Клинико-неврологическая, нейропсихологическая и электрофизиологическая характеристика оперированных больных с фармакорезистентной эпилепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аль-Сахли Усама Абдулвахаб Мохаммед

• Аль-Сахли Усама Абдулвахаб Мохаммед
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Аль-Сахли Усама Абдулвахаб Мохаммед

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЁ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ): понятие, эпидемиология, патогенез

1.2 Факторы риска формирования фармакорезистентности у больных с эпилепсией

1.3 Особенности клинико-неврологического и нейропсихологического статуса у больных с височной ФРЭ

1.3.1 Изменения психоэмоционального статуса

1.3.2 Изменения когнитивной сферы

1.4 Нейровизуализационные особенности у больных с височной ФРЭ

1.5 Электрофизиологическое исследование при височной ФРЭ

1.5.1 Значение видео-ЭЭГ мониторинга в выявлении очагов эпилепсии

1.5.2 Зеркальные очаги и предикторы их формирования

1.6 Хирургические методы лечения больных с височной ФРЭ

1.6.1 Антеромедиальная височная лобэктомия (АМВЛЭ) у больных с височной ФРЭ и результаты оперативного лечения в отдаленном периоде

1.6.2 Селективная амигдалогиппокампэктомия (САГЭ) у больных с височной ФРЭ и результаты оперативного лечения в отдаленном периоде

1.6.3 Предикторы неблагоприятного исхода оперативного лечения больных с височной ФРЭ

1.7 Нейропсихологическая характеристика больных с височной ФРЭ в отдаленном послеоперационном периоде

1.8 Качество жизни больных с височной ФРЭ в отдаленном послеоперационном периоде

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика материала

2.2 Клинико-неврологическое обследование больных

2.3 Инструментальные методы исследования

2.3.1 Электрофизиологическое исследование (ЭЭГ и ВЭМ)

2.3.2 МРТ- исследование

2.3.3 Позитронная эмиссионная томография

2.3.4 Интраоперационная электрокортикография

2.4 Оценка психоэмоционального статуса

2.5 Нейропсихологическое исследование

2.6 Оценка качества жизни больных

2.7 Математико-статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Исходы хирургического лечения

3.2 Сравнительный анализ различных подходов хирургического лечения пациентов с височной ФРЭ

3.3 Предикторы неблагоприятного исхода оперативного лечения пациентов ФРЭ

3.4. Клинико-неврологическая характеристика оперированных больных

3.4.1 Семиология приступов

3.4.2 Оценка неврологического статуса

3.5 Тревожные и депрессивные расстройства у пациентов с височной ФРЭ

3.6 Нейропсихологическое обследование пациентов с височной ФРЭ

3.7 Оценка уровня качества жизни у пациентов с височной ФРЭ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-неврологическая, нейропсихологическая и электрофизиологическая характеристика оперированных больных с фармакорезистентной эпилепсией»

Актуальность темы исследования

Эпилепсия является актуальной медико-социальной проблемой во всем мире. Ею страдают около 70 млн человек (Тибекина Л.М., Аль-Сахли У.А.М., Флуд В.В., 2024; Singh A., Trevick S., 2016; Löscher W. et al., 2020; Pong A.W., Xu K.J., Klein P., 2023). Это одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний, которое может привести к инвалидизации пациентов (Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., 2013; Devinsky O. et al., 2018). Основная цель лечения эпилепсии и применения противоэпилептических препаратов (ПЭП) заключается в достижении свободы от приступов и минимизации побочных эффектов лекарственной терапии. Известно, что примерно две трети пациентов с эпилепсией избавляются от приступов, а остальные (30-40%) страдают фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) (Айвазян С.О., 2017; Bolling-Ladegaard E., Dreier J.W., Christensen J., 2023; Kalilani L. et al., 2018).

Фармакорезистентность определяется невозможностью получить достаточный контроль над приступами с помощью консервативной терапии. ФРЭ имеет серьезные медицинские и социальные последствия, которые часто представляют определенные риски для физического и психического здоровья пациентов. Такие пациенты сталкиваются с существенными ограничениями в повседневной активности, работе, обучении и социализации из-за постоянных приступов и побочных эффектов противосудорожной терапии, что снижает качество жизни (КЖ) и повышает риск смертности (Bolling-Ladegaard E., Dreier J.W., Christensen J., 2023; Mula M., Cock H.R., 2015; Strzelczy A. et al., 2017; Tomson T. et al., 2000).

На данный момент причины и механизмы развития ФРЭ остаются недостаточно изученными, что делает невозможной полноценную профилактику или коррекцию фармакорезистентности.

Хирургическое лечение является методом выбора при ФРЭ. Оно показано при наличии эпилептических приступов вследствие поражений головного мозга

(пороки развития головного мозга, внутримозговые опухоли, гетеротопии, фокальные кортикальные дисплазии (ФКД), последствия черепно-мозговой травмы). Хирургическое лечение рекомендуется пациентам с фокальными приступами, которые принимали два или более ПЭП в течение не менее двух лет, или тем больным, у кого наблюдаются значительные побочные эффекты от применения ПЭП. Влияние приступов на повседневную жизнь и ее качество также рассматривается как одно из показаний к хирургическому лечению эпилепсии (Крылов В. В. и др., 2015).

Хирургическое лечение данной категории больных демонстрирует положительные результаты, однако объемы и методы оперативного вмешательства, риски неблагоприятных исходов, состояние психоэмоциональной и когнитивной сферы, особенно в отдаленном послеоперационном периоде остаются недостаточно изученными.

Степень разработанности темы исследования

В области хирургического лечения пациентов с височной ФРЭ существует ряд нерешенных вопросов. Так, несмотря на высокую эффективность хирургических вмешательств в контроле над приступами при височной ФРЭ (J. J. Engel et al., 2012, S. Wiebe et al., (2001), E. F. Chang et al., (2015), J. F. Tellez-Zenteno et al., (2010); J. A. Witt et al., (2019), В. В. Крылов и др., (2015-2017, 2019, 2022) отсутствуют четкие рекомендации по выбору подхода к хирургическому лечению, в частности антеромедиальной височной лобэктомии (АМВЛЭ) и селективной амигдалогиппокампэктомии (САГЭ). Не до конца выяснено, оказывает ли тип структурной патологии, а также наличие зеркального очага влияние на исход хирургического вмешательства, неоднозначно трактуются факторы, влияющие на неблагоприятные исходы операции и позволяющие прогнозировать послеоперационное течение височной ФРЭ.

Учитывая полиморфизм клинических проявлений ФРЭ, которые включают эмоциональные (A. M. Kanner, 2008, 2012) и когнитивные нарушения

(A. Novak et al., 2022), а также значительное снижение КЖ пациентов (Э. Г. Меликян и А. Б. Гехт, 2011; В. В. Евстигнеев и др., 2017), необходим комплексный подход к оценке этих нарушений и влияния различных хирургических стратегий на них. В связи с этим возникает необходимость разработки алгоритма подходов к выбору вида хирургического вмешательства.

Цель исследования

Изучить особенности позднего послеоперационного периода и предикторы неблагоприятного исхода у больных с височной фармакорезистентной эпилепсией.

Задачи исследования

1. Оценить исходы оперативного вмешательства по классификации Engel в позднем послеоперационном периоде у больных с височной фармакорезистентной эпилепсии (ФРЭ).

2. Выяснить долгосрочный благоприятный исход у больных с височной ФРЭ после операции при разной структурной патологии височной доли.

3. Уточнить предикторы неблагоприятного исхода оперативных вмешательств у больных с височной ФРЭ на основе клинических, электрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования и построить прогностическую модель для оценки результатов хирургического вмешательства.

4. Изучить особенности нейропсихологического статуса и психоэмоциональных нарушений у больных с ФРЭ в позднем послеоперационном периоде при антеромедиальной височной лобэктомии и селективной амигдалогиппокампэктомии.

5. Оценить качество жизни у пациентов с ФРЭ в позднем послеоперационном периоде и его роль в исходах оперативного лечения, а также на основе

полученных данных составить алгоритм выбора метода хирургического вмешательства.

Научная новизна

Проведенный сравнительный детальный анализ исходов позднего послеоперационного периода лечения пациентов с височной ФРЭ при разных видах хирургического вмешательства (антеромедиальная височная лобэктомия (АМВЛЭ) и селективная амигдалогиппокампэктомия (САГЭ)) позволил выявить и уточнить степень изменения психопатологических и нейропсихологических показателей, а также качества жизни пациентов в послеоперационном периоде. Установлено, что при АМВЛЭ в позднем послеоперационном периоде в большей степени страдает когнитивный компонент, в то время как при САГЭ -психоэмоциональная сфера.

Выявлено, что исходы позднего послеоперационного периода по классификации Engel зависят от структурного дефекта и со временем эффект хирургического вмешательства снижается в большей степени у больных с опухолями, изолированной фокальной кортикальной дисплазией (ФКД) и склерозом гиппокампа в сочетании с ФКД, относящихся к III-IV классу по классификации Engel.

Уточнены факторы риска неблагоприятного исхода позднего послеоперационного периода, к которым отнесены: длительность активного течения заболевания, объем резекции (чем меньше объем резекции, тем больше вероятность неблагоприятного исхода по Engel), тип структурной патологии, наличие эпиактивности по данным послеоперационной ЭЭГ и тип приступов (эволюция в билатеральные тонико-клонические приступы).

Установлено, что статистически значимыми показателями качества жизни в позднем послеоперационном периоде у больных с ФРЭ, влияющих на исход операции по классификации Engel, являются эмоциональное благополучие

пациента, уровень когнитивного статуса, интеграция в социум и социальное функционирование. На основании полученных данных составлен алгоритм выбора метода хирургического вмешательства при височной ФРЭ.

Теоретическая и практическая значимость

На основе полученных данных возможен выбор приоритетного метода хирургического вмешательства для улучшения долгосрочных результатов и качества жизни пациентов с височной фармакорезистентной эпилепсией. Полученные данные также позволяют сформировать долгосрочный прогноз в зависимости от выбранного метода операции и структурной патологии.

Определение предикторов неблагоприятного исхода оперативных вмешательств помогает избежать рецидивов эпилептических приступов или снизить их частоту в послеоперационном периоде, повысить психоэмоциональный и когнитивный уровень пациентов, улучшить их качество жизни.

Предложен алгоритм для выбора приоритетного метода хирургического лечения при височной ФРЭ, который основывается на степени выраженности нарушений когнитивных функций и психоэмоционального состояния пациента с учетом типа структурной патологии, выявленной с помощью нейровизуализации, а также данных электрофизиологических методов исследования и типа приступов.

Методология и методы исследования

Методология исследования опирается на современные теоретические и практические основы как отечественной, так и зарубежной эпилептологии и нейрохирургии и охватывает ключевые принципы диагностики и хирургического лечения больных с височной ФРЭ. Работа проведена в соответствии с принципами доказательной медицины. В основу методологии

положен системный подход, который направлен на изучение клинических проявлений ФРЭ, оценки семиотики, частоты и выраженности приступов по классификации Engel в послеоперационном периоде, факторов риска неблагоприятных исходов в послеоперационном периоде. Пациентам, включенным в исследование, проводилось комплексное обследование: клинико-неврологическое, нейропсихологическое, нейровизуализационное,

электрофизиологическое (ЭЭГ, Видео-ЭЭГ мониторинг), оценка качества жизни. Проанализированы данные нейровизуализационных,

электрофизиологических, нейропсихологических методов исследования. Проведенное исследование включало анализ данных литературы по теме проводимой работы.

На основании полученных данных сформирован алгоритм выбора метода хирургического вмешательства.

Объект исследования - взрослые пациенты с височной ФРЭ. В исследование были включены как ретроспективные, так и проспективные данные. В процессе работы использовались общенаучные методы статистического и сравнительного анализа, а также табличные и графические способы представления данных. Исследование было проведено в соответствии с современными требованиями к научно-исследовательской деятельности.

Предмет исследования - клинические, нейропсихологические, патопсихологические характеристики больных с ФРЭ в позднем послеоперационном периоде.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

В работе представлены сопоставления авторских данных с литературными источниками по рассматриваемой тематике, а также применены современные методы сбора и статистической обработки исходной информации. Ключевые

результаты исследования были опубликованы в журналах, среди которых три индексируются в базе Scopus, а также в материалах различных конгрессов и конференций.

Основные результаты исследования были доложены на XXV Юбилейном конгрессе с международным участием «Давиденковские чтения» (21-22 сентября 2023, Санкт-Петербург), XXVI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье» ( 22 апреля 2023, Санкт-Петербург), XVIII Всероссийском конгрессе «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (23-25 ноября 2023 г., Санкт-Петербург), «2rd Global congress on spine and spinal disorders» (27-28 ноября 2023, Дубай, ОАЭ), Всероссийском конгресс с международным участием «Психическое здоровье в меняющемся мире» (23-24 мая 2024 года, Санкт-Петербург), XXVI Всероссийском конгрессе с международным участием «Давиденковские чтения» (19-20 сентября 2024, Санкт-Петербург), XIX Всероссийском конгрессе «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения», (21-23 ноября 2024 г., Санкт-Петербург), Международной научно-практической конференции "Дни науки КГМА - 2025" в Кыргызской Республике и XXVIII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье» ( 26 апреля 2025, Санкт-Петербург).

Личный вклад автора в исследование

Тема и структура диссертации, а также её ключевые идеи были разработаны совместно с научным руководителем. Автором самостоятельно проведен анализ российской и зарубежной литературы по теме исследования, собран материал для работы, проанализированы данные с использованием статистических методов исследования и в дальнейшем были сформулированы

основные положения, выводы и практические рекомендации. Текст диссертации и автореферата написан лично автором.

Научные публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 15 научных работ, среди которых 3 работы - в журналах, включенных в перечень ВАК Министерства науки и высшего образования РФ, 12 работ - в базе РИНЦ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в виде рукописи на 163 страницах машинописного текста и включает 19 таблиц и 25 рисунков. Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, сокращений, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 294 источника: 52 работы отечественных и 242 работы зарубежных авторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Хирургическое лечение больных с височной ФРЭ с применением антеромедиальной височной лобэктомии (АМВЛЭ) и селективной амигдалогиппокампэктомии (САГЭ) является эффективным методом лечения.

2. Эффективность АМВЛЭ в послеоперационном периоде превосходит эффективность САГЭ по исходам Engel I/II, но уступает по выраженности когнитивных нарушений при САГЭ.

3. Факторами риска неблагоприятного исхода позднего послеоперационного периода, являются: длительность активного течения заболевания, малый объем резекции, структурная патология (сочетание склероза гиппокампа с фокальной кортикальной дисплазией (ФКД), опухоли, изолированная ФКД), наличие

эпиактивности по данным послеоперационной ЭЭГ и тип приступов (эволюция в билатеральные тонико-клонические приступы).

4. Статистически значимыми показателями качества жизни в позднем послеоперационном периоде у больных с ФРЭ, влияющих на исход операции по классификации Engel, являются общее качество жизни, эмоциональное благополучие пациента, уровень когнитивного статуса и социальное функционирование.

Основные научные результаты

1. Хирургическое лечение структурной резистентной эпилепсии височной локализации с использованием антеромедиальной височной лобэктомии (АМВЛЭ) и селективной амигдалогиппокампэктомии (САГЭ) демонстрирует высокую эффективность, [49], стр. 58-60.

2. Сравнительный анализ показал, что в течение первых шести месяцев послеоперационного периода группа пациентов, перенесших АМВЛЭ, достигла статистически значимо более высокого уровня благоприятных исходов (84,2%) по сравнению с группой САГЭ (76,9%) (p = 0,010), [5], стр. 63-64.

3. Уточнены факторы риска неблагоприятного исхода в позднем послеоперационном периоде, включающие длительность активного течения эпилепсии, объем резекции (меньший объем ассоциирован с более высоким риском неблагоприятного исхода по шкале Engel), тип структурной патологии, выявленную эпилептиформную активность по данным послеоперационной ЭЭГ, а также тип приступов, в частности эволюция в билатеральные тонико-клонические приступы [5], стр. 64-74.

4. На основании анализа клинических, нейрокогнитивных, психопатологических, нейровизуализационных и электрофизиологических данных научно обоснован предпочтительный выбор исследуемых хирургических методов лечения у пациентов с височной ФРЭ [4, 5, 49], стр. 112.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЁ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ): понятие, эпидемиология, патогенез

Термин «фармакорезистентная эпилепсия» в научной литературе употребляется наряду с терминами «резистентная», «лекарственно -резистентная», «рефрактерная», «медикаментозно-рефрактерная»,

«трудноизлечимая» (Котов А.С., Фирсов К.В., Санду Е.А., 2021).

В мировой практике эпилептологии резистентность определяется как наличие 3-4 и более значительных приступов у пациента в течение не менее двух лет, несмотря на адекватное медикаментозное лечение с максимально переносимыми дозами ПЭП, подтвержденными анализом их концентрации в крови (Janmohamed M., Brodie M.J., Kwan P., 2020).

Внедрение в практику новых препаратов действительно значительно расширяет возможности лечения эпилепсии. Современные препараты могут быть более эффективными, иметь меньше побочных эффектов или быть более удобными в применении, что может улучшить КЖ пациентов. Несмотря на значительные достижения в фармакологической индустрии и появление новых ПЭП, до 30%-40% случаев эпилепсии остаются фармакорезистентными, как и 20 лет назад. Это может быть связано с тем, что эпилепсия — гетерогенное заболевание и причины фармакорезистентности могут быть разнообразными. У этих пациентов приступы не удается контролировать при помощи стандартных ПЭП (Айвазян С.О., 2017; Крылов В.В. и др., 2017; Devinsky O. et al., 2018; French J.A., 2007; Kalilani L. et al., 2018; P. Kwan P., Brodie M.J., 2000; Morrison C.E., Macallister W.S., Barr W.B., 2018; S.L. Moshe et al., 2015; Shorvon S.D., 1996).

Существуют различные причины ФРЭ, включая генетические факторы (Насырова Р.Ф. и др., 2017). Кроме того, к причинам развития ФРЭ относится

отсутствие, в том числе ятрогенное, чувствительности рецепторов нейронов коры к ПЭП. Также важным фактором является процесс киндлинга, который инициирует приступы эпилептогенеза, а также механизмов абберантной нейрональной пластичности (спрутинга) (Рудакова И.Г. и др., 2013).

Среди наиболее изученных теорий и предполагаемых механизмов устойчивости к ПЭП являются гипотеза мишени и гипотеза мультилекарственных транспортеров. В соответствии с гипотезой мишени предполагается, что изменения в мишенях лекарственных препаратов - в нейронах эпилептогенной ткани головного мозга может возникать устойчивость к ПЭП в результате снижения чувствительности к лекарству мишени.

Гипотеза мультилекарственных транспортеров предполагает, что изменения в транспортерах, ответственных за метаболизм и выведение лекарственных препаратов, могут привести к устойчивости как результат удаления ПЭП из эпилептогенной ткани за счет избыточной экспрессии переносчиков многих лекарств (Beleza Р., 2009; Löscher W. et al., 2020; Rogawski M.A., Johnson M.R., 2008; Tang F., Hartz A.M.S., Bauer B., 2017).

В гипотезе «мишени» указываются конкретные мишени, участвующие в механизмах действия ПЭП, такие как вольтаж-зависимые ионные каналы (натриевые, кальциевые, калиевые) и препараты, модулирующие их эффекты. Другой механизм действия ПЭП — усиление синаптического торможения, например, за счет потенцирования действия у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Также возможно ингибирование синаптического возбуждения (блокада глутаматных рецепторов). Нарушение экспрессии субъединиц ГАМК-рецепторов (снижение al, b1 и повышение экспрессии a4-, и d-субъединиц) может способствовать резистентности (Литовченко Т.А., 2010; Rogawski M.A., Löscher W., Rho J.M., 2016; Schmidt D., Löscher W., 2005).

Кроме того, в исследовании, проведенном Сажиной Т.А. и др., (2019) были обнаружены локальные изменения структуры и снижение активности рецепторов к ГАМК в области эпилептического очага. Это свидетельствует о том, что патологические процессы, происходящие в глутамат- и ГАМК-

ергических системах и связанные с ФРЭ, могут приводить к изменению содержания проапоптотических белков. Это, вероятно, является одной из причин гибели нейронов. Однако наличие значительного количества пациентов с резистентностью одновременно к нескольким ПЭП с различными механизмами действия не исключает возможность существования других механизмов резистентности.

В соответствии с гипотезой мультилекарственных транспортеров предполагается, что резистентность к ПЭП может быть связана с изменениями в активности транспортеров, таких как P-гликопротеин (P-gp), которые удаляют лекарства из клеток, снижая эффективность ПЭП. В организме существует генетически детерминированная система, управляющая перемещением веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и ограничивающая прохождение ионизированных гидрофильных веществ и крупных молекул. Что касается липофильных веществ, к которым относятся ПЭП, то их транспорт через ГЭБ осуществляется с помощью ряда протеинов, в частности Р-гликопротеина и семейства MRP (от англ. Multidrug Resistance-associated Protein)-протеинов (белки ассоциированы с множественной лекарственной устойчивостью), находящихся в мембране эндотелия капилляров (Якушева Е.Н., Титов Д.С., 2018; Löscher W., Potschka H., 2002; Potschka H., Volk H.A., Löscher W., 2004; Schmidt D., Löscher W., 2005).

Эти переносчики возвращают в кровяное русло избыток липофильных веществ, включая ПЭП, которые проникли через ГЭБ. Мультилекарственные транспортеры контролируют перемещение ПЭП из экстрацеллюлярных пространств мозга в эндотелиальные клетки с последующим выводом в кровь (Rogawski M.A., Löscher W., 2004). PGP и MRP в ГЭБ действуют как активный защитный механизм, ограничивая проникновение липофильных веществ в мозг (Löscher W., Potschka H., 2002).

Многие липофильные препараты являются субстратами для P-gp, MRP или их обоих (Langeh U. et al., 2020). Существуют данные о сверхэкспрессии мультилекарственных транспортеров P-gp и MRP в капиллярных

эндотелиальных клетках и астроцитах эпилептогенной ткани головного мозга, хирургически резецированной у пациентов с резистентной эпилепсией (Литовченко Т.А., 2010; Fonseca-Barriendos D. et al., 2022; Ilyas-Feldmann M. et al., 2020; Löscher W., 2005; W. Löscher, H. Potschka, 2002). Большинство ПЭП (фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат) являются субстратом для Р-гликопротеина (Литовченко Т.А., 2010). Следовательно, гиперэкспрессия мультилекарственного транспортера может ограничивать доступ ПЭП к области эпилептического очага.

Таким образом, повышенная экспрессия таких транспортеров в эпилептогенной ткани, вероятно, снижает количество лекарственного средства, достигающего эпилептических нейронов. Это также может быть одной из причин фармакорезистентности.

В литературе описаны другие гипотезы патогенеза резистентной эпилепсии, включая гипотезу нейронной сети (Fang M. et al., 2011). В трансляционных исследованиях оценка нейронных сетей становится важной, поскольку устойчивые формы эпилепсии чаще связаны с нарушениями в определенных сетях мозга, а не с изолированными очагами патологии. Это подчеркивает значимость оценки нейронных сетей для понимания механизмов эпилепсии и разработки новых методов диагностики и лечения.

Гипотеза нейронной сети, предложенная Fang M. et al. (2011), указывает, что структурные изменения при эпилепсии (нейродегенерация, рост аксонов, синаптическая реорганизация, нейрогенез и глиоз) формируют аномальные нейронные сети, снижая эффективность ПЭП. При ФРЭ из-за нарушений пластичности нейронов возникают устойчивые патологические сети, не подавляемые на молекулярном уровне эндогенной антиэпилептической системой.

Совокупность структурных и функциональных сетей в нервной системе носит название "коннектом". У пациентов с эпилепсией часто наблюдаются нарушения в структурных и функциональных коннектомах, которые могут включать в себя как изменения в узлах, соответствующих различным областям

мозга, так и в связях между узлами. Эти изменения могут быть связаны с развитием эпилепсии и играть роль в фармакорезистентности у некоторых пациентов, что позволяет рассматривать эпилепсию как болезнь нейронных сетей когда одиночный патологический фокус вовлекает в эпилептогенез другие, отдалённые участки головного мозга, формируя эпилептическую систему (Bernhardt B.C., Bonilha L., Gross D.W., 2015; Spencer S.S., 2002).

Для полного понимания структурно-функциональной организации нейронных сетей при ФРЭ и изменений в процессе заболевания и лечения необходимы дальнейшие исследования. Анализ нейронных сетей может выявить аномальные паттерны активности, способствующие развитию эпилепсии, что поможет разработать персонализированные методы лечения, нацеленные на конкретные сети, вовлекаемого в процесс эпилептогенеза.

Необходимо подчеркнуть значение приобретенных механизмов фармакорезистентности, в частности, сами эпилептические приступы могут запускать киндлинг-механизм. Киндлинг (раскачка) представляет собой феномен, когда повторяющаяся субконвульсивная стимуляция определенных областей мозга приводит к прогрессирующему развитию судорожной активности (Годухин О.В., 2005). Еще Джексон утверждал, что каждый новый эпилептический припадок открывает дорогу следующему. Киндлинг - один из основных механизмов прогредиентности эпилепсии с формированием резистентности.

Еще одной другой гипотезой фармакорезистентности при эпилепсии является гипотеза внутренней тяжести, согласно которой фармакорезистентность является неотъемлемым свойством эпилепсии, связанным с тяжестью заболевания (Rogawski M.A., Johnson M.R., 2008). Данная гипотеза связывает фармакорезистентность с нейробиологическими факторами, определяющими тяжесть и фенотипическое разнообразие эпилепсии (Löscher W. et al., 2020; Rogawski M.A., 2013; Tang F., Hartz A.M.S., Bauer B., 2017). Фармакорезистентность при эпилепсии в данном контексте отражает тяжесть заболевания, а не конкретный механизм устойчивости.

Существующие теории не объясняют полностью фармакорезистентность при эпилепсии, её нейробиологические основы, поскольку этот процесс включает сложное взаимодействие генетических, эпигенетических, молекулярных и клеточных факторов. Выявление этих механизмов крайне важно для разработки эффективных методов преодоления фармакорезистентности.

1.2 Факторы риска формирования фармакорезистентности у больных с

эпилепсией

Своевременное выявление и направление пациентов с ФРЭ на специализированную помощь крайне важно, так как задержка с диагностикой и определением адекватной тактики введения больного увеличивают риск коморбидных заболеваний и смертности. Выявление факторов риска и изменение стратегии лечения помогают избежать временных и финансовых потерь, неэффективного применения ПЭП и побочных эффектов, а также усугубления состояния пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль-Сахли Усама Абдулвахаб Мохаммед, 2025 год

Источники

• Методика «Таблицы Шульте» / Альманах психологических тестов. М., 1995, С. 112-116.

Приложение 5.

Эти вопросы касаются Вашего самочувствия и отношения к окружающему миру за последние 4 недели. Для каждого вопроса укажите только один наиболее подходящий для Вас ответ.

Как часто за последние 4 недели ....

(Обведите один номер в каждом вопросе))

Все Очень Довольно время часто часто Иногда Редко Никогда

2. Чувствовали ли Вы себя полным сил? 1 2 3 4 5 6

3. Нервничали ли Вы 1 2 3 4 5 6

Чувствовали ли Вы себя

4. настолько глубоко несчастным, что ничто не могло развеселить Вас? 1 2 3 4 5 6

5. Чувствовали ли Вы себя спокойным и умиротворенным? 1 2 3 4 5 6

6 Чувствовали ли Вы себя полным 1 2 3 4 5 6

энергии?

7. Чувствовали ли Вы себя угнетенным и подавленным? 1 2 3 4 5 6

8. Чувствовали ли Вы себя опустошенным? 1 2 3 4 5 6

9. Были ли Вы счастливы? 1 2 3 4 5 6

10. Чувствовали ли Вы себя усталым? 1 2 3 4 5 6

11. Беспокоились ли Вы, что 1 2 з 4 5 6

произойдет еще припадок?

Были ли у Вас трудности в

решении проблем (таких как

12. принятие решений, планы на будущее, изучение новых предметов)? 1 2 3 4 5 6

Мешало ли Вам состояние

13. здоровья в повседневных делах (таких как посещения друзей или родственников)? 1 2 3 4 5 6

QOLIE-31 translations copyrighted by the QOLIE Development Group. (US English version 1.0 copyright 1993, RAND.) All fights reserved. Source reference: Cramer et al., Epilepsia. 1998: 39: 81-88. CTp.2 M3 7

QOLIE-31 translations copyrighted by the QOLIE Development Group. (US English version 1.0 copyright 1993, RAND.; reference: Cramer et al., Epilepsia. 1998; 39: 81-88.

QOLIE-31 translations copyrighted by the QOLIE Development Group. (US English version 1.0 copyright 1993, RAND.) All reference: Cramer et al., Epilepsia. 1998; 39: 81-88.

Комментарии (если имеются)

Интерпретация результатов теста (^ОЫЕ -31.

Все ответы с 1 по 30 входят в одну из субшкал, таких как: «страх приступа», «общее качество жизни», «эмоциональное здоровье», «энергичность/утомляемость», «когнитивные функции», «побочные эффекты» и «социальные функции». Вопрос №31 не входит в расчет показателя качества жизни и служит для сравнения результата тестирования с собственной оценкой своего качества жизни. Получив ответ на вопрос, следует обращаться к таблице «Форма подсчета». Например, если на 11 вопрос дан ответ №3, то по таблице это будет равно 40 баллам и т. д. Количество баллов за все вопросы, входящие в субшкалу, суммируются и находится среднее арифметическое значение (если в субшкалу входит 5 вопросов, а опрашиваемый ответил только на 4, то делить сумму баллов нужно не на 5, а на 4 и т.д.). Далее, для получения усредненных значений итоговый балл по каждой субшкале, в том числе итоговый балл общей оценки качества жизни, конвертируются в Т-баллы в таблице «сводная таблица Т-баллов», например: вы набрали 73 балла по субшкале «эмоциональное здоровье» и тогда Т-балл будет равен 53. Чем выше Т-балл в каждой субшкале, тем лучше качество жизни. Данные полученные из таблицы «сводная таблица Т-баллов» вписываются в таблицу «общая оценка Качества жизни (КЖ)», и уже там рассчитывается конечный результат.

На основе полученных результатов дается итоговая суммарная оценка КЖ. При анализе результатов тестирования с помощью опросника (^ОПЕ-31 условно принята балльная оценка, согласно которой КЖ менее 30 баллов соответствует очень низкому КЖ, от 30 до 39 - низкому, от 40 до 49 - среднему, от 50 до 59- хорошему, свыше 60 баллов - высокому КЖ.

ФОРМА ПОДСЧЕТА

НОМЕР ВОПРОСОВ ОТВЕТ ПОД-1ПОГ КОНЕЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ (вписывается Т-балл)

1 2 3 4 5 6

СТРАХ ПРИСТУПА

11 0 20 40 60 80 100

21 0 33,3 66.7 100 - -

22 0 50 100 . -

23 0 33,3 66.7 100 - -

25 100 75 50 25 0 -

ИТОГО: + 5 =

ОБЩЕЕ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

1 Умнояапъ ответ на 10

14 100 | 75 | 50 | 25 | 0 |

ИТОГО: ^2= ]

ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ ЗДОРОВЬЕ

3 0 20 40 60 80 100

4 0 20 40 60 80 100

5 100 80 60 40 20 0

7 0 20 40 60 80 100

9 100 80 60 40 20 0

ИТОГО: + 5= |

ЭНЕРГИЧНОСТЬ УТОМЛЯЕМОСТЬ

2 100 80 60 40 20 0

6 100 80 60 40 20 0

8 0 20 40 60 80 100

10 0 20 40 60 80 100

ИТОГО: 4-4 =

КОГНИТИВНЫЕ Ф УН ЮДИН

12 0 20 40 60 80 100

15 0 33,3 66.7 100 - -

16 0 20 40 60 80 100

17 0 20 40 60 80 100

18 0 20 40 60 80 100

26 100 75 50 25 0 -

ИТОГО: -^6 =

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

24 0 33,3 66,7 100 -

29 100 75 50 25 0 -

30 100 75 50 25 0 -

ИТОГО: ^3= |

СОЦИАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ

13 0 20 40 60 80 100

19 0 25 50 75 100 -

20 0 25 50 75 100 -

27 100 75 50 25 0

28 100 75 50 25 0 -

ИТОГО: т5 =

СВОДНАЯ ТАБЛИЦА Т-БАЛЛОВ

т- СТРАХ ОБЩЕЕ ЭМОЦИ- ЭНЕРГИЧ- когни ИОБОЧ СОЦИАЛЬ- ОБЩАЯ Т-

БАЛЛЫ ПРИСТУ- КАЧЕ ОНАЛЬ- НОСТЬ/ ТИВНЫЕ НЫЕ НЫЕ ОЦЕНКА БАЛЛЫ

ПА С ТВ О жизни НОЕ ЗДОРОВЬЕ УТОМЛЯЕМОСТЬ ФУНКЦИИ ЭФЕКТЫ ФУНКЦИИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ

73 100 73

72 98-99 72

71 99-100 97 71

70 97-98 95-96 70

69 95-96 94 69

68 100 93-94 100 92-93 68

67 98-99 100 91-92 98-99 90-91 67

66 99-100 96-97 98-99 89-90 96-97 89 66

65 96-98 94-95 96-97 86-88 93-95 100 87-88 65

64 94-95 92-93 94-95 84-85 91-92 97-99 85-86 64

63 91-93 91 92-93 82-83 89-90 94-96 84 63

62 88-90 89-90 90-91 80-81 87-88 91-93 99-100 82-83 62

61 86-87 87-88 88-89 78-79 84-86 88-90 96-98 80-81 61

60 83-85 85-86 86-87 76-77 82-83 85-87 93-95 79 60

59 81-82 83-84 84-85 74-75 80-81 82-84 91-92 77-78 59

58 78-80 81-82 82-83 72-73 78-79 79-81 88-90 76 58

57 76-77 80 80-81 70-71 75-77 76-78 85-87 74-75 57

56 73-75 78-79 78-79 67-69 73-74 73-75 83-84 72-73 56

55 70-72 76-77 76-77 65-66 71-72 70-72 80-82 71 55

54 68-69 74-75 74-75 63-64 68-70 67-69 77-79 69-70 54

53 65-67 72-73 73 61-62 66-67 63-66 74-76 67-68 53

52 63-64 70-71 71-72 59-60 64-65 60-62 72-73 66 52

51 60-62 69 69-70 57-58 62-63 57-59 69-71 64-65 51

50 58-59 67-68 67-68 55-56 59-61 54-56 66-68 63 50

49 55-57 65-66 65-66 53-54 57-58 51-53 64-65 61-62 49

48 52-54 63-64 63-64 51-52 55-56 48-50 61-63 59-60 48

47 50-51 61-62 61-62 48-50 52-54 45-57 58-60 58 47

46 47-49 59-60 59-60 46-47 50-51 42-44 56-57 56-57 46

45 45-46 58 57-58 44-45 48-49 39-41 53-55 54-55 45

44 42-44 56-57 55-56 42-43 45-47 36-38 50-52 53 44

43 39-41 54-55 53-54 40-41 43-45 33-35 48-49 51-52 43

42 37-38 52-53 51-52 38-39 41-42 30-32 45-47 50 42

41 34-36 50-51 49-50 36-37 39-40 27-29 42-44 48-49 41

40 32-33 48-49 4748 34-35 37-38 24-26 40-41 46-47 40

39 29-31 47 46 32-33 34-36 21-23 37-39 45 39

38 27-28 45-46 44-45 29-31 32-33 18-20 34-36 43-44 38

37 24-26 43-44 4243 27-28 30-31 15-17 31-33 41-42 37

36 21-23 41-43 40-41 25-26 27-29 12-14 29-30 40 36

35 19-20 39-40 38-39 23-24 25-26 9-11 26-28 38-39 35

34 16-18 37-38 36-37 21-22 23-24 5-8 23-25 36-37 34

33 14-15 36 34-35 19-20 21-22 2-4 21-22 35 33

32 11-13 34-35 32-33 17-18 18-20 0-1 18-20 33-34 32

31 9-10 32-33 30-31 15-16 16-17 15-17 32 31

30 6-8 30-31 28-29 13-14 14-15 13-14 30-31 30

29 3-5 28-29 26-27 10-12 12-13 10-12 28-29 29

28 1-2 26-27 24-25 8-9 9-11 7-9 27 28

27 0 24-25 22-23 6-7 7-8 5-6 25-26 27

26 23 20-21 4-5 5-6 2-4 23-24 26

25 21-22 19 2-3 2-4 0-1 22 25

24 19-20 17-18 0-1 0-1 20-21 24

23 17-18 15-16 19 23

22 15-16 13-14 17-18 22

21 13-14 11-12 15-16 21

20 12 9-10 14 20

19 10-11 7-8 12-13 19

18 8-9 5-6 10-11 18

17 6-7 3-4 9 17

16 4-5 1-2 7-8 16

15 2-3 0 5-6 15

14 1 4 14

13 0 2-3 13

12 1 12

11 0 11

ОБЩАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ (КЖ)

субшкала кж конечный результат (вписывается т-балл) коэффициент результат

Страх приступа умножить на 0,08

Общее КЖ умножить на 0,14

Эмоциональное здоровье умножить на 0,15

Энергичное ть/утомляемость умножить на 0,12

Когнитивные функции умножить на 0,27

Побочные эффекты умножить на 0,03

Социальные функции умножить на 0,21

Итоговый балл общей оценки КЖ

После того как итоговый балл общей оценкн КЖ был подсчитан, сравниваем этот результат с Т - баллом, это и будет ваша общая оценка качества жизни.