Клинико-морфологические критерии эффективности гепатопротективной терапии при синдроме жирового гепатоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Жирков, Игорь Иванович

• Жирков, Игорь Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жирков, Игорь Иванович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о жировом гепатозе.

1.2. Современные представления о гепатопротективных средствах и их значение в коррекции синдрома жирового гепатоза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая часть исследования

2.1.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.1.2. Лабораторные, инструментальные и морфологические методы исследования.

2.1.3. Дизайн изучения гепатопротективных препаратов.

2.2. Экспериментальная часть исследования

2.2.1. Характеристика групп животных и модель длительного субтоксического повреждения печени.

2.2.2. Лабораторные, инструментальные и морфологические методы исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА ГЕПАТОПРОТЕКТИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ 3.1. Гепатопротективные эффекты гепатосана, урсодеоксихолевой кислоты и эссливера-форте.

3.2. Влияние гепатопротективных препаратов на качество жизни.

3.3. Обоснование взаимосвязей между клиническими, биохимическими показателями и результатами оценки качества жизни у обследованных.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ СУБТОКСИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ В

ЭКСПЕРИМЕНТЕ У ЖИВОТНЫХ

4.1. Общая характеристика животных и функционально-морфологического состояния печени при длительном субтоксическом повреждении.

4.2. Эффекты урсодеоксихолевой кислоты при длительном субтоксическом повреждении печени.

4.3. Морфологические критерии гепатопротективного действия урсодеоксихолевой кислоты.

4.4. Взаимосвязи между биохимическими и морфологическими показателями при длительном субтоксическом повреждении печени.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические критерии эффективности гепатопротективной терапии при синдроме жирового гепатоза»

Актуальность проблемы

Заболевания гепатобнлиарной системы являются одной из наиболее распространенных форм патологии органов пищеварения, имеющих тенденцию к росту (Подымова С.Д., 1997). По статистике ВОЗ около 30% взрослого населения страдает теми или иными заболеваниями печени. В Санкт-Петербурге за 2000-2001 гг. число гастроэнтерологических больных увеличилось на 9%. Ухудшение экологической обстановки, широкое применение антибиотиков, дисбиоз кишечника, нарушения обмена веществ, ожирение и т.д. способствуют формированию дистрофических, метаболических и воспалительных изменений паренхимы печени, что, в своей совокупности, может оказывать отрицательное воздействие на течение ряда иных заболеваний внутренних органов.

Жировой гепатоз является одним из самых часто встречающихся синдромов поражения печени. Его распространенность среди населения в последние годы неуклонно возрастает, растет частота заболеваний, на фоне которых он развивается (ИБС, атеросклероз, алкоголизм, сахарный диабет, ожирение, лекарственные поражения печени и т.д.). Так, в целом в популяции жителей Санкт-Петербурга частота жирового гепатоза составляет 11,3% (Бацков С.С., Гордиенко A.B., 1997).

Стало известно, что морфологическим субстратом жирового гепатоза является накопление липидов в гепатоцитах с формированием различной выраженности жировой дистрофии (от мелкокапельной дистрофии вплоть до развития жировых кист). С другой стороны, стало ясно, что этот синдром поражения печени может формироваться при таких распространенных заболеваниях, как ИБС, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение, при хронических инфекциях и др.

На сегодняшний день остается спорным вопрос о необходимости коррекции функционального состояния печени при жировом гепатозе. Благодаря фундаментальным исследованиям получено достаточное число фактов, которые свидетельствуют о том, что морфогенез заболеваний, связанных с нарушениями, в частности, липидного обмена (атеросклероз, ИБС) во многом связан с нарушениями функционирования и дистрофией гепатоцитов (Маянский Д.Н. и др., 1992). Кроме того, при длительно продолжающемся воздействии гепатотоксических факторов (алкоголь, гиперлипидемия, метаболические нарушения) возможно прогрессирование воспалительно-дистрофических изменений с развитием стеатогепатита и микронодулярного цирроза печени (Подымова С.Д., 1993). Поэтому многие исследователи полагают, что при любом заболевании внутренних органов, сопровождающемся признаками жирового гепатоза, требуется терапевтическая коррекция.

В последние десятилетия предложены многие препараты, которые получили наименование т.н. гепатопротекторов, претендующие на наличие фармакологических свойств, обеспечивающих защиту печени от повреждения экзогенными или эндогенными факторами и ускоряющих ее репаративную регенерацию после повреждения. Сегодня стало очевидно, что предлагаемые гепатопротекторы гетерогенны, включают вещества различных химических групп с разнонаправленным воздействием на метаболические процессы. С другой стороны стало ясно, что как исследователи, так и практические врачи, не в полной мере убеждены в эффективности применения гепатопротекторов. При этом одной из основных причин следует считать недостаточную изученность механизмов этих лекарственных средств.

Поэтому, принимая во внимание распространенность жирового гепатоза в клинике внутренних болезней, становится актуальным изучение этих препаратов при коррекции жирового гепатоза у больных с наиболее распространенными внутренними заболеваниями с целью улучшения общих результатов лечения, улучшения качества жизни больных, а также первичной профилактики стеатогепатита, желчнокаменной болезни и др.

С учетом изложенного и выделения нерешенных вопросов сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучить клинико-морфологические критерии эффективности гепатопротективных препаратов в коррекции жирового гепатоза у больных с наиболее распространенными внутренними заболеваниями (ИБС, гипертоническая болезнь в сочетании с ожирением, сахарный диабет 2 типа), а также осуществить оценку этих эффектов в эксперименте на модели длительного субтоксического повреждения печени у животных.

Задачи исследования.

1. Осуществить клинико-лабораторную и инструментальную оценку функционально-морфологического состояния печени у наблюдаемых больных с наличием синдрома жирового гепатоза.

2. Оценить в сравнительном исследовании необходимость включения некоторых гепатопротективных препаратов с целью улучшения функционального состояния гепатоцитов при наличии синдрома жирового гепатоза.

3. Оценить динамику качества жизни наблюдаемых пациентов в процессе применения изучаемых гепатопротективных препаратов.

4. В эксперименте на животных уточнить основные морфологические и функциональные изменения печени в процессе ее длительного субтоксического повреждения и оценить гепатопротективный эффект урсодеоксихолевой кислоты.

Научная новизна.

Осуществлено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обоснование синдрома жирового гепатоза у наблюдаемых больных с некоторыми внутренними заболеваниями и выделены его функционально-морфологические и инструментальные критерии.

Изучены гепатопротективные эффекты гепатосана, урсодеоксихолевой кислоты и эссенциальных фосфолипидов в составе комплексной коррекции жирового гепатоза при гипертонической болезни в сочетании с ожирением, ИБС и сахарным диабетом. Установлено, что наименее выраженным гепатопротективным действием обладают эссенциальные фосфолипиды, а наиболее выраженным - гепатосан и урсодеоксихолевая кислота.

Выявлено положительное влияние гепатопротективных препаратов на качество жизни у больных с синдромом жирового гепатоза. Показана взаимосвязь между клиническими, биохимическими признаками, качеством жизни у больных с наличием жирового гепатоза.

В эксперименте на животных изучены основные морфологические и функциональные изменения печени в процессе ее длительного субтоксического повреждения и доказаны гепатопротективный, антифибротический и противовоспалительный эффекты урсодеоксихолевой кислоты.

Практическая значимость

Уточнены клинико-лабораторные и инструментальные критерии диагностики синдрома жирового гепатоза при внутренних заболеваниях, которые следует учитывать в клинической практике.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения гепатопротективных средств (в частности, гепатосана, урсодеоксихолевой кислоты и эссливера) для коррекции синдрома жирового гепатоза, сочетанного с заболеваниями внутренних органов, что оказывает положительное влияние на течение и результаты терапии основного заболевания.

Обоснована высокая гепатопротективная эффективность нового отечественного препарата — Гепатосана, представляющего собой биологический продукт на основе сублимационно-высушенных клеток печени свиньи, что позволяет рекомендовать его к широкому внедрению.

Модель субтоксического повреждения печени в эксперименте и выделенные нами критерии могут быть использованы в дальнейших научных исследованиях при изучении эффектов известных и новых гепатопротективных средств.

Реализация и апробация результатов исследования

Результаты исследований используются в учебном и лечебном процессе кафедры общей терапии № 2 Военно-медицинской академии, 442 Окружном военном клиническом госпитале им. З.П. Соловьева. Экспериментальные данные используются в научных исследованиях филиала НИИ военной медицины.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Основные положения диссертационного исследования доложены: на пятом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2003» (сентябрь 2003 года); Санкт-Петербургской медицинской ассамблее-2003 «Врач-провизор-пациент» (ноябрь 2003 года); на втором международном симпозиуме, посвященном 65-летию образования Хабаровского края «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (октябрь 2003 года); Девятой Российской Неделе Гастроэнтерологии в Москве (октябрь-ноябрь 2003); 8-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург — Фармакотерапия - 2004» (май 2004 года); научно-практических конференциях 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева (2003, 2004).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Жирков, Игорь Иванович

4. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании соответствующих разделов терапии и клинической фармакологии в медицинских ВУЗах.

113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с хроническими заболеваниями внутренних органов в комплекс обследования целесообразно включать сонографию печени с определением, прежде всего, ее размеров и степени эхогенности. Целесообразна также лабораторная оценка функционального состояния печени.

2. При наличии признаков жирового гепатоза в схемы базисной терапии основного заболевания целесообразно включать гепатопротективные препараты.

3. Наиболее активными гепатопротективньши эффектами обладают гепатосан и урсодеоксихолевая кислота. Гепатосан целесообразно назначать в минимальной суточной дозе 0,8 грамма (по 2 капсулы 2 раза в день) и средней продолжительностью курса . 10-14 дней. Урсодеоксихолевую кислоту целесообразно назначать в дозе 10 мг/кг в сутки (при массе 70-80 кг - 1 капсула 3 раза в день) на протяжении 3 недель и более.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жирков, Игорь Иванович, 2004 год

1. Алексеева И.Н., Березовский В.А. и др. Влияние хенофалька на состояние печени у интактных животных и при экспериментальном гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. - Т.57, №1. -С.35-38.

2. Алимова Е.К., Аствацатурьян А.Т., Жаров JT.B. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний. М.: Медицина, 1975.-280 с.

3. Бабак C.B. Возможности использования полиненасыщенных жирных кислот, антиоксидантов и комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением в терапии хронических заболеваний печени: Автореф. дис. . канд. мед. наук СПб, 2002. - 23 с.

4. Бацков С.С., Ткаченко Е.И. Основы клинической гепатологии. СПб., 1997.- 103 с.

5. Бацков С.С., Гордиенко A.B. Клиническая гепатология и панкреатология. СПб.: ВМедА, 1998. - 287 с.

6. Бацков С.С. Клинико-инструментальная диагностика неопухолевых заболеваний гепатобилиарной системы: Автореф. дис. . д. мед. наук СПб., 1996.-45 с.

7. Бацков С.С., Гордиенко A.B. Болезни печени и поджелудочной железы. -СПб., 1997.-224 с.

8. Блинков И.Л., Чехмакина О.В. Опыт клинического применения гепатопротективного средства легалона // Клиническое значение препараталегалон. Материалы симпозиума г. Москва, 7 апреля 1981 г. / Под ред. проф. Логинова A.C.-М., 1981.- 186 с.

9. Блюгер А.Ф., Максимова JI.A., Карташова О.Я. и др. Исследования механизма влияния алкоголя на печень на примере острого алкогольного гепатита // Успехи гепатологии. Рига, 1978. - Вып.7. - С. 202-221.

10. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига: Звайгзне, 1994.-405 с.

11. Броданова М. Легалон в лечении хронических заболеваний печени // Клиническое значение препарата легалон. Материалы симпозиума г. Москва, 7 апреля 1981 г. / Под ред. проф. Логинова A.C. -М. 1981. - 186 с.

12. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия // Практикующий врач. — 2002. №1. - с. 36-38.

13. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // РМЖ- 2001. -Т.З, №1 (3) С. 56-58.

14. Венгеровский А.И. Эффективность и механизм действия гепатопротекторов при экспериментальном токсическом поражении печени: Автореф. дис. . д. мед. наук-М., 1991. -40 с.

15. Власова H.A., Фаизова Л.П., Максютова С.С., Лузин В.Ю. Оценка клинической эффективности отечественного препарата «гепатосан» у больных хроническими гепатитами // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. -Т.11, №5. - С.73.

16. Гладских Л.В., Штукарева М.Ю. Высокоэффективное лечение заболеваний печени клеточным препаратом «Гепатосан» // Кремлевская медицина. 2002. - № 1. - С. 24.

17. Голофеевский В.Ю. Клинико-морфологические варианты язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (особенности клинической картины, регуляции, морфогенеза, лечения и профилактики): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб.: ВМедА, 1994. 48 с.

18. Горбаков В.В., Калинин A.B., Галик В.П., Каршиева A.B. Гептрал -новое средство лечения диффузных заболеваний печени // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - №4. - С. 98-101.

19. Григорьев П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика // РМЖ 2002. - Т.4, №1. - С. 47-49.

20. Гришина И. А., Лахин В. В., Никитин А. В., Кобзев С. И. Клиническая эффективность препарата «гепатосан» при лечении больных с алкогольным поражением печени // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. -Т.11, №5. - С. 75.

21. Дунаевский O.A. Дифференциальная диагностика заболеваний печени. -Л., 1985.-264 с.

22. Дибров А.Д., Петухов В.А., Сон Д.А., Брюшков А.Ю. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарнойсистемы при экспериментальной дислипидемии // БЭБМ, 2000 г. Т. 130, №7.-С.45-51.

23. Иваников И.О., Петухова Т.В., Зубарев A.B. Опыт применения препаратов желчных кислот в практике гастроэнтеролога // Кремлевская медицина. Клинический вестник, 1998 г. № 2. - С. 23-24.

24. Иванова О.В. Клиническая оценка применения препарата группы актопротекторов беметила у больных хроническими гепатитами: Автореф. дис. . канд. мед. наук — СПб., 2001. 19 с.

25. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // РМЖ- 1999 г.-№4.-С. 14-17.

26. Иноземцев С.С. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение свободнорадикальных окислительных процессов при заболеваниях органов пищеварения: Дис. . д-ра мед. наук. — СПб., 1997. — 621 с.

27. Ионова Т.Н., Новик A.A., Гандек Б. и др. Качество жизни здорового населения Санкт-Петербурга // Исследование качества жизни в медицине. — СПб.: Элби, 2000. С.54-57.

28. Крыстев Л.П., Ташев Т.А. Изменения в гепатоците под воздействием алкоголя и различных режимов питания // Ультраструктурная патология печени. Рига: Зинатне, 1984. — С. 72-74.

29. Клименко Е.Д. Гиперлипопротеидогенная микроангиопатия в генезе органной патологии и патогенетические подходы к её коррекции: Автореф. дис. . д. мед. наук. М., 1994. - 42 с.

30. Клименко Е.Д., Поздняков О.М. Роль дислипопротеидемии в генезе хронического гепатита // БЭБМ, 1992 г. Т. 114, № 10. - С. 437-438.

31. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер, 1995. - 298 с.

32. Косых В.А., Подрез Е.А., Новиков Д.К. и соавт. Первичная культура гепатоцитов модель для изучения метаболизма липопротеинов в печени человека // Атеросклероз человека, М.: Наука, 1989. - С. 71-90.

33. Кузнецова Э.Э., Никифоров С.Б., Кузнецов Н.П. и соавт. Функциональное состояние печени у больных коронарным атеросклерозом после проведения трансплантации комплекса фетальных тканей // БЭБМ, 1998 г.-прил. 1-С. 154-155.

34. Курданов ХА, Хашимов ХА. Коронарный атеросклероз и липопротеиды высокой плотности плазмы крови // Атеросклероз человека., М.: Наука, 1989. С. 204-230.

35. Лебедев С.П. Жировая дистрофия // Итоги науки и техники. Серия Патологическая анатомия. М., 1980. - Т. 2 - С. 70 - 98.

36. Лебедев С.П. Паренхимотозные дистрофии // Общая патология человека / Под ред. А.И. Струкова и др. М., 1982, С. 14 -32.

37. Лебедев С.П. Морфология и морфогенез висцеральных проявлений хронического алкоголизма// Арх. пат. 1982. - Вып. 5. — С. 80 - 86.

38. Логинов A.C., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-240 с.

39. Логинов A.C., Аруин Л., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Пункционная биопсия в диагностике хронических заболеваний печени // Тер. арх. 1996. -Т. 68, № 2. - С. 5-8.

40. Логинов A.C., Аруин Л.И. Возможности и ограничения морфологической диагностики заболеваний печени // Тер. архив. 1980. - № 2.-С. 3-8.

41. Логинов A.C., Аруин Л., Шепелева С.Д., Блок Ю.Е. Динамика морфологических изменений при хронических заболеваниях печени // Сов. мед. 1982. - № 8. - С. 18-24.

42. Логинов A.C., Аруин Л., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Клинико-морфологическая динамика хронических диффузных заболеваний печени // Тер. архив. 1981.-№ 11.-С. 50-58.

43. Лядов В.Р. Основы теории вероятностей и математической статистики: Для студентов медицинских ВУЗов. // Информационно-аналитическая библиотека. Вып. 2. - СПб., 1998. - 108 с.

44. Малеев А., Коларски В. и др. Изучение действия препарата легалон при хронических заболеваниях печени // Клиническое значение препарата легалон. Материалы симпозиума г. Москва, 7 апреля 1981 г. / Под ред. проф. Логинова A.C. М., 1981. - 186 с.

45. Мансуров Х.Х. Алкоголь и поражение печени // Успехи гепатологии. -Рига, 1978. Вып.7. - С. 179 - 189.

46. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К. Этанол и печень // Проблемы гастроэнтерологии. / Под ред. Х.Х. Мансурова. Душанбе: Донши, 1985. -Вып. 6. - С. 57-74.

47. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К. Кардинальные вопросы алкогольной болезни печени // Тер. архив. — 1988. № 7. - С. 69-73.

48. Мансурова И.Д., Ганиев Х.Г., Молчагина Р.П. Аминокислоты печени при ее заболеваниях // Успехи гепатологии. Рига, 1978. - Вып. 7. — С. 55 -75.

49. Маянский Д.Н., Виссе Э., Декер К. Новые рубежи гепатологии. РАМН, Сибирское отделение Новосибирск, 1992. — 264с.

50. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., и др. Эффективность эссенциале-форте при жировой дистрофии печени алкогольной этиологии // Росс. журн.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т. 8, № 5. - С. 191.

51. Морозов И.А. Метаболические аспекты морфогенеза липидных включений в печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003 - № 1.-С. 60-64.

52. Мусслеиус С.Г., Васина Н.В., Гладских JI.B. Применение ксеногенных лиофилизированных гепатоцитов в лечении острых и хронических заболеваний печени // Анестезиология и реаниматология. 1998. — № 6. — с.41-43.

53. Мухин A.C. Алкогольная болезнь печени: Автореф. дис. . д. мед. наук -М., 1980.-31 с.

54. Нагорнев В.А., Назаров П.Г., Полевщиков A.B. и соавт. Атерогенез и реакция «острой фазы» печени // Арх. пат. 1998. - №6. - С. 67-74.

55. Нагорнев В.А., Яковлева O.A., Мальцева C.B. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке // Вест. РАМН, 2000 г. № 10. - С. 45-50.

56. Новик A.A., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

57. Оковитый C.B. Клиническая фармакология гепатопротекторов. / ФАРМ индекс: Практик, вып. 3. СПб.: «ФАРМ индекс», 2002. - С. 33-58.

58. Оковитый C.B. Протеинсинтетические и иммунные механизмы защитно- репаративных эффектов гепатотропных эффектов гепатотропных средств: Автореф. дис. . канд. мед. наук -СПб., 1995. — 24 с.

59. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - 544 с.

60. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1984. - 478 с.

61. Покровский С.Д. Роль печени в поддержании гомеокинеза // Успехи гепатологии. Рига, 1978. - вып.7. — С. 5 - 21.

62. Преображенский В.Н., Таяновский В. Ю. Эффективность урсодеоксихолевой кислоты в лечении хронического алкогольного гепатита // Клиническая медицина 1998. - Т. 76, № 5. - С. 26 - 28.

63. Репин B.C. Современные молекулярно-клеточные основы липопротеидной теории атеросклероза. М.: «ВНИИМИ», 1987. - 69 с.

64. Репин B.C., Смирнов В.Н. Фундаментальные науки против атеросклероза. -М.: Союзмединформ, 1989. 71 с.

65. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. М., 1998. -215 с.

66. Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Батурина И.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1995.-Т. 59, №1.- С. 24-26.

67. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гемостаза. — М.: Медицина, 1977.-349 с.

68. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. - 336 с.

69. Серов В.В. Морфологическое исследование в диагностике и лечении острых и хронических заболеваний печени // РМЖ — 1996. Т. 4, № 3. — С. 179-182.

70. Сидорин B.C. Методика гистометрического исследования органов иммунной системы // Актуальные вопросы патологической анатомии травматической болезни у раненых в Афганистане. Труды Военно-медицинской академии. СПб.: ВМедА, 1995. - Т. 238. - С. 99-111.

71. Синельник О.Д., Карпезо H.A. Функциональные и морфологические изменения в изолированной печени под воздействием препаратов желчных кислот. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998 г. -Т.8, №5.-С.193.

72. Скакун Н.П., Мосечук И.П. Эффективность витогепата и сирепара в сочетании с карсилом при хроническом поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. — Т. 55, № 1. - С. 61-63.

73. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. М.: Медицина, 1985.-528 с.

74. Тареев Е.М. Тареева И.А. Хронические гепатиты и циррозы // Многотомное руководство по внутренним болезням. -М.: Медицина, 1965. — Т. 5.-С. 306-477.

75. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Рос. Кардиол. Ж. 1999. —№ 5.-С. 48-56.

76. Топарская В.Н. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена. М.: Медицина, 1970. - 248 с.

77. Федоров И.Г., Байкова И.Е., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит. Вопросы клиники, диагностики, лечения // Клиническая фармакология и терапия. 2002 г. - Т. 1, № 11. - С. 33-38.

78. Финтельман В. Клинический опыт применения силимарина // Клиническое значение препарата легалон. Материалы симпозиума г. Москва, 7 апреля 1981 г. / Под ред. проф. Логинова A.C. М., 1981. - 186 с.

79. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1988.-301 с.

80. Шевченко IO.JI. Концепция исследования качества жизни в здравоохранении России // Исследование качества жизни в медицине. -СПб.: Элби, 2000 г. С. 3-22.

81. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. М.: Гоэтар Медицина, 1999.-864 с.

82. Шуленин С.Н., Голофеевский В.Ю., Бойцов С.А. и др. Пособие по диагностике и клинической морфологии хронических гепатитов. / Под ред. проф. Бойцова С.А. СПб.: ВМедА, 2001. - 74 с.

83. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002. -266 с.

84. Abittan С., Lieber С. Alcoholic liver disease // Clin. Perspect. in Gastroenterol., Sept. Oct. 1999. - P. 257-63.

85. Abraham R., Kumar N.S., Kumar G.S. et al. Synthesis and secretion of apo-B containing lipoproteins by primary cultures of hepatocytes isolated from rats fed atherogenic diet//Atherosclerosis. 1993.-Vol. 100; № l.-P. 75-83.

86. Angermuller S., Dariush H. Imidazole-buffered osmium tetroxide: an excellent stain for visualisation of lipides // Histochem. J. 1982. - Vol. 14. - P.823.835.

87. Aleynik M.K., Leo M.A., Aleynik S.I., Lieber C.S. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P-450 2E1 by ethanol and corrects its iron-induced decrease // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1999. -№23 (l).-P. 96-100.

88. Aleynik S.I., Leo M.A., Aleynik M.K., Lieber C.S. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - Feb; 22 (1) - P. 192-196.

89. Alpers D., Sabesin S. Fatty liver: biochemical and clinical aspects // Diseases of the liver. / Eds. L. Schiff, E. R. Schiff Philadelphia, Toronto, 1982. -P. 813-845.

90. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism // Eur. Heart J. 1998. - № 19. - P. 20-23.

91. Bhakdi S. et al. Complement activation and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidised LDL enchances complement activation. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1999. -№ 19-P. 2348-2354.

92. Bolck F., Machnik G. Spezielle pathologische Anatomie, Leber und Gallenwege. Berlin, 1978, Bd 10. — 1002 S.

93. Cirillo N. W., Zwas F. R. Ursodeoxycholic acid in treatment chronic liver disease // Amer. J. Gastroent. 1994. — Vol. 9. - P. 89.

94. Clemmesen J.O., Hoy C.E., Jeppesen P.B., Ott P. Plasma phospholipid fatty acid pattern in severe liver disease // J. Hepatol. 2000. - Mar; 32 (3). -P. 481487.

95. Creufzfeldf W., Frerichs H., Sickinger K. Liver diseases and diabetes mellitus // Progress in liver diseases. / Eds. H. Popper, P. Schaffner. New York. -1970.-Vol. 3.-P. 371-407.

96. Davis M. Drugs and hepatotoxicitv // Gastroenterology. Liver. / Eds. R. Williams, W. C. Maddrey. London, Boston, 1983. - P. 133—164.

97. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. - 24: 787-810.

98. Drenick E., Simmons F., Murphy J. Effect on hepatic morphology of treatment of obesity by fasting, reducing diets and small-bowel bypass // New Engl. J. Med. 1970. - Vol. 282. - P. 829-834.

99. Fisher M. M., Paradine M. E. Influence of ursodeoxycholic acid biochemical parameters in cholestatic liver disease // Gastroenterology. 1989. - Vol. 90. - P. 1725.

100. Friis H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987//J. Intern. Med. 1992. - P. 133-138.

101. Galambos J. T. Cirrhosis. Philadelphia: Saunder, 1979. - 376 p.

102. Ghlshan I., Greene H. Inborn errors of metabolism that lead to permanent liver injury // Hepatology. A textbook of liver disease / Eds. D. Zakim, T. D. Boyer. Philadelphia, London, Toronto, 1982. - P. 1084-1137.

103. Goldstein JL, Brown MS Regulation of low-density lipoprotein receptors: implications for pathogenesis and therapy of hypercholesterolemia and atherosclerosis. Circulation 1987. Vol. 76; №3 - P. 504- 507.

104. Heuman D. M. Hepatoprotective properties of ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 1993. - Vol. 6. - P. 1865-1870.

105. Hornboll P. Olsen T. S. Fatty changes in the livera. The Relation to age, over-weight and diabetes mellitus Acta path, microbiol. scand. - 1982. — Vol.90. -P. 199-205.

106. Kalk H. The relationship between fatty liver and diabetes mellitus // Germ. Med. Mon. 1960. - Bd. 5. - S. 81.

107. Knauer M. C. Percutaneous biopsy of the liver // Gastroenterology. — 1978.- Vol. 74.-P. 101-102.

108. Koch H. K., Gropp A., Oehlert W. Drug-induced liver injury in liver biopsies of the years 1981 and 1983, their prevalence and type of presentation. — Pathol. Res. and Prart. 1985. - Vol. 179. - P. 469-477.

109. Leuschner U., Leuschner M., Strohm W. D. et.al. Laparoscopic und Blindpunk-tion in der modernen Leberdiagnostik. — Leber, Magen, Darm, 1981. — Bd. 11.-S. 245-250.

110. Lieber C., De Carll L., Rubin E. Sequential production of fatty liver, hepatitis and cirrhosis in sub-human primates fed ethanol with adequate diets // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 72. - P. 437-441.

111. Lieber C. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and precursor role for hepatitis and cirrhosis // Panminerva Med. 1976. - Vol. 18. - P. 346-358.

112. Lieber C. Pathogenesis and early diagnosis of alcoholic liver injure // New Engl. J. Med. 1978. - Vol. 298. - P. 888-893.

113. Lieber C. Alcohol, protein metabolism and liver injury // Gastroenterology.- 1980. Vol. 79. - P. 373-390.

114. Lieber C. S. Alcohol and the liver: 1984 up date // Hepatology. 1984. -Vol. 4.-P. 1243-1260.

115. Linton M.F., Atkinson J.B., Fazio S. Prevention of atherosclerosis in apolipoprotein E- deficient mice by bone marrow transplantation // Science 1995. -Bid. 276.-P. 1034-1037.

116. Mi L.J., Mak K.M., Lieber C.S. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC) // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. - Feb; 24(2). - P. 207-212.

117. Nasrallalt S., Nassar V. H., Gulambos J. T. Importance of terminal hepatic ve-nul thickening // Arch. Path. Lab. Med, 1980. - Vol. 104, P. 84-86.

118. Ockner R. Drug-induced liver disease // Hepatology. A textbook of liver disease. / Eds. D. Zakim, Th. D. Boyer. Philadelphia, London, Toronto, 1982. -P. 691-722.

119. Oram J., Yokoyama S. Apolipoprotein-mediated removal of cellular cholesterol and phospholipids // J. Lipid Res. 1996. - Bid. 37. - P. 2473-2421.

120. Plevris J.N., Hayes P.C., Bouchier I.A.D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1991. —№ 3. -P. 653-656.

121. Poniachik J., Baraona E., Zhao J., Lieber C.S. Dilinoleoylphosphatidylcholine decreases hepatic stellate cell activation // J. Lab. Clin. Med. 1999. - Apr; № 133 (4). -P.342-348.

122. Popper H. Die Leberfibrose. Leber, Magen, Darm. - 1979. - Bd. 8. - S. 65-72.

123. Raptopoulos V., Karellas A., Bernstein J. et al. Value of dualenergy CT in differentiating focal fatty infiltration of the liver from low-density masses // Am. J. Roentgenot. 1991. - Bid. 157. - P. 721.

124. Robbins S., Cotran R., Kumar V. Pathologic basis of disease. 3rd ed. -Philadelphia, London, Toronto: W. B. Saunders Company, 1984. 1598 p.

125. Roschlau G. Drug-induced liver damage a challenge to liver biopsy interpretation // Zbl. allg. Pathol. Anat. - 1988. - Bd. 134. - S. 153-158.

126. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999.-Bid. 340.-P. 115-121.

127. Rubbia-Brandt L„ Leandro G. Spahr L. et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 // Histopathology. 2001. - Vol. 39. - P. 119-124.

128. Rubin E., Lieber C. Fatty liver, alcoholic hepatitis and cirrhosis produced by alcohol in primates//New Engl. J. Med. 1974. - Vol. 290.-P. 128-135.

129. Rubin E., Lieber C. Relation of alcoholic liver injury to cirrhosis // Clin. Gastroent. 1975. - Vol. 4. - P. 247-272.

130. Ruebner B. H., Montgomery C. K. Pathology of the liver and biliary tract -New York: Wiley & Sons, 1982 371 p.

131. Sherlock S. Diseases of the liver and biliary system. 7th. edn. Oxford: Blackwelt Scientific Publications. - 1985. - 821 p.

132. Scheuer P. Liver biopsy interpretation. 3rd ed. London: Bailliere 8c. Tindall, 1980.- 171 p.

133. Scheuer P. J. The morphology of alcoholic liver disease. Brit. med. Bull. -1982, Vol. 38.-P. 63-65.

134. Schiano TD, Black M. Drug-induced and toxic liver disease. In: Friedman LS, Keefe EB, Maddrey WC (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill Livingstone, 1998.-P. 103-23.

135. Thaler H. Leberkrankheiten: Histologie, Pathophvsiologie. Klinik. Berlin, Heidelberg, New York: Springer - Verlag, 1982.-456 S.

136. Teli M.R., James O.F.W., Burt A.D. et al. The natural of non-alcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology 1995, 22: 1714.

137. Thaler H. Fatty change//Bailliere's clin. Gastroent. 1988. - Vol. 2, № 2. -P. 453-462.

138. Thomas C. Pathomorphologische Befunde beim Diabetes mellitus // Med. Welt. 1983. - Bd. 34, № 1. - S. 20-21.

139. Van de Meeberg P. C. et al. Therapy with ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease // Scand. J. Gastroent. 1993. - Vol. 28. - P. 15-20.

140. Van Wals L., Lieber Ch. Early periveneular sclerosis in alcoholic fatty liver: an index of progressive liver injury. Gastroenterology. — 1977. - Vol. 73. - P. 646-650.

141. Yokode M, Hammer RE, Ishibashi S et al. Diet-induced hypercholesterolemia in mice: prevention by overexpression of LDL receptors, // Science. 1990.-Bid. 250.-P. 1273-1275.

142. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M. et al. SF-36 health survey: Manual and Interpretation guide. Boston, 1993.

143. Zaitoun A.M., Mardini H.A., Awad S. et al. Quantitative assessment of fibrosis and steatosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis C // J. Clin. Pathol.-Vol. 54.-P. 461-465.

144. Zern M.A., Leo M.A., Giambrone M.A., Lieber C.S. Increased type I procollagen mRNA levels and in vitro protein synthesis in the baboon model of chronic alcoholic liver disease // Gastroenterology. 1985. - Nov; 89(5). - P. 1123-1131.

145. Zimmerman H. J. Drug-induced chronic hepatic disease // Med. Clin. N. Amer. 1979. - Vol. 63. - P. 567.