.A. Balk // Infect. Dis. Clin. North Am. - 1999. - Vol. 13, № 2. - P. 449-463.

180. Taylor-Robinson, A.W. Identification and preliminary characterization of a cytotoxin isolated from Mobiluncus spp / A.W. Taylor-Robinson, S.P. Borriello, D. Taylor-Robinson // Int. J. Exp. Pathol. - 1993. - Vol. 74. - P. 357-366.

181. The Drosophila immune response against Gram-negative bacteria is mediated by a peptidoglycan recognition protein / M. Gottar, V. Gobert, T. Michel [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 416. - P. 640-644.

182. The lipopolysaccharide-binding protein is a secretory class 1 acute-phase protein whose gene is transcriptionally activated by APRF/STAT-3 and other cytokine-inducible nuclear proteins / R.R. Schumann, C.J. Kirschning, A. Unbehaun [et al.] // Mol. Cell Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 3490-3503.

183. The normal vaginal flora, H202-producing lactobacill and bacterial vaginosis in pregnant women / S.L. Hillier, M.A. Krohn, L.K. Rabe [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 16, Suppl. - P. 273-281.

184. Transcriptional regulation of iNOS by IL-1 beta in cultured rat pulmonary artery smooth muscle cells / H.R. Wong, J.D. Finder, K. Wasserloos [et al.] // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 271. - P. 166-171.

185. Tri-state toxic-shock syndrome study. I. Epidemiologic findings / M.T. Osterham, J.P. Davis, R.W. Gibson [et al.] // J. Infect. Dis. - 1982. - Vol. 145. - P. 431-440.

186. Upregulation of monocyte urokinase plasminogen activator receptor during human endotoxemia / P.E. Dekkers, T. ten Hove, A.A. te Velde [et al.] // J. Infectionale Immunitet. - 2000. - Vol. 68, № 4. - P. 2156-2160.

187. Use of nonoxynol-9 and changes in vaginal lactobacilli / B.A. Richardson, H.L. Martin, C.E. Stevens [et al.] // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 178, № 2. - P. 441-445.

188. Vascular cell adhesion molecule-1 and the integrin VLA-4 mediate adhesion of human B cell precursors to cultured bone marrow adherent cells / D.H. Ryan, B.L. Nussie, S.N. Abboud, J.M. Winsiow // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88. - P. 995.

189. Vasselon, T. Toll receptors: a central element in innate immune responses / T. Vasselon, P.A. Detmers // Infect. Immunol. - 2002. - Vol. 70. - P. 1033-1041.

190. Vincent, J.L. Platelet function in sepsis / J.L. Vincent, A. Yagushi, O. Pradier // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30, № 5. - P. 313-317.