Клинико-лабораторная оценка ароматазной активности яичников женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат медицинских наук Тимофеева, Екатерина Михайловна

  • Тимофеева, Екатерина Михайловна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2015, Санкт-ПетербурСанкт-Петербур
  • Специальность ВАК РФ14.03.10
  • Количество страниц 102
Тимофеева, Екатерина Михайловна. Клинико-лабораторная оценка ароматазной активности яичников женщин репродуктивного возраста: дис. кандидат медицинских наук: 14.03.10 - Клиническая лабораторная диагностика. Санкт-Петербур. 2015. 102 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тимофеева, Екатерина Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и биологические свойства ароматазы

1.2. Дефицит ароматазы

1.3. Методы определения ароматазы

1.3.1. Радиометрический метод

1.3.2. Определение активности ароматазы по соотношению эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови

1.3.3. Иммуногистохимический метод

1.3.4. Полимеразная цепная реакция

1.4. Определение мутаций гена СУР 19

1.5. Применение ингибиторов ароматазы в клинике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных групп женщин

2.2 Иммуноферментный метод определения гормонов в сыворотке крови

2.3. Эхография органов малого таза

2.4. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты гормонального обследования здоровых женщин, не получавших

»

летрозол

3.2. Результаты пробы с летрозолом у здоровых женщин

3.2.1. Реакция половых стероидных гормонов на летрозол

3.2.2. Реакция гонадотропинов и пролактина на летрозол

3.2.3. Реакция ССГ и АМГ на летрозол

3.3. Результаты пробы с летрозолом у больных НГЭ на фоне применения аГРГ и у

больных с первичной овариальной недостаточностью

3.4. Определение ароматазной активности антральных фолликулов яичников

3.5. Результаты пробы с летрозолом у больных НГЭ и СПЯ

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка ароматазной активности яичников женщин репродуктивного возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Нормогонадотропная недостаточность яичников - наиболее частая причина гормонального бесплодия. Распространена точка зрения, согласно которой нормогонадотропная ановуляция является следствием центральных регуляторных нарушений [7, 9]. Однако еще в 90-х годах прошлого века было установлено, что у значительной части больных с нормогонадотропной ановуляцией механизм положительной обратной связи между яичниками и гипофизом интактен [5, 20]. Эти данные указывают на роль первично-овариальных факторов в развитии нормогонадотропной недостаточности яичников. К ним следует отнести хронический аднексит, аутоиммунное поражение яичников или повреждение ферментативной системы, ответственной за синтез эстрогенов доминантным фолликулом. Ключевым ферментом в конверсии андрогенов в эстрогены является ароматаза.

Ароматаза - уникальный ферментный комплекс, который необходим в организме для завершения синтеза эстрогенов гранулезными клетками яичников. Ароматазная активность в яичниках проявляется в антральных фолликулах 5 класса, когда начинается третья стадия фолликулогенеза — селекция и созревание доминантного фолликула. В эту стадию фолликулы достигают размеров 2 мм и более в диаметре, и их рост полностью становится зависимым от фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который стимулирует ароматазу через аденилатциклазную систему [69].

Активность ароматазы определяется также в других тканях и органах, участвующих в периферической продукции эстрогенов, таких как жировая ткань, фибробласты кожи, печень, строма и паренхима молочных желез, эндометрий, плацента, мышечная и костная ткань и др. [38, 46, 48, 122, 149]. Следовательно, имеются достаточные основания полагать, что реакция ароматизации является одним из существенных механизмов поддержания эстроген-андрогенового баланса в соответствующих органах и может влиять на формирование как эстрогендефицитных состояний при ановуляции, так и локального избытка эстрогенов в соответствующих органах-мишенях.

*

Можно думать, что частичный дефицит ароматазы является одной из причин нормогонадотропной недостаточности яичников. С другой стороны, существует большая группа так называемых эстрогензависимых заболеваний (эндометриоз, миома матки, рак тела матки, рак молочной железы), развитие которых связано с гиперпродукцией эстрогенов. Антиэстрогены, в частности ингибиторы ароматазы, используют как для индукции овуляции при нормогонадотропной ановуляции [17], так и в комплексной терапии эстрогензависимых заболеваний, например, эндометриоза [12]. Информация об эндогенной овариальной активности ароматазы может быть крайне важной при лечебном использовании ее ингибиторов при этих формах патологии. На сегодняшний день клиническая лабораторная диагностика не имеет в своем арсенале доступных методов определения ароматазной активности яичников.

В настоящее время активность ароматазы в различных тканях определяют радиометрическим методом, основанным на превращении меченого тритием андростендиона в «тяжелую воду» ( Н-Н20) [13, 52, 141] и меченый тритием эстрон [92, 94, 118]. Существует также косвенный метод определения активности ароматазы по соотношению эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови [16]. Экспрессию ароматазы в тканях можно определить с помощью иммуногистохимического анализа [26, 140]. Мутации гена, кодирующего ароматазу (CYP 19), определяют методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим секвенированием [41, 144]. Практически отсутствуют методы определения ароматазной активности неинвазивными методами. Поиск неинвазивных методов определения активности ароматазы остается одним из перспективных направлений эндокринологии репродукции и клинической лабораторной диагностики.

Степень разработанности темы. На сегодняшний день доказана важнейшая роль интракршшого эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется [4]. Этот механизм играет роль в патогенезе эстрогензависимых заболеваний. Определена и доминирующая роль ароматазы в конверсии андрогенов в

эстрогены [114]. Существующие в настоящее время косвенные и инвазивные методы определения ароматазной активности не дают информации о ее количественной оценке. Определение экспрессии ароматазы, приходящейся на одну клетку гранулезы антрального фолликула яичников, с помощью иммуногистохимического метода обладает невысокой воспроизводимостью результатов [26].

Цель исследования: изучить реакцию половых стероидных гормонов и гонадотропинов на прием ингибитора ароматазы летрозола для разработки метода определения активности овариальной ароматазы при различных формах недостаточности яичников.

Задачи исследования:

1. Определить реакцию эстрадирла и эстрона в сыворотке крови в ответ на пероральный прием 10 мг ингибитора ароматазы летрозола.

2. Оценить изменения андрогенов (общего тестостерона, свободного тестостерона, андростендиона), 17-гидроксипрогестерона и индекса свободных андрогенов в сыворотке крови на прием 10 мг летрозола.

3. Выяснить реакцию фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина в сыворотке крови в ответ на прием летрозола.

4. Оценить изменения половых стероидных гормонов и гонадотропинов в сыворотке крови в ответ на прием летрозола у женщин с наружным генитальным эндометриозом на фоне применения агониста гонадотропин-рилизинг гормона и женщин с первичной овариальной недостаточностью.

5. Разработать метод определения ароматазной активности антральных фолликулов яичников.

6. Оценить вариабельность ароматазной активности яичников женщин с нормогонадотропной овариальной недостаточностью, обусловленной эндометриозом и синдромом поликистозных яичников.

Научная новизна исследования

Впервые охарактеризованы критерии, позволяющие на основании определения иммуноферментным методом в сыворотке крови половых стероидных гормонов и гонадотропинов в ответ на прием 10 мг ингибитора ароматазы - летрозола оценить ароматазную активность.

Разработан способ определения активности общей овариальной ароматазы и ароматазной активности антральных фолликулов яичников (Заявка на патент № 2013147216 от 22.10.2013 г., решение о выдаче патента на изобретение Ф. № 01ИЗ -2013 от 05. 12. 2014г.).

Определены границы референтного интервала овариальной ароматазной активности у женщин репродуктивного возраста.

Теоретическая и практическая значимость

Разработанный тест с ингибитором ароматазы летрозолом позволяет определять общую ароматазную активность яичников и ароматазную активность овариальных фолликулов для изучения роли ароматазы в патогенезе различных форм ановуляторного бесплодия и эстрогензависимых заболеваний. Метод может быть внедрен для лабораторной оценки овариальной ароматазной активности при различной гинекологической патологии. Результаты предложенного теста могут быть использованы для оптимизации терапии указанных заболеваний.

Методология и методы исследования. Для реализации цели исследования были использованы иммуноферментные методы. Проведена проба с летрозолом, УЗИ органов малого таза, статистический анализ результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пероральный прием 10 мг ингибитора ароматазы летрозола вызывает у здоровых женщин достоверное снижение эстрадиола и эстрона в сыворотке крови. Максимальное снижение эстрогенов приходится на 48 часов после приема препарата и составляет для эстрадиола 30%, для эстрона 17,4%. Отношение реакции эстрадиола на летрозол к уровню антимюллерова гормона в сыворотке крови (аэ2/АМГ) отражает ароматазную активность антральных фолликулов.

2. Изменение уровня эстрадиола после приема летрозола отражает активность овариалыюй ароматазы, так как у больных эндометриозом на фоне применения аГРГ и у больных с первичной недостаточностью яичников, реакция на ингибитор ароматазы практически отсутствует.

3. Ароматазная активность антральных фолликулов при нормогонадотропной ановуляции, обусловленной наружным генитальным эндометриозом и синдромом поликистозных яичников, находится в широких пределах. Определение ароматазной активности антральных фолликулов может являться основанием для выбора патогенетически обоснованной терапии, например, ингибиторов ароматазы у больных наружным генитальным эндометриозом и синдромом поликистозных яичников.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнены иммуноферментные исследования, проведен анализ полученных результатов. Совместно со специалистами отдела эндокринологии репродукции ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН автор принимал участие в клиническом обследовании больных. В ходе выполнения работы проведен аналитический обзор современной отечественной и зарубежной литературы. Автором самостоятельно проведена

статистическая обработка и анализ полученных результатов, сформулированы выводы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом материала, использованием современных методов исследования и оборудования, а также адекватных методов статистической обработки результатов.

Материалы диссертационной работы представлены на VIII междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный», (Санкт-Петербург, 2013), IV ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых», (Санкт-Петербург, 2013), LXXV научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», (Санкт-Петербург, 2014), VI Российско-Германском конгрессе по акушерству и гинекологии «Современные технологии акушерства и гинекологии в решении проблем демографической безопасности», (Калининград, 2014), VII региональном научном форуме «Мать и дитя» и Пленуме Российского общества акушеров-гинекологов, (Геленджик, 2014).

Разработанный метод определения активности ароматазы внедрен в диагностическую работу отделения гинекологической эндокринологии, лаборатории эндокринологии и научно-консультативного отделения ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 3 из которых в изданиях, определенных перечнем рецензируемых российских научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 26 рисунками. Указатель литературы содержит 149 наименований, из которых 30 отечественные и 119 зарубежные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Структура и биологические свойства ароматазы

Ароматаза является членом суперсемейства цитохромов Р450 и относится к подгруппе стероидных гидроксилаз, необходимым в организме для завершения синтеза эстрогенов путем уникальной реакции ароматизации С^-стероидов, а именно, биосинтеза эстрона из андростендиона, эстрадиола из тестостерона [58]. Ароматаза Р450 человека - это белок, состоящий из 503 аминокислотных остатков. КГ-концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки с 10 по 20 важны для сохранения активной конформации фермента, так как если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 % [40]. Ароматаза относится к группе ферментов Р450 микросомалыюго типа, локализованных в эндоплазматической сети, получающих электроны от никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ-Н) через Р450 оксидоредуктазу [99]. Ферментный комплекс ароматазы представлен монооксигеназной системой, которая состоит из двух компонентов, локализованных на внутренней митохондриалыюй мембране на границе с матриксом: флавопротеина, входящего в состав Р45о оксидоредуктазы, который переносит электроны от НАДФ к конечному ферменту и гемопротеина, входящего в состав цитохрома Р450, известного как ароматазный цитохром Р450 [19]. Схема переноса электронов представлена на рисунке 1.

Кофермент НАДФ-Н взаимодействует с Р450 оксидоредуктазои в эндоплазматической сети, и отдает пару электронов флавинадениндинуклеотиду (ФАД), который является акцептором электронов. Переход электронов вызывает конформационные изменения белка, способствуя изоаллоксазиновым кольцам ФАД и флавинмононуклеотида (ФМН) приблизиться друг к другу так, чтобы электроны перешли от ФАД к ФМН. После очередного изменения конформации, возвращающего белок в исходное положение, ФМН взаимодействует с окислительно-восстановительной парой, находящейся на цитохроме Р450.

Электроны из ФМН оксидоредуктазы достигают гема цитохрома Р450 и, таким образом гемовое железо опосредует каталитические реакции с субстратом. Взаимодействие оксидоредуктазы и цитохрома Р450 координируется посредством отрицательно заряженных кислотных остатков на поверхности молекулы ФМН и положительно заряженных основных остатков окислительно-восстановительной пары цитохрома Р450.

Рисунок 1. Схема переноса электронов микросомальными ферментами, где POR - Р450 оксидоредуктаза, Р450 - ароматазный цитохром Р450, FAD - ФАД, FMN - ФМН, NADP+, NADP-H - НАДФ в окисленной и восстановленной формах [цитирование по Miller W.L., 2005].

Конверсия андрогенов в эстрогены является последней стадией в мультиферментной трансформации холестерина в женские половые гормоны. Хотя детали этого механизма все еще являются предметом обсуждения, известно, что ароматаза осуществляет три последовательные стадии окисления андрогенов с использованием трех молекул кислорода и НАДФ-Н [141]. Первые две молекулы кислорода участвуют в окислении метальной группы С19 с помощью стандартных реакций гидроксилирования. Использование третьей молекулы кислорода в реакции обуславливает перекисную атаку на метальной группе С19 в

NADPH

сочетании с устранением 1р водорода, и получением фенольного кольца и муравьиной кислоты (рисунок 2) [114].

Рисунок 2. Схема синтеза эстрона из андростендиона [цитирование по Payne А.Н., 2004].

В 1980-х годах М. Pasanen, C.R. Mendelson, J.T. Kellis, Y. Osawa, P.F. Hall и N. Muto выделили белок человека - ароматазу цитохрома Р45о от плацентарных микросом и продемонстрировали преобразования андростендиона в эстрон с помощью очищенного фермента [79, 84, 86, 106, 113, 120, 122]. Эти исследования представили четкие доказательства того, что в "процессе ароматизации" участвует один фермент, а не несколько, как предполагалось первоначально.

Цитохром Р45о кодируется геном CYP19. Ген ароматазы Р450 CYP19 человека расположен на коротком плече 15q21.2 хромосомы и состоит из 10 экзонов, причем, только 9 из них являются кодирующими (II-X). Некодирующий I экзон, который экспрессируется в зависимости от типа ткани, определяет гистоспецифичность. Благодаря механизму альтернативного

тканеспецифического сплайсинга в различных тканях используются свои собственные промотеры, от которых зависит усиление или ослабление тканеспецифической регуляции синтеза эстрогенов. Таким образом, несмотря на то, что транскрипты ароматазы имеют различные 5'- концы в различных тканях, сплайсинг I экзона происходит в общем 3-акцепторном участке. В нем происходит сшивка отдельных вариантов экзона I с экзоном II, расположенном непосредственно перед началом стартового участка трансляции в кодирующей

области [40, 142]. В результате синтезируются идентичные белки. Поэтому использование различных промотеров не влияет на структуру белка, а влияет на

т

уровень его экспрессии [40].

У большинства млекопитающих, экспрессия ароматазы находится под контролем специфических промотеров половых желез и мозга. В организме человека существуют еще восемь дополнительных промотеров, которые используются в различных типах тканей. Возможно, они были включены в работу • в процессе эволюции через изменения в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Каждый промотер регулируется индивидуальным набором регулирующих последовательностей в ДНК и факторами транскрипции, которые связывают эти специфические последовательности. Одним из ключевых механизмов, благодаря которому существует такое количество промотеров, является смешанная природа З'-акцепторного участка, поскольку активация каждого промотера вызывает сплайсинг нетранслируемого первого экзона именно в нем. Тканеспецифические промотеры используются в половых железах, костях, головном мозге, сосудистой ткани, жировой ткани, коже, печени плода и плаценте для физиологического * биосинтеза эстрадиола [105, 127, 138]. В различных тканях ароматаза экспрессируется со следующими промотерами: яичники — II, жировая ткань - 1.3, 1.4, II, костная ткань -1.4,1.6, мозг -кожа -1.4, ткани плода -1.4,1.5, плацента -1.1,1.2,2а, опухолевая ткань молочной железы -1.3, II (рисунок 3).

У человека ароматаза Р450 обнаружена во многих тканях и органах, таких как гонады, головной мозг, жировая ткань, плацента, печень, фибробласты кожи, костная ткань, мышечная ткань, кровеносные сосуды, эндометрий, а также в эндометриоидных гетеротопиях, в тканях лейомиомы, при раке эндометрия и раке молочных желез [43, 45, 46, 47, 48, 53, 104, 111, 132, 133, 149].

centromere 5'-

15q 21.2

-123 kb

telomere

зш1 P450arom TRANSCRIPTS DETECTED

SM/TR

Ovary

ftul— '

Adipoie m«ue IЫ;

Up«]— ■

Bona

Brain Skin

^ t ld,>,rtlc>l Coding Region^ ^-yAATAA

II 111 IV V VI VII VI« DC *1

31 I II I I IB

Mf

EB~'

s-

ra.

Fetal Uttum TÍT4¡

Placenta—^ [Щ—

БЛ

Рисунок 3. Схематическое изображение структуры гена ароматазы Р450 -CYP19, определяющее местоположение каждого тканеспецифического промотера [цитирование по Sebastian S., 2001].

Клинические и экспериментальные исследования ясно показывают, что активность ароматазы и эстрогенов необходимы для продольного роста костей, достижения пика костной массы, пубертатного скачка роста, закрытия эпифизов и нормального костного ремоделирования у молодых людей [38].

Кроме того, с возрастом индивидуальные различия в активности ароматазы могут существенно повлиять на потерю костной массы и риск переломов [38]. Известно также, что половая дифференциация структуры и функционирования мозга зависит от гормонального фона внутриутробно. В последнее время некоторые исследования показали наибольшую активность ароматазы в областях мозга, связанных с половой дифференцировкой и половым поведением, а именно в гипоталамусе и лимбических структурах. Y. Takahashi и группа ученых в исследованиях на крысах продемонстрировали существенные изменения активности ароматазы в головном мозге с возрастом [133]. По их данным, активность ароматазы у крыс обоих полов достигала пиковых значений в гипоталамо-преоптической области за три дня до рождения. У новорожденных крыс активность снижалась в течение трех недель. Выявлено, что наибольшую активность ароматаза проявляет в гипоталамо-преоптической области и миндалине мозжечка у обоих полов. Причем было установлено, что у новорожденных самцов крыс активность ароматазы в этих областях выше, чем у взрослых самцов крыс [133]. Небольшая активность ароматазы проявляется в гиппокампе, таламусе, гипофизе, коре головного мозга и мозжечке. Также при подробном изучении гипоталамо-преоптической области активность ароматазы в передней части гипоталамуса оказалась в два раза выше, чем в задней.

Экспрессия ароматазы в ткани надпочечников изучена недостаточно в отличие от экспрессии в эстрогенпродуцирующих опухолях коры надпочечников [34, 108]. В исследованиях F. Moreau была обнаружена небольшая ароматазная активность в неизмененной ткани надпочечников [104]. Методом иммунофлюоресценции было подтверждено наличие ароматазы в цитоплазме стероидогенных клеток в разных зонах надпочечников. Более сильная экспрессия отмечалась в сетчатой зоне, чем в пучковой и клубочковой зонах [104]. В отличие от исследований M.S. Baquedano [83], F. Moreau не обнаружил ароматазу в мозговом веществе надпочечников. У женщин с возрастом конверсия андростендиона в эстрон увеличивается в 2-4 раза, и надпочечники могут играть важную компенсаторную роль в синтезе эстрогенов, как один из вариантов

защитных свойств организма в менопаузальном возрасте [118]. С другой стороны, локальный синтез эстрогенов в опухолях коры надпочечников может привести к усилению пролиферативного эффекта. В стероид-секретирующих опухолях надпочечников были выявлены р - рецепторы эстрогенов, которые тоже могут быть причастны к эстроген-индуцированной пролиферации [39].

Экспрессия ароматазы в яичниках играет важную роль в регуляции репродуктивного цикла у женщин. Согласно двухклеточной теории, синтез стероидных гормонов яичников функционально разобщен внутри фолликула [130]. В начале менструального цикла в растущих фолликулах из холестерина в клетках теки под влиянием стимулирующего действия лютеинизирующего гормона (ЛГ) происходит синтез андрогенов. Параллельно в клетках гранулезы с помощью реакции ароматизации происходит конверсия тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон. Активность ароматазы гранулезных клеток значительно выше, чем клеток теки, несмотря на общую способность секретировать прогестины, андрогены и эстрогены как клетками теки, так и гранулезными клетками. Считается, что в преантральных и антральных фолликулах человека рецепторы ЛГ присутствуют только на клетках теки, а рецепторы ФСГ только на гранулезных клетках [21]. Хотя, по мнению других авторов, на клетках гранулезы и теки присутствуют рецепторы как к ФСГ, так и к ЛГ [14].

По мере созревания фолликула продукция эстрадиола повышается и, тем самым, по механизму отрицательной обратной связи, приводит к угнетению синтеза ФСГ гипофизом. Повышение эстрадиола стимулирует секрецию ЛГ. В ответ на повышение ЛГ, клетки теки увеличивают продукцию андрогенов, которые, в свою очередь, являются субстратом для дальнейшего синтеза эстрогенов [87]. Высокая экспрессия ароматазы в преовуляторном фолликуле приводит к генерации пика ЛГ, который вызывает овуляцию [70]. Повышение содержания андрогенов в недоминантных фолликулах приводит к их превращению в более сильные 5а-редуцированные андрогены, которые не конвертируются в эстрогены и к тому же подавляют активность ароматазы.

Повышение локального содержания андрогенов выше критического уровня приводит к фолликулярной атрезии. В нормальном менструальном цикле такое явление необходимо для созревания и овуляции единственного фолликула, так как повышенное содержание андрогенов может приводить к нарушению нормального циклического процесса и вызывать хроническую ановуляцию [21].

Индуктором синтеза ароматазы является ФСГ, который действует через свой аденилатциклазный рецептор [69]. В настоящее время установлено, что -на регуляцию синтеза ФСГ гипофизом оказывают влияние гликопротеины, вырабатываемые, главным образом, в гранулезных клетках и желтом теле яичников (ингибины А и В, активин А). Ингибины и активины принадлежат к лигандам суперсемейства трансформирующего фактора роста Ь [115] и образуются из белков-предшественников, которые после перестройки образуют димеры с общим цистеиновым звеном [112]. Ингибин имеет две активные изоформы, которые образуются путем соединения субъединицы димера (3 с субъединицей а. В результате образуются гетеродимеры: ингибин А (сфА) и ингибин В (сфВ). Активин также состоит из двух субъединиц. Две 0А-субъединицы образуют гомодимеры - активин А фА-рА), или гетеродимеры с рв субъединицами - активин В (рВ-рВ), активин АВ (рА-рВ). Органами-мишенями для ингибинов и активинов являются гипофиз и яичники [147]. Ингибины секретируются в фолликулярную жидкость, в которой отмечено повышение содержания ингибинов по мере созревания фолликула. Клетки гранулезы антральных фолликулов продуцируют ингибин В, который регулирует продукцию ФСГ в начале менструального цикла. Доминантный фолликул и желтое тело синтезируют ингибин А и эстрадиол, которые благодаря механизму отрицательной обратной связи ингибируют выделение ФСГ гипофизом [1]. Отмечено, что в регуляции синтеза ФСГ гипофизом, а также в селекции и созревании доминантного фолликула ингибин В играет более значимую роль, чем ингибин А [95]. Повышение уровня ингибина В, в отличие от ингибина А, четко коррелирует со снижением уровня ФСГ в крови [117]. Также было показано, что при однократном введении ингибина А уровень ФСГ в крови у

экспериментальных животных не менялся [74]. Ингибины обладают аутокринным и паракринным эффектами в пределах яичников. Одним из основных паракринных эффектов ингибинов, влияющих на стероидогенез, является увеличение продукции андрогенов [67]. Гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ) и эпидермальный фактор роста (ЭФР) уменьшают секрецию ингибина, в то время как инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР) способствует ее увеличению. Подавляющее влияние ГРГ и ЭФР обусловлено их способностью снижать ФСГ-зависимую продукцию эстрогенов и участием в формировании ЛГ-рецепторов. Стимуляция ФСГ осуществляется гликопротеином, близким по строению к ингибину, активином [73]. В опытах на животных было показано, что активин опосредовано через экспрессию рецепторов ФСГ увеличивает активность ароматазы и секрецию стероидов, а также продукцию стероидов на ранних стадиях развития фолликулов [123]. Активин синтезируется в различных тканях, включая клетки гранулезы яичников и гипофиз, однако большая часть активина связана с фоллистатином и поэтому находится в неактивном состоянии. Известно, что активин, синтезируемый в передней доле гипофиза, вместе с ГРГ осуществляет аутокринную стимуляцию секреции ФСГ [77]. Наименьшее содержание активина А в крови отмечено в середине фолликулярной фазы, затем постепенно начинает расти вплоть до начала фолликулярной фазы следующего цикла, когда уровни ингибинов А и В находятся на минимальном уровне, тогда как уровень ФСГ начинает повышаться. В фолликулярной жидкости уровень активина А на протяжении всего цикла изменяется мало, но на каждой последующей стадии развития фолликула его содержание отличается в 2 раза от содержания на предыдущей стадии. Таким образом, синтез и секреция ФСГ стимулируются активином в гипофизе и блокируются ингибином и фоллистатином яичников.

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая лабораторная диагностика», 14.03.10 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тимофеева, Екатерина Михайловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Н.В. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников / Н.В. Александрова, Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. - 2007. - № 2. - С. 2229.

2. Антоненкова, H.H. Инактивация эстроген-синтетазы аромазином с целью необратимой блокады синтеза эстрогенов у операбельных больных раком молочной железы / H.H. Антоненкова // Вестник ВГМУ. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 1-11.

3. Аромазин: клиническая эффективность и безопасность гормонотерапии у больных раком молочной железы / О.И. Балашова, Н.Г. Звонарева, И.В. Литвин [и др.] // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 4. - С.452^454.

4. Ароматазы (роль в патогенезе заболеваний репродуктивной системы и возможности терапии ингибиторами ароматаз): инф. материал, 2005 г. URL: http://gyn-endo.ru/?page_id=461. - (дата обращения 27.05.2014).

5. Айламазян, Э.К. Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э.К. Айламазян [и др.] // Вестн. Росс, ассоц. акушеров и гинекологов. - 1994. — №1. — С. 46-55.

6. Вышинская, Г.В. Аримидекс в терапии больных раком молочной железы / Г.В. Вышинская // РМЖ. - 2005. - Т. 13, № 10. - С. 660-663.

7. Гивенс, Д. Нарушение половой функции у женщин / Д. Гивенс // Эндокринология / Под ред. Н. Ловина. - М.: Практика. -1995. - С.323-340.

8. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов [и др.]; ред. Серов В.Н. - М.: Медицина «МЕДпресс-информ», 2004. - 528 с.

9. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: Медицина, 2000. - 632 с.

10. Зеленина, H.B. Синдром поликистозных яичников — проявление социально-адаптационного напряжения / Н.В. Зеленина, C.B. Бескровный, O.JI. Молчанов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 67-74.

11. Иванцов, А.О. Возможности иммуногистохимического исследования в диагностике опухолей / А.О. Иванцов, Д.Е. Мацко // Практическая онкология. -2011.-Т. 12, № 4. - С. 185-193.

12. Комбинированная терапия распространенных форм генитального эндометриоза с применением ингибиторов ароматазы / М.И. Ярмолинская, А. С. Молотков, В.Ф. Беженарь[ и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2013.-вып. 1.-С. 64-70.

13. Ларионов, A.A. Конверсия андростендиона в опухолевой и экстрагонадных тканях и ее связь с гормонально-метаболическими факторами у больных раком молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.A. Ларионов.-СПб., 1997.

14. Линде, В.А. Фолликулогенез: от примордиальной зародышевой клетки до белого тела / В.А. Линде, A.B. Иванов // Проблемы репродукции. — 2007.-№4.-С. 21-24.

15. Лисянская, A.C. Применение ингибиторов ароматазы третьего поколения в лечении рака эндометрия / A.C. Лисянская, Н.И. Тапильская, Г.М. Манихас // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2007. - Т. 5, № 2. - С. 34-42.

16. Мишарина, Е.В. Содержание эстрона, андростендиона и ß-эндорфина в крови женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции: автореф. дис.... канд. мед. наук/Е.В. Мишарина. - СПб., 1993.-21 с.

17. Морчиладзе, А. Применение ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -СПб., 2011.-24 с.

18. Назаренко, Т.А. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине / Т.А. Назаренко, Д.В. Дмитриев // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 1420.

19. Новикова, Л.А. От структуры и функции ферментов биосинтеза стероидов к новым генно-инженерным технологиям / Л.А. Новикова // Успехи биологической химии. - 2009. - Т.49. - С. 159-210.

20. Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / Потин В.В. [и др.] // Пробл. эндокринол. - 1990. - Т. 36, N 4. - С. 83-87.

21. Овсянникова, Т.В. Андрогены в физиологии и патофизиологии женского организма / Т.В. Овсянникова, Н.В. Сперанская, О.И. Глазкова // Гинекология. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 42-44.

22. Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР): методическое пособие / сост. В.В. Зорина. - М.,2012. - 76 с.

23. Петров, C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань: Изд-во «Титул», 2004 -456 с.

24. ПЦР в реальном времени / Д.В. Ребриков [и др.]; ред. Ребриков Д.В. -3-е изд. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 223 с.

25. Сравнительный анализ экспрессии генов ERct и ароматазы в опухолевых тканях молочной железы и эндометрия / Е.П. Хвостова, В.О. Пустыльняк, О.З. Гольдинштейн [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2007. - Т. 24, № 4. - С. 89-95.

26. Савина, В.А. Роль ароматазы Р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.А. Савина. - СПб., 2012.-9 с.

27. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. - М.: Мир, 1989. - 653 с.

28. Ферменты метаболизма эстрогенов при гиперплазии и раке эндометрия в сочетании с миомой матки / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - Т. 15, №3. - С. 32-38.

29. Чемерис, A.B. Секвенирование ДНК / A.B. Чемерис, Э.Д. Ахунов, В.А. Вахитов. - М.: Наука, 1999. - 428 с.

30. Шаргородская, A.B. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза / A.B. Шаргородская // Эндокринология. - 2006. - № 1. - С. 15.

*

31. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency / M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991. -Vol. 72. - P. 560-566.

32. A syndrome of female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom) / F.A. Conte, M.M. Grumbach, Y. Ito [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 1287-1292.

33. Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women / A. Sioufi, N. Gauducheau, V. Pineau [et al.] // Biopharm. Drug Dispos. - 1997. - Vol. 18, N. 9. - P. 779-789.

34. Adrenal contribution to circulating estrogens in woman / T. Wasada , Y. Akamine, K. Kato [et al.] // Endocrinolog. Jpn. -1978. - Vol. 25. - P. 123-128.

35. Akhtar, M. Mechanistic studies on aromatase and related C-C bond cleaving P-450 enzymes / M. Akhtar, V.C. Njar, J.N Wright // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 375-387.

36. Albrecht, E.D. Estrogen regulation of placental angiogenesis and fetal ovarian development during primate pregnancy / E.D. Albrecht, G.J. Pepe // Int. J. Dev. Biol. - 2010. - Vol. 54. - P. 397-408.

37. Anti-Miillerian hormone: an ovarian reserve marker in primary ovarian insufficiency / J.A. Visser, I. Schipper, J.S. Laven [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. -2012.- Vol. 8.-P. 331-341.

38. Aromatase activity and bone loss in men / D. Merlotti, L. Gennari, K. Stolakis [et al.] // J. Osteoporos. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.

39. Aromatase activity in an estrogen-producing adrenocortical carcinoma in a young man / M. Kimura, N. Itoh, T. Tsukamoto [et al.] // Journal of Urology. - 1995. -Vol. 153.-P. 1039-1040.

40. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis / E.R. Simpson, M.S. Mahendroo, G.D. Mean [et al.] // Endocr. Rev. -1994. - Vol. 15. -P. 342-355.

41. Aromatase deficiency in a female who is compound heterozygote for two new point mutations in the P450arom gene: impact of estrogens on hypergonadotropic hypogonadism, multicystic ovaries, and bone densitometry in childhood / P.E. Mullis, N. Yoshimura, B. Kuhlmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82. -P. 1739-1745.

42. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens / A. Morishima, M.M. Grumbach, E.R. Simpson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 3689-3698.

43. Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival / T. Segawa, M. Shozu, K. Murakami [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol.11, № 6. - P. 2188-2194.

44. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ICSI: a pilot study / W.M. Verpoest, E. Koübianakis, E. Papanikolaou [et al.] // Reprod. Biomed. Online. -2006.-Vol. 13,N. 2.-P. 166-172.

45. Aromatase in human bone tissue / H. Sasano, M. Uzuki, T. Sawai [et al.] // J. Bone Miner. Res.-1997.-Vol. 12, N9.-P. 1416-1423.

46. Aromatization by skeletal muscle / H. Matsumine, K. Hirato, T. Yanaihara [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 63, N 3. - P. 717-720.

47. Aromatization of androgens by muscle and adipose tissue in vivo / C. Longcope, J.H. Pratt, S.H. Schneider [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. -Vol. 46.-P. 146-152.

48. Aromatization of androstenedione by human adipose tissue stromal cells in monolayer culture / G.E. Ackerman, M.E. Smith, C.R. Mendelson [et al.] // J. Clin. Endocnnol. Metab. - 1981. - Vol.53. - P. 412-417.

49. Behringer, R.R. Müllerian-inhibiting substance function during mammalian sexual development / R.R. Behringer, M.J. Finegold, R.L. Cate // Cell. - 1994. - Vol. 79, N3.-P. 415-425.

50. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450arom) deficiency / N. Harada, H. Ogawa, M. Shozu [et al.] // J. Biol. Chem. -

1992. - Vol. 267, N 4. - P. 4781-4785.

51. Biological activity of anastrozole in postmenopausal patients with advanced breast cancer: effects on estrogens and bone metabolism / E. Bajetta, A. Martinetti, N. Zilembo [et al.] // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - P. 1059-1066.

52. Biological significance of aromatase activity in human breast tumors / N. Tilson-Mallett, S.J. Santner, P.D. Feil [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. -Vol. 57.-P. 1125-1128.

53. Bulun, S.E. Aromatase cytochrome P450 gene expression in human malignant endometrial tumors / S.E. Bulun, K. Economos, D. Miller // J. Glin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79, № 6. - P. 1831-1834.

54. Bulun, S.E. Competitive reverse transcription-polymerase chain reaction analysis indicates that levels of aromatase cytochrome P450 transcripts in adipose tissue of buttocks, thighs, and abdomen of women increase with advancing age / S.E. Bulun, E.R. Simpson // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 78. - P. 428^32.

55. Burger, H.G. Androgen production in women / H.G. Burger // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77, suppl. 4. - P. 3-5.

56. Bustin, S.A. Quantification of mRNA using real-time reverse transcription PCR (RT-PCR): trends and problems / S.A. Bustin // Mol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 29.-P. 23-39.

57. Casper, R.F. Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction / R.F. Casper, M.F. Mitwally // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N. 3. - P. 760-771.

58. Conley, A. Mammalian aromatases / A. Conley, M. Hinshelwood // Reproduction. - 2001. - Vol. 121, N 5. - P. 685-695.

59. Conversion of androstendione in blood lymphocytes of breast carcinoma patients / L.M. Berstein, A.L. Larionov, O.G. Krjukova [et al.] // J. Endocrinolog. -

1993. - Vol. 139. - P.17. - (184th Meeting of the Society for Endocrinology, London)

60. Conversion of testosterone to estrogens in castrated, adrenalectomized human females / C.D.West, B.L. Damast, S.D. Sarro [et al.] // J. Biol. Chem. - 1956. -Vol. 218.-P. 409.

61. Conversion of testosterone to estrogens in human / J.A. Braun-Cantilo, G. La Roche, M. Novitsky [et al.] // Acta Isot. - 1962. - Vol. 1. - P. 351-376.

62. Coons, A.H. Immunological properties of an antibody containing a fluorescence group / A.H. Coons, H.J. Creech, R.N. Jones // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1941. - Vol. 47. - P. 200-202.

63. Correlation between protein and mRNA abundance in yeast / S.P. Gygi, Y. Rochon, B.R. Franza [et al.] // Mol. Cell. Biology. - 1999. - Vol. 19. - P. 1720-1730.

64. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis / J. Kitawaki, I. Kusuki, H. Koshiba [et al.] // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 72, N 6. - P. 1100-1106.

65. Double-blind, randomised, multicentre endocrine trial comparing two letrozole doses, in postmenopausal breast cancer patients / E. Bajetta, N. Zilembo, M. Dowsett [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35. - P. 208-213.

66. Effects of Aging and Obesity on Aromatase Activity of Human Adipose Cells / W. H. Cleland, C.R. Mendelson, E.R. Simpson // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985.-Vol. 60, N 11. - P. 174-177.

67. Effect of recombinant activin on androgen synthesis in cultured human thecal cells / S.G. Hillier, E.L. Yong, P.J. Illingworth [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 72, N.6. - P. 1206-1211.

68. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia / R.K. Saiki, S. Scharf, F. Faloona [et al.] // Science. - 1985. - Vol. 230. - P. 1350-1354.

69. Erickson, G. Follicle growth and development / G. Erickson // Gynecol. Obstet. - 2001 - Vol. 5, N 12. - P. 2061-2071.

70. Estrogen-induced hypothalamic synaptic plasticity and pituitary sensitization in the control of the estrogen-induced gonadotrophin surge / F. Naftolin,

L.M. Garcia-Segura, T.L. Horvath [et al.] // Reprod. Sei. - 2007. - Vol. 14. - P. 101— 116.

71. Female pseudohermaphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aromatase gene / M. Ludwig, A. Beck, L. Wickert [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 11. - P. 657-664.

72. Female pseudohermaphortidism resulting from aromatase (P450arom) deficiency associated with a novel mutation (R457X) in the CYP19 gene / S. Portrait-Doyen, M.G. Forest, M. Nicolino [et al.] // Horm. Res. - 1996. - Vol. 46. - P. 14-20.

73. Follistatin and activin: a potential intrinsic regulatory system within diverse tissues / L.V. De Paolo, T.A. Ricsak, G.F. Erickson [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1991.-Vol. 198.-P. 500-512.

74. Fraser, H.M. Manipulation of inhibin during the luteal-follicular phase transition of the primate menstrual cycle fails to affect FSH secretion / H.M Fraser, C.G. Tsonis // J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 142, N 1. - P. 181-186.

75. Genetic and Clinical Spectrum of Aromatase Deficiency in Infancy, Childhood and Adolescence / A. Belgorosky, G. Guercio, C. Pepe [et al.] // Horm. Res. - 2009. - Vol. 72. - P. 321-330.

76. Genetic studies to characterize the origin of the mutation in placental aromatase deficiency / N. Harada, H. Ogawa, M. Shozu [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -1992. - Vol. 51. - P. 666-672.

77. Gonadotropin-releasing hormone regulates follicle-stimulating hormonebeta gene expression through an activin/follistatin autocrine or paracrine loop / L.M. Besecke, M.J. Guendner, A.L. Schneyer [et al.] // J. Endocrinol. - 1996. - Vol. 137, N 9.-P. 3667-3673.

78. Grumbach, M.M. Disorders of sex differentiation / M.M. Grumbach, F.A.

ili

Conte. - 8 edn. - Philadelphia: Williams Textbook of Endocrinology, 1992.

79. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R.J. Santen, H. Brodie, E.R. Simpson [et al.] // Endocr. Rev. - 2009. -Vol. 30, N4.-P. 343-375.

80. Holzer, H. A new era in ovulation induction / H. Holzer, R. Casper, T. Tulandi // Fértil. Steril. - 2006. - Vol. 85, N 2. - P. 277-284.

81. Houten, E.L. Anti-Müllerian hormone (AMH): regulator and marker of ovarian function / E.L. Houten, A.P. Themmen, J.A. Visser // Ann. endocrinol. - 2010. - Vol. 71, №3.- P. 191-197.

82. Hypothalamic-pituitary-ovarian axis during infancy, early and late prepuberty in an aromatase-deficient girl who is a compound heterocygote for two new point mutations of the CYP19 gene / A. Belgorosky, C. Pepe, R. Marino [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.-Vol. 88.-P. 5127-5131.

83. Identification and developmental changes of aromatase and estrogen receptor expression in prepubertal and pubertal human adrenal tissues / M.S. Baquedano, N. Saraco, E. Berensztein [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92.-P. 2215-2222.

84. Immunoaffinity purification of aromatase cytochrome P-450 from human placental microsomes, metabolic switching from aromatization to 1 and 2 -monohydroxylation, and recognition of aromatase isozymes / Y. Osawa, N. Yoshida, M. Fronckowiak [et al.] // Steroids. - 1987. - Vol. 50. - P. 11-28.

85. Impact of Estrogen Replacement Therapy in a Male with Congenital Aromatase Deficiency Caused by a Novel Mutation in the CYP19 Gene / L.H. Burkhard, B. Sailer, O. E. Janssen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 12. - P. 5476-5484.

86. Kellis, J.T. Purification and characterization of human placental aromatase cytochrome P-450 / J.T. Kellis, L.E. Vickeiy // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 4413-4420.

87. Kettel, L.M. Basic and clinical concepts in ovulation induction / L.M. Kettel, G.F. Erickson // Advances in Obstetrics and Gynecology / eds. J. Rock [et al.]. -St. Louis, 1994, N 1. - P. 211 -229.

88. Koeberle, D. Letrozole as upfront endocrine therapy for postmenopausal women with hormone-sensitive breast cancer: BIG 1-98 / D. Koeberle, B. Thuerlimann // Breast Cancer. Res. Treat. - 2007. - Vol. 105. - P. 55-66.

89. Kuhler, G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / G. Kuhler, C. Milstein // Nature. - 1975. - Vol. 256. - P. 495497.

90. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility / U. Bayar, H.A. Tanriverdi, A. Barut [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85, N 4. - P. 1045-1048.

91. Longcope, C. Adrenal and gonadal androgen secretion in normal females / C. Longcope // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15, N. 2. - P. 213-228.

92. Longcope, C. Conversion of blood androgens to estrogens in normal adult men and women / C. Longcope, T. Kato, R. Horton // J. Clin. Investigat. - 1969. - Vol. 48.-P. 2191-2201.

93. Longcope, C. Methods and results of aromatization studies in vivo / C. Longcope // J. Cancer Res. - 1982. - Vol. 42. - P. 3307-3311.

94. MacDonald, P.C. Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion of plasma A4-androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomized females / P.C. MacDonald, R.P. Rombaut, P.K. Siiteri, // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1967. - Vol. 27. - P. 1103-1 111.

95. Magoffin, D.A. Inhibin A, inhibin B and activin A in the follicular fluid of regularly cycling women / D.A. Magoffin, A.J. Jakimiuk // Hum. Reprod. - 1997. -Vol. 12.-P. 1714-1719.

96. Maia, H. Correlation between aromatase expression in the eutopic endometrium of symptomatic patients and the presence of endometriosis / H. Maia, C. Haddad, J. Casoy // Int. J. Women's Health. - 2012. - Vol. 4. - P. 61-65.

97. Medical adrenalectomy with aminoglutethimide. Clinical studies in postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma / S.A. Wells, R.J. Santen, A. Lipton [et al.] // Ann. Surg. - 1978. - Vol. 187. - P. 475^184.

98. Mendelson, C.R. Mechanisms in the regulation of aromatase in developing ovaiy and placenta / C.R. Mendelson, A. Kamat // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2007. - Vol. 106. - P. 62-70.

99. Miller, W.L. Minireview: regulation of steroidogenesis by electron transfer / W. L. Miller // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, N 6. - P. 2544-2550.

100. Mitwally, M.F. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility / M.F. Mitwally, R.F. Casper // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 188. - P. 1588-1597.

101. Mitwally, M.F. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin required for controlled ovarian hyperstimulation / M.F. Mitwally, R.F. Casper // J. Soc. Gynecol. Investig. -2004. - Vol. 11,N 6. - P. 406-415.

102. Mitwally, M.F. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate / M.F. Mitwally, R.F. Casper // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 75, N 2. - P. 305-309.

103. Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual infantilism and polycystic ovaries / Y. Ito, C.R. Fisher, F.A. Conte [et al.] // PNAS USA. - 1993. - Vol. 90. - P.l 1673-11677.

104. Moreau, F. Aromatase expression in the normal human adult adrenal and in adrenocortical tumors: biochemical, immunohistochemical, and molecular studies / F. Moreau, H. Mittre // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160. - P. 93-99.

105. Multiple splicing events involved in regulation of human aromatase expression by a novel promoter, 1.6 / M. Shozu, Y. Zhao, S.E. Bulun [et al.] // Endocrinology.- 1998.-Vol. 139.-P. 1610-1617

106. Muto, N. Purification of oestrogen synthetase by high-performance liquid chromatography. Two membrane-bound enzymes from the human placenta / N. Muto, L. Tan // J. Chromatogr. - 1985. - Vol. 326. - P. 137-146.

107. Nabholtz, J.M. Cardiovascular safety profiles of aromatase inhibitors : a comparative review / J.M. Nabholtz, J. Gligorov // Drug Saf. - 2006. - Vol. 29, N 9. -P. 785-801.

108. Oestrogen dynamics in adrenal venous effluents in congenital virilizing adrenal hyperplasia / B.L. Wajchenberg, J. Goldman, T.S. Kyan [et al.] // Clin. Endocrinol. - 1980. - Vol. 13. - P. 401-404.

109. Other medical management of uterine fibroids / T. Eldar-Geva, D.L. Healy // Bailliere's clinical obstetrics and gynaecology. - 1998. - Vol. 12, N. 2. - P. 269-285.

110. Ovarian influence on adrenal androgen secretion in polycystic ovary syndrome / F. Fruzzetti, D. De Lorenzo, C. Ricci [et al.] // Fert. Ster. - 1995. - Vol. 63, N.4-P. 734-741.

111. Overexpression of aromatase P450 in leiomyoma tissue is driven primarily through promoter 14 of the aromatase P450 gene (CYP19) / M. Shozu, H. Sumitani, T. Segawa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 2540-2548.

112. Pangas, S.A. Activin signal transduction pathways / S.A. Pangas, T.K. Woodruff// Trends Endocrinol. Methab. - 2000. - Vol. 11. - P. 309-314.

113. Pasanen, M. Solubilization and partial purification of human placental cytochromes P-450 / M. Pasanen, O. Pelkonen // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1981.-Vol. 103.-P. 1310-1317.

114. Payne, A.H. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones/ A.H. Payne, D.B. Hales // Endocr. Rev. — 2004. -Vol. 25, N6.-P. 947-970.

115. Piek, E. Specificity diversity, and regulation in TGF-beta superfamily signaling / E. Piek, C.H. Heldin, D.P. Ten // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 21052124.

116. Phase I study of the oral nonsteroidal aromatase inhibitor CGS 20267 in healthy postmenopausal women / T.J. Iveson, I.E. Smith, J. Ahern [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77, N 2. - P. 324-331.

117. Pituitary FSH is released by a heterodimer of the beta-subunits from the two forms of inhibin/N. Ling, S.Y. Ying, N. Ueno [et al.] //Nature. - 1986. - Vol. 321. -P. 779-782.

118. Plasma precursors of estrogen II. Correlation of the extent of conversion of plasma androstenedione to estrone with age / D.L. Hemsell, J.M. Grodin, P.F. Brenner [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1974. - Vol. 38. - P. 476-479.

119. Preclinical studies using the intratumoral aromatase model for postmenopausal breast cancer / A. Brodie, Q. Lu, Y. Liu [et al.] // Oncology. - 1998. -Vol. 12.-P. 36-40.

120. Preparation and characterization of polyclonal and monoclonal antibodies against human aromatase cytochrome P-450 (P-450AROM), and their use in its purification / C.R. Mendelson, E.E. Wright, C.T. Evans [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 1985. - Vol. 243. - P. 480-491.

121. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase / R.K. Saiki, D.H. Gelfand, S. Stoffel [et al.] // Science. - 1988. -Vol. 239, N2.-P. 487.

122. Purification and characterization of aromatase from human placenta / P.F. Hall, S. Chen, S. Nakajin [et al.] // Steroids. - 1987. - Vol. 50. - P. 37-50.

123. Regulation of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase delta 5/delta 4-isomerase and cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450 by activin in rat granulosa cells / F. Miro, C.D. Smyth, P.F. Whitelaw [et al.] // J. Endocrinol. - 1995. -Vol. 136, N 8. - P. 3247-3252.

124. Role of aromatase inhibitor in ovulation induction in patients with poor response to clomiphene citrate / M.R. Begum, E. Quadir, A. Begum [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2006. - Vol. 32, N 5. - P. 502-526.

125. Ryan, K.J. Biological aromatization of steroids / K.J. Ryan // J. Biol. Chem. - 1959. - Vol. 234. - P. 268-272.

126. Sasano, H. Intratumoral aromatase in human breast endometrial and ovarian malignancies / H. Sasano, N. Harada // Endocr. Rev. - 1998. - Vol. 19. - P. 593-607.

127. Sebastian, S. A highly complex organization of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the human genome project / S. Sebastian, S.E. Bulun // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 10. - P. 4600^1602.

128. Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3 / R. Fanchin, L.M. Schönauer, C. Righini [et al.] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18, N 2. - P. 323-327.

129. Simpson, E.R. Aromatase: biologic relevance of tissue-specific expression / E.R. Sympson // Semin. Reprod. Med. - 2004. - Vol. 22. - P. 11-23.

130. Speroff, L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility / Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. - 5th edn. - London: Lippincott Williams & Wilkins, 1994. - 188 " P-

131. Steinach, E. Transformation of male sex hormones into a substance with the action of a female hormone / E. Steinach, H. Kun // Lancet. - 1937. - Vol. 133. - P. 845.

132. Stocco, C. Tissue physiology and pathology of aromatase / C. Stocco // Steroids. - 2012. - Vol. 77, N 1-2. - P. 27-35.

133. Takahashi, Y. The regulation system of brain aromatase activity; distribution and changes with age of the aromatase activity of the rat brain / Y. Takahashi, H. Yamanaka, S. Honma // Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi. - 1987 - Vol. 63,N7.-P. 862-869.

134. te Velde, E.R. The variability of female reproductive ageing / E.R. te Velde, P.L. Pearson // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8, N 2. - P. 141-154.

135. The conversion of testosterone-3-C14 to C14-estradiol-17p by human ovarian tissue / B. Baggett, R.I. Dorfman, L.L. Engel [et al.] // J. Biol. Chem. - 1956. -Vol. 221.-P. 931-941.

136. The cytochrome P450 aromatase lacking exon 5 is associated with a phenotype of non-classic aromatase deficiency, and it is also present in normal human steroidogenic tissues / C.M. Pepe, N.I. Saraco, M.S. Baquedano [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 67. - P. 698-705.

137. The effect of combining aromatase inhibitors with antiestrogens on tumor growth in a nude mouse model for breast cancer / Q. Lu, Y. Liu, B.J. Long [et al.] // Breast. Cancer. Res. Treat. - 1999. - Vol. 57. - P. 183-192.

138. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters / S.E. Bulun, S. Sebastian, K.Takayama [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 86, N 3-5. - P. 219-224.

139. The intermediate steps in the biosynthesis of estrogens from androgens / T. Morat, M. Hayano, R.I. Dorfman [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1961. -Vol. 6.-P. 334-338.

140. The unlabeled antibody enzyme method of immunohistochemistry: preparation and properties of soluble antigen-antibody complex (horseradish peroxidase-antihorseradish peroxidase) and its use in identification of spirochetes / L.A. Sternberger, P.H. Hardy, J.J. Cuculis [et al.] // J. Histochem. Cytochem. - 1970. - Vol.

«

18.-P.315-333.

141. Thompson, E.A. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine dinucltide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione / E.A. Thompson, P.K. Siiteri // J. Biol. Chem. -1974. -Vol. 249. - P. 5364-5372.

142. Toda, K. Transcriptional regulation of the human aromatase cytochrome P450 gene expression in human placental cells / K. Toda, L.X. Yang, S.J. Shizuta // Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 53. P. 181-190.

143. VanGuilder, H.D. Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis / H.D. VanGuilder, K.E. Vrana, W.M. Freeman // BioTechniques. -2008. - Vol. 44, N 5. - P. 619-626.

144. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans / L. Lin, O. Ercan, J. Raza [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92.-P. 982-990.

145. Vosberg, H.P. The polymerase chain reaction: an improved method for the analysis of nucleic acids / H.P. Vosberg // Hum. Genet. - 1989. - Vol. 83, N 1. - P. 115.

146. Wiseman, L.R. Formestane. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of postmenopausal breast cancer / L.R. Wiseman, K.L. Goa // Drugs aging. - 1996. - Vol. 9, N 4 - P. 292-306.

147. Woodruff, T.K. Inhibin, activin and the female reproductive axis / T.K Woodruff, J.P. Mather // Ann. Rev. Physiol. - 1995. - Vol. 57. - P. 219-244.

148. Zondek, B. Oestrogenic hormone in the urine of the stallion / B. Zondek // Nature. - 1934.-Vol. 133, N3361.-P. 494.

149. Zouboulis, C.C. The human skin as a hormone target and an endocrine gland / C.C. Zouboulis // Hormones. - 2004. - Vol. 3, N 1. - P. 9-26.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.