"Клинико-лабораторная оценка сывороточного уровня фетальных белков в качестве специфических маркеров повреждения и регенерации органов и тканей в прогнозе осложнений ишемического инсульта" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Архипкин Александр Алексеевич

• Архипкин Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Архипкин Александр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и патогенез ишемического инсульта

1.2. Осложнения ишемического инсульта

1.3. Краткая характеристика фетальных белков

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования, клиническая характеристика больных

2.2. Схема лечения

2.3. Лабораторные исследования

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Установление референтных интервалов фетальных белков

3.1.1. Референтные интервалы АФП

3.1.2. Референтные интервалы РЭА

3.1.3. Референтные интервалы СА

3.1.4. Референтные интервалы СА

3.1.5. Референтные интервалы СА

3.1.6. Референтные интервалы СА

3.1.7. Референтные интервалы СУБЯА

3.2. Сывороточные уровни фетальных белков у больных с ишемическим инсультом

3.2.1. Сывороточные уровни фетальных белков по осложнениям ишемического инсульта

3.2.1.1. АФП

3.2.1.2. РЭА

3.2.1.3. СА

3.2.1.4. СА

3.2.1.5. СА

3.2.1.6. СА

3.2.1.7. CYFRA

3.3. Роль уровня фетальных белков в прогнозе функционального восстановления больных с ишемическим инсультом

3.3.1. Тяжесть состояния по шкале №Ж

3.3.2. Шкала Рэнкина

3.3.3. Индекс Бартел

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

143

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клинико-лабораторная оценка сывороточного уровня фетальных белков в качестве специфических маркеров повреждения и регенерации органов и тканей в прогнозе осложнений ишемического инсульта"»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Ишемический инсульт является одной из наиболее актуальных проблем в современной неврологии, в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и летальности [56]. Исход ишемического инсульта зависит от различных факторов: типа инсульта, локализации и объема очага, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и развития осложнений, которые диагностируются почти у половины больных и являются наиболее частой причиной смерти в остром периоде ишемического инсульта. Осложнения делятся на неврологические, то есть, связанные с очагом поражения (геморрагическая трансформация, клинически значимый отек головного мозга), и соматические, к которым относятся пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, инфекции мочевыводящих путей, почечная и печеночная недостаточность, патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [71].

Известно, что вследствие ишемического повреждения, в том числе головного мозга, а также присоединяющихся осложнений, компенсаторно запускается механизм регенерации, который заключается в активации стволовых клеток с последующей их дифференцировкой. Ее направление определяется тканеспецифичным микроокружением, в которое из кровотока или из ниши в органе попадает стволовая клетка. Далее клетка-предшественник начинает активно пролиферировать, заменяя поврежденные клетки, и выделять фетальные белки [97].

Фетальные белки входят в группу антигенных онкомаркеров - это белки, образующиеся на поверхности дифференцирующихся клеток на определенных стадиях внутриутробного развития, участвуют как регуляторные белки в развитии органов и тканей, а также в больших концентрациях обнаруживаются при онкологических заболеваниях. Во взрослом организме их уровень значительно меньше, так основной функцией стволовых клеток является уже не развитие

организма, а поддержание морфологической и функциональной целостности органов и тканей [35].

Согласно современным представлениям, фетальные белки являются тонкими регуляторами гомеостаза в физиологических условиях и при патологических процессах. Они количественно отражают любые повреждения органа, требующие восстановления клеточного гомеостаза. Изучаемые в представляемой работе антигенные белки характеризуются иммуносупрессорными свойствами, активно участвуют в комплексной регуляции процессов клеточной пролиферации, включении механизмов апоптоза, обеспечении клетки энергетическим и пластическим материалом. Обнаружена их способность снижать реакции клеточно-опосредованного иммунитета, регулирующая роль в метаболизме стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы. В механизме действия большинства фетальных белков лежит их способность избирательно связывать цитоплазматические белки, которые доставляют ядерные факторы или транскрипционные кофакторы к поверхности органелл клеток, что влияет на регуляторные сигналы в клетках и позволяет регулировать не только генетические программы пролиферации и дифференцировки клеток, но и влияет на уровень их функциональной активности. Выраженность повреждений в органах и тканях, а также эффективность регенераторных процессов, активированных повреждением, является ключевым фактором в прогнозе исхода осложнений [35].

Выбор перечня фетальных белков для исследования при ишемическом инсульте был обусловлен результатами анализа литературных данных. Наиболее часто в современной литературе при неонкологических заболеваниях упоминаются такие фетальные белки, как альфа-фетопротеин (АФП), раково-эмбриональный антиген (РЭА), CA (Cancer Antigen) 19-9, СА 125, СА 15-3, СА 72-4, CYFRA (фрагмент цитокератина 19) 21-1. Однако, в настоящее время, в доступной научной литературе отсутствуют данные об уровне и балансе фетальных белков при острых сосудистых патологиях, в частности, ишемическом инсульте. Также остаётся актуальной проблема определения референтных

пределов фетальных белков при оценке их концентрации относительно развития неонкологических заболеваний.

С учетом выше изложенного была сформулирована цель исследования: оценить сывороточный уровень фетальных белков в прогнозе осложнений ишемического инсульта.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить референтные пределы фетальных белков АФП, РЭА, СА 19-9, СА 125, СА 15-3, СА 72-4, СУБЯА 21-1 с использованием амбулаторной базы данных случайной выборки пациентов.

2. Оценить содержание исходного уровня фетальных белков у больных с ишемическим инсультом.

3. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фетальных белков в качестве критериев прогнозирования осложнений у больных с ишемическим инсультом.

4. Оценить исходное содержание фетальных белков в качестве критерия функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом.

Научная новизна работы

Впервые у больных с ишемическим инсультом выявлены уровни фетальных белков в качестве критериев прогнозирования развития осложнений и функционального восстановления.

Показано, что уровни фетальных белков АФП, СА 19-9 и СА 72-4 прямо взаимосвязаны с вероятностью отсутствия осложнений у больных с ишемическим инсультом, и уровень АФП - с хорошим функциональным восстановлением.

Установлено, что повышение уровня фетальных белков СА 125, СА 15-3 и СУБЯА 21-1 более 90 процентиля референтных интервалов связано с риском развития клинически значимого отёка мозга, уровня СА 15-3 с риском плохого функционального восстановления по шкале Рэнкина, уровней СА 15-3 и СА 125 с риском плохого функционального восстановления по индексу Бартел.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложенный в настоящей работе косвенный метод определения референтных интервалов лабораторных показателей путём итераций нормирования всей имеющейся в наличии амбулаторной базы данных лаборатории с последующим расчётом референтных интервалов способами, рекомендуемыми IFCC и ГОСТ Р 53022.3-2008, является легкодоступным, экономичным, быстрым, воспроизводимым и надёжным методом.

Рекомендовано использовать референтные интервалы фетальных белков, предложенные в настоящей работе, при оценке активности базовых патогенетических процессов повреждения и регенерации тканей у пациентов с неонкологическими заболеваниями.

Предложено использовать исследование уровня фетальных белков для дифференцированного прогноза развития осложнений и функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование состояло из подготовительной и экспериментальной частей. В ходе подготовительного этапа проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по данной тематике. В процессе эксперимента был проведен анализ амбулаторной базы данных случайной выборки пациентов, и исследование уровня фетальных белков при использовании высокочувствительной электрохемилюминисцентной технологии у пациентов с ишемическим инсультом. Следующим этапом был расчет референтных интервалов с применением метода Хоффмана и критерия выпада по нормированному отклонению. Данные уровня фетальных белков у больных с ишемическим инсультом были проанализированы с использованием многофакторного и пошагового логистического регрессионного анализа. Выводы и практические рекомендации сформулированы по итогам статистической обработки результатов лабораторных исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровни фетальных белков отражают активность базовых патогенетических процессов повреждения и регенерации тканей, определяющую у больных с ишемическим инсультом вероятность развития осложнений и функционального восстановления.

2. Уровни фетальных белков АФП, CA 19-9 и CA 72-4 прямо взаимосвязаны с вероятностью отсутствия осложнений и с хорошим функциональным восстановлением у больных с ишемическим инсультом.

3. Повышение уровня фетальных белков CA 125, CA 15-3 и CYFRA 21-1 связано с риском развития осложнений и плохого функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом.

Внедрение в практику

Результаты исследований используются в лечебной работе и внедрены в практику нейрореанимационного отделения ГКБ №31 г. Москвы, ООО «Научный Центр ЭФиС» г. Москвы и ГБУЗ МО «Московский областной онкологический диспансер» г. Балашиха. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и факультете усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в разработке идеи, организации и проведении лабораторных исследований, анализе, обобщении и интерпретации полученных результатов.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что обеспечивается достаточным количеством наблюдений, адекватными целями и задачами, а также использованием корректных методов исследования.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России 03 декабря 2014 г.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 7 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа содержит 1 схему, 38 рисунков и 38 таблиц. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста. Список литературы включает 132 источника, из них 37 отечественных и 95 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология и патогенез ишемического инсульта

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) остаются одной из важных проблем современной медицины и занимают ведущее место среди причин инвалидизации и смертности населения [56]. По данным ВОЗ, ежегодно инсульт развивается не менее чем у 5,6-6,6 млн. человек, а третья часть перенесших инсульт людей трудоспособного возраста умирает [34]. В России острые нарушения мозгового кровообращения занимают 2 место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и в общей смертности населения (23,4%). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирает примерно половина заболевших. Проблема церебрального инсульта имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение, так как инсульт является основной причиной инвалидизации населения: по данным Национального регистра, 31% пациентов, перенесших инсульт, требуют постоянного ухода, 20% не могут самостоятельно ходить и только 20% возвращаются к прежней работе [31]. Таким образом, инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.

Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга. По данным международных мультицентровых исследований соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет в среднем 5,0-5,5 к 1, т.е. 80-85% и 15-20% соответственно [7]. Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой ишемический инфаркт мозга, характеризующийся внезапным появлением очаговой неврологической симптоматики и/или общемозговых нарушений, которые сохраняются более 24 часов или приводят к смерти больного в более короткий промежуток времени вследствие причины цереброваскулярного происхождения [20].

Согласно критериям TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) выделяют следующие патогенетические варианты ишемического инсульта [38]:

- атеротромботический, возникает на фоне атеросклероза церебральных артерий крупного или среднего калибра, на его долю приходится около 50% всех нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;

- кардиоэмболический, возникает при полной или частичной закупорке сердечным эмболом артерии мозга (20%);

- лакунарный, связан с патологией мелких интракраниальных сосудов, размеры очага не превышают 1,5 см (25%);

- инсульт другой известной этиологии (гемодинамические, гематологические нарушения, инфекции, травма и др.);

- инсульт неизвестной этиологии.

В качестве системных факторов, способствующих развитию ишемического инсульта, различают:

1) нарушение центральной гемодинамики:

- кардиальный гиподинамический синдром — проявляется нарушением кровообращения, сердечного ритма, снижением минутного объёма крови и ударного объёма крови, что приводит к снижению кровотока в артериальной системе мозга, срыву механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения и формированию тромботического инсульта или развитию ишемии мозга по типу сосудисто-мозговой недостаточности (гемодинамический инсульт).

- артериальная гипертензия — приводит к развитию ишемических нарушений мозгового кровообращения напрямую, вызывая изменения в стенках артерий — липогиалиноз и фибриноидный некроз, а также опосредованно — через стимулирование атеросклероза крупных прецеребральных и средних церебральных артерий и развитие сердечных заболеваний, например инфаркта миокарда и мерцательной аритмии, осложняющихся кардиогенной эмболией.

- аритмии — фактор риска возникновения артерио-артериальных и кардиогенных эмболий.

2) гематологические нарушения (коагулопатии, эритроцитоз и полицитемия) могут привести к гиперкоагуляции и повышенной вязкости крови, предрасполагающим к развитию тромбозов в церебральных артериях и возникновению «реологического инсульта».

Результатом воздействия патогенетического фактора на ткань мозга, вне зависимости от причины и варианта развития ишемического инсульта, является возникновение острой фокальной ишемии. В основе этого процесса лежат универсальные реакции ткани мозга на повреждающие воздействия или изменения окружающей среды, в том числе нарушения сосудистых систем, обеспечивающих жизнедеятельность мозга. Каскад патобиохимических изменений, приводящих к необратимому повреждению нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза, получил название «патобиохимический каскад» или «ишемический каскад» [7].

Процесс ишемии мозга динамический, и, как правило, потенциально обратимый. Степень ишемического повреждения находится в зависимости от глубины и длительности снижения церебрального кровотока.

Оптимальный объём мозгового кровотока составляет 50-60 мл на 100 г/мин. При уровне церебрального кровотока ниже 55 мл на 100 г вещества в минуту, отмечается первичная реакция, которая характеризуется торможением синтеза белков в нейронах — «маргинальная зона ишемии». При церебральном кровотоке ниже 35 мл на 100 г/мин биохимические реакции в клетках мозга нарушаются — гликолиз (расщепление глюкозы) завершается по анаэробному пути с накоплением лактата и образованием всего 2 молекул АТФ. При дальнейшем снижении кровотока возникает нарушение функционального состояния коры большого мозга, а снижение до 10-15 мл на 100 г/мин приводит к быстрым в течение нескольких минут необратимым изменениям в нейронах и формированию центральной зоны инфаркта («ядра ишемии»). В течение 6-8 минут нейроны остаются жизнеспособными и могут восстановить свои функции при нормализации кровообращения.

При локальной ишемии мозга вокруг участка с необратимыми изменениями формируется зона, кровоснабжение которой ниже уровня, необходимого для нормального функционирования, но выше критического порога необратимых изменений — «ишемическая полутень» или «пенумбра». В этой зоне морфологические изменения отсутствуют. Гибель клеток в области пенумбры приводит к расширению зоны инфаркта. Однако эти клетки в течение определённого времени могут сохранять свою жизнеспособность. Окончательное формирование зоны инфаркта завершается через 48-56 часов [30].

По данным В.И. Скворцовой (2000 г.), этапами ишемического каскада являются:

1) Снижение мозгового кровотока.

2) Глутаматная эксайтотоксичность (возбуждающие медиаторы глутамат и аспартат обладают цитотоксическим действием).

3) Внутриклеточное накопление кальция.

4) Активация внутриклеточных ферментов.

5) Повышение синтеза N0 и развитие оксидантного стресса.

6) Экспрессия генов раннего реагирования.

7) Отдаленные последствия ишемии (реакция местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение гемато-энцефалического барьера).

8) Апоптоз — генетически запрограммированная клеточная гибель [7].

1.2. Осложнения ишемического инсульта

Течение и исход ишемического инсульта определяются локализацией и объемом инфаркта, выраженностью отека мозга, а также наличием сопутствующих заболеваний и/или развитием осложнений. В течение 30 дней умирает около 15-25% больных. Смертность высока при атеротромботическом и кардиоэмболическом инсультах и составляет всего 2% при лакунарном инсульте. Причина смерти в половине случаев - выраженный отёк мозга и сдавление его

ствола, в остальных случаях - пневмония, сердечные заболевания, эмболия лёгочной артерии, почечная недостаточность или септицемия.

Наиболее частой причиной летального исхода в остром периоде ишемического инсульта являются осложнения, который диагностируются у 6095% больных. Осложнения делятся на неврологические (клинически значимый отек мозга, судороги, геморрагическая трансформация) и соматические. К соматическим осложнениям относятся пневмония, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфекции мочевыводящих путей, почечная и печеночная недостаточность, патологии сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. На долю ТЭЛА, пневмонии и инфаркта миокарда приходится до 47% всех соматических осложнений. Профилактика и лечение этих осложнений оказывают существенное влияние на показатели выживаемости больных [71].

Наиболее тяжело протекает инсульт в случае развития клинически значимого отека головного мозга. В течение первого часа ишемии развивается цитотоксический отек, при котором первичное повреждение и накопление жидкости происходит в паренхиматозных клетках головного мозга - нейронах и глиальных элементах. Повреждение гематоэнцефалического барьера сопровождается вазогенным отеком, характеризующимся повышением содержания сывороточных белков в ткани мозга. Развитие вазогенного отека сопровождается увеличением объема мозга и вследствие этого повышением внутричерепного давления. Отек мозга развивается у всех больных с ишемическим инсультом, но степень его выраженности и клинические проявления могут быть различными [13]. Отек обычно развивается в первые 24-48 часов от начала ишемического инсульта, достигает пика на 3-5-е сутки и регрессирует к 7-8-м суткам. Существует прямая зависимость между размерами очага инфаркта и степенью выраженности отека мозга [87]. Около 80% больных со злокачественным инфарктом в бассейне средней мозговой артерии умирают вследствие выраженного отека мозга, который приводит к дислокации мозга,

компрессии жизненно важных образований ствола, что сопровождается нарастающим угнетением сознания [120].

К неврологическим осложнениям ИИ, помимо отека мозга, относится геморрагическая трансформация очага поражения. Геморрагическая трансформация (ГТ) представляет собой кровоизлияние в некротизированную ткань. Как правило, она наблюдается при обширных, больших и средних по размеру инфарктах головного мозга и является трудной для диагностики и лечения. Истинную частоту ГТ определить практически невозможно, поскольку значительная часть из них протекает асимптомно [3]. По данным аутопсии около 30% (от 18 до 42% по данным разных авторов) инфарктов мозга претерпевают ГТ [76]. В соответствии с классификацией исследовательской группы БСАЗБ-П, ГТ, сопровождающаяся увеличением балла по шкале №НЗ и являющаяся основной причиной неврологического ухудшения или закончившаяся летальным исходом (ЛИ), определяется как симптомная [69]. Частота встречаемости постишемических симптомных внутричерепных кровоизлияний составляет от 0% до 6,8%, асимптомных - от 2,9% до 36,8% [69, 73]. Летальность, в случае возникновения симптомных кровоизлияний, составляет от 45% до 83% [77].

Факторы риска возникновения ГТ, а также отдельные варианты ее развития в настоящее время в литературе рассматриваются в основном применительно к реваскуляризационной терапии [86, 89] и почти не исследуются при естественном течении процесса [76]. Наиболее хорошо изученные возможные причины возникновения ГТ легли в основу официально утвержденных противопоказаний к использованию тромболизиса [БКАББ]. В настоящее время продолжается поиск других факторов риска возникновения ГТ, а также дискутируется ее прогностическое значение [12, 88,113].

Пол, возраст, предшествующие гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия многими авторами не признаются в качестве факторов, влияющих на развитие ГТ [42, 108]. Более высокая частота анамнестических инсультов, в том числе в том же артериальном бассейне, среди пациентов с ГТ указывает на значимость давности и тяжести цереброваскулярной патологии для появления

вторичной геморрагии. По мнению Del Zoppo и Von Kummer уже существующее хроническое поражение церебральной микроциркуляции, функционально включающее в себя эндотелиальную дисфункцию, увеличивает риск разрыва сосудов с последующим крупным кровоизлиянием [52].

Зачастую любая ГТ, выявляемая при нейровизуализации, рассматривается как серьезное неблагоприятное явление, не принимая во внимание тот факт, действительно ли этот тип ГТ может вызывать усугубление клинической симптоматики. Клиническое состояние пациента вполне может быть результатом естественного течения инсульта, независимо от сопровождающей его ГТ, особенно, если ГТ составляет меньшую часть объема зоны инфаркта. Кровь, видимая на томограммах, не обязательно подразумевает неудовлетворительный клинический результат. Симптомные вторичные внутричерепные кровоизлияния, представленные в 73,6% случаев ГТ обоих видов, а также экстрапаренхимальные кровотечения могут предопределять неблагоприятный исход, тогда как асимптомные ГТ, представленные в основном ГИ-1 и ГИ-2, могут быть маркерами положительного клинического исхода и указывать на эффективную раннюю реперфузию [41, 108].

Острая сердечно-сосудистая патология возникает у двух третей больных. Тесная патогенетическая взаимосвязь и взаимовлияние патологии сердечнососудистой системы и нарушений мозгового кровообращения очевидны. Подавляющее большинство больных с нарушениями мозгового кровообращения страдают атеросклерозом, артериальной гипертонией и имеют хроническую патологию со стороны сердца. На фоне атеросклеротического стеноза коронарных артерий, характерного для группы больных с ишемическим инсультом, развивается острый инфаркт миокарда (ОИМ), определяющий в 4% случаев исход инсульта. Стойкое повышение артериального давления у больных с артериальной гипертонией (более 180/100 мм.рт.ст.), трудно поддающееся медикаментозной коррекции, нередко способствует развитию таких неврологических осложнений в остром периоде инсульта, как геморрагическое пропитывание очага инфаркта мозга и прорыву крови в желудочковую систему. Острая сердечно-сосудистая

недостаточность и различные формы аритмий, возникающие на фоне хронической патологии сердца, ОИМ, а также острых очаговых метаболических изменений миокарда и субэндокардиальных кровоизлияний, приводят к церебральной и органной гипоперфузии [24].

Тромбоз глубоких вен развивается у 30-50% больных в течение первых двух недель при отсутствии профилактического лечения. К факторам развития тромбоза глубоких вен относятся пожилой возраст, фибрилляция предсердий, паралич нижних конечностей, длительность иммобилизации пациента [67]. Протекая бессимптомно в большинстве случаев, тромбоз глубокий вен нижних конечностей является главным источником тромбоэмболии легочной артерии.

От 18 до 25% больных с ишемическим инсультом умирает вследствие тромбоэмболии легочной артерии. Она может возникать с третьего дня от начала инсульта, но наиболее часто в промежутке времени от 2-й до 4-й недели заболевания [67]. Тромбоэмболия легочной артерии - наиболее опасное осложнение у больных с тяжелым инсультом и, по данным Е.В. Гнедовской, встречается в 43% случаев. ТЭЛА обусловливает летальный исход у каждого пятого больного и в настоящее время рассматривается как ведущая причина летальных исходов при тяжелом инсульте, обусловленных экстрацеребральной патологией [5]. Высокая частота ее развития и значимое влияние на исход инсульта позволяют выделять ТЭЛА как отдельную форму экстрацеребральной патологии при тяжелом инсульте. Среди множества факторов, играющих роль в возникновении ТЭЛА, ведущее значение при тяжелом инсульте имеют: нарушение сознания до сопора или комы, развитие глубокого двигательного дефицита и гиподинамии, пожилой возраст больных (старше 60 лет), увеличение вязкости крови, хроническая венозная недостаточность, наличие гнойных инфекций, ожирение, сопутствующая сердечно-сосудистая патология [60]. Основными источниками ТЭЛА являются процесс тромбообразования в системе нижней полой вены, а также флебиты и флеботромбозы вследствие пункции и катетеризации вен [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Архипкин Александр Алексеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев, Г.И. 25 лет изучения а-фетопротеина / Г.И. Абелев // Онтогенез. — 1989. — Т. 20, № 6. — С. 607-615.

2. Алексеева, М.Л. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы) / М.Л. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева и др. // Проблемы репродукции. — 2005. — №3. — С. 65-79.

3. Варлоу, Ч.П. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Варлоу, М.С. Деннис, Ж. Гейн и др. — СПб.: Политехника, 2001. — 629 с.

4. Волянский, Ю.Л. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели / Ю.Л. Волянский, Т.Ю. Колотова, Н.В.Васильев // Успехи совр. биол.— 1994. — Т. 114, № 6. — С. 679-692.

5. Гнедовская, Е.В. Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей у больных с тяжелыми супратенториальными инфарктами, находящихся на искусственной вентиляции легких // Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии». — СПб, 2003. — С. 14.

6. Голухов, Г.Н. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: методические рекомендации № 34 / Г.Н. Голухов и др. — М.: МИА, 2007. — С. 68.

7. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М., 2001. — 325 с.

8. Дати,Ф. Белки. Лабораторные тесты и клиническое применение / Ф. Дати, Э. Метцманн. — М.: Лабора, 2007. — 560 с.

9. Иванов, О.И. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / О.И. Иванов, О.Н. Погорелюк. — М.: Медицина, 1990. — С. 218.

10.Ивантер, Э.В. Элементарная биометрия: учеб.пособие / Э.В. Ивантер, А.В. Коросов. — Петрозаводск: ПетрГУ, 2010. — 104 с.

11.Игнатьева, Г. А. Противоопухолевый эффект конъюгата альфа-фетопротеина с ристицином / Г.А. Игнатьева, А.Ю. Топтыгин, Л.С. Сеславина // 1-я Национальная конференция Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». — М., 1997. — C. 269.

12. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Краткое руководство для врачей / Под ред. Н.В. Верещагина М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. — М.: Интермедика, 2002. — 189 с.

13.Инсульт: Руководство для врачей / Под ред. Л.В. Стаховской, С.В. Котова. -М.: МИА, 2014. - 400 с.

14.Колтовер, А.Н. Роль патологии внутренних органов в патогенезе, течении и исходе инсультов / А.Н. Колтовер, И.Г. Людковская, Т.И. Вавилова и др. // Материалы пленума правления общества невропатологов и психиатров «Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях». — Набережные Челны, 1979. — C. 198-201.

15.Крылов, В.В. Диагностика, профилактика и лечение госпитальной пневмонии у больных с внутричерепными кровоизлияниями, находящихся в критическом состоянии / В.В. Крылов, С.В. Царенко, С.С. Петриков // Нейрохирургия. — 2003. — №4. — C. 45-48.

16.Кубышкин,В.А. Рак поджелудочной железы / В.А. Кубышкин, В. А. Вишневский. — М.: Медпрактика - М, 2003. — 386 с.

17.Кузнецова, И.М. Острые изменения слизистой желудочно-кишечного тракта в острый период инсульта / И.М. Кузнецова, М.А. Пирадов, Р.М. Умарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова (приложение «Инсульт»). — 2003. — №9. — C. 167.

18.Ланг, Т.А. Описание статистики в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. — М.: Практическая медицина, 2011. — 477 с.

19. Лужков, Ю.М. Конъюгаты биологически активных веществ с альфа-фетопротеином, обладающие избирательным действием по отношению к раковым опухолям, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе / Ю.М.Лужков, Е.Ю.Москалева, Р.Накашьян и др. — Патент на изобретение РФ № 2071351, от 10.01.1997.

20. Министерство здравоохранения Российской Федерации - принципы диагностики и лечения больных с ОНМК, методические рекомендации. — М., 2000. - 16 с.

21.Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. — М.: Гэотар-Медиа, 2010. — 169 с.

22.Пирадов, М.А. Пневмонии у больных с тяжелым инсультом / М.А. Пирадов, Ю.В. Рябинкина, Е.В. Гнедовская // РМЖ. Психиатрия. Неврология. — 2008.

— Т. 16, № 26. — С. 1718-1722.

23.Пирадов, М.А. Синдром полиорганной недостаточности при инсульте / М.А. Пирадов, С.А. Румянцева // Тезисы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии». — СПб., 2003. — С. 328.

24.Пирадов, М.А. Экстрацеребральная патология и синдром полиорганной недостаточности при тяжелых формах инсульта / М.А. Пирадов, Т.С. Гулевская, Е.В. Гнедовская и др. // РМЖ. Неврология. Психиатрия. — 2006. — №23. — С. 1645-1649.

25.Плавунов, Н.Ф. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе / Н.Ф. Плавунов и др. — М., 2010.

— С. 34.

26.Попов, А.А. Оптимизация интенсивной терапии больных с ишемическим инсультом, осложненным тяжелой формой пневмонии / А.А. Попов, Е.А.

Попова, И.А. Скоробогатова и др. // Скорая медицинская помощь. - 2012. -№1. - С.57-60.

27.Родионов, С.Ю. Альфа-фетопротеин в комплексном лечении больных окклюзионными заболеваниями сосудов / С.Ю. Родионов, В. А. Черешнев, В. А. Черкасов и др. // Вестник уральской медицинской академической науки. -2004. - №3. - С. 42-46.

28.Рощин, Е.М. Теоретическое обоснование и первые итоги клинического применения альфа-фетопротеина человека (АФП) и комплекса доксорубицин-эстрон (ДЭ) у больных злокачественными новообразованиями печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов, А.В. Нечипай и др. // Новое в онкологии. Воронеж — 1997. — №2. — C. 137-140.

29.Скворцова, В.И. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на догоспитальном этапе / В.И. Скворцова, Н.Ф. Плавунов, А.Н. Бойко и др. — М., 2010. — C. 35.

30.Скворцова, В.И. Ишемический инсульт / В.И. Скворцова, М.А. Евзельман. — Орел: ОАО Типография Труд, 2006. — 404 с.

31.Скворцова, В.И. Ответный удар по глобальной эпидемии. — Мед. Газета -апрель 2012. Интервью с В.И. Скворцовой.

32.СПСС (SPSS): искусство обработки информации / Под ред. А. Бюль, П. Цёфель. — М.: ТИД «ДиаСофт», 2005. — 602 с.

33.Тараненко, Л.А. Применение препарата Профеталь в комплексной терапии сопровождения некоторых опухолевых заболеваний / Л.А. Тараненко, Н.Н. Малютина, С.Ю. Родионов // Пермский медицинский журнал.- 2007. - № 1-2. Т.24. - С.121-126.

34.Цукурова, Л.А. Факторы риска, первичная и вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения / Л.А. Цукурова, Ю.А. Бурса // РМЖ. Неврология. Психиатрия. — 2012. — № 10. — C. 494-500.

35.Черешнев, В.А. Альфа-фетопротеин / В.А. Черешнев, С.Ю. Родионов, В.А. Черкасов и др. — Екатеринбург: УрО РАН, 2004. — 376 с.

36.Ширшев, С.В. Белки фетоплацетарного комплекса в регуляции иммунных реакций / С.В. Ширшев // Успехи совр. биол. — 1993. — Т. 2. — C. 230-247.

37.Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. — Н. Новгород: НГМА, 2003. — 225 с.

38.Adams, H.P.Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H.P. Adams et al. // Stroke. — 1993. — Vol. 24, № 1. — P. 35-41.

39.Altman, D.J. Statistical guidelines for contributors to medical journals / D.J. Altman, S.M. Gore, M.J. Gardner et al. // Br Med J (Clin Res Ed). — 1983. — Vol. 286, № 6376. — P. 1489-1493.

40.Backstrom, M. Recombinant MUC1 mucin with a breast cancer-like O-glycosylation produced in large amounts in Chinese-hamster ovary cells / M. Backstrom, T. Link, F.J. Olson et al. // Biochem J. — 2003. — Vol. 376, № 6. — P. 677-686.

41.Berger, C. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic? / C. Berger, M. Fiorelli, T. Steiner et al. // Stroke. — 2001. — Vol. 32, № 6. — P. 1330-1335.

42.Berrouschot, J. Outcome and severe hemorrhagic complications of intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator in very old (> or =80 years) stroke patients / J. Berrouschot, J. Rother, J. Glahn et al. // Stroke. — 2005. — Vol. 36, № 11. — P. 2421-2425.

43.Brayman, M. MUC1: a multifunctional cell surface component of reproductive tissue epithelia / M. Brayman, A. Thathiah, D.D. Carson // ReprodBiolEndocrinol. — 2004. — Vol. 2, № 4. — P. 1-9.

44.Brott, T. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott, H.P. Adams, C.P. Olinger et al. // Stroke. — 1989. — Vol. 20, № 7. — P. 864870.

45.Brown, L.D. Interval Estimation for a Binomial Proportion / L.D. Brown, T.T. Cai, A. Dasgupta // Statistical Science. — 2001. — Vol. 16, № 2. — P. 101-133.

46.Buamah, P. Benign conditions associated with raised serum CA-125 concentration / P. Buamah // J SurgOncol. — 2000. — Vol. 75, № 4. — P. 264-265.

47.Chen, X. CA-125 level as a prognostic indicator in type I and type II epithelial ovarian cancer / X. Chen, J. Zhang, W. Cheng et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2013. — Vol. 23, № 5. — P. 815-822.

48.Choi, W.I. Pleural cancer antigen-125 levels in benign and malignant pleural effusions / W.I. Choi, D. Qama, M.Y. Lee et al. // Int J Tuberc Lung Dis. — 2013. — Vol. 17, № 5. — P. 693-697.

49.Choudhuri, A.H. Ventilator-Associated Pneumonia: When to hold the breath? / A.H. Choudhuri // Int J CritIllnInj Sci. — 2013. — Vol. 3, № 3. — P. 169-174.

50.Clark, G.F. Viewing AIDS from a glycobiological perspective: potential linkages to the human fetoembryonicdefence system hypothesis / G.F. Clark, A. Dell, H.R. Morris et al. // Mol Hum Reprod. — 1997. — Vol. 3, № 1. — P. 5-13.

51.Del Zoppo, G.J. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association / G.J. Del Zoppo, J.L. Saver, E.C. Jauch et al. // Stroke. — 2009. — Vol. 40, № 8. — P. 2945-2948.

52.Zoppo Del, G.J. Ischaemic damage of brain microvessels: inherent risks for thrombolytic treatment in stroke / G.J. Del Zoppo, R. von Kummer, G.F. Hamann // J NeurolNeurosurg Psychiatry. — 1998. — Vol. 65, № 1. — P. 1-9.

53.Dell, R.B. Sample size determination / R.B. Dell, S. Holleran, R. Ramakrishnan R // ILAR J. — 2002. — Vol. 43, № 4. — P. 207-213.

54.Diamandis, E.P. Cancer biomarkers: can we turn recent failures into success? / E.P. Diamandis // J Natl Cancer Inst. — 2010. — Vol. 102, № 19. — P. 1462-1467.

55.Diez, M. Evaluation of serum CA 125 as a tumor marker in non-small cell lung cancer / M. Diez, F.J. Cerdan, M.D. Ortega et al. // Cancer. — 1991. — Vol. 67, № 1. — P. 150-154.

56.Donnan, G.A. Stroke / G.A. Donnan, M. Fisher, M. Macleod et al. // Lancet. — 2008. — Vol. 371, № 9624. — P. 1612-1623.

57.Dudich, E. Engineering of the Saccharomyces cerevisiae yeast strain with multiple chromosome-integrated genes of human alpha-fetoprotein and its high-yield secretory production, purification, structural and functional characterization / E.

Dudich, I. Dudich, L. Semenkova et al. // Protein Expr Purif. — 2012. — Vol. 84, № 1. — P. 94-107.

58.Duffy, M.J. Guidelines for the use of tumour markers, 4rd edition / M.J. Duffy, P. McGing / Association of Clinical Biochemists in Ireland. — 2010.

59.Fanni, D. MUC1 marks collecting tubules, renal vesicles, comma- and S-shaped bodies in human developing kidney tubules, renal vesicles, comma- and s-shaped bodies in human kidney / D. Fanni, N. Iacovidou, A. Locci et al. // Eur J Histochem.

— 2012. — Vol. 56, № 4. — P. 250-253.

60.Field, T.S. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with stroke / T.S. Field, M.D. Hill // ClinApplThrombHemost. — 2012. — Vol. 18, № 1. — P. 5-19.

61.Galli, C. CA 19-9: handle with care / C. Galli, D. Basso, M. Plebani // ClinChem Lab Med. — 2013. — Vol. 51, № 7. — P. 1369-1383.

62.Garcia-Perez, M.A. On the confidence interval for the binomial parameter / M.A. Garcia-Perez // Quality and quantity. — 2005. — 39. — P. 467-481.

63.Gold, P. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques / P. Gold, S.O. Freedman // J Exp Med. — 1965. — Vol. 121. — P. 439-462.

64.Gold, P. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system / P. Gold, S.O. Freedman // J Exp Med. — 1965. — Vol. 122. — P. 467-481.

65.Gonzalez, Vitores A.M. Utility of tumor marker CA 72.4 in patients with chronic renal failure / A.M. Gonzalez Vitores, G. EncaboDuro, B. Bermejo Fraile et al. // Int J Biol Markers. — 1999. — Vol. 14, № 2. — P. 118-121.

66.Gronowski, A.M. Handbook of clinical testing during pregnancy / A.M. Gronowski.

— Totowa, New Jersey 07512: Humana Press Inc, 2004. — 142 p.

67.Gubitz,G. Anticoagulants for acute ischaemic stroke / G. Gubitz, C. Counsell, P. Sandercock // Cochrane Database Syst Rev. — 2004. — 3:CD000024.

68.Hacke, W. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke / W. Hacke, M. Kaste, E. Bluhmki et al. // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359, № 13.

— P. 1317-1329.

69.Hacke, W. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase / W. Hacke, G. Albers, Y. Al-Rawi et al. // Stroke. — 2005. — Vol. 36, № 1. — P. 66-73.

70.Hammarström, S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues / S. Hammarström // Semin Cancer Biol. — 1999. — Vol. 9, № 2. — P. 67-81.

71.Heuschling, A. Stroke: from primary care to rehabilitation / A. Heuschling, M.D. Gazagnes, S.M. Hatem // Rev Med Brux. — 2013. — Vol. 34, № 4. — P. 205-210.

72.Hornstein, M.D. Use of a second-generation CA125 assay in gynecologic patients / M.D. Hornstein, H.M. Goodman, P.P. Thomas et al. // GynecolObstet Invest. — 1996. — Vol. 42, № 3. — P. 196-200.

73.Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group // Stroke. — 1997. — Vol. 28, № 11. — P. 21092118.

74.Jia, Y. Expression of AFP and STAT3 is involved in arsenic trioxide-induced apoptosis and inhibition of proliferation in AFP-producing gastric cancer cells / Y. Jia, D. Liu, D. Xiao et al. // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, № 1. — P. 1-9.

75.Kawamura, Y.J. Colorectal carcinoma with extremely low CA19-9 / Y.J. Kawamura, A. Tokumitsu, J. Sasaki et al. // Gastroenterol Res Pract. — 2009. — 10. — P. 1-4.

76.Kerenyi, L. Factors influencing hemorrhagic transformation in ischemic stroke: a clinicopathological comparison / L. Kerenyi, L. Kardos, J. Sza'sz et al. // Europ. J. Neurol. — 2006. — Vol. 37. — P. 1251-1255.

77.Khatri, P. Intracranial hemorrhage associated with revascularization therapies / P. Khatri, L.R. Wechsler, J.P. Broderick // Stroke. — 2007. — Vol. 38, № 2. — P. 431440.

78.Kim, E.S. The clinical significance of CA-125 in pulmonary tuberculosis / E.S. Kim, K.U. Park, J. Song et al. // Tuberculosis (Edinb). — 2013. — Vol. 93, № 2. — P. 222-226.

79.Kim, H.R. Increased CA 19-9 level in patients without malignant disease / H.R. Kim, C.H. Lee, Y.W. Kim et al. // ClinChem Lab Med. — 2009. — Vol. 47, № 6. — P. 750-754.

80.Kim, K.N. Carcinoembryonic antigen level can be overestimated in metabolic syndrome / K.N. Kim, N.S. Joo, S.Y. Je et al. // J Korean Med Sci. — 2011. — Vol. 26, № 6. — P. 759-764.

81.Kruit, A. CA 15-3 as an alternative marker for KL-6 in fibrotic lung diseases / A. Kruit, W.B. Gerritsen, N. Pot et al. // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. — 2010. — Vol. 27, № 2. — P. 138-146.

82.Kumar, S. Medical complications after stroke / S. Kumar, M.H. Selim, L.R. Caplan // Lancet Neurol. — 2010. — Vol. 9, № 1. — P. 105-118.

83.Lamerz, R. Role of tumour markers, cytogenetics / R. Lamerz // Ann Oncol. — 1999. — Vol. 10, № 4. — P. 145-149.

84.Lazarevich, N.L. Molecular mechanisms of alpha-fetoprotein gene expression / N.L. Lazarevich // Biochemistry (Mosc). — 2000. — Vol. 65, № 1. — P. 117-133.

85.Lee, Y.C. Use of cytokeratin fragments 19.1 and 19.21 (Cyfra 21-1) in the differentiation of malignant and benign pleural effusions / Y.C. Lee, B.S. Knox, J.E. Garrett // Aust N Z J Med. — 1999. — Vol. 29, № 6. — P. 765-769.

86.Liebeskind, D.S. Imaging the future of stroke: II. Hemorrhage / D.S. Liebeskind // Ann Neurol. — 2010. — Vol. 68, № 5. — P. 581-592.

87.Lin, L.C. Predictors of clinical deterioration during hospitalization following acute ischemic stroke / L.C. Lin, T.H. Lee, C.H. Chang et al. // Eur Neurol. — 2012. — Vol. 67, № 3. — P. 186-192.

88.Lindsberg, P.J. Community-based thrombolytic therapy of acute ischemic stroke in Helsinki / P.J. Lindsberg, L. Soinne, R.O. Roine et al. // Stroke. — 2003. — Vol. 34, № 6. — P. 1443-1449.

89.Machumpurath, B. Rapid neurological recovery after intravenous tissue plasminogen activator in stroke: prognostic factors and outcome / B. Machumpurath, S.M. Davis, B. Yan // Cerebrovasc Dis. — 2011. — Vol. 31, № 3. — P. 278-283.

90.Magnani, J.L. Identification of the gastrointestinal and pancreatic cancer-associated antigen detected by monoclonal antibody 19-9 in the sera of patients as a mucin / J.L. Magnani, Z. Steplewski, H. Koprowski et al. // Cancer Res. — 1986. — Vol. 43, № 11. — P. 5489-5492.

91.Mare, L. CA19.9 antigen circulating in the serum of colon cancer patients: where is it from? / L. Mare, A. Caretti, R. Albertini et al. // Int J Biochem Cell Biol. — 2013. — Vol. 45, № 4. — P. 792-797.

92.Matsubara, Y. Evaluation of CYFRA 21-1 and ProGRP in serum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with benign lung disease / Y. Matsubara, T. Iwashita, Y. Ishimatsu et al. // Nihon KokyukiGakkaiZasshi. — 2000. — Vol. 38, № 9. — P. 659-664.

93.Meier, V. Expression of AFP and Rev-Erb A/Rev-Erb B and N-CoR in fetal rat liver, liver injury and liver regeneration / V. Meier, K. Tron, D. Batusic et al. // Comp Hepatol. — 2006. — Vol.5, № 2. — P. 1-12.

94.Mesfin, F.B. Development of a synthetic cyclized peptide derived from alpha-fetoprotein that prevents the growth of human breast cancer / F.B. Mesfin, T.T. Andersen, H.I. Jacobson et al. // J Pept Res. — 2001. — Vol. 58, № 3. — P. 246256.

95.Mizejewski, G.J. Review of the putative cell-surface receptors for alpha-fetoprotein: identification of a candidate receptor protein family / G.J. Mizejewski // Tumour Biol. — 2011. — Vol. 32, № 2. — P. 241-258.

96.Mizejewski, G.J. Mechanism of Cancer Growth Suppression of Alpha-Fetoprotein Derived Growth Inhibitory Peptides (GIP): Comparison of GIP-34 versus GIP-8 (AFPep). Updates and Prospects / G.J. Mizejewski // Cancers (Basel). — 2011. — Vol. 3, № 2. — P. 2709-2733.

97.Mizejewski, G.J. Physiology of alpha-fetoprotein as a biomarker for perinatal distress: relevance to adverse pregnancy outcome / G.J. Mizejewski // ExpBiol Med (Maywood). — 2007. — Vol. 232, № 8. — P. 993-1004.

98.Morris-Stiff, G. CA19-9 antigen levels can distinguish between benign and malignant pancreaticobiliary disease / G. Morris-Stiff, M. Teli, N. Jardine et al. // HepatobiliaryPancreat Dis Int. — 2009. — Vol. 8, № 6. — P. 620-626.

99.Muller, M.M. Tumor markers: rationale use / M.M. Muller, M. Vogl // ClinChem Lab Med. — 2005. — 2. — P. 2-7.

100. Nechifor-Boila, A. Diagnostic value of HBME-1, CD56, Galectin-3 and Cytokeratin-19 in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumors of uncertain malignant potential / A. Nechifor-Boila, R. Catana, A. Loghin et al. // Rom J MorpholEmbryol. — 2014. — Vol. 55, № 1. — P. 49-56.

101. Nouvion, A.L. CEACAM1: a key regulator of vascular permeability / A.L. Nouvion, M. Oubaha, S. Leblanc et al. // J Cell Sci. — 2010. — Vol. 123, № 24. — P. 4221-4230.

102. Obayashi, Y. Role of carbohydrate antigens sialyl Lewis (a) (CA19-9) in bronchoalveolar lavage in patients with pulmonary fibrosis / Y. Obayashi, J. Fujita, T. Nishiyama et al. // Respiration. — 2000. — Vol. 67, № 2. — P. 146-152.

103. O'Brien, T.J. The CA 125 gene: a newly discovered extension of the glycosylated N-terminal domain doubles the size of this extracellular superstructure / T.J. O'Brien, J.B. Beard, L.J. Underwood et al. // Tumour Biol. — 2002. — Vol. 23, № 3. — P. 154-169.

104. Petrioli, R. CEA and CA19.9 as early predictors of progression in advanced/metastatic colorectal cancer patients receiving oxaliplatin-based chemotherapy and bevacizumab / R. Petrioli, A. Licchetta, G. Roviello et al. // Cancer Invest. — 2012. — Vol. 30, № 1. — P. 65-71.

105. Polat, E. Diagnostic value of preoperative serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in colorectal cancer / E. Polat, U. Duman, M. Duman et al. // CurrOncol. — 2014. — Vol. 21, № 1. — P. 1-7.

106. Raina, D. MUC1 oncoprotein blocks nuclear targeting of c-Abl in the apoptotic response to DNA damage / D. Raina, R. Ahmad, S. Kumar et al. // EMBO J. — 2006. — Vol. 25, № 16. — P. 3774-3783.

107. Rakha, E.A. Expression of mucins (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC and MUC6) and their prognostic significance in human breast cancer / E.A. Rakha, R.W. Boyce, D. Abd El-Rehim et al. // Mod Pathol. — 2005. — Vol. 18, № 10. — P. 1295-1304.

108. Rha, J.H. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a metaanalysis / J.H. Rha, J.L. Saver // Stroke. — 2007. — Vol. 38, № 3. — P. 967-973.

109. Roche Diagnostics Elecsys® 2010 Immunoassay System - A4 Format Additional Information and Revision History V 4.0. — Roche Diagnostics GmbH, 2003.

110. Roulston, J.E. Molecular diagnosis of cancer: Methods and protocols / J.E. Roulston, J.M.S. Bartlett. — Human Press, 2004. — 216 p.

111. Saeki, N. Mucin 1 Gene (MUC1) and Gastric-Cancer Susceptibility / N. Saeki, H. Sakamoto, T. Yoshida // Int J Mol Sci. — 2014. — Vol. 15, № 5. — P. 7958-7973.

112. Sajid, K.M. Carcinoembryonic antigen (CEA) levels in hookah smokers, cigarette smokers and non-smokers / K.M. Sajid, R. Parveen, Durr-e-Sabih et al. // J Pak Med Assoc. — 2007. — Vol. 57, № 12. — P. 595-599.

113. Scheitz, J.F. Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke / J.F. Scheitz, D.J. Seiffge, S. Tutuncu et al. // Stroke. — 2014. — Vol. 45, № 2. — P. 509-514.

114. Sellars, C. Risk factors for chest infection in acute stroke: a prospective cohort study / C. Sellars, L. Bowie, J. Bagg et al. // Stroke. — 2007. — Vol. 38, № 8. — P. 2284-2291.

115. Seregni, E. Circulating tumour markers in breast cancer / E. Seregni, A. Coli, N. Mazzucca et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. — 2004. — Vol. 31. — P. 15-22.

116. Shen, X. Increased prevalence of regulatory T cells in the tumor microenvironment and its correlation with TNM stage of hepatocellular carcinoma / X. Shen, N. Li, H. Li et al. // J Cancer Res ClinOncol. — 2010. — Vol. 136, № 11. — P. 1745-1754.

117. Shojaeian, S. Production and characterization of monoclonal antibodies against the extracellular domain of CA 125 / S. Shojaeian, A. Allameh, A.H. Zarnani et al. // Immunol Invest. — 2010. — Vol. 39, № 2. — P. 114-131.

118. Shukla, V.K. Diagnostic value of serum CA242, CA 19-9, CA 15-3 and CA 125 in patients with carcinoma of the gallbladder / V.K. Shukla, Gurubachan, D. Sharma et al. // Trop Gastroenterol. — 2006. — Vol. 27, № 4. — P. 160-165.

119. Silver, F.L. Early mortality following stroke: a prospective review / F.L. Silver, J.W. Norris, A.J. Lewis et al. // Stroke. — 1984. — Vol. 15, № 3. — P. 492-496.

120. Steiner, T. Treatment options for large hemispheric stroke / T. Steiner, P. Ringleb, W. Hacke // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 61-68.

121. Sturgeon ,C.M. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers / C.M. Sturgeon, M.J. Duffy, U.H. Stenman et al. // Clin Chem.

— 2008. — Vol. 54, № 12. — P. 11-79.

122. Szajda, S.D. Carbohydrate markers of pancreatic cancer / S.D. Szajda, N. Waszkiewicz, S. Chojnowska et al. // BiochemSoc Trans. — 2011. — Vol. 39, № 1.

— p. 340-343.

123. Thompson, C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease / C.B. Thompson // Science. — 1997. — Vol. 267, № 5203. — P. 1456-1462.

124. Toumbis, M. Evaluation of CYFRA 21-1 in malignant and benign pleural effusions / M. Toumbis, A. Rasidakis, E. Passalidou et al. // Anticancer Res. — 1996. — Vol. 16, № 4A. — P. 2101-2104.

125. Tufman, A. Biological markers in lung cancer: A clinician's perspective / A. Tufman, R.M. Huber // Cancer Biomark. — 2010. — Vol. 6, № 3-4. — P. 123-135.

126. Uzunoglu, S. Assessment of CA-125 area under the curve as a prognostic factor in patients with ovarian cancer / S. Uzunoglu, A. Aybatli, P.B. Kaplan et al. // Med Oncol. — 2013. — Vol. 30, № 1. — P. 447.

127. Wang, W. Evaluating the significance of expression of CEA mRNA and levels of CEA and its related proteins in colorectal cancer patients / W. Wang, Y. Li, X. Zhang et al. // J SurgOncol. — 2014. — Vol. 109, № 5. — P. 440-444.

128. Wilson, E.B. Probable inference, the law of succession, and statistical inference / E.B. Wilson // Journal of American Statistical Association. — 1927. — Vol. 22, № 152. — P. 209-212.

129. Won, E. CA125 level association with chemotherapy toxicity and functional status in older women with ovarian cancer / E. Won, A. Hurria, T. Feng et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2013. — Vol. 23, № 6. — P. 1022-1028.

130. Wu, H.H. Serum cytokeratin-19 fragment (Cyfra 21-1) is a prognostic indicator for epithelial ovarian cancer / H.H. Wu, P.H. Wang, J.Y. Yeh et al. // Taiwan J Obstet Gynecol. — 2014. — Vol. 53, № 1. — P. 30-34.

131. Wu, W.C. Clinical strategies for differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic malignancy to avoid unnecessary surgical resection / W.C. Wu, X.Z. Yao, Y da Jin et al. // J Dig Dis. — 2013. — Vol. 14, № 9. — P. 500-508.

132. Zhang, S. Differential expression of carbohydrate antigen 19-9 in human colorectal cancer: A comparison with colon and rectal cancers / S. Zhang, Y. Chen, Z. Zhu et al. // MolClinOncol. — 2013. — Vol. 1, № 6. — P. 1072-1078.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).

1.Уровень сознания

0- в сознании, активно реагирует.

1- сомноленция, но можно разбудить при минимальном раздражении, выполняет команды, отвечает на вопросы.

2- сопор, требуется повторная стимуляция для поддержания активности или заторможен и требуется сильная и болезненная стимуляция для произведения нестереотипных движений.

3- кома, реагирует только рефлекторными действиями или не реагирует на раздражители.

2.Уровень сознания - ответы на вопросы.

Спросить у больного, какой сейчас месяц и его возраст. Записать первый ответ. Если афазия или сопор оценка 2. Если эндотрахеальная трубка, травма, сильная дизартрия, языковой барьер - 1.

0- правильный ответ на оба вопроса.

1- правильный ответ на один вопрос.

2- не даны правильные ответы.

3.Уровень сознания - выполнение команд.

Пациента просят открыть и закрыть глаза, сжать и разжать непарализованную руку. Засчитывается только первая попытка.

0- правильно выполнены обе команды.

1- правильно выполнена одна команда.

2- ни одна команда не выполнена правильно.

4.Движения глазных яблок.

Учитываются только горизонтальные движения глаз.

0- норма.

1- частичный паралич взора.

2- тоническое отведение глаз или полный паралич взора, не преодолеваемый вызыванием окулоцефалических рефлексов.

5.Исследование полей зрения.

0- норма.

1- частичная гемианопсия.

2- полная гемианопсия.

6.Парез лицевой мускулатуры.

0- норма.

1- минимальный паралич (асимметрия).

2- частичный паралич - полный или почти полный паралич нижней группы мышц.

3- полный паралич (отсутствие движений в верхней и нижней группах мышц).

7.Движения в верхних конечностях.

Руки поднимаются под углом 45° в положении лежа, под углом 90° в положении сидя. Если больной не понимает задание, врач должен поместить руки в требуемое

положение сам. Баллы записываются отдельно для правой и левой конечностей.

0- конечности удерживаются в течение 10 сек.

1- конечности удерживаются менее 10 сек.

2- конечности не поднимаются или не сохраняют заданное положение, но производят некоторое сопротивление силе тяжести.

3- конечности падают без сопротивления силе тяжести.

4- нет активных движений.

5- невозможно проверить (конечность ампутирована, искусственный сустав).

8.Движения в нижних конечностях.

В положении лежа поднять паретичную ногу на 5 секунд под углом 30°. Баллы записываются отдельно для правой и левой конечностей.

0- ноги удерживаются в течение 5 сек.

1- конечности удерживаются менее 5 сек.

2- конечности не поднимаются или не сохраняют поднятое положение, но производят некоторое сопротивление силе тяжести.

3- конечности падают без сопротивления силе тяжести.

4- нет активных движений.

5- невозможно проверить (конечность ампутирована, искусственный сустав).

9.Атаксия конечностей.

Пальценосовая и пяточно-коленная пробы проводятся с двух сторон, атаксия засчитывается в том случае, если она не обусловлена парезом.

0- отсутствует.

1- в одной конечности.

2- в двух конечностях. 10.Чувствительность.

Учитывается только расстройство по гемитипу.

0- норма.

1- легкие или средние нарушения.

2- значительное или полное нарушение чувствительности.

11. Афазия.

Пациента просят описать картинку, назвать предмет, прочитать предложение.

0- нет афазии.

1- легкая афазия.

2- выраженная афазия.

3- полная афазия.

12.Дизартрия.

0- нормальная артикуляция.

1- легкая или средняя дизартрия. Не выговаривает некоторые слова.

2- выраженная дизартрия.

3- интубирован или другой физический барьер.

13.Агнозия (игнорирование).

0- нет агнозии.

1- игнорирование к двухсторонней последовательной стимуляции одной сенсорной модальности.

2- выраженная гемиагнозия или гемиагнозия больше, чем в одной модальности.

Шкала Рэнкина включает пять степеней инвалидизации после инсульта:

0 - Нет симптомов

1 - Отсутствие существенных нарушений жизнедеятельности, несмотря на наличие

некоторых симптомов: способен выполнять все повседневные обязанности.

2 - Легкое нарушение жизнедеятельности: неспособен выполнять некоторые прежние

обязанности, однако справляется с собственными делами без посторонней помощи.

3 - Умеренное нарушение жизнедеятельности: требуется некоторая помощь, однако

способен ходить без посторонней помощи.

4 - Выраженное нарушение жизнедеятельности: неспособен ходить без посторонней

помощи, неспособен справляться со своими физическими потребностями без посторонней помощи.

5 - Тяжелое нарушение жизнедеятельности: прикован к постели, недержание мочи и кала, требует постоянной помощи и присмотра персонала.

1. Прием пищи

10 - не нуждается в помощи, способен самостоятельно пользоваться всеми необходимыми столовыми приборами;

5 - частично нуждается в помощи, например, при разрезании пищи;

0 - полностью зависим от окружающих (необходимо кормление с посторонней помощью).

2. Персональный туалет (умывание лица, причесывание, чистка зубов, бритье) 5 - не нуждается в помощи;

0 - нуждается в помощи.

3. Одевание

10 - не нуждается в посторонней помощи;

5 - частично нуждается в помощи, например, при одевании обуви, застегивании пуговиц и т. д.;

0 - полностью нуждается в посторонней помощи.

4. Прием ванны

5 - принимает ванну без посторонней помощи; 0 - нуждается в посторонней помощи.

5. Контроль тазовых функций (мочеиспускание, дефекация) 10 - не нуждается в помощи;

5 - частично нуждается в помощи (при использовании клизмы, свечей, катетера); 0 - постоянно нуждается в помощи в связи с грубым нарушением тазовых функций.

6. Посещение туалета

10 - не нуждается в помощи;

5 - частично нуждается в помощи (удержание равновесия, использование туалетной бумаги, снятие и одевание брюк и т. д.); 0 - нуждается в использовании судна, утки.

7. Вставание с постели

15 - не нуждается в помощи;

10 - нуждается в наблюдении или минимальной поддержке;

5 - может сесть в постели, но для того, чтобы встать, нужна существенная поддержка; 0 - не способен встать с постели даже с посторонней помощью.

8. Передвижение

15 - может без посторонней помощи передвигаться на расстояния до 500 м; 10 - может передвигаться с посторонней помощью в пределах 500 м; 5 - может передвигаться с помощью инвалидной коляски; 0 - не способен к передвижению.

9. Подъем по лестнице

10 - не нуждается в помощи;

5 - нуждается в наблюдении или поддержке;

0 - не способен подниматься по лестнице даже с поддержкой.