Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, доктор медицинских наук Данилова, Ирина Анатольевна

• Данилова, Ирина Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Данилова, Ирина Анатольевна

Введение.

1 Современное состояние проблемы.

1.1 Медико-демографические особенности рака желудка.

1.1.1 Современные медико-демографические показатели, контингенты и факторы риска.

1.1.2 Проблемы оптимизации клинико-морфологической и прогностической оценки рака желудка.

1.1.3 Групповая (по P. Lauren) и современная международная по ВОЗ) гистологические классификации рака желудка.

1.2 Инновационные подходы к комплексной диагностике рака желудка.

1.2.1 Матриксные металлопротеиназы в морфологической диагностике рака желудка.

1.2.2 Особенности и перспективы изучения метаболизма фермента циклооксигеназы.

2 Материалы и методы.

2.1 Материалы.

2.2 Методы.

2.2.1 Макроскопическое исследование.

2.2.2 Микроскопическое исследование.

2.2.3 Морфометрическое исследование.

2.2.4 Прогностическое исследование.

3 Комплексный анализ рака желудка на популяционном уровне.

3.1 Клинико-морфологическая характеристика.

3.2 Гистологическая характеристика.

3.3 Прогностическая характеристика популяционного материала.

4 Комплексный анализ рака желудка на госпитальном уровне.

4.1 Клинико-морфологическая и прогностическая характеристика.

4.2 Гистологическая характеристика.

5 Клинико-морф о логические и иммуногистохимические особенности гистологических классификационных форм рака желудка.

5.1 Кишечный рак желудка.

5.1.1. Клинико-морфологические особенности кишечной формы рака желудка.

5.1.2. Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов кишечной формы рака желудка.

5.1.3 Иммуногистохимические особенности кишечной формы рака желудка.

5.2 Диффузный рак желудка.

5.2.1 Клинико-морфологические особенности диффузной формы рака желудка.

5.2.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов диффузной формы рака желудка.

5.2.3 Иммуногистохимические особенности диффузной формы рака желудка.

5.3 Неклассифицируемый рак желудка.

5.3.1 Клинико-морфологические особенности неклассифицируемого рака желудка.

5.3.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов неклассифицируемого рака желудка.

5.3.3 Иммуногистохимические особенности неклассифицируемого (смешанного) рака желудка.

6 Сравнительная клинико-морфологическая гистологическая, иммуногистохимическая характеристика кишечной, диффузной, смешанной форм рака желудка.

6.1 Сравнительная клинико-морфологическая характеристика.

6.2 Сравнительная гистологическая, гистохимическая, иммуногистохимическая характеристика.

7 Обсуждение результатов собственных исследований.

7.1 Клинико-морфологические особенности популяционных наблюдений рака желудка.

7.2 Клинико-морфологические особенности госпитальных наблюдений рака желудка.

7.3 Комплексное гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследование классификационных форм рака желудка.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологический и популяционный анализ рака желудка с оценкой критериев выживаемости»

Рак желудка (РЖ) остается актуальной проблемой современной медицины, определяемой стабильно неудовлетворительными мировыми и федеральными медико-демографическими показателями [20, 47, 183]. Остаются предметом дискуссий современные клинико-морфологические особенности опухолевого роста: тендерные, возрастные, топографические, макроскопические, микроскопические, морфофункциональные, молекулярно-генетические [21, 32, 47, 259, 324]. Устойчиво высокая заболеваемость и смертность, поздняя диагностика и неблагоприятный прогноз РЖ сочетаются с отсутствием государственных профилактических скрининг - программ, эффективно выявляющих за рубежом ранние, клинически латентные формы опухоли [91, 110, 156, 239, 308]. По-прежнему невысока (21% - 56%) возможность излечения не только местно-регионарных, но и локализованных форм РЖ, что определяет необходимость дополнения международных прогностических критериев «р-ТЫМ» гистологическими биомолекулярными показателями опухолевого роста [1, 14, 17, 44,86].

Сохраняются проблемы прикладной классификационной гистологической оценки РЖ по системе ВОЗ (2000 г.), в частности: отсутствуют четкие критерии выделения гистологического варианта и гистологической формы опухоли; неоднозначны и преимущественно описательны принципы кодирования; не определена биологическая, рубрикационная и предсказательная сущность группы неклассифицируемых опухолей [1, 17]. Субъективные трудности классификационной оценки дополняются объективными органоспецифическими особенностями РЖ, в частности, фенотипической гетерогенностью опухолевого пролиферата [4, 12, 15, 26, 40, 225]. Такое положение не исключает субъективный подход к клинико-морфологической диагностической, лечебно-тактической, учетно-статистической госпитальной и популяционной оценке РЖ, свидетельствует о существенных проблемах современного стандарта исследования с необходимостью как его анализа, так и рациональной коррекции и определяет актуальность, цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: комплексное сравнительное исследование современных медико-демографических особенностей и критериев комплексной диагностической, клинико-морфологической (гистологической, гистохимической, иммуногистохимической), прогностической госпитальной и популяционной оценки РЖ.

Задачи исследования:

1. Популяционный анализ эпидемиологических клинико-морфологических, прогностических особенностей и принципов госпитальной оценки РЖ у жителей Санкт-Петербурга (1994 - 2006 гг.).

2. Госпитальный клинико-морфологический и прогностический анализ РЖ (формы; показатели внутриорганного и внеорганного распространения опухоли - критерии «р-ТММ»; клиническая стадия) за период 1991 - 2006 гг.

3. Комплексная сравнительная клинико-морфологическая (топографическая, макроскопическая, гистологическая, морфофункциональная, гистохимическая) и прогностическая характеристика паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при типовых — кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) - гистологических формах (ГФ) РЖ (классификация ВОЗ - РХаигеп, 2000).

4. Сравнительное клинико-морфологическое и прогностическое изучение неклассифицируемой формы РЖ (ВОЗ, 2000) с выявлением комплекса гистологических, иммуногистохимических (ИГХ), прогностических критериев сходства и различия с типовыми классификационными ГФ опухоли.

5. Сравнительное ИГХ изучение пролиферативных (Кл67, РСИА), апоптотических (Ьс1-2), ферментативных (матриксные металлопротеиназы ММР-2, ММР-9; циклооксигеназа СОХ-2), ангиогенных (УЕОР, СБ31) особенностей основных ГФ РЖ.

6. Комплексное клинико-морфологическое изучение ранних опухолевых изменений СОЖ.

7. Разработка дифференииальнсьдиагаостического классификационного, клинико-морфологического и предсказательного алгоритма выделения типовых ГФ РЖ.

Научная новизна исследования. Впервые проведено многоуровневое (популяционное, госпитальное) и многоплановое (клинико-морфологическое, ИГХ, прогностическое) исследование РЖ. Научно обоснованы современные медико-демографические клинико-морфологические и прогностические особенности РЖ: возрастно-половая, с установлением контингентов риска, и морфологическая структура; показатели выживаемости; методологические основы госпитальной морфологической и учетно-статистической верификации. Впервые обоснована клинико-морфологическая и прогностическая рациональность выделения из категории НКРЖ (ГК ВОЗ, 2000) смешанной (сочетанной) ГФ РЖ (СРЖ). Получены новые научные данные о гистогенетических, морфогенетических, клинико-морфологических, гистохимических, ИГХ (РСК-, Ki67-, PCNA-, bcl-2-, CD3 l-,VEGF-o6yсловленных) особенностях паренхиматозного, стромального компонентов РЖ и их взаимоотношениях. В выделенных ГФ РЖ впервые изучен метаболизм ферментов, циклооксигеназы (СОХ)-2, матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) с обоснованием морфогенетических механизмов формирования внеклеточного опухолевого матрикса. Впервые в выделенных ГФ РЖ исследованы топографические, качественные и количественные особенности стромально-клеточных реакций (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD56, CD68) на разных этапах инвазивного роста. Получены принципиально новые научные данные о комплексе биомолекулярных (Ki67, PCNA, bcl-2, CD31, VEGF, ММР-2, ММР-9, СОХ-2-опосредованных) показателей параопухолевой СОЖ.

Практическая значимость исследования. Данными об эпидемиологических особенностях РЖ обоснована необходимость разработки федеральных скрининг - программ. Внесением конкретных и новых предложений усовершенствована комплексная диагностическая клинико-морфологическая и прогностическая оценка РЖ на дооперационном (фиброгастроскопия), интраоперационном (биопсия) и послеоперационном (хирургический материал) госпитальных этапах. Впервые применены и усовершенствованы критерии диагностики раннего (без узлообразования) РЖ (Murakami Т., 1979). Подтверждена эффективность широкой вырезки онкологического хирургического материала для выявления основных и вариантных форм РЖ. Усовершенствован способ фиксации операционного материала (рационализаторское предложение «Модификация метода изготовления гистологических препаратов» № 1826 от 23.10.2009 г.; заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.; в соавторстве). Разработаны критерии направленного морфологического исследования опухоли и фона с учетом групповых особенностей внутриорганного распространения РЖ. Обоснована возможность интраоперационной оценки микроскопических (горизонтальных, вертикальных) границ опухоли с коррекцией объема резекции при ИГХ исследовании экспрессии СОХ-2. Конкретизированы направления интраоперационной ревизии регионарного и отдаленного лимфатического русла с учетом особенностей лимфогенного распространения КРЖ, ДРЖ, СРЖ. Установленными клинико-морфологическими и прогностическими особенностями дополнительно выделенной смешанной формы ГФ РЖ обоснована рациональность ее включения в ГК ВОЗ (2000 г.). Представленными показателями выживаемости при КРЖ, ДРЖ, СРЖ оптимизирована диагностическая, клинико-морфологическая и предсказательная значимость гистологического исследования РЖ. Обоснована рациональность включения гистологической формы опухолевого роста в комплексную систему госпитальной оценки РЖ. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической морфологии «Рабочий протокол исследования операционного материала» и «Алгоритмы диагностической, клинико-морфологической, прогностической оценки основных ГФ РЖ» (табл. 2.6, 9.1, 9.2.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная популяционная структура опухолей желудка характеризуется рядом существенных кпинико-морфологических особенностей, что требует сравнительного комплексного изучения на госпитальном материале.

2. Классификационные критерии действующей системы ВОЗ (2000 г.) снижают эффективность популяционной и госпитальной лечебно-диагностической, учетно-статистической, прогностической оценки РЖ.

3. Современная классификационная оценка РЖ с выделением кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и неклассифицируемой (НКРЖ) форм требует дополнительного выделения из НКРЖ смешанной формы опухолевого роста.

4. Рекомендацию выделения и включения в ГК ВОЗ - РХаигеп смешанного РЖ (СРЖ) определяет:

- значительное число опухолей с различным топографическим и качественно-количественным сочетанием структур КРЖ и ДРЖ;

- особенности внутриорганного и внеорганного опухолевого роста;

- наиболее неблагоприятный прогноз.

5. РЖ на разных этапах распространения, независимо от формы роста, характеризует сочетание широкой (в пределах нозологической формы и отдельного наблюдения) морфологической вариабельности и топографического, количественно-качественного и морфогенегического постоянства паренхиматозно-стромальных взаимоотношений.

6. Морфологическая предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика ранних опухолевых изменений СОЖ (в том числе в краях резекции) оптимизируется рядом биомолекулярных (пролиферативных/Ю67+, РСЫА+, апоптотических/Ьс1-2+, коллагенолитических/ММР-2+, ММР-9+, ангиогенных/СБ31+, УЕСР+, провоспалительных/СОХ-2+) паренхиматозно-стромальных показателей.

7. Биологические и прогностические групповые (в выделенных ГФ) особенности РЖ определяют рациональность включения микроскопических показателей в рабочий стандарт исследования опухоли, наряду с системой «р-TN, М», не учитывающей ее морфологический профиль.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы широко используются в учебном и лечебно-диагностическом процессе ряда федеральных ВУЗов и стационаров: г.Санкт-Петербурга (патологоанатомическое, хирургическое отделения больницы им. императора Петра Великого; кафедры патологической анатомии и хирургических болезней №1 СПбГМА им. И.И. Мечникова; лаборатория морфологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России); г.Уфы (патологоанатомическое отделение республиканской больницы, кафедры патологической анатомии и общей хирургии Башкирского медуниверситета); г.Смоленска (областной институт патологии, кафедра патологической анатомии медицинской академии); г. Челябинска (областное патологоанатомическое бюро, кафедра патологической анатомии с секционным курсом медицинской академии); г.Миасса (патологоанатомическое отделение городской больницы); г.Саранска, Республика Мордовия (кафедра патологии с курсом патологической физиологии Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева); г.Витебска, Республика Беларусь (областное патологоанатомическое бюро, кафедры патологической анатомии и онкологии медицинской академии).

Результаты диссертационной работы отражены в 2 главах «Атласа патологии опухолей человека» (учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, 2005 г.); 9 учебно-методических пособиях по патологической анатомии (общий, частный курс), секционно-биопсийному курсу, пособии «Микроскопическая техника» для студентов и врачей-патологоанатомов (1995 г.; 1996 г.; 2005 г.; 2008 г.).

Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: в СПбГМА им. И.И. Мечникова (1997 г.; 2003 г.; 2005-2008 гг.), 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (2004 г.); заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества патологоанатомов (2008 г.; 2009 г.); юбилейном заседании кафедры биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (2009); на научных конференциях, съездах: Всероссийских конференциях с международным участием СПбМАПО (2005 г.; 2007 г.; 2009-2011 гг.); Всероссийских научно-практических конференциях ВМА им. С.М. Кирова (г. СПб, 2007 г.; 2009 г.); Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Аналитические информационные системы онкологической службы России» (г. СПб, 2008 г.); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (г. Челябинск, 2008 г.; г. Миасс, 2008; г.); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием (г. Красноярск, 2008 г.); Ill-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (г. Самара, 2009 г.); Российско-Белорусской конференции «Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов» при поддержке РФФИ (проект № 09 - 04 -99708) (г. Смоленск, 2009 г.); Дальневосточной юбилейной научно-практической конференции (г. Владивосток, 2011 г.); научно-практической конференции к 110-летию со дня рождения акад. А.И. Струкова (г. Москва, 2011 г); на международных научных конференциях и конгрессах SSMI (Iasi, Romania, 2008 г.), AIMS С (Arkhangelsk, 2008 г.), ICMS (Sofia, Bulgaria, 2008 г.), ERS (Berlin, 2008 г.), 15th ISCOMS (Groningen, the Netherlands, 2008 г.).

Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликованы 52 научные работы, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК - 14. Изданы методические рекомендации для врачей-патологоанатомов «Микроскопическая техника» (1995 г.). Подана заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации», регистрационный № 2009130547/17 от 10. 08. 2009 г.

Личный вклад автора. Автором осуществлялись все этапы работы: определение объема, характера материала, методов исследований; сбор, анализ, статистическая обработка полученных данных. Лично автором выполнено до 95% работы по: анализу базы популяционных и госпитальных данных - 14636 наблюдений (Раковый регистр СПб; прозектура больницы им. императора П. Великого; кафедра патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова); вырезке и гистологическому исследованию 750 госпитальных операционных наблюдений; анализу результатов ИГХ исследования. Личное участие в публикационной работе по теме диссертации - 95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит из введения, характеристики современного состояния проблемы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (368 источников, из них 48 - отечественных, 320 - зарубежных). Иллюстративный материал представлен 81 таблицами, 176 рисунками и фотографиями.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Данилова, Ирина Анатольевна

Выводы

1. На основании комплексного сравнительного исследования 14203 наблюдений (13162 — популяционных, 1041 — госпитального) нами впервые установлен ряд важных клинико-морфологических, иммуногистохимических, классификационных и прогностических особенностей рака желудка.

2. В популяционной нозологической структуре злокачественных новообразований желудка в Северо-Западном федеральном округе, главным образом в Санкт-Петербурге, преобладает рак (13058/99,2% из 13162 наблюдений за 1994-2006 гг.). В контингент высокого возрастно-полового риска входят лица старше 60 лет (9297/71,2%), а также мужчины моложе 59 лет (2287/61%>; соотношение по половому признаку - 1,56).

3. В популяционной клинико-морфологической структуре первично диагностированного рака желудка преобладают формы с глубоким (р-ТЗ/р-Т4) инвазивным ростом (10308/78,94%). Это свидетельствует о недостаточно эффективной ранней диагностике изученной опухоли в Северо-Западном федеральном округе.

4. При популяционном анализе гистологическая форма опухоли далеко не всегда учитывается на уровне первичного онкологического звена. Происходит замена этой формы на категорию «рак БДХ (без дополнительной характеристики)» - 10744 (82,3%) наблюдения, не соответствующую гистологической классификации ВОЗ (2000). Это снижает лечебно-диагностическое, прогностическое и статистическое значение послеоперационной морфологической оценки опухоли.

5. Окончательная классификационная гистологическая рубрикация форм рака желудка связана с субъективными и объективными различиями в качестве госпитальной диагностики (разные термины, разные методики, разная оснащенность патологоанатомических отделений). Из изученных нами 13050 популяционных наблюдений гистологическая форма учтена лишь в 2306 (17,67%), а критериям ВОЗ из них соответствовало только 1931 (14,80%).

6. При комплексном клинико-морфологическом исследовании (1041 операционное наблюдение) мы установили общие для всех форм рака желудка особенности:

- широкое органоспецифическое сочетание направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхиматозного компонента с различным формообразованием железистых и низкодифференцированных структур с нередкими морфологическими переходами между ними;

- наличие трех основных гистологических типов роста - тканевого (169/16,23%), диффузного (120/11,52%), смешанного (752/72,24%);

- морфогенетическое постоянство стромообразования с сочетанием коллагенопластики, коллагенолиза (ММР-2-, MMP-9-опосредованного), а также ангиогенных (CD31-, VEGF-опосредованных) и провоспалительных (COX-2-опосредованных) паренхиматозных и стромальных реакций; постоянство изученных топографических, количественных и качественных паренхиматозно-стромальных показателей, коррелирующих с направлениями и уровнями гистологической дифференцировки опухолевой паренхимы, а также p-TNM-показателями.

7. Комплекс изученных морфофункциональных показателей рака желудка соответствует групповому разделению на три классификационные гистологические формы: кишечную - 383 (36,79%), диффузную - 272 (26,13%), смешанную - 386 (37,08%) наблюдений. Рациональность и актуальность собственных предложений к гистологической классификации Р. Lauren - ВОЗ (2000) подтверждается корреляцией прогностических показателей среднемесячной послеоперационной выживаемости больных: при смешанной форме - 23,25±1,61, при диффузной - 28,32±1,1, при кишечной - 49,17±2,64.

8. Кишечная форма рака желудка характеризуется: железистым экспансивным типом роста с преобладанием паренхиматозного компонента, перигландулярным стромообразованием, наличием четкого инвазивного фронта опухоли;

- внутригрупповыми (вариантными) сочетаниями направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхимы (тубулярной, сосочковой, солидно-криброзной, коллоидной, цистаденопапилломатозной, железисто-плоскоклеточной) с преобладанием темноклеточной умеренно/высокодифференцированной аденокарциномы (169/44,13%), постоянством слизеобразования и внеклеточной топографией секреторного продукта; умеренной/высокой пролиферативной (РСМА/3+; Кл67/4+) и апоптотической (Ьс1-2/1+) активностью паренхимы; умеренной/высокой экспрессией матриксных металлопротеиназ - ММР-2 (18/69,23%), ММР-9 (11/50,0%), что определяет протеолитические механизмы разрушения и нестабильность новообразованного внеклеточного матрикса.

9. Диффузная форма рака желудка характеризуется:

- диффузным инфильтративным типом роста (120/44,12%), а также редкой «примитивной» железистой (85/31,25%) и/или сочетанной (67/24,63%) разновидностью, межклеточным (перицеллюлярным) стромообразованием, отсутствием четко выраженного инвазивного фронта;

- внутригрупповым разнообразием цитологической дифференцировки паренхимы (преобладающей перстневидноклеточной - 104/38,24%, а также мелкоклеточной лимфоцитоподобной, анапластической, гистиоцитоподобной, эозинофильноподобной, гигантоклеточной), различной (внутриклеточной, стромальной) топографией секреторного продукта, определяемой строением опухолевых структур; низкой/умеренной пролиферативной (К167/2+; РСИА/3+) и апоптотической (Ьс1-2-/3+) активностью, низкой экспрессией ММР-2

17/65,38%) и ММР-9 (22/95,65%) при стабильности новообразованного внеклеточного матрикса и частоте (122/44,85%) скиррозной трансформации.

10. Смешанную форму рака желудка характеризует:

- значительное топографическое разнообразие направлений и уровней гистологической дифференцировки с почти одинаковой частотой высоко/умереннодифференцированных (56/48,70%) и диффузных (59/51,30%) форм на ранних (р-Т1) этапах роста и увеличением частоты наблюдений диффузных структур - на поздних (р-Т2) этапах роста;

- три основных типа инвазивного (р-Т1—р-Т2) роста — многоочаговый (без топографической связи очагов) - 45 (72,58%) и 28 (8,64%) наблюдений, сочетанный, без морфологических переходов (стыковых зон) - 12 (19,35%) и 115 (35,49%), сочетанный, с морфологическими переходами - 5 (8,06%) и 181 (55,86%).

11. Иммуногистохимические показатели смешанной формы рака желудка коррелируют с гистологическим строением опухоли: выраженная экспрессия К167 (3+), PCNA (3+) и умеренный апоптоз (Ьс1-2/2+) - с зонами структур кишечного типа; выраженная/резко выраженная экспрессия Кл67 (3+), PCNA (4+), Ьс1-2(4+) - с зонами структур диффузного типа. Это указывает на морфологическое и клеточно-молекулярное своеобразие смешанной формы опухоли.

12. Рациональность выделения предлагаемых нами трех основных гистологических форм рака желудка подтверждается показателями внутриорганного и внеорганного распространения опухоли (р-ТКМ; р-11).

• Кишечная форма характеризуется: высокой частотой внутриорганной и внеорганной лимфогенной генерализации процесса (45/11,75% и 170/44,39%), нередко на ранних (р-Т1) этапах инвазивного роста (28/62,22% и 12/3,85%) при высокой ангиопластической (УЕОБ/3+; С031/4+) и протеолитической (ММР-опосредованной) активности паренхимы.

• Диффузная форма характеризуется: высокой частотой глубокого вертикального (р-Т) и горизонтального (в краях резекции) аппозиционного р-Я) роста опухоли при относительной редкости пери-, интраневрального, внутрисосудистого внутриорганного и местно-регионарного распространения (соответственно 80/29,41%, 13/4,78%), 25/9,19%) и 103/37,87%), невысокой (2+), непостоянной (исключительно при р-Т1-уровне) УЕОР-экспрессии, умеренной (3+) С031+-реакции, низкой ММР-опосредованной активности.

• Смешанную форму характеризуют: сочетанные формы прогрессии с внутриорганным (внутрисосудистым, аппозиционным) и внеорганным лимфогенным распространением (соответственно 39/10,10%, 50/26,88% и 212/54,92%) при высокой активности матриксных металлопротеиназ-2, 9 и избирательном проангиогенном профиле кишечного (УЕвР/3+-, СБЗ1/2+-) и диффузного (УЕОБ/О-, СБ31/3+-реакция) компонентов.

13. С помощью впервые проведенного при раке желудка изучения метаболизма циклооксигеназы (СОХ)-2 нами установлено диагностически важное для всех гистологических форм постоянство (3+/4+) экспрессии маркера как в первичном узле, так и за его пределами (десквамированные клетки опухоли, эмболы, метастазы). Групповые особенности метаболизма фермента: при кишечной форме — постоянство, выраженность (2+/4+), обратная корреляция с уровнем инвазивного роста (1+/2+); при диффузной форме - преимущественно низкая/умеренная (1+/2+) реакция, отсутствие корреляции с уровнем инвазивного роста; при смешанной форме -наибольший разброс показателей, связанный со строением паренхимы опухоли; преобладание низкой (9/75,0% при средней - 7,94±1,03), редко -умеренной (3/25,0%) экспрессии - в зонах роста кишечных структур и низкой (12/100%), прогрессивно снижающейся (с 3,87/р-Т1 до 0,84/р-Т2-р-ТЗ) экспрессии — в зонах роста диффузных структур.

14. Предлагаемое нами выделение кишечной, диффузной и смешанной форм рака желудка определяет возможность как более точной классификационной, так и прогностической оценки опухоли. Относительная редкость выявления ранних (1-И) клинических стадий (237/76,94% и

156/79,18%) при низких показателях одногодичной, отдаленной и средней послеоперационной выживаемости ассоциируется со смешанной и диффузной формами (соответственно 94/52,80%, 16/8,98% и 23,25±1,61; 118/57,28%, 46/22,33% и 28,32±1,1), наиболее оптимальные показатели - с кишечной формой опухоли (110/76,39%, 52/36,11% и 49,17±2,64).

Практические рекомендации

Результаты проведенного исследования могут улучшить дооперационную (фиброгастроскопия), интраоперационную (биопсия) и послеоперационную (хирургический материал) диагностическую и прогностическую оценку рака желудка.

1. При диагностике относительно редких (71/6,82%) ранних форм рака с минимальными изменениями слизистой оболочки желудка следует применять мало используемую в отечественной гистологической практике классификацию Т. Murakami (1979) с собственными дополнениями.

2. Для адекватного распознавания трех выделенных гистологических форм рака желудка - кишечной, диффузной и смешанной - необходимо выполнение полноценной гистологической вырезки хирургического материала с изучением центральных и периферических отделов опухоли, а также краев резекции и внешне не измененной слизистой оболочки желудка.

3. Особенно важно направленное (с учетом гистологической формы) изучение краев резекции, что связано с относительной частотой выявления аппозиционного роста (190/18,25%)) и сочетанных (инвазивная, периневральная, внутрисосудистая внутриорганная и метастатическая, имплантационная) форм распространения опухоли.

4. Интраоперационное определение гистологической формы рака желудка, в том числе в краях резекции, важно для уточнения объема оперативного вмешательства.

5. Рекомендованное нами исследование экспрессии СОХ-2 в фоновой слизистой оболочке желудка служит предпосылкой эффективного выявления ранних форм рака на эндоскопическом биопсийном материале.

6. По результатам исследования, рекомендован учет гистологической формы опухоли и топографических (регионарных, отдаленных) особенностей метастазирования при ревизии лимфатического русла.

7. В целях повышения эффективности диагностической и прогностической работы клиницистов и патологов предложен алгоритм комплексной оценки рака желудка с учетом кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и смешанной (СРЖ) форм опухолевого роста (табл. 9.1, 9.2).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Данилова, Ирина Анатольевна, 2011 год

1. Анализ современного патоморфоза рака желудка на популяционном уровне / И.А. Данилова и др. // Мед. акад. журн. 2008. - Т. 8, № 3. - С. 35 -45.

2. Аничков, Н.М. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты) / Н.М. Аничков, И.М. Кветной, С.С. Коновалов. — СПб.: «Издательство "ПРАЙМ-ЕВРОЗНАК"», 2004. 224 с.

3. Аничков, Н.М. Новое в учении об инвазии опухолевых клеток / Н.М. Аничков // Арх. патол. 2004. - № 1. С. 59 - 62.

4. Аруин, Л.И. Рак желудка / Л.И. Аруин // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т. 9, № 1. - С. 72-78.

5. Безуглова, Т.В. Роль иммуногистохимического исследования компонентов внеклеточного матрикса в оценке злокачественного потенциала надпочечниковых феохромоцитом / Т.В. Безуглова, Г.А. Полякова, И.А. Казанцева // Арх. патол. 2008. - № 6. - С. 19 - 21.

6. Большакова, Г.Б. Молекулярные механизмы репарации в пренатальном периоде / Г.Б. Большакова // Арх. патол. — 2008. — № 6. С. 53 -56.

7. Василенко, И.В. Изменения слизистой оболочки желудка при диффузном и кишечном раке / И. В. Василенко, Н. Н. Сургай, Ю. Д. Сидорова // Арх. патол. 2001. - № 4. С. 26 - 29.

8. Василенко, И.В. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в опухолях и их особенности при раке желудка кишечного и диффузного типа / И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк // Онкология. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 7 - 12.

9. Гаршин, В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака / В.Г. Гаршин. — М. -Л.: Медгиз, 1939.-129 с.

10. Головин, Д.И. Техника вскрытия трупов методом полной эвисцерации / Д.И. Головин. — Ленинград: ЛСГМИ, 1981. — 69 с.

11. Головин, Д.И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей / Д.И. Головин. Л.: «Медицина», 1982. - 304 с.

12. Данилова, И.А. Опухоли желудка / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков // Атлас патологии опухолей человека. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005.-Гл. 9.-С. 199-212.

13. Данилова И.А. Клинико-морфологическая характеристика рака желудка на ранних этапах прогрессии / И.А. Данилова // Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006.-№ 3 (7). - С. 111-115.

14. Данилова, И.А. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки / И.А. Данилова, Н.М. Аничков //Арх. патол. 2009. - № 5. - С. 27 - 31.

15. Журавлева, Т.Б. Система «эпителий соединительная ткань» и межструктурная кооперация при воспалении / Т.Б. Журавлева // Общие и частные вопросы воспаления и иммунитета: сб. науч.тр. - СПб, 1988. - С. 16 -21.

16. Журавлева, Т.Б. Межструктурная кооперация при различных видах патологической пролиферации эпителия / Т.Б. Журавлева, М.Г. Рыбакова // Актуальные вопросы онкоморфологии: сб. науч.тр. — С.-Пб. — Киров, 1996. — С. 37-42.

17. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 году / В.В. Старинский и др. // Росс, онкол. журн. 2002. - № з. с. 39 - 44.

18. Калиновский, В.П. Рак желудка: факторы риска, меры профилактики / В.П. Калиновский, А.Р. Шумаков, Е.И. Ткаченко // Мед. академ. журн. -2008. Т. 8, № 4. - С. 86 - 96.

19. Коган, Е.А. Опухолевый рост (Биомолекулярные маркеры опухолей) / Е.А. Коган // Лекции по общей патологической анатомии (учебное пособие) / под ред. М.А. Пальцева. М.: ООО «Издательский дом «Русский врач», 2003.-С. 231 -253.

20. Количественная иммуногистохимия: оптимизация анализа экспрессии сигнальных молекул в миометрии / М.Ю. Смирнова и др. // Арх. патол. 2010. - № 1.-С. 51-55.

21. Комяков, Б.К. Иммуногистохимический анализ карцином верхних мочевых путей (обзор литературы) / Б.К. Комяков, Н.М. Аничков, А.И. Маковская // Мед. акад. журн. 2010. - Т. 10, № 1. - С. 3 - 10.

22. Краевский, H.A. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / H.A. Краевский. М.: Медицина, 1986. -529 с.

23. Матриксные металлопротеиназы, их ингибиторы и ангиогенез при различных морфологических вариантах предрака легкого у жителей радиоактивно-загрязненных территорий Семипалатинской области

24. Казахстана / Г.Е. Сагиндикова и др. // Арх. патол. 2008. - № 2. - С. 21 -25.

25. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10). Десятый пересмотр: сборник. Т. 1 (часть 1). - М.: Изд-во «Медицина», 1995 - с. 698.

26. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных / В.М. Мерабишвили. СПб: «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА» 2006.-430 с.

27. Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге / В.М. Мерабишвили СПБ: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2007. - 424 с.

28. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник ПРР / В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук. СПб: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2009. — 240 с.

29. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году. Ежегодник Популяционного ракового регистра (№ 16) / В.М. Мерабишвили, Ю.А. Щербук. СПб: ООО «А-ВИР», ООО «ИПК «КОСТА», 2010. - 224 с.

30. Морфологическая оценка эффективности местных иммунных реакций при раке желудка / Е.А. Дикштейн и др. // Арх. патол. 1988. - Т. 50, № 12.-С. 24-30.

31. Москвина, JI.B. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка / JI.B. Москвина, П.Г. Мальков // Арх. патол.-2010.-№4.-С. 58-61.

32. Опухоли пищеварительной системы. Желудок / К. Виттекинд и др. // TNM Атлас. Иллюстр. руководство по TNM классификации злокачественных опухолей. 5-е издание / под. ред. Ш.Х. Ганцева. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. С. 84-95.

33. Пайкова, JI.B. Рак желудка на почве хронической язвы (вопросы гистологии и гистогенеза) / JI.B. Пайкова // Арх. патол. 1982. - Т. 44, № 9. — С. 13-19.

34. Пальцев, М.А. Патологическая анатомия и молекулярная диагностика / М.А. Пальцев, Е.С. Северин, A.A. Иванов // Арх. патол. — 2006.- №4. С. 3 - 7.

35. Пальцев, М.А. Патология человека: Учебник. В 2 томах. Том.2. Частный курс, ч. 1 / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, П.Ф. Литвицкий. М.: ОАО « «Издательство "Медицина"», 2009. - 576 с.

36. Патология: Руководство / под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 960 с.

37. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Изд. 3-е, дополн. и перераб. / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин.- Казань, 2004. 456 с.

38. Применение раствора полигуанидина для фиксации биологических и анатомических объектов / Н.М. Аничков и др. // Морфология. 2010. - Т. 137, №1. С. 58-61.

39. Серов, В.В. Клиническая морфология и прогноз рака желудка / В.В. Серов. -М.: Медицина, 1970. 159 с.

40. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / под ред. М.А. Пальцева, Д.В. Залетаева. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2009. - 384 с.

41. Склянская, O.A. Болезни органов пищеварительной системы / O.A. Склянская // Курс лекций по патологической анатомии. Частный курс / под ред. М.А. Пальцева. М.: М.: ООО «Издательский дом «Русский врач», 2003.- Часть II (книга 1). С. 4 43.

42. Характеристика воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка у больных с дисплазией П-Ш степени и раком желудка / В.А. Евтушенко и др. // Клин. мед. 2008. - Т. 86, № 11. - С. 48 - 53.

43. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость, смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. 256 с.

44. Экспрессия KI-67 и Р53 при дисплазии и раке желудка / А.Ф. Лазарев и др. // Арх. патол. 2006. - № 3. - С. 6 - 10.

45. Ackerman, L.V. Cancer. Diagnosis, treatment, and prognosis / L.V. Ackerman, del Regato. Saint Louis: J.A. The C.V. Mosby Company, 1962.

46. A comparison of proliferation markers (BrdUrd, Ki-67, PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa / M. Bromley et al. //- Eur. J. Histochem. 1996. - Vol. 40. - P. 89 - 100.

47. Activation of pro-MMP-2 mediated by MT1-MMP in human salivary gland carcinomas: possible regulation of pro-MMP-2 activation by TIMP-2 / K. Kayano et al. // J Pathol. 2004. - Vol. 202. - P. 403 - 411.

48. Adipocyte produces matrix metalloproteinases 2 and 9: involvement in adipose differentiation / A. Bouloumie et al. // Diabetes 2001. - Vol. 50. - P. 2080-2086.

49. A functional overlap of plasminogen and MMPs regulates vascularization during placental development / H. Solberg et al. // Development. 2003. - Vol. 130.-P. 4439-4450.

50. Ajisaka, H. Correlation of lymph node metastases and expression of matrix metalloproteinase-7 in patients with gastric cancer / H. Ajisaka, Y. Yonemura, K. Miwa // Hepatogastroenterology. 2004. - Vol. 51. P. 900 - 905.

51. Akslen, L.A. Prognostic significance of histologic grading compared with subclassification of papillary thyroid carcinoma / L.A. Akslen., V.A. LiVolsi // Cancer. 2000. - Vol. 88, 8. - P. 1902 - 1908.

52. Alteration in urinary matrix metalloproteinase-9 to tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio predicts recurrence in nonmuscle-invasive bladder cancer / G.C. Durkan et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 2576 - 2582.

53. Analysis of cyclooxygenase-2 expression in human breast cancer: high throughput tissue microarray analysis / P. Wulfing et al. // J Cancer Res Clin Oncol. 2003. - Vol. 129, N. 7. - P. 375 - 382.

54. Androgen receptor expression in breast cancer: Relationship with clinico-pathological characteristics of the tumors, prognosis, and expression of metallo-proteases and their inhibitors / L. O. Gonzalez et al. // BMC Cancer 2008. -Vol. 8. - P. 149.

55. A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3): inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2 / J. H. Qi et al. // Nat. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 407 - 415.

56. A novel role of metalloproteinase in cancer-mediated immunosuppression / B.C. Sheu et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 237 - 242.

57. A prospective study of dietary salt intake and gastric cancer incidence in a defined Japanese population: the Hisayama study / K. Shikata et al. // Int. J. Cancer.-2006.-Vol. 119.-P. 196-201.

58. A prospective study of tobacco, alcohol, and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes / N.D. Freedman et al. // Am. J. Epidemiol. 2007. -Vol. 165.-P. 1424-1433.

59. Arachidonic acid causes cell death through the mitochondrial permeability transition. Implications for tumor necrosis factor-alpha aopototic signaling / L. Scorrano et al. // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276, N. 15. - P. 12035 - 12040.

60. Asia-Pacific consensus guidelines on gastric cancer prevention / K.M. Fock et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2008. - Vol. 23, N. 3. - P. 351 - 365.

61. Baker, A.H. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities / A.H. Baker, D.R. Edwards, G. Murphy // Journal of Cell Science. 2002. - Vol. 115. - P. 3719 - 3727.

62. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metallo-proteinase-9 (MMP-9) / Van Den Steen et al. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. -2002. Vol. 37. - P. 375 - 536.

63. Biological phenotype determination with ex vivo model in gastric cancer for matrix-metalloproteinase inhibitor treatment / S.Y. Rha et al. // Int. J. Mol. Med. 2002. - Vol. 10, N. 3. - P. 251 - 256.

64. Body size and composition and the risk of gastric and oesophageal adenocar-cinoma / R.J. Maclnnis et al. // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 2628-2631.

65. Borrmann, R. Geschwulste des Magens und Duodenums / R. Borrmann // Der speziellen pathologischen Anatomie und Histologie: Handbuch / v. Henke-Lubarsch. Berlin.: Julius Springer, 1926. - Bd. IY, N. 1.

66. Brenner, H. Epidemiology of stomach cancer / H. Brenner, D. Rothenbacher, V. Arndt // Methods Mol Biol. 2009. - Vol. 472. - P. 467 - 477.

67. Brew, K. Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function / K Brew, D. Dinakarpandian, H. Nagase // Biochim Biophys Acta. -2000. Vol. 1477. - P. 267 - 283.

68. Brinckerhoff, C. E. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince / C.E. Brinckerhoff, L.M. Matrisian // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. -Vol. 3.-P. 207-214.

69. Carneiro, F. New Elements for an Updated Classification of the Carcinoma of the Stomach / F. Carneiro, M. Sexas, M. Sobrinho-Simoes // Path. Res. Pract. 1995. - Vol. 191. - P. 571-584.

70. Catalytic activities of membrane-type 6 matrix metalloproteinase (MMP25) / W.R. English et al. // FEBS Lett 2001. - Vol. 491. - P. 137 - 142.

71. Cervello, M. Cyclooxygenases in hepatocellular carcinoma / M. Cervello, G. Montalto // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 32. - P. 5113 - 5121.

72. Changes in the histologic types of gastric carcinoma in Japan / Y. Kato et al. // Cancer. -1981. -Vol. 48, N. 9. P. 2084 - 2087.

73. Characteristics of lymph node metastasis and prognostic analysis in 157 early gastric cancer patients / Z.M. Wu et al. // Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 12, N. 4. - P. 350 - 353.

74. Classification of lymph node metastases from gastric cancer: comparison between N-site and N-number systems. Our experience and review of the literature / P. Aurello et al. // Am. Surg. 2007. - Vol. 73, N. 4. - P. 359 - 366.

75. Clinical implications of expression of cyclooxygenase-2 related to angiogenesis in uterine endometrial cancers / H. Toyoki et al. // Ann Oncol. -2005.-Vol. 16, N. l.-P. 51-55.

76. Clinical significance of expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase and matrix metalloproteinase-2 in human head and neck squamous cell carcinoma / Y. Imanishi et al. // Hum. Pathol. 2000. - Vol. 31.-P. 895 - 904.

77. Clinical significance of tissue levels of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in gastric cancer / K.N. Shim et al. // J. Gastro-enterol. 2007. - Vol. 42, N. 2. - P. 120 - 128.

78. Clinicopathological correlations of cyclooxygenase-2, MDM2, and p53 expressions in surgically resectable pancreatic invasive ductal adenocarcinoma / M. Hermanova et al. // Pancreas. 2009. - Vol. 38, N. 5. - P. 565 - 571.

79. Clinicopathological features and overexpression of matrix metalloproteinases in intramucosal gastric carcinoma with lymph node metastasis / A. Kabashima et al. // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 3581-3584

80. Clinicopathological features associated with lymph node metastasis in early gastric cancer: analysis of a single-institution experience in China / L. Shen et al. // Can J Gastroenterol. 2009. - Vol. 23, N. 5. - P. 353 - 356.

81. Clinicopathologic association of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 expression in gastric adenocarcinoma / C.N. Chen et al. // Ann. Surg. 2001. -Vol. 233, N. 2.-P. 183- 188.

82. Collagenase-3 expression in breast myofibroblasts as a molecular marker of transition of ductal carcinoma in situ lesions to invasive ductal carcinomas / B.S. Nielsen et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P. 7091 - 7100.

83. Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes. Analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus / M. Balbin et al. // J Biol Chem. 1998. - Vol. 273, N. 37. - P. 23959 - 23968.

84. Colorectal carcinoma susceptibility and metastases are associated with matrix metalloproteinase-7 promoter polymorphisms / G. Ghilardi et al. // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 1940 - 1942.

85. Comparison in pathological behaviours and prognosis of gastric cancers from general hospitals between China and Japan / M. Yu et al. // Indian J Med Res. -2010. Vol. 132. - P. 295 - 302.

86. Comparison of cyclooxygenase 2 expression in adenocarcinomas of the gastric cardia and distal oesophagus / C.J. Buslcens et al. // Gut. 2003. - Vol. 52,N. 12.-P. 1678- 1683.

87. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesis and growth of human ovarian carcinoma in mice / S. Huang et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2002. Vol. 94. - P. 1134 - 1142.

88. Cook, H.C. Manual of Histological Demonstration / H.C. Cook. -London: Butterworths, 1974.

89. Coordinate expression of matrix metalloproteinase family members in the uterus of normal, matrilysin-deficient, and stromelysin-1- deficient mice / L.A. Rudolph-Owen et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 4902 - 4911.

90. Corley, D.A. Influence of site classification on cancer incidence rates: an analysis of gastric cardia carcinomas / D.A. Corley, A. Kubo // J. Natl. Cancer Inst. -2004.-Vol. 15, N. 96 (18).-P. 1383- 1387.

91. Correa, P. The biological model of gastric carcinogenesis / P. Correa // IARC Sci Publ. 2004. - Vol. 157. - P. 301 - 310.

92. Correa, P. Etiology of gastric cancer: what is new? / P. Correa, B.G. Schneider // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14, N. 8. - P. 1865- 1868.

93. Correlation between cyclooxygenase-2 expression and angiogenesis in human breast cancer / G. Davies et al. // Clin Cancer Res. 2003. - Vol. 9, N. 7. -P. 2651 -2656.

94. Correlation of COX-2 and Ep-CAM overexpression in human invasive breast cancer and its impact on survival / G. Spizzo et al. // Br J Cancer. 2003. -Vol. 88, N. 4.-P. 574-578.

95. Correlation of histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis / C.N. Demirkan et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2002. - Vol. 26, N. 6 - 7. - P. 610 - 615.

96. Coussens, L. M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature. 2002. -Vol. 420. - P. 860 - 867.

97. COX-2 expression in canine mammary carcinomas: correlation with angio-genesis and overall survival / G.E. Lavalle et al. // Vet. Pathol. 2009. -Vol. 46.-P. 1275-1280.

98. COX-2 expression in gastric cancer and its relationship with angiogenesis using tissue microarray / X.Y. Mao et al. // World J Gastroenterol. -2007. Vol. 13, N. 25. - P. 3466 - 3471.

99. COX-2 expression in malignant melanoma: a novel prognostic marker? / M. R. Becker et al. // Melanoma Res. 2009. - Vol. 19, N. 1. - P. 8 - 16.

100. Cox-2 expression on tissue microarray of breast cancer / K. Park et al. // Eur J Surg Oncol. 2006. - Vol. 32, N. 10. - P. 1093 - 1096.

101. COX-2 overexpression increases motility and invasion of breast cancer cells / B. Singh et al. // Int J Oncol. 2005. - Vol. 26, N. 5. - P. 1393 - 1399.

102. Crew, K.D. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies / K.D. Crew, A.I. Neugut // Semin Oncol. 2004. - Vol. 31.-P. 450- 464.

103. Crew, K.D. Epidemiology of gastric cancer / K.D. Crew, A.I. Neugut // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 354 - 362.

104. Curcuminoids inhibit the angiogenic response stimulated by fibroblast growth factor-2, including expression of matrix metalloproteinase gelatinase B / R. Mohan et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275, N. 14. - P. 10405 - 10412.

105. Curry, T. E. JR. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle / T.E. JR. Curry, K. G. Osteen // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24. - P. 428 - 465.

106. Cyclooxygenase-2 and p53 Expressions in Endometrial Cancer / Y.-T. Jeon et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers &Prevention. 2004. - Vol. 13. -P. 1538-1542.

107. Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) mRNA expression and hormone receptor status in breast hormone receptor status in breast cancer / K. McCarthy et al. // Eur J Surg Oncol. 2006. - Vol. 32, N. 7. - P. 707 - 709.

108. Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis In gastric cancer tissue / A. Tatsuguchi et al. // Hum Pathol. 2004. - Vol. 35, N. 4.-P. 488-495.

109. Cyclooxygenase-2 expression correlates with diminished survival in Invasive breast cancer treated with mastectomy and radiotherapy / J.K. O'Connor et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. - Vol. 58, N. 4. - P. 1034 - 1040.

110. Cyclooxygenase-2 expression during carcinogenesis in the human stomach / B.P. van Rees et al. // J Pathol. 2002. - Vol. 196, N. 2. - P. 171 -179.

111. Cyclooxygenase 2 expression in cervical intraepithelial neoplasia and vulvar cancer / A. Mitchell et al. // J Low Genit Tract Dis. 2007. - Vol. 11, N 2. -P. 80-85.

112. Cyclooxygenase-2 expression in chronic gastritis and gastric carcinoma, correlation with prognostic parameters / R.M. Samaka et al. // J Egypt Natl Cane.- 2006. Vol. 18, N. 4. - P. 363 - 374.

113. Cyclooxygenase-2 expression in endometrial cancer: correlation with microvessel count and expression of vascular endothelial growth factor and thymidine Phosphorylase / R. Fujiwaki et al. // Hum Pathol. 2002. - Vol. 33, N. 2.-P. 213-219.

114. Cyclooxygenase-2 expression in endometrial carcinoma: correlation with clinicopathologic parameters and clinical outcome / G. Ferrandina et al. // Cancer. 2002. - Vol. 95, N. 4. - P. 801 - 807.

115. Cyclooxygenase-2 expression in human breast cancers and adjacent ductal carcinoma in situ / E. Half et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, N. 6. -P. 1676- 1681.

116. Cyclooxygenase-2 expression in human gastric tubular adenomas and carcinomas; correlation with intratumoral microvessel density and apoptotic index / S. Honjo et al. // Anticancer Res. 2004. - Vol. 24, N. 3a. - P. 1439 - 1444.

117. Cyclooxygenase 2 expression is increased in the stroma of colon carcinomas from IL-10(-/-) mice / R.L. Shattuck-Brandt et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N. 2. - P. 337 - 345.

118. Cyclooxygenase-2 in cervical neoplasia: a review / J.L. Young et al. // Gynecol Oncol.-2008.-Vol. 109, N. l.-P. 140-145.

119. Cyclooxygenase-2 is up-regulated in proliferative inflammatory atrophy of the prostate, but not in prostate carcinoma / Sh. Zha et al. // Cancer Research.- 2001. Vol. 61. - P. 8617 - 8623.

120. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma / H. Murata et al. // Am J Gastroenterol. -1999. Vol. 94, N. 2. - P. 451 - 455.

121. Cyclooxygenase-2 overexpression predicts poor survival in patients with high-grade extremity osteosarcoma: a pilot study / H. Urakawa et al. // Clin Exp Metastasis. 2009. - Vol. 26, N. 8. - P. 1005 - 1012.

122. Cyclooxygenase-1 signaling is required for vascular tube formation during development / YI. Cha et al. // Dev Biol. 2005. - Vol. 282, N. 1. - P. 274-283.

123. Depth of invasion parallels increased cyclooxygenase-2 levels in patients with gastric carcinoma / R. Ohno et al. // Cancer. 2001. - Vol. 91, N. 10. - P. 1876- 1881.

124. Deryugina, E. I. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: Contrasting, overlapping and compensatory functions / E.I. Deryugina, J. P. Quigley // Biochim Biophys Acta. 2010. - Vol. 1803, N. 1. - P. 103- 120.

125. Developmental expression of functional cyclooxygenases in zebrafish / T. Grosser et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002 Vol. 99, N. 12. - P. 8418 - 8423.

126. Developmental expression of latent transforming growth factor beta binding protein 2 and its requirement early in mouse development / J.M. Shipley et al. // Mol Cell Biol. 2000. - Vol. 20, N. 13. - P. 4879 - 4887.

127. De Wever, O. Role of tissue stroma in cancer cell invasion. / O. De Wever, M. Mareel // J. Pathol. 2003. - Vol. 200, N. 4. - P. 429 - 447.

128. Dietary patterns and risk of gastric cancer: a case-control study in Uruguay / E. De Stefani et al. // Gastric Cancer. 2004. - Vol. 7, N. 4. - P. 211 -220.

129. Differences between scirrhous and non-scirrhous human gastric carcinomas from the aspect of proMMP-2 activation regulated by TIMP-3 / T. Yokoyama et al. // Clin Exp Metast. 2004. - Vol. 21. - P. 223 - 233.

130. Differential regulation of cyclooxygenase-2 expression by phytosphingosine derivatives, NAPS and TAPS, and its role in the NAPS or

131. TAPS-mediated apoptosis / HJ. Kim et al. // J Invest Dermatol. 2003. - Vol. 121, N. 5. - P. 1126- 1134.

132. Differential trends in the intestinal and diffuse types of gastric carcinomain the United States, 1973-2000: increase in the signet ring cell type / D.E. Henson et al. // Arch Pathol Lab Med. 2004. - Vol. 128, N. 7. - P. 765 -770.

133. Dml-MMP, a matrix metalloproteinase from Drosophila with a potential role in extracellular matrix remodeling during neural development / E. Llano et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 35978 - 35985.

134. Drosophila matrix metalloproteinases are required for tissue remodeling, but not embryonic development / A. Page-McCaw et al. // Dev. Cell. 2003. -Vol. 4.-P. 95- 106.

135. Dual stromelysin-3 function during natural mouse mammary tumor virus-ras tumor progression / K.L. Andarawewa et al. // Cancer Res. 2003. -Vol. 63, N. 18. - P. 5844 - 5849.

136. Early expression of cyclo-oxygenase-2 during sporadic colorectal carcinogenesis / X. Hao et al. // J Pathol. 1999. - Vol. 187, N. 3. - P. 295 -301.

137. Early onset gastric cancer: on the road to unraveling gastric carcinogenesis / A. N. Milne et al. // Curr. Mol. Med. 2007. - Vol. 7, N. 1. - P. 15-28.

138. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer / P. Guilford et al. // Nature. 1998. - Vol. 392, N. 6674. - P. 402 - 405.

139. E-cadherin immunoexpression patterns in the characterization of gastric carcinoma histotypes / P.R. Almeida et al. // J. Clin. Pathol. 2010. - Vol. 63, N. 7.-P. 635-9.

140. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 161 - 174.

141. Elevated expression of cyclooxygenase-2 in breast cancer and ductal carcinoma in situ has no correlation with established prognostic markers / G. S. Ranger et al. // J Surg Oncol. 2004. - Vol. 88, N. 2. - P. 100 - 103.

142. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer / H. Ono et al. // Gut. 2001. - Vol. 48, N. 2. - P. 225 - 229.

143. Endostatin binds to the catalytic domain of matrix metalloproteinase-2 / S. J. Lee et al. // FEBS Lett. 2002. - Vol. 519. - P. 147 - 152.

144. Endostatin inhibits endothelial and tumor cellular invasion by blocking the activation and catalytic activity of matrix metalloproteinase / Y. M. Kim et al. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 5410 - 5413.

145. Endostatin inhibits human tongue carcinoma cell invasion and intra-vasation and blocks the activation of matrix metalloprotease-2, -9, and -13 / P. Nyberg et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 22404 - 22411.

146. Eosinophils and mast cells in chronic gastritis: possible implications in carcinogenesis / B. G. Schneider et al. // Hum. Pathol. 2008. - Vol. 39, N. 9. -P. 1360- 1369.

147. Epidemiology of gastric cancer / M. B. Piazuelo et al. // IARC Sci Publ. 2004. - Vol. 157. - P. 311 - 326.

148. Eurocare-4. Survival of Cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary / M. Sant et al. // European Journal of Cancer. 2009. - Vol. 45, N. 6.-P. 931 -991.

149. Evans, J.F. Cancer and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition / J.F. Evans, S.L. Kargman // Curr Pharm Des. 2004. - Vol. 10, N. 6. - P. 627 - 634.

150. Ewing, J. The public and the cancer problem / J. Ewing // Science. -1938. Vol. 87, N. 2262. - P. 399 - 407.

151. Expression of COX-2 in stomach carcinogenesis / N.M. Forones et al. // J Gastrointest Cancer. 2008. - Vol. 39, N. 1 - 4. - P. 4 - 10.

152. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 associated with expression of VEGF in primary cervical cancer and at metastatic lymph nodes / M. H. Kim et al. // Gynecol Oncol. 2003. - Vol. 90, N. 1. - P. 83 - 90.

153. Expression of cyclooxygenase-2 and EP4 receptor in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract / Y. Miyata et al. // J Urol. 2005. - Vol. 173, N. l.-P. 56-60.

154. Expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 in gastric carcinoma and its correlation with angiogenesis / Sun W. H. et al. // Jpn J Clin Oncol. 2005. - Vol. 35, N. 12. - P. 707 - 713.

155. Expression of cyclooxygenase-2 and urokinase plasminogen activator in gastric carcinoma and the clinical significance thereof / F. H. Zhang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 88, N. 46. - P. 3279 - 3282.

156. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in human invasive transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary bladder / S. I. Mohammed et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N. 22. - P. 5647 - 5650.

157. Expression of cyclooxygenase-2 in association with clinicopatholo-gical prognostic factors and molecular markers in epithelial ovarian cancer / S. S. Seo et al. // Gynecol Oncol. 2004. - Vol. 92, N. 3. - P. 927 - 935.

158. Expression of cyclooxygenase-2 in colonic polyps / M.P. Wasilewicz et al. // Pol Arch Med Wewn. 2010. - Vol. 120, N. 9. - P. 313 - 320.

159. Expression of cyclooxygenase-2 in malignant and benign breast tumors / O. Watanabe et al. // Anticancer Res. 2003. - Vol. 23, N. 4. - P. 3215 - 3221.

160. Expression of latent matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) predicts survival in advanced ovarian cancer / E. Lengyel et al. // Gynecol Oncol. 2001. - Vol. 82, N. 2. - P. 291 - 298.

161. Expression of VEGF, VEGFR, EGFR, COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemotherapy / V.M. Nagy et al. // Rom J Morphol Embryol. 2011. - Vol. 52, N. 1. - P. 53 - 59.

162. Expressions of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis / A. Katayama et al. // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10. - P. 634 - 640.

163. Expressions of MMP-2, MMP-9 and VEGF are closely linked to growth, invasion, metastasis and angiogenesis of gastric carcinoma / H. Zheng et al. // Anticancer Res. 2006. - Vol. 26, N. 5 (A). - P. 3579 - 3583.

164. Functional role of beta-adrenergic receptors in the mitogenic action of nicotine on gastric cancer cells / V.Y. Shin et al. // Toxicol Sci. 2007. - Vol. 96, N. 1.-P.21 -9.

165. Gastric and intestinal claudin expression at the invasive front of gastric carcinoma / Y. Matsuda et al. // Cancer Sci. 2007. - Vol. 98, N. 7. - P. 1014 -1019.

166. Gastric cancer: new genetic developments / H.T. Lynch et al. // J. Surg. Oncol. 2005. - Vol. 90. - P. 114 - 133.

167. Gastric Cancer: surgical treatment and prognostic score / F. Guida et al. // Minerva Chir. 2008. - Vol. 63, N. 2. - P. 93 - 99.

168. Gastric Cancer treatment guidelines. Japanese Gastric Cancer Association: 2nd edn. Tokyo.: Kanehara, 2004.

169. Gastric carcinoma with osteoclast-like giant cells: a case report and review of the literature / L.-D. Zheng et al. // J of Zhejiang University Science (B). 2009. - Vol. 10, N. 3. - P. 237 - 241.

170. Gastric micropapillary carcinoma: A distinct subtype with a significantly worse prognosis in TNM stages I and II / D.W. Eom et al. // Am J Surg Pathol. -2011.-Vol. 35, N. l.-P. 84-91.

171. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases / M. Ferreras et al. // FEBS Lett. 2000. - Vol. 486, N. 3. P. 247 -251.

172. Gilroy, D.W. New insights into the role of COX 2 in inflammation / D.W. Gilroy, P.R. Colville-Nash // J Mol Med. 2000. - Vol. 78, N. 3. - P. 121 -129.

173. Global cancer statistics / D.M. Parkin et al. // C.A. Cancer J Clin. -2005 Vol. 55, N. 2. - P. 74 - 108.

174. Goldman, H. Gastrointestinal Pathology / H. Goldman, H.D. Appelman, N. Kaufman. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - 386 p.

175. Goseki histological grading of gastric cancer is an important predictor of outcome / I.G. Martin et al. // Gut. 1994. Vol. 35. - P. 758 - 763.

176. Goseki, N. Differences in the mode of the extension of gastric cancer classified by histological type: new histological classification of gastric carcinoma / N. Goseki, T. Takizawa, M. Koike // Gut 1992. - Vol. 33. - P. 606 - 612.

177. Green tea polyphenol (-)-epigallocatechin 3- gallate inhibits MMP-2 secretion and MTl-MMP-driven migration in glioblastoma cells / B. Annabi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - Vol. 1542. - P. 209 - 220.

178. Gross, J. Collagenolytic activity in amphibian tissues: a tissue culture assay / J. Gross, C. M. Lapiere // Proc Natl Acad Sci USA.- 1962. Vol. 48. - P. 1014- 1022.

179. Growth stimulation of COX-2-negative pancreatic cancer by a selective COX-2-inhibitor / G. Eibl et al. // Cancer Res. 2005.- Vol. 65, N. 3. - P. 982 -990.

180. Grundmann, E. Histological classification of gastric cancer from initial to advanced stages / E. Grundmann, W. Schlake // Path. Res. Pract. 1982. - Vol. 173, N. 3.-P. 260-274.

181. Guarino, M. Epithelial-mesenchymal transition and tumour invasion / M. Guarino // Int J Biochem Cell Biol. 2007. - Vol. 39, N. 12. - P. 2153 - 2160.

182. Guo, G.L. The clinical significance of expression of cyclooxygenase-2 gene in breast cancer / G.L. Guo, Z.X. Yao, J. Wu // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2003. Vol. 83, N. 19. - P. 1661 - 1664.

183. Gurbuz, Y. Comparison of pathological features of gastric carcinoma in Turkey and Germany / Y. Gurbuz, G. Klöppel // J Environ Pathol Toxicol Oncol. -2005. Vol. 24, N. 4. - P. 271 - 280.

184. Hamilton, S. R. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen // World health classification of tumours: International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon.: IARC Press, 2000. - Chapter 3.-P. 38-44.

185. Hamperl, H. Die Morphologie der Tumoren / H. Hamperl // Buchner: Handbuch der allgemeinen Pathologie. Berlin-Gottingen-Heidelberg.: Springer, 1956. - Bd YI, 3.

186. Haot, J. Anatomo-pathological classification of gastric tumors / J. Haot, P. Michel // Acta Gastroenterol. Belg. 1989. - Vol. 52, N. 3 - 4. - P. 340 - 352.

187. Harris, R.E. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer / R.E. Harris // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 93 - 126.

188. Harris, R.E. Cyclooxygenase-2 (cox-2) blockade in the chemoprevention of cancers of the colon, breast, prostate, and lung / R.E. Harris // Inflammophar-macology. 2009. - Vol. 17, N. 2. - P. 55 - 67.

189. Helicobacter pylori and gastric cancer. The incidence of infection in personal experience / S. Caputo et al. // Minerva Chir. 2002. - Vol. 57, N. 5. -P. 649-655.

190. Helicobacter pylori infection-negative gastric cancer in Japanese hospital patients: incidence and pathological characteristics / S. Kato et al. // Cancer Sci. -2007. Vol. 98, N. 6. - P. 790 - 794.

191. Helicobacter pylori up-regulates cyclooxygenase-2 mRNA expression and prostaglandin E2 synthesis in MKN 28 gastric mucosal cells in vitro / M. Romano et al. // Biol Chem. 1998. - Vol. 273, N. 44. - P. 28560 - 28563.

192. Hermanek, P. The Pathologist and the Residual (R) Tumor Classification / P. Hermanek, Ch. Wittekind // Path. Res. Pract. 1994. - Vol. 190. - P. 115 -123.

193. Herovici, C. Picropolychrome: histological staining technic intended for the study of normal and pathological connective tissue / C. Herovici // Rev Fr Etud Clin Biol 1963. - Vol. 8. - P. 88 - 89.

194. HIV protease inhibitors are potent antiangiogenic molecules and promote regression of Kaposi sarcoma / C. Sgadari et al. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8, N. 3.-P. 225-232.

195. Hojilla, C. V. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors direct cell fate during cancer development / C. V. Hojilla, F. F. Mohammed, R. Khokha // Br. J. Cancer.-2003.-Vol. 89.-P. 1817- 1821.

196. Housekeeping genes as internal standards in cancer research / N. Janssens et al. // Mol Diagn. 2004. - Vol. 8, N. 2. - P. 107 - 113.

197. Hulboy, D.L. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function / D.L. Hulboy, L. A. Rudolph, L. M. Matrisian // Mol. Hum. Reprod. -1997.-Vol. 3.-P. 27-45.

198. Hutchison, R. COX-2-selective NSAIDs / R. Hutchison // Am J Nurs. -2004. Vol. 104, N. 3. - P. 52-55.

199. Immunohistochemical detection of ras p21 and c-myc p62 in colonic adenomas and carcinomas / N. J. Agnantis et al. // Hepatogastroenterology. -1991. Vol. 38, N. 3. - P. 239 - 242.

200. Immunohistochemical expression of the cyclooxygenase-2 (COX-2) in gastric cancer. The correlations with the tumor angiogenesis and patients' survival /

201. D. Lazar et al. // Rom J Morphol Embryol. 2008. - Vol. 49, N. 3. - P. 371 -379.

202. Immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in intestinal type gastric carcinoma / M. Raica et al. // Rom. J. Morphol. Embryol. 2008. - Vol. 49, N. 1. - P. 37 - 42.

203. Incidence of esophageal and gastric cancers among Hispanics, non-Hispanics whites and non-Hispanics blacks in the United States: subsite and histology differences / X. Wu et al. // Cancer Causes Control. 2007. - Vol. 18. -P. 585-593.

204. Increased cyclooxygenase-2 expression in human pancreatic carcinomas and cell lines: growth inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. A. Molina et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59, N. 17. - P. 4356 - 4362.

205. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in pancreatic cancer / L. Franco et al. // Prostaglandins Others Lipid Mediat. 2004. - Vol. 73, N. 1 - 2. - P. 51 - 58.

206. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori / EM. El-Omar et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, N. 1. - P. 22 - 30.

207. Induction of Cyclooxygenase-2 Expression by Hepatitis B Virus Depends on Demethylation-associated Recruitment of Transcription Factors to the Promoter / X. Yue et al. // Virol J. 2011. - Vol. 8. - P. 118.

208. Intestinal metaplasia is the probable common precursor of adenocarcinoma in barrett esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia / A. Ruol et al. // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2520 - 2528.

209. Ip, Y. C. Atypical localization of membrane type 1-matrix metalloproteinase in the nucleus is associated with aggressive features of hepatocellular carcinoma / Y.C. Ip, S.T. Cheung, S.T. Fan // Mol Carcinog. 2007. -Vol. 46, N. 3. - P. 225-230.

210. Is desmoplasia a protective factor for survival in patients with colorectal carcinoma? / A. Caporale et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3, N. 4.-P. 370-375.

211. Is screening for and surveillance of atrophic gastritis advisable / G. Nadrone et al. // Dig. Dis. 2007. - Vol. 25. - P. 214 - 217.

212. Jakszyn, P. Nitrosamine and related food intake and gastric and oesophageal risk: a systematic review of the epidemiological evidence / P. Jakszyn, C. A. Gonzalez // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 4296 - 4303.

213. Jarvi, O. On the role of heterotopias of the intestinal epithelium in the pathogenesis of gastric cancer / O. Jarvi, P. Lauren // Acta pathol. microbiol. scand. 1951. - Vol. 29. - P. 26 - 44.

214. Jiang, Y. Complex roles of tissue inhibitors of metalloproteinases in cancer / Y. Jiang, I.D. Goldberg, Y.E. Shi // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - P. 2245 - 2252.

215. Kaminishi, M. The Diversity of Gastric Carcinoma. Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment / M. Kaminishi, K. Takubo, K. Mafune. Tokyo.: Springer - Verlag, 2005. - 353 p.

216. Kang, C.H. Correlation of COX-2 expression in stromal cells with high stage, high grade, and poor prognosis in urothelial carcinoma of upper urinarytracts / C.H. Kang, P.H. Chiang, S.C. Huang // Urology. 2008. - Vol. 72, N. 1. - P. 153- 157.

217. Kato, Y. Relationship between expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 and invasion ability of cervical cancer cells / Y. Kato, T. Yamashita, M. Ishilcawa // Oncol Rep. 2002. - Vol. 9, N. 3. - P. 565 -569.

218. Kawai, N. Cyclooxygenases and colon cancer / N. Kawai, M. Tsujii, S. Tsuji // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. - Vol. 68 - 69. - P. 187 - 196.

219. Kerkela, E. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer / E. Kerkela, U. Saarialho-Kere // Exp Dermatol.-2003.-Vol. 12.-P. 109-125.

220. Kohrmann, A. Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in primary human breast cancer and breast cancer cell lines: New findings and review of the literature / A. Kohrmann // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9. - P. 188.

221. Kubo, A. Marked multi-ethnic variation of variation of esophageal and gastric cardia carcinomas within the United States / A. Kubo, D. A. Corley // Am J Gastroenterol. 2004. - Vol. 99, N. 4. - P. 582 - 588.

222. Kubo, T. Histologic appearance of gastric carcinoma in high and low mortality countries: comparison between Kyushu, Japan and Minnesota, USA / T. Kubo // Cancer. 1971. - Vol. 28, N. 3. - P. 726 - 734.

223. Lack of prognostic effect of Cox-2 expression in primary breast cancer on short-term follow-up / L.M. Kelly et al. // Eur J Surg Oncol. 2003. - Vol. 29, N. 9.-P. 707-710.

224. Larsson, S.C. Processed meat consumption, dietary nitrosamines and stomach cancer risk in a cohort of Swedish women / S.C. Larsson, L. Berkvist, A. Wolk // Int. J. Cancer. 2006. - Vol. 119. - P. 915 - 919.

225. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a Histo-Clinical Classification / P. Lauren // Acta path, et microbial, scandinav. 1965. - Vol. 64. -P. 31-49.

226. Li, L. Mast cell and immune inhibitory receptors / L. Li, Z. Yao // Cell Mol Immunol. 2004. - Vol. 1, N. 6. - P. 408 - 415.

227. Lim, S.C. Fas-related apoptosis in gastric adenocarcinoma / S. C. Lim // Oncol Rep. 2003. - Vol. 10, N. 1. - P. 57 - 63.

228. Lindblad, M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer / M. Lindblad, J. Lagergren, L.A. Garcia Rodriguez // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. - Vol. 14. - P. 444 - 450.

229. Lochhead, P. Gastric cancer / P. Lochhead, E.M. El-Omar // Br. Med Bull. 2008. - Vol. 85. - P. 87 - 100.

230. Loss of collagenase-2 confers increased skin tumor susceptibility to male mice / M. Balbin et al. // Nat Genet. 2003. - Vol. 35, N. 3. - P. 252 - 257.

231. Malfertheiner, P. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication? / P. Malfertheiner, L. C. Fry, K. Monkemuller // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006. - Vol. 20, N. 4. - P. 709 - 719.

232. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial / S.R. Bramhall et al. // Br J Cancer . - 2002. - Vol. 86.-P. 1864-1870.

233. Marnett, L. J. The COXIB experience: a look in the rearview mirror / L.J. Marnett // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009. - Vol. 49. - P. 265 - 290.

234. Martin, M.D. The other side of MMPs: protective roles in tumor progression / M.D. Martin, L.M. Matrisian // Cancer Metastasis Rev. 2007. -Vol. 26, N. 3 - 4. - P. 717 - 724.

235. Mast cell and eosinophil interaction in gastric carcinomas: ultrastructural observations / Caruso R.A. et al. // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27, N. 1 A.-P. 391-394.

236. Matrilysin shedding of syndecan-1 regulates chemokine mobilization and transepithelial efflux of neutrophils in acute lung injury / Q. Li et al. // Cell. -2002.- 111.-P. 635-46.

237. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations / L. M. Coussens et al. // Science. 2002. - Vol. 295. - P. 2387 - 2392.

238. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) immunoreactive protein has modest prognostic value in locally advanced breast carcinoma patients treated with an adjuvant antiestrogen therapy / E. Rahko et al. // Anticancer Res. 2004. -Vol. 24, N. 6.4247-4253.

239. Matrix metalloproteinase-2 is a consistent prognostic factor in gastric cancer / F.J.G.M. Kubben et al. // British Journal of Cancer. 2006. - Vol. 94. -P. 1035-1040.

240. Matrix metalloproteinase processing of monocyte chemoattractant proteins generates CC chemokine receptor antagonists with anti-inflammatory properties in vivo / G.A. McQuibban et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 1160- 1167.

241. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies / A.R. Folgueras et al. // Int J Dev Biol 2004. - Vol. 48, N. 5 - 6. - P. 411 - 424.

242. McCawley, L.J. Matrix metalloproteinases: they're not just for matrix anymore! / L.J. McCawley, L.M. Matrisian // Curr Opin Cell Biol. 2001 - Vol. 13.-P. 534-540.

243. Medina-Franco, H. Preemptive total gastrectomy for hereditary gastric cancer / H. Medina-Franco, R. Barreto-Zuniga, M.N. Garcia-Alvarez // J. Gastrointest. Surg. 2007. - Vol. 11. - P. 314 - 317.

244. Membrane type-1 matrix metalloproteinase and TIMP-2 in tumor angiogenesis / N.E. Sounni et al. // Matrix Biol. 2003. - Vol. 22. - P. 55 - 61.

245. Membrane type 1-matrix metalloproteinase is activated during migration of human endothelial cells and modulates endothelial motility and matrix remodeling / B.G. Galvez et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 37491 -37500.

246. Membrane type I matrix metalloproteinase usurps tumor growth control imposed by the three-dimensional extracellular matrix / K.B. Hotary // Cell. -2003.-Vol. 114.-P. 33-45.

247. Metalloproteinases-1 in the prognostic evaluation of primary breast cancer patients / S.O. Wiirtz et al. // Mol Cell Proteomics. 2005. - Vol. 4 (a). -P. 483-491.

248. Mills, P.K. Agricultural exposures and gastric cancer risk in Hispanic farm workers in California / P.K. Mills, R.C. Yang // Environ. Res. 2007. - Vol. 104.-P. 282-289.

249. Ming, Si-Chun. Gastric carcinoma. A pathobiological classification / SiCh. Ming // Cancer. 1977. - Vol. 39. - P. 2475 - 2485.

250. MMP-2 and MMP-9 synergize in promoting choroidal neovascularization / V. Lambert et al. // FASEB J. 2003. - Vol. 17, N. 15. - P. 2290 - 2292.

251. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcino-genesis / L. M. Coussens et al. // Cell. 2000. - Vol. 103. - P. 481 -490.

252. Molecular biology of gastric cancer / Cervantes A. et al. // Clin. Transl. Oncol. 2007. - Vol. 9, 4. - P. 208 - 215.

253. Morson, B.C. Carcinoma arising from areas of intestinal metaplasia in the gastric mucosa / B.C. Morson // Brit. J. Cancer. 1955. - Vol. 9. - P. 377 -385.

254. Mousavi, S.M. Gastric cancer in Iran 1966 2006 / S.M. Mousavi, M.H. Somi // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2009. - Vol. 10, N. 3. - P. 407 - 412.

255. Miiller, G. General guidelines for surgery and pathology of the Japanese Research Society for Gastric Cancer / G. Muller // Chirurg. 1985 - Vol. - 56, N. 8.-P. 539-552.

256. Mulligan, R.M. Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma: study of one hundred thirty-eight cases / R.M. Mulligan, R.R. Rember // A.M.A. Arch Pathol. 1954. - Vol. 58, N. 1. - P. 1 - 25.

257. Mulligan, R.M. Histogenesis and biologic behavior of gastric carcinoma / R.M. Mulligan // Pathol Annu. 1972. - Vol. 7. - P. 349 - 415.

258. Murakami, T. Early cancer of the stomach / T. Murakami // World J Surg. 1979. - Vol. 3, N. 6. - P. 685 - 692.

259. Mutation of mitochondrial 12S rRNA in gastric carcinomas and its significance / C.B. Han et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2005. -Vol. 27, N. 5.-P. 260-264.

260. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69, N. 3.-P. 562-573.

261. Nakamura, K. Carcinoma of the stomach in incipient phase: its histogenesis and histological appearances / K. Nakamura, H. Sugano, K. Takagi // Gann. 1968. - Vol. 59, N. 3. - P. 251 - 258.

262. Nassar, H. Carcinomas with micropapillary morphology: clinical significance and current concepts / H. Nassar // Adv. Anat. Pathol. 2004. - Vol. 11, N. 6.-P. 297-303.

263. Ny, T.G. Matrix remodeling in the ovary: regulation and functional role of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems / T.G. Ny, P. Wahlberg, I. Brandstrom // J. Mol. Cell. Endocrinol. 2002. - Vol. 187. - P. 29 -38.

264. Occupational exposures and risk of esophageal and gastric cardia cancers among male Swedish construction workers / C. Jansson et al. // Cancer Causes Control. 2005. - Vol. 16. - P. 755 - 764.

265. Opposing risk of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity / F. Kamangar et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - Vol. 98. - P. 1445 - 1452.

266. Ouban, A. Claudins in human cancer: a review / A. Ouban, A.A. Ahmed // Histol. Histopathol. 2010. - Vol. 25, N. 1. - P. 83 - 90.

267. Overall, C.M. Strategies for MMP inhibition in cancer: innovations for the post-trial era / C.M. Overall, C. Lopez-Otin // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2.-P. 657-672.

268. Overexpression of cyclooxygenase-2 is associated with a favorable Prognostic phenotype in breast carcinoma / L. Nakopoulou et al. // Pathobiology. 2005. - Vol. 72, N. 5. - P. 241 - 249.

269. Page-McCaw, A. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling / A. Page-McCaw, A. J. Ewald, Z. Werb // Nat Rev Mol Cell Biol. -2007.-Vol. 8.-P. 211 -233.

270. Peskar, B.M. Role of cyclooxygenase isoforms in gastric mucosal / defence B. M. Peskar // J Physiol Paris. 2001. - Vol. 95, N. 1 - 6. - P. 3 - 9.

271. Peter, S. Helicobacter pylori and gastric cancer: the causal relationship / S. Peter, C. Beglinger // Digestion. 2007. - Vol. 75, N. 1. - P. 25 - 35.

272. Phase II trial of temozolomide plus the matrix metalloproteinase inhibitor, marimastat, in recurrent and progressive glioblastoma multiforme / M.D. Groves et al. // J Clin Oncol. 2002. - Vol. 20, N. 5. - P. 1383 - 1388.

273. Phenotypic classification of gastric signet ring cell carcinoma and its relationship with clinicopathologic parameters and prognosis / M.M. Tian et al. // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N. 23. - P. 3189 - 3198.

274. Polymorphisms of the promoter regions of matrix metalloproteinases genes MMP-1 and MMP-9 in breast cancer / K. Przybylowska et al. // Breast Cancer Res Treat. 2006. - Vol. 95. - P. 65 - 72.

275. P 53 polymorphism and gastric cancer: a meta-analysis of the literature / Y. Zhou et al. // Int. J. Cancer. 2007. - Vol. 121. - P. 1481 - 1486.

276. Pozzi, A. Low plasma levels of matrix metalloproteinase 9 permit increased tumor angiogenesis / A. Pozzi, W.F. Levine, H.A. Gardner // Oncogene.- 2002. Vol. 21. - P. 272 - 281.

277. Prabhu, S.R. Role of Helicobacter pylori in gastric carcinoma / S.R. Prabhu, A.D. Amrapurkar, D.N. Amrapurkar // Natl. Med. J. India. 1995. - Vol. 8.-P. 58-60.

278. Presence of poorly differentiated component correlated with submucosal invasion in the early diffuse-type gastric cancer / T. Kuroda et al. // Hepatogastroenterology. 2008. - Vol. 55, N. 88. - P. 2264 - 2268.

279. Presence of vascular adventitial fibroblastic cells in diffuse-type gastric carcinomas / H. Nakayamaet al. // J Clin Pathol. 2004. - Vol. 57, N. 9. - P. 970 - 972.

280. Prevalence of Helicobacter pylori infection and intestinal metaplasia in subjects who had undergone surgery for gastric adenocarcinoma in Northwest Italy / G. Palestro et al. // World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, N. 45. - P. 7131 -7135.

281. Prinz, C.H pylori and gastric cancer: shifting the global burden / C.Prinz, S. Schwendy, P. Voland // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 34. - P. 5458 - 5464.

282. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer / A. Ristimaki et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, N. 3. - P. 632 -635.

283. Prophylactic laparoscopic gastrectomy for hereditary diffuse gastric cancer: a case series in a single family / D. Hackenson et al. // JSLS. 2010. -Vol. 14, N. 3. - P. 348-352.

284. Proteolysis in human breast cancer / E. A. Garbett et al. // Mol Pathol.- 2000. Vol. 53, N. 2. - P. 99 - 106.

285. Rainsford, K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century / K.D. Rainsford // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 3 - 27.

286. Raj, A. Occupation and gastric cancer / A. Raj, J.F. Mayberry, T. Podas 11 Postgrad. Med. J. 2003. - Vol. 79. - P. 252 - 258.

287. Recent patterns in gastric cancer: a global overview / P. Bertuccio et al. // Int. J Cancer. 2009. - Vol. 125, N. 3. - P. 666 - 673.

288. Reduced angiogenesis and tumor progression in gelatinase A-deficient mice/T. Itoh et al.//Cancer Res. 1998. - Vol. 58.-P. 1048-1051.

289. Regulation and localization of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the mouse ovary during gonadotropin-induced ovulation / A.C. Hagglund et al. // Endocrinology 1999. - Vol. 140. - P. 4351 -4358.

290. Relationship between expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 and invasion ability of cervical cancer cells / M. Iwasaki et al. // Oncol Rep. 2002. - Vol. 9. - P. 565 - 569.

291. Relationship between immunoexpression of mucin peptide cores MUC1 and MUC2 and Lauren's histologic subtypes of gastric carcinomas / V. Baressi et al. // Eur. J. Histochem. 2006. - Vol. 50, N. 4. - P. 301 - 309.

292. Relationship of expression unbalance of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase to invasiveness and metastasis in gastric carcinomas / L. Li et al. // Ai Zheng. 2002. - Vol. 21, N. 3. - P. 305 - 310.

293. Relationships between mucinous gastric carcinoma, MUC2 expression and survival / E. Leteurtre et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, N. 921.-P. 3324-3331.

294. Risk factors for lymph node metastasis from gastric cancers with submucosal invasion / Y. Tajima et al. // Ann Surg Oncol. 2010. - Vol. 17, N. 6.-P. 1597- 1604.

295. Rivera, F. Chemotherapy of advanced gastric cancer / F. Rivera, M.E. Vega Villegas, M.F. Lopez -Brea // Cancer Treat Rev. - 2007. - Vol. 33. - P. 315-324.

296. Role of cyclooxygenase-2 in immunomodulation and prognosis of endometrial carcinoma / Y. Ohno et al. // Int J Cancer. 2005. - Vol. 114, N. 5. -P. 696-701.

297. Roles of Matrix Metalloproteinases in tumor metastasis and angiogenesis / S.O. Yoon et al. // Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 2003. -Vol. 36, No. l.-P. 128- 137.

298. Rouzer, C.A. Cyclooxygenases: structural and functional insights / C.A. Rouzer, L.J. Marnett // J Lipid Res. 2009. - Suppl: S. P. 29 - 34.

299. Safety of extended endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection following the Japanese Gastric Cancer Association treatment guidelines / Y.S. Jee et al. // Br. J. Surg. 2009. - Vol. 96, N. 10. - P. 1157 -1161.

300. Seiki, M. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase: a key enzyme for tumor invasion / M. Seiki // Cancer Lett. 2003. - Vol. 194. - P. 1 - 11.

301. Selective inhibition of cyclooxygenase (COX)-2 inhibits endothelial cell proliferation by induction of cell cycle arrest / K. Yazawa et al. // Int J Cancer. -2005. Vol. 113, N. 4. - P. 541 - 548.

302. Selser, J.M. Stress-related mucosal disease in the intensive care unit: an update on prophylaxis / J.M. Selser // AACN Adv. Crit. Care. 2007. - Vol. 18. -P. 119-126.

303. Severely impaired wound healing in the collagenase-resistant mouse / A.H. Beare et al. // J Invest Dermatol. 2003. - Vol. 120, N. 1. - P. 153 - 163.

304. Shikata, K. Effect of dietary factors on gastric cancer / K. Shikata, Y. Kiyohara, M. Iida // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2006. - Vol. 103, N. 5. -P. 501 -507.

305. Sinicrope, F.A. Role of cyclooxygenase-2 in colorectal cancer / F.A. Sinicrope, S. Gill // Cancer Metastasis Rev. 2004. - Vol. 23, N. 1. - P. 63 - 75.

306. Site-specific inductive and inhibitory activities of MMP-2 and MMP-3 orchestrate mammary gland branching morphogenesis / B.S. Wiseman et al. // J. Cell Biol.-2003.-Vol. 162.-P. 1123-1133.

307. Siveen, K.S. Role of macrophages in tumour progression / K.S. Siveen, G. Kuttan // Immunol. Lett. 2009. - Vol. 123, N. 2. - P. 97 - 102.

308. Smith, B.R. Extreme aggressiveness and lethality of gastric adenocarcinoma in the very young / B.R. Smith, B.E. Stabile // Arch. Surg. 2009. -Vol. 144, N. 6.-P. 506-510.

309. Smith, W.L. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology / W.L. Smith, D.L. DeWitt, R.M. Garavito // Annu Rev Biochem. 2000. -Vol. 69.-P. 145-82.

310. Snoek-van Beurden, P.A. Zymographic techniques for the analysis of matrix metalloproteinases and their inhibitors / P.A. Snoek-van Beurden, J.W. Von den Hoff// Biotechniques. 2005. - Vol. 38. - P. 73 - 83.

311. Socioeconomic position and the risk of gastric and oesophageal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC -EURGAST) / G. Nagel et al. // Int J of Epidemiol. 2007. - Vol. 36, N. 1. - P. 66-76.

312. Stamenkovic, I. Matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis / I. Stamenkovic // Semin Cancer Biol. 2000. - Vol. 10. - P. 415 -433.

313. Sternlicht, M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behaviour / M.D. Sternlicht, Z. Werb // Annu Rev Cell Dev Biol. 2001. - Vol. 17. - P. 463 -516.

314. Stimulation of mammary tumorigenesis by systemic tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 4 gene delivery / Y. Jiang et al. // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 2365-2370.

315. Stout, A.P. Tumors of the stomach / A.P. Stout // Atlas of tumor pathology. Washington, D.C.: Armed Forces Inst. Path., 1959. - Vol. XX.

316. Strategies for gastric cancer in the modern era / S. Takayama et al. // World J. Gastrointest. Oncol. 2010. - Vol. 2, N. 9. - P. 335 - 341.

317. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H.C. Li et al. // Cardiovasc Res. 2006. - Vol. 69, N. 3. - P. 562 - 573.

318. Study of matrix metalloproteinases and their inhibitors in breast cancer / F.J. Vizoso et al. // B J Cancer. 2007. - Vol. 96. - P. 903 - 911.

319. Subbaramaiah, K. Cyclooxygenase 2: a molecular target for cancer prevention and treatment / K. Subbaramaiah, A.J. Dannenberg // Trends Pharmacol Sci. 2003. - Vol. 24, N. 2. - P. 96 - 102.

320. Sugano, H. Pathologic studies of human gastric cancer / H. Sugano, K. Nakamura, Y. Kato // Acta Pathol. Jpn. 1982. - Vol. 32, Suppl. 2. - P. 329 - 347.

321. Suppression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MMP)-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product, N-Tes / M. Nakada et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. -P. 8896-8902.

322. Survival effects of cyclooxygenase-2 and 12-lipooxygenase in Egyptian women with operable breast cancer / A.A. Zeeneldinet al. // Indian J Cancer. -2009. Vol. 46, N. 1. - P. 54 - 60.

323. Takanami, I. M. Mast cell density is associated with angiogenesis and poor prognosis in pulmonary adenocarcinoma / I. Takanami, K. Takeuchi, M. Naruke // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2686 - 2692.

324. Taking cell-matrix adhesions to the third dimension / E. Cukierman et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 1708 - 1712.

325. Tan, Y.K. Early diagnosis of early gastric cancer I Y.K. Tan, J.W. Fielding 11 Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18. - P. 821 - 829.

326. The classification of gastric carcinoma / R. Schindler et al. // Surg. Gynec. Obstet. 1941. - Vol. 73. - P. 30 - 39.

327. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin / W.H. Jr. Clark et al. // Cancer. Res. 1969. - Vol. 29, N. 3.-P. 705-727.

328. Therapeutic microRNA strategies in human cancer / C. Li et al. // AAPS J. 2009. - Vol. 11, N. 4. - P. 747 - 757.

329. The relationship of MMP-9, VEGF and PCNA expressions and their clinical significance in gastric adenocarcinoma / F.J. Zhao et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009. - Vol. 48, N. 2. - P. 114 - 117.

330. The role of E-cadherin expression in non-small cell lung cancer / S.C. Urn et al. // J Korean Med Sci. 2000. - Vol. 15, N. 5. - P. 501 - 506.

331. The role of TNF genetic variants and the interaction with cigarette smoking for gastric cancer risk: a nested case-control study / J.J. Yang et al. // BMC Cancer.-2009.-Vol. 17.-P. 9-238.

332. The Symposium on the Geographical Pathology of Gastro-Intestinal Cancer. Acta Un. Int. Cancer, 1961. Vol. 17. - P. 283 - 286.

333. TIMP-2 mediated inhibition of angiogenesis: an MMP-independent mechanism/D.W. Seo et al.//Cell.-2003.-Vol. 114.-P. 171-180.

334. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 is an independent predictor of prognosis in patients with non-small cell lung carcinoma who undergo resection with curative intent / V. Gouyer et al. // Cancer. 2005. - Vol. 103. - P. 1676 -1684.

335. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in breast cancer / S.O. Wiirtz et al. // Endocr Relat Cancer. 2005. - Vol. 12 (b). - P. 215 - 227.

336. Trends in clinicopathologic characteristics and prognostic predictors of survival outcome in black patients with gastric carcinoma: a single institution's experience / C.U. Ihemelandu et al. // J Surg Res. 2009. - Vol. 156, N. 2. - P. 325-332.

337. Tumors of the Mammary Gland: Atlas of Tumor Pathology / edited by P.P. Rosen, H.A. Oberman. Maryland.: Armed Forces Institute of Pathology, Washington, D.C., 1993. - Fascicle 7.-390 p.

338. Tumour invasion and matrix metalloproteinases / M. Polette et al. 11 Crit Rev Oncol Hematol. 2004. - Vol. 49. - P. 179 - 186.

339. Two distinct aethiologies of cardia cancer; evidence from premorbid serological markers of gastric atrophy and Helicobacter pylori status / S. Hansen et al. // Gut. 2007. - Vol. 56. - P. 918 - 925.

340. Uefuji, K. Cyclooxygenase-2 expression is related to prostaglandin biosynthesis and angiogenesis in human gastric cancer / K. Uefuji, T. Ichikura, H. Mochizuki // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6, N. 1. - P. 135 - 138.

341. Uefuji, K. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric adenomas and adenocarcinomas / K. Uefuji, T. Ichikura, H. Mochizuki // J Surg Oncol. -2001. Vol. 76, N. 1. -P. 26 - 30.

342. Unclassified mucin phenotype of gastric adenocarcinoma exhibits the highest invasiveness / H.S. Han et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 24, N. 4.-P. 658-666.

343. Up-regulation of VEGF, c-fms and COX-2 expression correlates with severity of cervical cancer precursor (CIN) lesions and invasive disease / L.S. Hammes et al. // Gynecol Oncol. 2008. - Vol. 110, N. 3. - P. 445 - 451.

344. Urinary release of 72 and 92 kDa gelatinases, TIMPs, N-GAL and conventional prognostic factors in urothelial carcinomas / F. Monier et al. // Eur Urol. 2002. - Vol. 42. - P. 356 - 363.

345. Usefulness of MMP-9/TIMP-1 in predicting tumor recurrence in patients undergoing curative surgical resection for gastric carcinoma / Y. S. Seo et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, N. 3. - P. 753 - 759.

346. Vascular invasion and potential for tumor angiogenesis and metastasis in gastric carcinoma / Y. Maehara et al. // Surgery. 2000. - Vol. 128, N. 3. - P. 408-416.

347. Verstappen, J. Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs): Their Biological Functions and Involvement in Oral Disease / J. Verstappen and J.W. Von den Hoff// Journal of Dental Research. 2006. - Vol. 85, No. 12. - P. 1074 -1084.

348. Vihinen, P. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets / P. Vihinen, V.M. Kahari // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 99. -P. 157-166.

349. Vu, T. H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology / T.H. Vu, Z. Werb // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 2123 -2133.

350. Wattenberg, L.W. Histochemical study of aminopeptidase in metaplasia and carcinoma of the stomach / L.W. Wattenberg // A.M.A. Arch. Path. 1959. -Vol. 67.-P. 281-286.

351. WSX-1 is required for resistance to Trypanosoma cruzi infection by regulation of proinflammatory cytokine production / S. Hamano et al. // Immunity. 2003. - Vol. 19, N. 5. - P. 657 - 667.

352. Yang, Z. Extracellular matrix metalloproteinase 2 levels are regulated by the low density lipoprotein-related scavenger receptor and thrombospondin 2 / Z. Yang, D.K. Strickland, P. Bornstein // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N. 11. -P. 8403 - 8408.

353. Yu, Q. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis / Q. Yu, I. Stamenkovic // Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 163 - 176.

354. Zucker, S. Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment / S. Zucker, J. Cao, W.T. Chen // Oncogene. 2000. -Vol. 9.-P. 6642-6650.