Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.12, кандидат медицинских наук Хостелиди, Софья Николаевна

• Хостелиди, Софья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хостелиди, Софья Николаевна

Введение

Глава 1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез у различных 12 категорий больных (обзор литературы)

1.1. Современные данные о распространенности 12 внутрибольничных грибковых инфекций

1.2. Современные данные о распространенности инвазивного 15 аспергиллеза

1.3. Характеристика возбудителей инвазивного аспергиллеза

1.4. Демографические показатели

1.5. Факторы риска инвазивного аспергиллеза

1.6. Патогенез инвазивного аспергиллеза

1.7. Клинические проявления инвазивного аспергиллеза

1.8. Диагностика инвазивного аспергиллеза

1.9. Критерии диагностики инвазивного аспергиллеза

1.10. Лечение инвазивного аспергиллеза

1.11. Выживаемость больных инвазивным аспергиллезом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Характеристика обследованных больных

2.3. Методы обследования больных

2.3.1. Клинические исследования

2.3.2. Серологические исследования биосубстратов

2.3.3. Микологические и патоморфологические исследования

2.3.4. Инструментальные методы обследования

2.4. Критерии диагностики инвазивного внутрибольничного 44 аспергиллеза

2.5. Статистические методы анализа результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика обследованных больных

3.2. Фоновые заболевания больных внутриболы-шчным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.3. Факторы риска внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.4. Клинические варианты внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.5. Клинические проявления внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.6. Результаты инструментального обследования больных внутриболы-шчным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.7. Результаты серологического обследования больных внутриболы-шчным и внебольничным аспергиллезом

3.8. Результаты микологического обследования больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом

3.9. Критерии диагностики внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.10. Особенности антимикотической терапии больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.11. Эффективность антимикотической терапии внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.12. Выживаемость больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.13. Описание клинических случаев

Глава 4. Обсуждение полученных результатов Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза»

Проблема внутрибольничных инфекций - одна из наиболее актуальных в современном здравоохранении. По данным НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в РФ составляет не менее 2—2,5 миллионов случаев, а ежегодные экономические потери - более 5 миллиардов рублей [Роспотребнадзор, 2006, hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad/]. В последние десятилетия отмечается рост внутрибольничных инфекций, вызванных микромицетами, что обусловлено увеличением числа иммуноскомпрометированных пациентов и совершенствованием методов диагностики. По результатам аутопсий, выполненных в стационарах в период с 1978 по 1992 гг., частота инвазивных внутрибольничных микозов увеличилась с 0,4% до 3,1% [Groll А.Н. et al., 1996]. Ежегодные отчеты Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention (отдела по контролю за внутрибольничными инфекциями в США) свидетельствуют, что в 80-х годах XX века частота внутрибольничных микозов увеличилась с 2,0 до 3,8 на 1000 больных [Consuelo M. et al., 1993; hppt://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html]. В странах Европы доля микромицетов, как возбудителей внутрибольничных инфекций, в отделениях реанимации и интенсивной терапии достигает 19% [Vincent J. et al., 2009]. В нашей стране проблема внутрибольничной микотической инфекции остается неизученной.

Инвазивный аспергиллез (ИА) является одной из наиболее частых мшсотических инфекций, характеризуется тяжелым течением и высокой легальностью. Увеличение числа больных внутрибольничным ИА приводит к увеличению срока пребывания больных в стационаре, увеличению стоимости лечения и повышению показателя летальности. Изучена распространенность впутрибольничного ИА в стационарах Франции - 62,5% [Comillet A. et al., 2006]. Распространенность внутрибольничного ИА в России остается неизвестной.

Исследования, посвященные ИА, показали, что к группе высокого риска относят больных с длительной нейтропенией (на фоне цитостатической терапии), реципиентов трансплантатов костного мозга и других органов и тканей [Hoenigl М. et al., 2010], ВИЧ-инфицированных, а также больных первичными иммунодефицитами [Meersseman W. et al., 2004]. Отмечены случаи внутрибольничного ИА у больных отделений хирургической реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также патологии новорожденных. Помимо этого, описаны случаи внутрибольничного^ ИА у пациентов травматологических и ожоговых отделений [Lass-Florl С., 2009]. Детальный анализ фоновых заболеваний и факторов риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза не проводили.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются А. fumigatus, A. flavus, A. niger, другие виды (A. teireus, A. nidulans и пр.) встречаются реже [Denning D.W., 2007]. При этом соотношение видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Анализ опубликованных случаев внутрибольничного ИА показал, что A. fumigatus являлся возбудителем у 43% больных, второй по частоте возбудитель - A. flavus (28%) [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Подобные исследования в РФ не проводили.

Известно, что у более 85% больных отмечают поражение легких, у 5-10% больных - поражение придаточных пазух носа (ППН). Описаны клинические поражения других органов. Отмечено, что наиболее низкая выживаемость среди больных диссеминированным ИА (до 100%) и поражением центральной нервной системы (ЦНС) (80-90%) [Nivoix Y. et al., 2008]. По данным зарубежных исследователей общая выживаемость в течение года больных внутрибольничным ИА составляет 45% [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Однако, влияние тактики лечения, а также других факторов на показатели выживаемости больных не были проанализированы.

Таким образом, многие аспекты данной проблемы требуют изучения.

Цель работы: оптимизация диагностики и лечения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у больных в многопрофильных стационарах.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1. определить распространенность внутрибольничного инвазивного аспергиллеза в многопрофильных стационарах;

2. определить факторы риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у разных категорий больных;

3. изучить спектр возбудителей внутрибольничного инвазивного аспергиллеза;

4. провести сравнительный анализ клинических проявлений внутрибольничного и внебольничного инвазивного аспергиллеза;

5. определить эффективность различных вариантов антифунгальной^ терапии у больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом.

Научная новизна:

1. Впервые определено, что более двух третей случаев инвазивного аспергиллеза (69,5%) развивается в период пребывания в многопрофильном стационаре, преимущественно у мужчин моложе 40 лет (медиана возраста -37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старше 40 лет (медиана возраста - 48 лет).

2. Установлено, что внутрибольничный ИА развивается преимущественно у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимиотерапию (наиболее часто после 4 курса), в период агранулоцитоза и лимфоцитопении, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Внебольничный ИА развивается чаще у гематологических больных в период первого курса полихимиотерапии (ПХТ) и пациентов с хроническими заболеваниями легких.

3. Основными возбудителями внутрибольничного ИА являются А. fumigatus -42,8%, А. niger - 42,8%, А. Аал>т - 14,3%. А. (ит\^а1т достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%). Возбудителями внебольничного ИА были также A. niger (31,6%), A. flavus (13%), А. ochraceus (5,3%), A. nidulans (2,6%), A. versicolor (2,6%).

4. При внутрибольничном ИА наиболее часто поражаются легкие (94%), придаточные пазухи носа (8,6%) и центральная нервная система (3,7%). Диагностировали поражение двух и более органов у 11,2% больных внутрибольничным ИА и 3,6% внебольничным ИА (р=0,045).

5. Выявлено, что общая выживаемость в течение 12 месяцев у больных внутрибольничным ИА составляет 44%, у больных внебольничным ИА -63,5% (р=0,015). Неблагоприятными прогностическими факторами являются печеночная недостаточность, сопутствующая бактериальная и вирусная инфекции, а также диссеминированный ИА.

Практическая значимость работы:

1. Выявлены пациенты с высокой вероятностью развития внутрибольничного ИА: гематологические больные с длительным (>21 дня) агранулоцитозом и/или лимфоцитопенией, после цитостатической полихимиотерапии (ПХТ) (наиболее часто после 4 курса), реципиенты алло-ТКСК, больные, получающие глюкокортикостероиды (20 мг/сутки в расчете на преднизолон) более 10 дней. Этим пациентам показана первичная профилактика ИА, а также раннее проведение диагностических мероприятий.

2. Определены клинические признаки внутрибольничного и внебольничного ИА: рефрактерное к применению* антибиотиков повышение температуры тела выше 38,5°С (96,3% vs. 83%), кашель (60,4% vs. 72%) и одышка (48,7% vs. 61%). Кровохарканье (4,8% vs. 25,6%, р=0,007), бронхообструктивный (4,3% vs. 23,2%, р=0,014) и локальный болевой синдромы (12,3% vs. 28%, р=0,04) наиболее характерны для внебольничного ИА.

3. Установлено, что при внутрибольничном ИА чаще развивается диссеминация патологического процесса. Два и более органа были поражены у 11,2% больных внутрибольничным ИА и у 3,6% -внебольничным ИА (р=0,001).

4. Средняя продолжительность лечения внутрибольничного ИА — 65 дней, внебольничного ИА - 107 дней (р=0,0001). При внутрибольничном ИА чаще последовательно использовали два и более антимикотика, а также комбинированную антимикотическую терапию.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение трех месяцев - 78%, шести месяцев - 64%, 12 месяцев - 44%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,023), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005). Для успешного лечения внутрибольничного ИА необходима коррекция печеночной недостаточности (р=0,04), сопутствующей бактериальной (р=0,006) и вирусной инфекций (р=0,001), а также предупреждение диссеминации ИА (р=0,01).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внутрибольничный ИА составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллеза.

2. Наиболее часто внутрибольничный ИА возникает у гематологических больных, получающих или недавно завершивших курс полихимиотерапевтического лечения (96%), в период агранулоцитоза (88%) и лимфоцитопении (75%), а также у реципиентов алло-ТКСК (31,5%).

3. Возбудителями внутрибольничного ИА являются А. /ипп^Шия (42,8%), А. niger (42,8%) и А. А^т (14,3%). А. /ипи^айм достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%).

4. Основными клиническими формами внутрибольничного ИА являются поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), центральной нервной системы (3,7%). Поражение других органов составляет не более

1,5% (плеврит - 0,5%, эндофтальмит - 0,5%, эндокардит - 0,5%). Сочетанное поражение двух и более органов развивается у 11,2% больных внутрибольничным ИА. 5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%. Использование новых методов диагностики и лечения за последние 5 лет позволило улучшить показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА на 14%.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно осуществлял обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом, проводил забор крови и других биосубстратов для микологического исследования, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на Научно-практических конференциях по медицинской микологии: XI Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы» (Санкт-Петербург, 2008); XII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Новые возможности в диагностике и лечении» (Санкт-Петербург, 2009); XIII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Нозокомиальные грибковые инфекции» (Санкт-Петербург, 2010); Международной научно-практической конференции «4th Advances against aspergillosis» (Рим, Италия, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Ленинградской областной клинической больницы, городской больницы №31, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова. Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедры лабораторной микологии и патоморфологии микозов ГОУ ДПО СПбМАПО.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 31 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами и 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Микология», Хостелиди, Софья Николаевна

Выводы:

1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллез, развивается преимущественно у мужчин до 40 лет (медиана - 37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старшего возраста (медиана - 48 лет).

2. Основные факторы риска развития внутрибольничного инвазивного аспергиллеза: цитостатическая полихимиотерапия (96%), длительные (более 21 дня) агранулоцитоз (88%) и лимфоцитопения (75%), а также алло-ТКСК (31,5%).

3. Основные возбудители внутрибольничного ИА А. ^лтщаЫз (42,8%), А. т&ег (42,8%), А. Аамт (14,3%). При внутрибольничном ИА А. fumigatus является возбудителем заболевания достоверно реже, чем при внебольничном ИА (42,8% уб. 71%, р=0,002).

4. При внутрибольничном ИА выявляли поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), ЦНС (3,7%), плеврит (0,5%), эндофтальмит (0,5%), эндокардит (0,5%). Поражение двух и более органов диагностировали у 11,2% больных.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%, внебольничным ИА - 63,5%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,02), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005).

Практические рекомендации:

1. Больным с факторами риска инвазивного аспергиллеза, показано мониторирование уровня галактоманнана в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus» (два раза в неделю). При положительном тесте и/или наличии клинических признаков, необходимо КТ в режиме высокого разрешения органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

2. Забор патологического материала для серологического и микологического исследования следует производить до применения антимикотиков. В ходе диагностики внутрибольничного инвазивного аспергиллеза необходимо дополнительное инструментальное обследование с целью выявления возможных очагов диссеминации (МРТ, УЗИ, ЭХОКГ и пр.).

3. Для стартовой терапии следует применять вориконазол в дозе 12 мг/кг в первые сутки, затем 8 мг/кг/сутки. Улучшению общей выживаемости больных внутрибольничным ИА способствуют лечение печеночной недостаточности, сопутствующей бактериальной и вирусной инфекции, контроль факторов риска.

4. Достоверно улучшает выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом хирургическое удаление патологического очага в легких и придаточных пазухах носа.

5. У больных, после разрешения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза, при повторных эпизодах иммуносупрессии и агранулоцитоза необходимо использовать антифунгальные препараты для вторичной профилактики инвазивного аспергиллеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хостелиди, Софья Николаевна, 2011 год

1. Аравийский Р. А., Горшкова Г. И. Практикум по медицинской микологии. СПб.: СПбМАПО, 1995 г. - 40с.

2. Аравийский Р. А., Климко H. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. -СПб.: СПбМАПО, 2004.- 186 с.

3. Богомолова Т.С., Ильина В.Я. Этиология и эпидемиология нозокомиальных грибковых инфекций. // Проблемы медицинской микологии.- 2000.- Т.2,№2.- С. 39.

4. Боровиков В. П. STAT1STICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

5. Внутрибольничные инфекции. 2-е изд., перераб. и доп. / Под ред. Венцеля Р.П. М: Медицина, 2004. - 840 с.

6. Блинов Н.П., Митрофанов B.C., Чернопятова P.M. Аспергиллезная инфекция; подходы к ее диагностике и лечению //Ж. Проблемы медицинской микологии.- 2002.- Т.4, №1.- С.4-16.

7. Блинов Н.П., Структурированные и не структурированные формы существования микромицетов в исскуственных и естественных условиях. // Проблемы медицинской микологии. 2009.- Т.4, №3.- С.3-10

8. Караев З.О. Нозокомиальные системные микозы: современное состояние и решение проблемы. // Проблемы медицинской микологии. 2007.- Т.4, №3.- С.21-24

9. Климко Н. Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. М.: Боргес, 2008. - 197 с.

10. Климко Н.Н- Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных // Онкогематология. 2006. - Т.1, № 1. - С. 1421.

11. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.

12. Климко Н. Н. Микозы легких. Пособие для врачей. М.: Премьер МТ, 2005. - 96 с.

13. Климко Н. Н. Позаконазол новый азольный антимикотик широкого спектра для профилактики и лечения инвазивных микозов // Consilium Medicum. - 2008.-№1. - С. 10-18

14. Климко Н. Н., Колбин А. С, Карабельская И. В. Клинико-экономическая оценка противогрибковых средств. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008.- №3. - С. 26-36.

15. Козлова Я. И. Микогенная аллергия у жителей помещений, пораженных микромицетами: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб.: СПбМАПО, 2008. - 25 с.

16. Козлов Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клин, микроб, и антимик. химиотер. 2000.-Т.1, №2.- С. 16-30.

17. Митрофанов В. С. Клинические формы и дифференциальная терапия аспергиллеза: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб.: СПбМАПО, 1999. - 25 с.

18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова Смоленск: МАКМАХ, 2007.-586 с.

19. Рахманова А. Г., Васильева Н. В., Климко Н. Н. Диагностика и лечение аспергиллеза у больных ВИЧ-инфекцией. СПб: Санкт-Петербург, 2008. -25 с.

20. Реброва О. В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М.: Медиа Сфера, 2002. - 380 с.

21. Регистр лекарственных средств. 2010. - hppt://www.rlsnet.m.

22. Респираторная медицина. Руководство для врачей. Т.1./ под ред. А. Г. Чучалина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1616 с.

23. Роспотребнадзор. «Государственный доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2006 году». hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad.

24. Руководство по инфекционному контролю в стационаре.- Пер. с англ./ Под ред. Р. П. Венцеля, Т. Бревера, Ж-П. Бутцлера. Смоленск: МАКМАХ, 2003. - 272 с.

25. Фокин А. А., Галкин Д. В., Мищенко В. М., Муравьев А. А., Козлов Р. С. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.- 2008. Т.10, №1. - С. 4-14.

26. Хмельницкий O.K., Быков В.Л., Хмельницкая Н.М. Патоморфологическая диагностика микозов, вызываемых условнопатогенными грибами. Пособие для врачей. С-Пб: СПбМАПО, 1999.-33 с.

27. Цинзерлинг В.А., Аравийский Р.А., Васильева М.В., Фомин Ю.А., Додонов К.Н. Наблюдение аспергиллезного сепсиса при ВИЧ-инфекции в стадии СПИД. // Проблемы медицинской микологии. 2008.- Т. 4, №4. -с. 6-8.

28. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский JI. С. Пневмония. М.: МИА, 2006. - 464 с.

29. Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. СПб.: ВмедА, 2005. - 284 с.

30. A preliminary report of the Steering Group of the Second National Prevalence Survey. National prevalence survey of hospital-acquired infections: definitions. // J. Hosp. Infect. 1993. - Vol. 24. - P.69-76.

31. Ader F., Nseir S., Le Berre R., Leroy S., Tillie-Leblond I., Marquette C.H., Durocher A. Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: an emerging fungal pathogen. // Clin. Microbiol. Infect. -2005.-Vol.11.-P. 427-429.

32. Adler-Moore J.P., Proffitt R.T. Amphotericin В lipid preparations: what are the differences? // Clin. Microbiol. Infect. 2008. - Vol.14, Suppl. 4. - P. 25-36.

33. Amatini R., Kawanami R. Interaction of Aspergillus with human respiratory mucosa: a study with organ culture model // Med. Mycology.- 2009.- Vol. 47, Suppl. l.-P. 127-131.

34. Aquino V.R., Goldani L.Z., Pasqualotto A.C. Update on the contribution of galactomannan for the diagnosis of invasive aspergillosis // Mycopathologia. 2007. Vol. 163,№4. - P. 191-202.

35. Bates D. W, Su L, Yu D. T, Chertow G. M, Seger D. L, Gomes D. R, Dasbach E. J, Piatt R. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. // CID. 2001. - Vol. 32,- P.686-693.

36. Bennett J. W. Aspergillus: a primre for the novice. // Med Mycology. 2009. -Suppl.l. - P. 5-12.

37. Boon A.P., O' Brien D., Adams D. H. 10-year rewiew of invasive aspergillosis detected at necropsy. // J.Clin.Pathol.-1991.- Vol. 44, №6. P.452-454.

38. Boyd A.E., Modi S., Howard S.J., Moore C.B., Keevil B.G., Denning D.W. Adverse reactions to voriconazole. // CID. 2004. - Vol. 39. - P. 1241 - 1244.

39. Brown G.D. Dectin-1: a signaling non-TLR patter-recognition receptor // Nat Rev Immunol. 2006. - Vol.6. - P. 33-43.

40. Carrascosa P.M., Herreras M.R., Corral M.J., Ares A.M., Zabaleta M.M., Ruchel R. Fatal Aspergillus myocarditis following short-term corticosteroid therapy for chronic obstructive pulmonary disease // Scand J Infect Dis. -2002. Vol. 34. - P. 224-227.

41. Ceppa P., Chiaramondia M., Colacino R., Ravetti G., Mazzoni A. Anatomicopathological findings relating to fungal infections: considerations on their increase and microbiological findings // Minerva Med. 1985. - Vol. 76, Suppl. 45.-P. 2179-2187.

42. Conte J., Golden J., Krishna G., Mclver M., Little E., Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of posaconazole at steady state in healthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. -Vol. 53,№2. - P. 703-707.

43. Consuelo M., Beck S., William R. National Nosocomial Infection Surveillance System. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in United states, 1980-1990.//J of ID. 1993. - Vol.167. -P.1247-1251.

44. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Surveillance System (NNIS). Available at: http://www. cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html

45. Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. // CID. -2008.- Vol. 46. P. 1813-1821.

46. De Hoog G.S., Guarro J., Gene J. and Figueras M.J. Atlas of clinical fungi. 2 edition. Centraalbureau voor Schimmelcultures Utrecht, The Netherlands. // Spain.: Universität Rovira i Virgili Reus. 2000. - 1125 p.

47. Del Bono V., Mikulska M., Viscoli C. Invasive aspergillosis: diagnosis, prophylaxis and treatment. // Curr. Opin. Hematol. 2008. - Vol. 15,№6. - P. 586-593.

48. Denning D.W. Invasive aspergillosis. // CID. 1998. - Vol.26. - P. 781-803.

49. Denning D.W. Aspergillosis. UK: United Kingdom Copyright, 2007. - 76 p.

50. Duncan M.D., Wilkes D.S. Transplant-related immunosuppression: a review of immunosuppression and pulmonaty infections. // Proc. Am. Thorac Soc. -2005.-Vol.2.-P. 449-455.

51. Duthie R., Denning D.W. Aspergillus fungemia: report of two cases and review. // CID. 1995. - Vol.20. - P. 598-605.

52. ESIL-3. 2009. - hppt://www.eortc.be/cervices/unit/dg/documents.

53. Foy P. C, van Burik J. A1, Weisdorf D. J. Galactomannan antigen enzyme-linked immunosorbent' assay for diagnosis of invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2007. Vol.13,№4. - P. 440-443.

54. Gao X, Chen L, Hu G, Mei H. Invasive pulmonary aspergillosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and the diagnostic value of combined serological tests. // Ann S. Med. 2010. - Vol.30,№3. - P. 193197.

55. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R. A validated clinical approach for the management of aspergillosis in critically ill patients: ready, steady, go! // Crit. Care. -2006. Vol. 10,№2. - P. 132.

56. Genzen J. R, Kenney B. Central nervous system Aspergillus infection after epidural analgesia: diagnosis, therapeutic challenges, and literature review. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009. - Vol.65,№3. - p. 312-318.

57. Gerson S.L., Talbot G.H., Hurwitz S., Strom B.L., Lusk E.J., Cassileth P.A. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. // Ann l.Med. 1984. - Vol.100. -P. 345-351.

58. Groll A. H, Shah P. M, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends! in the postmortem epidemiology of fungal infections at a university hospital. // J infect Dis. 2000. - Vol.31 - P. 23-32.

59. Groll A, Walsh T. Posaconazole: clinical pharmacology and potential for management of fungal infections. // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2005. -Vol.3,№4. - P. 467-87.

60. Grosjeari P, Weber R. Fungus balls of the paranasal sinuses: a review. // Eur Arch Otorhinolaryngol. -2007. V.6U264;,№5 • - P- 461- 470:

61. Rubin R.H., Wingard J.R., Stark P., Durand C., Caillot D., Thiel E.,

62. Chandrasekar P.H., Hodges M.R., Schlamm H.T., Troke P.F., de Pauw B.

63. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. //N Engl'J. Med. 2002. - Vol.347. - P. 408-415.

64. Hizel K., Kokturk N., Kalkanci A., Ozturk C., Kustimur S., Tufan M. Polymerase chain reaction in the diagnosis of invasive aspergillosis. // Mycoses. 2004. - Vol.47. - P. 338-342.

65. Hoffman H.L., RatHbun R.C. Review of the safety and efficacy of voriconazole. // Exp Opin Invest Drugs. 2002. - Vol.11,№3. - P. 409-429.

66. Hohl T. M., Feldmesser M. Aspergillus fumigatus: principles of pathogenesis and host defense. // Eukaryot Cell. 2007. - Vol.6. - P. 1953-1963.

67. Hohl T.M., Van Epps H.L., Rivera A., Morgan L.A., Chen P.L., Feldmesser M., Pamer E.G. Aspergillus fumigatus triggers inflammatory responses by stage-specific beta-glucan display. // PLoS Pathog. 2005. - Vol.l,№3,e30, -P.232-240.

68. Holmberg K, Meyer R. D. Fungal infections in patients with AIDS and AIDS-related complex. // Scand J Infect Dis. 1986. - Vol.l8,№3. - P. 179-192.

69. Hope W. W. Invasion of the alveolar-capillary barrier by Aspergillus spp.: therapeutic and diagnostic implications for immunocompromised patients withinvasive pulmonary aspergillosis. // Medical Mycology. 2009. - Vol. 47, Suppl. l.-P. 291-298.

70. Hope W.W., Billaud E.M., Lestner J., Denning D.W. Therapeutic drag monitoring for triazoles. // Curr Opin Infect Dis. 2008.- Vol.21.- P. 580-586.

71. Ibrahim-Granet O., Philippe B., Boleti H., Boisvieux-Ulrich E., Grenet D., Stern M., Latge J.P. Phagocytosis and intracellular fate of Aspergillus fumigatus conidia in alveolar macrophages. // Infect Immun. — 2003. — Vol.71. -P. 891-903.

72. Iwen P.C, Rupp M.E., Langnas A.N., Reed E.C., Hin-richs S.H. Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus; 12-year experience and review of the literature. // CID. 1998. - Vol.26. - P. 1092-1097.

73. Jeu L., Piacenti F.J., Lyakhovetskiy A.G., Fung H.B. Voriconazole. // Clin. Ther. -2003. Vol.25,№5. - P. 1321 -13 81.

74. Janssen J., Strack van Schijndel R., van der Poest Clement E., Ossenkoppele G., Thijs L., Huijgens P. Outcome of ICU treatment in invasive aspergillosis. // Intensive Care Med. 1996. - Vol.22. - P. 1315-22.

75. Kaieda S. Fungal infection in the otorinolaryngologic area. // Nippon Rinsho. -2008. Vol.66,№12. - P. 2290-2293.

76. Kotloff R.M, Ahya V.N, Crawford S.W. Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 22-48.

77. Kofla G., Ruhnke M. Voriconazole: review of a broad spectrum triazole antifungal agent. // Expert. Opin. Pharmacother. 2005. - Vol.6,№7. - P. 1215-1229.

78. Krieter P., Flannery B., Musick T., Gohdes M., Martinho M., Courtney R. Disposition of posaconazole following single-dose oral administration in healthy subjects. // Antimicrob Agents Chemother. 2004. - Vol.48,№9. -3543-3551.

79. Lange J.-P., Steinbach W.J. Aspergillus fumigatus and Aspergillosis. USA.: ASM Press, 2009.-592 p.

80. Lass-Florl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. // Mycoses. 2009. - Vol.52,№3. - P. 197-205.

81. Leenders A.C., van Belkum A., Behrendt M., Luijendijk A., Verbrugh H.A. Density and molecular epidemiology of Aspergillus in air and relationship to outbreaks of Aspergillus infection. // J. Clin. Microbiol. -1999. Vol.3 7,№6. -P. 1752-1757.

82. Levy S.B., Marshall B. Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses.// Nat.Med. -2004. Vol.10, Suppl.12. -S. 122-129.

83. Lewis R. E, Kontoyiannis D.P. Invasive aspergillosis in glucocorticoid-treated patients. // Medical Mycology. 2009. - Vol.47, Suppl.l. - P. 271-281.

84. Libanore M., Prini E., Mazzetti M., Barchi E., Raise E., Gritti F.M., Bonazzi L., Ghinelli F. Invasive Aspergillosis in Italian AIDS patients. // Infection. -2002.-Vol.30. -P. 41-45.

85. Lionakis M.S., Kontoyiannis D.P. Glucocorticoids finad invasive fungal infections. //Lancet. -2003. Vol.362. - P. 1828-1838.

86. Lutsar I., Hodges M.R., Tomaszewski K., Troke P.F., Wood N.D. Safety of voriconazole and-dose individualization. // CID. 2003. - Vol.36. - P. 10871088.

87. Mallat S.G, Aoun M., Moussalli A., Chelala D., Moukarzel> M. Cutaneous aspergillosis in a renal transplant recipient. // J. Med. Liban.- 2004. Vol.52, №2.-P. 111-114.

88. Marr K.A., Carter R.A., Crippa F., Wald A., Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. // CID. 2002. - Vol.34. - P. 909-917.

89. Martino R. Efficacy, safety and cost-effectiveness of Amphotericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. // Current Medical Research and Opinion. 2004. - Vol. 20,№4. - P. 485-504.

90. McNeil M. M., Nash S. L., Hajjeh R. A., Phelan M.A., Conn L.A., Warnock D.W. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. // CID. 2001. - Vol.33. - P. 641-647.

91. Meersseman W., Vandecasteele S.J., Wilmer A., Verbeken E., Peetermans W.E., Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol.170. -P.621-625.

92. Meersseman W., Lagrou K., Maertens J., Van Wijngaerden E. Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit. // CID. 2007. - Vol.45,№2. - P. 205-216.

93. Mehrad B., Paciocco G., Martinez F.J, Ojo T.C, Iannettoni M.D, Lynch J.P. Spectrum of Aspergillus infection in lung transplant recipients: case series and review of the literature. // Chest. -2001. Vol.119,№1. - P. 169-175.

94. Moen M.D, Lyseng-Williamson K.A, Scott L.J. Liposomal amphotericin B: a review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections. // Drugs. 2009. - Vol.69,№3. - P. 361-392.

95. Morrissey C.O., Slavin M.A., O'Reilly M.A., Daffy J.R., Seymour J.F., Schwarer A.P., Szer J. Caspofungin: a review of its use in oesophageal candidiasis, invasive candidiasis and invasive aspergillosis. // Drugs. -2003. — Vol.63.-P. 2235-2263.

96. Mylonakis E., Barlam T. F., Flanigan T., Rich J. D. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIDS: review of 342 cases. // Chest. 1998. -Vol.114. -P. 251-262.

97. Naggapan V., Deresinski S. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. // CID. 2007. - Vol.45. - P. 1610-1617.

98. Nivoix Y., Leveque D., Herbrecht R., Koffel J.C., Beretz L., Ubeaud-Sequier G. The enzymatic basis of drug-drug interactions with systemic triazole antifungals. // Clin Pharmacokinet. -2008. Vol.7. - P. 779-792.

99. Paris S., Boisvieux-Ulrich E., Crestani B., Houcine O., Taramelli D., Lombardi L., Latge J.P. Internalization of Aspergillus fumigatus conidia by epithelial and endothelial cells. // Infect Immun. 1997. - Vol.65. - P. 1510-1514.

100. Pasqualotto A.C. Differences in pathogenicti and clinical syndromes due to aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus. // Medical Mycolgy.- 2009. -Vol.47.-P.261-270.

101. Patterson T.F. Advances and challenges in management of invasive mycoses. // Lancet. 2005. - Vol.366. - P.1013-1025.

102. Pfeiffer C.D., Fine J.P., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. // CID. 2006. -Vol.42,№10. - P. 1417-1427.

103. Pound M.W., Drew R.H., Perfect J.R. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia. // Current opinion in infectious diseases. 2002. - Vol.15. - P. 183-194.

104. Purkins L., Wood N., Ghahramani P., Love E.R., Eve M.D., Fielding A. Coadministration of voriconazole and phenytoin: pharmacokinetic interaction, safety and toleration. // Br J Clin Pharmacol. 2003. - Vol.56. - P. 37-44.

105. Reuter S., Kern W., Zenz C., Kern P. Prognostic factors for invasive aspergillosis in patients with haematological malignancies. // Scand J Infect Dis. 2009. - Vol.41,№6. - P. 483-490.

106. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids new mechanisms for old drugs. // N Engl J Ved. - 2005. - Vol.353. - P. 1711-1723.

107. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P. and NNIS. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. // Crit.Care Med. 1999. - Vol.27. - P. 887-892.

108. Ruhnke M., Kofla G., Otto K., Schwartz S. Ann Hematol. CNS aspergillosis: recognition, diagnosis and management. // CNS Drugs. 2007. - Vol. 21. - P. 659-676.

109. Romani L. Immunity to fungal infecnions. // Nat. Rew. Immunol.- 2004. -Vol.4.-P. 1-23.

110. Rosen G.P., Nielsen K., Glenn S., Abelson J., Deyille J., Moore T.B. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institutions. // S. Pediat. Hematol. Oncol. 2005. - Vol.27. - P.135-140.

111. Rotstein C., Cummings K. M., Tidings J., Killion K., Powell E., Gustafson T. L., Higby D. An outbreak of invasive aspergillosis among allogeneic bonemarrow transplants: a case-control study. // Infect Control. 1985. - Vol.6, №9.-P. 347-55.

112. Rybowicz J., Gurk-Turner C. Caspofungin: the first agent available in the echinocandin class of antifungals. // Proc. (Bayl Univ Med Cent). 2002. -VoL15,№l. -P: 97-99.

113. Samarakoon P., Soubani A.O. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD: a report of five cases and systematic review of the literature. // Chron Respir Dis. 2008. - Vol.5. - P. 19-27.

114. Sambatakou H., Dupont B., Lode H., Denning D.W.Voriconazole Treatment for Subacute Invasive and Chronic Pulmonary Aspergillosis. // American Journal of Medicine. -2006. Vol.119. - P. 527.el7-e24.

115. Samson R.A. Taxonomy Current Concept of Aspergillus Systematics. // Aspergillus Biotechnology Handbooks. - 1994. - Vol.7. - P. 1-22.

116. Schaffner A. Therapeutic concentratiins of glucocorticoids suppress the antimicrobial activity of human macrophages wihtout impairing their responsiveness to gamma interferon. // J. Clin Invest. 1985. - Vol.76.- P. 1755-1764.

117. Scott L. J., Simpson D. Voriconazole : a review of its use in the management of invasive fungal infections. // Drugs. 2007. - Vol. 67,№2. - P. 269-298.

118. Segal B.H., Bamhart L.A., Anderson V.L., Walsh T.J., Malech H. L., Holland S. M. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. // CID. 2005.- Vol.40. - P. 1684-1688.

119. Steinbach W.J., Walsh T.J. Mycoses in pediatric patients. // Infect Dis Clin North Am. 2006. - Vol.20. - P. 663-678.

120. Schwartz S, Thiel E. Update on the treatment of cerebral aspergillosis. // CNS Drugs. 2004. - Vol.83. - P 42-44.

121. Su L., Yu D.T., Chertow G.M., Seger D.L., Gomes D.R., Dasbach E J., Piatt R. Mortality and Costs of Acute Renal Failure Associated with Amphotericin B Therapy. // Clinical Infectious Diseases. 2001. - Vol.32. - P. 686-693.

122. Thomas L.M., Rand H.K., Miller J.L., Boyd A.S. Primary cutaneous aspergillosis in a patient with a solid organ transplant: case report and review of the literature. // Cutis. 2008. - Vol.81. - P.27-30.

123. Treger T.R., Visscher D.W., Bartlett M.S., Smith J.W. Diagnosis of pulmonary infection caused by Aspergillus: usefulness of respiratory cultures. // J Infect Dis. 1985. - Vol.152. - P. 572-576.

124. Upton A., Kirby K.A., Carpenter P., Boeckh M., Marr K.A. Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality. // CID. 2007. - Vol.44. - P. 531540.

125. Verweij P.E., Mellado E., Melchers W.J. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. // N Engl J Med. 2007. - Vol.356. - P. 1481-1483.

126. Vandewoude K. H., Blot S.I., Depuydt P., Benoit D., Temmerman W., Colardyn F., Vogelaers D. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients. // Crit Care. 2006. - Vol.10. -P. 1-2.

127. Vonberg R. P., Gastmeier P. Nosocomial aspergillosis in outbreak settings. // J Hosp Infect. 2006. - Vol.63,№3. - P. 246-254.

128. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., Hiemenz J., Schwartz C., Bodensteiner D., Pappas P., Seibel N., Greenberg R.N., Dummer S., Schuster M.,

129. Holcenberg J.S. Liposomal Amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. // N EJ Med. 1999. - Vol.340. - P. 764-771.

130. Wasylnka J.A., Moore M.M. Uptake of Aspergillus fumigatus conidia by phagocytic and nonphagocytic cells in vitro: quantitation using strains expressing green fluorescent protein. // Infect immune. 2002. - Vol.70. - P. 3156-3163.

131. Weinstein R. Nosocomial infection update. Emerg Infect Dis. 1998. - Vol.4. -P.416-20.

132. Winkelstein J., Marino M., Johnston R. Chronic granulomatous disease: report on a national registry of 368 patients. // Med. 2000. - Vol.79. - P. 155-169.

133. Winterstein A.R., Bohndorf K., Vollert K., Wagner T., Gnekow A., Roemer F.W. Invasive aspergillosis osteomyelitis in children-a case report and review of the literature. // Skeletal Radiol.- 2010. Vol.39,№8. - P. 827-831.

134. Wise R., Hart T., Cars O., Streulens M., Helmuth R., Huovinen P., Sprenger M., Antimicrobial resistance is a major threat to public health. // BMJ. 1998. -Vol.317.-P. 609-610.

135. Yamazaki T., Yamashita Kume S., Murase S., Arisava M. Epidemiology of visceral mycoses: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. // J Clin Microbiol. -1999. Vol.37,№9. - P. 1732-1738.

136. Zmeili O.S., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update. // QJM. -2007. Vol.100. - P. 317-334.