"Клинико-патогенетические прогностические аспекты язвенного колита" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, Павленко, Владимир Васильевич

• Павленко, Владимир Васильевич
• 2005

Оглавление диссертации Павленко, Владимир Васильевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Роль клеточных регуляторных систем в патогенезе и саногенезе язвенного колита (обзор литературы).

Г. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты в норме и патологии.

1.1.1. Простаноиды и их роль в патофизиологии ВЗК.

1.1.2. Простагландины, циклические нуклеотиды и регенерация при ЯК.

1.1.3. Лейкотриены в механизмах воспаления при ЯК.

1.1.4. Система ПОЛ-антиоксиданты и клеточные биорегуляторы при ЯК.

1.2. Цитокины и иммунный ответ при ВЗК.

1.2.2. Интерлейкин -1|5 и его роль при ЯК1.

1.2.3. Фактор некроза опухоли-альфа - биологические свойства и роль при ВЗК.

1.2.4. Интерлейкин-8 - медиатор воспаления при патологии кишечника

1.3. Система НЬ А-антигенов при ВЗК

Глава 2. Клиническая характеристика больных.

Глава 3. Методы исследования.

З.1. Определение содержания лейкотриенов и гидроксиэйкозатетраеновых кислот в СОТК.

3.2. Определение содержания циклических нуклеотидов в биоптатах сотк:.„.

3.3. Определение активности синтеза (метаболизма) эйкозаноидов в биоптатах СОТК.

3.4. Выделение чистых культур мононуклеарных и полиморфноядерных лейкоцитов и их стандартизация.

3.5. Определение синтеза эйкозаноидов моно- и полинуклеарными фагоцитами периферической крови.

3.6. Определение содержания конюгированных диенов и диенкетонов в

СОТК.

3.7. Определение концентрации восстановленного глутатиона в ректобиоптатах.

3.8. Измерение активности супероксиддисмутазы в СОТК.

3.9. Изучение воспалительной и регенераторной активности СОТК.

3.9.1. Морфометрические методы исследования.

3.9.2. Определение содержания ДНК в железистом эпителии СОТК.

3.10. Определение продукции ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а в ПМЯЛ и МНК периферической крови.

3.11. Определение синтеза ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а в биоптатах СОТК.

3.12. Изучение распределения HLA-A, В и DR-антигенов у здоровых и больных ЯК

Глава 4. Результаты собственных исследований.

4.1. Эйкозаноиды, циклические нуклеотиды и система ПОЛ-АОС у больных ЯК.

4.1.1 Синтез простаноидов in vitro в ректобиоптатах.

4.1.2. Синтез простаноидов in vitro мононуклеарными и полиморфноядерными лейкоцитами периферической крови.

4.1.3. Синтез и содержание лейкотриенов и гидроксиэйкозатетраеновых кислот.

4.1.3.1. Синтез ЛТ и НЕТЕ в СОТК.

4.1.3.2. Содержание ЛТ и НЕТЕ в биоптатах СОТК.

4.1.3.3. Синтез ЛТ и НЕТЕ in vitro МНК и ПМЯЛ.

4.1.4. Содержание циклических нуклеотидов в биоптатах СОТК.

4.1.5. Содержание продуктов ПОЛ и некоторых антиоксидантов в СОТК.

4.2. Фармакологические аспекты метаболизма эйкозаноидов.

4.2.1. Влияние фармакологических препаратов in vitro на метаболизм эйкозаноидов в ректобиоптатах больных ЯК.

4.2.2. Влияние фармакологических препаратов in vitro на метаболизм эйкозаноидов в МНК и ПМЯЛ.

4.2.3. Динамика эйкозаноидов, циклических нуклеотидов и активности системы ПОЛ-АОС в процессе лечения ЯК.

4.2.3.1. Изменение показателей эйкозаноидов в динамике лечения.

4.2.3.2. Изменение показателей ЦН и ПОЛ-АОС в динамике лечения.

4.3. Эйкозаноиды, циклические нуклеотиды, ПОЛ-АОС и воспалительно-регенераторные процессы в СОТК при ЯК.—

4.3.1. Эйкозаноиды, ЦН, активность ПОЛ-АОС и воспаление.—.

4.3.2. Система клеточных посредников, активность ПОЛ-АОС и регенерация.

4.4. Медиаторы межклеточных взаимодействий

4.4.1. ИЛ-ip при ЯК.

4.4.1.1. Синтез ИЛ-ip in vitro в биоптатах СОТК.

4.4.1.2. Синтез ИЛ-ip in vitro мононуклеарами больных ЯК.

4.4.2. ФНО-а у больных Ж.

4.4.2.1. Синтез ФНО-а in vitro в биоптатах СОТК.

4.4.2.2. Синтез ФНО-а in vitro полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами

4.4.3. ИЛ-8 у больных Ж.

4.4.3.1. Синтез ИЛ-8 in vitro в ректобиоптатах.

4.4.3.2. Синтез ИЛ-8 in vitro ПМЯЛ и МНК.

4.4.4. Динамика ИЛ-ip, ФНО-а и ИЛ-8 в процессе лечения Ж.

4.4.5. Цитокины, воспаление и регенерация при Ж.

4.4.5.1. Цитокины и воспалительная реакция в СОТК.

4.4.5.2. Цитокины и регенераторная активность СОТК.

4.5. HLA-фенотип больных язвенным колитом.

4.6. Возможности прогнозирования результатов лечения ЯК в зависимости от уровня метаболизма эйкозаноидов и продукции цитокинов.

4.6.1. Прогнозирование эффективности фармакотерапии с учётом исходной продукции эйкозаноидов в биоптатах СОТК и иммуноцитах крови.

4.6.2. Прогнозирование эффективности фармакотерапии в зависимости от" исходной^ продукции" цитокинов в СОТК, нейтрофилах и мононуклеарах.

4.6.3. Возможности прогнозирования эффективности лечения ЯК с учётом результатов нагрузочных тестов in vitro.

Обсуждение

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Клинико-патогенетические прогностические аспекты язвенного колита"»

Язвенный колит был и остаётся одной из наиболее серьёзных проблем в гастроэнтерологии, актуальность которой в значительной мере предопределена неизвестной этиологией, сложностью патогенеза, рецидивирующим характером течения, опасными для жизни осложнениями и малоэффективным лечением [4, 14, 148, 241]. Данная патология является одной из ведущих причин временной нетрудоспособности и инвалидизации больных, что свидетельствует о социально-экономической значимости её профилактики и лечения [5, 10].

Итоги научных исследований последних лет укрепили понимание исследователей в том, что возникновение и течение ЯК во многом обусловлено генетическими и молекулярными нарушениями регуляции клеток иммунной системы - главных эффекторов воспалительной реакции в толстом кишечнике [12, 88, 120, 129].

Несмотря на достигнутые успехи в этой области, многие стороны данной проблемы изучены недостаточно. Это касается, в первую очередь, клинических аспектов метаболических и иммунопатологических нарушений при данной патологии.

Слизистая оболочка кишечника является входными воротами для многочисленных патогенных возбудителей и местом первого контакта с большим числом потенциальных антигенов (компоненты пищи, эндотоксины, вирусы, протеогликаны бактериальной оболочки, протеин А и др.). В условиях значительного антигенного стресса, испытываемого лимфоидной системой кишечника (gut associated lymphoid tissue - GALT) при ЯК, нарушается адекватная регуляция селективного иммунного ответа с последующим развитием хронического воспалительного процесса в СОТК [4, 185,199].

Выполненные к настоящему времени исследования раскрывают лишь отдельные стороны регуляции воспалительной реакции в толстом кишечнике при нарушенной толерантности ОАЬТ-системы. Очевидна противоречивость результатов исследований, прослеживается отсутствие комплексного подхода к изучению роли медиаторов при различных вариантах течения ЯК.

Реализация иммунного воспаления осуществляется через взаимодействие различных клеточных медиаторов — метаболитов арахидоновой кислоты, цитокинов при участии системы циклических нуклеотидов и ПОЛ-АОС. Процесс метаболизма АК, функционирование системы циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), секреция цитокинов тесно связаны между собой и с функцией клетки. Их координированная деятельность обеспечивает местный гомеостаз. Важными составляющими гомеостаза тканей являются кислородзависимые процессы, в частности ПОЛ, от активности которого зависит метаболизм АК, активность клеточных регуляторов [179, 191, 196, 215].

Основным клеточным субстратом иммунного воспаления в толстом кишечнике при ЯК является инфильтрат, состоящий, главным образом, из клеток макрофагальной системы:; лимфоцитов, плазмоцитов, а также нейтрофилов, эозинофилов - потенциальных источников эйкозаноидов, цитокинов, активных радикалов кислорода и других реактивных промежуточных продуктов, участвующих в повреждении СОТК [292, 304].

Можно предположить, что состояние медиаторов иммунного ответа характеризует важные дисметаболические процессы в толстом кишечнике и, в конечном счёте, определяет темпы развития воспалительно-деструктивных изменений в СОТК, а их информативность как предикторов эффективности фармакотерапии ЯК может быть весьма высока.

Современные принципы терапии ЯК базируются на использовании препаратов 5-АСК, глюкокортикоидов и иммуносупрессоров. Фармакологический эффект этих препаратов на систему клеточных медиаторов требует дальнейшего изучения. В то же время терапия этими препаратами проводится эмпирически и далеко не всегда успешна, а отсутствие в настоящее время надёжных критериев активности воспалительного процесса создаёт определённые проблемы в проведении противорецидивного лечения, что чревато серьёзными осложнениями, включая малигнизацию [434].

С этих позиций изучение метаболизма СОТК и иммунокомпетентных клеток крови представляет несомненный теоретический и практический интерес. С одной стороны, эти исследования позволяют уточнить механизмы хронизации воспалительно-деструктивных процессов в толстом кишечнике, с другой - открывают перспективу для разработки дополнительных диагностических и прогностических критериев, позволяющих выработать оптимальную тактику лечения ЯК и повысить её эффективность^

Цель исследования

Определение клинико-диагностического и прогностического значения нарушений в системе медиаторов клеточных и межклеточных взаимодействий (эйкозаноидов, цитокинов) при язвенном колите.

Основные задачи исследования:

1. У больных ЯК изучить синтез простагландинов Е2, F2a, 6-кето Fin, тромбоксана В2, лейкотриена В4 и гидроксикислот - 5-НЕТЕ, 12+15-НЕТЕ в биоптатах СОТК, мононуклеарах и нейтрофильных лейкоцитах, установить взаимосвязь со стадией, клиническими формами, вариантами и длительностью течения заболевания.

2. Оценить диагностическое и прогностическое значение содержания в ректобиоптатах больных ЯК липоксигеназных продуктов -лейкотриенов В4, суммарного ЛТС4+Д4+Е4, 15-НЕТЕ при различной активности и тяжести заболевания.

3. Уточнить роль циклических нуклеотидов — цАМФ, цГМФ в воспалительно-регенераторных процессах СОТК у больных ЯК, сопоставить их функциональное состояние с показателями эйкозаноидов.

4. Изучить влияние in vitro салофалька, преднизолона и азатиоприна на синтез эйкозаноидов в СОТК и лейкоцитах крови.

5. У больных с различными клиническими формами ЯК определить спонтанный it индуцированный митогеном синтез ИЛ-8 ИЛ-ip, ФНО-а в биоптатах СОТК, мононуклеарах и нейтрофилах, охарактеризовать профиль цитокинов.

6. Изучить уровень перекисного окисления липидов (КД, Д) и функционирование системы антиоксидантов (СОД, ВГ) в ректобиоптатах при различной плотности воспалительного инфильтрата и уровне регенераторного процесса в СОТК.

7. Разработать структурно-функциональную схему взаимосвязей между показателями метаболизма АК, синтеза цитокинов, системы циклических нуклеотидов и активности ПОЛ-АОС.

8. В ходе лечения больных ЯК проследить динамику продукции эйкозаноидов и цитокинов СОТК, МНК и ПМЯЛ в сопоставлении с результатами фармакотерапии.

9. Определить HLA-фенотип больных, установить взаимосвязь генетических детерминант с тяжестью и результатами лечения ЯК.

Ю.Разработать диагностические и прогностические критерии эффективности терапии больных язвенным колитом на основе данных продукции эйкозаноидов и цитокинов СОТК, МНК, ПМЯЛ и влияния фармакологических препаратов in vitro.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение показателей клеточного метаболизма — эйкозаноидов, цитокинов, циклических нуклеотидов, уровня ПОЛ-АОС в ткани толстого кишечника, мононуклеарах и нейтрофилах крови. Установлен факт повышения биосинтеза циклооксигеназных и липоксигеназных метаболитов в биоптатах СОТК и лейкоцитах крови в период острых клинических проявлений заболевания. Доказано, что высокое содержание ЛТВ4, цистеинил- ЛТ, гидроксикислот и синтеза 111Ъ2 в СОТК и иммуноцитах крови характерно для первой атаки ЯК, высокие значения 11ГЬ1а и ТхВ2 характеризуют непрерывное течение, а 15-НЕТЕ — рецидивирующее. Показана причастность эйкозаноидов к формированию и течению воспалительно-деструктивного процесса в СОТК, определяющего клинические варианты ЯК. Установлена посредническая роль цАМФ в контроле воспалительного процесса в толстом кишечнике метаболитами АК. Представлены принципиально новые данные о влиянии in vitro салофалька, преднизолона, азатиоприна на продукцию эйкозаноидов в СОТК и лейкоцитах крови у больных ЯК. Выявлено, что приоритет в избирательном подавлении липоксигеназных метаболитов в СОТК и МНК принадлежит салофальку и азатиоприну, тогда как преднизолон в равной степени подавляет цикло- и липоксигеназный метаболизм АК в изучаемых клетках. Впервые проведена оценка влияния основных групп препаратов на динамику эйкозаноидов в СОТК, МНК, ПМЯЛ, высказано предположение, что фармакологическая активность конкретного препарата, широта спектра ингибируемых медиаторов могут оказаться решающими в контроле иммуновоспалительного процесса в толстом кишечнике. Впервые показано, что одним из причинных факторов нарушения метаболических процессов в СОТК являются значительные изменения системы ПОЛ-АОС, что создаёт предпосылки для прогредиентного течения воспалительно-деструктивного процесса. Определены характеристики спонтанной и митоген-индуцированной цитокиновой продукции у больных с различными клиническими вариантами и в разные стадии заболевания. Впервые продемонстрированы особенности секреции эйкозаноидов, ИЛ-ip, ФНО-а и ИЛ-8 у больных с различной интенсивностью воспалительного инфильтрата и разным уровнем регенерации СОТК. Установлено, что нарушения регенераторного процесса в СОТК связаны с дискоординацией в синтезе цикло- и липоксигеназных продуктов. Действие цитокинов на воспалительно-регенераторный процесс в толстом кишечнике носит опосредованный характер и включает циклические нуклеотиды и простаноиды как промежуточные звенья, интегрирующие цепь внутриклеточных метаболических эволюций. Впервые охарактеризованы параметры синтеза цитокинов в СОТК, МНК и ГТМЯЛ в ходе стационарного этапа лечения и в течение 12 месяцев наблюдения. Определены генетические маркеры, характеризующие тяжесть ЯК и возможный ответ на базисную и резервную терапию. Высказано положение, что антигены HLA-системы осуществляют важную гомеостатическую функцию видовой и индивидуальной: реакции организма. на- антигенную, стимуляцию^ На основании полученных данных разработаны критерии, позволяющие прогнозировать эффективность лечения больных язвенным колитом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• существование тесной связи между продукцией эйкозаноидов в СОТК, иммунорегуляторных клетках и стадией, активностью, локализацией, тяжестью, характером и длительностью течения заболевания;

• дифференцированное воздействие in vitro салофалька, преднизолона, азатиоприна на биосинтез эйкозаноидов в СОТК, МНК, ПМЯЛ больных ЯК;

• повышение спонтанной и митоген-индуцированной продукции ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-8 в СОТК, МНК, ПМЯЛ пропорциональное локализации и степени воспалительно-деструктивного процесса в толстом кишечнике;

• особенности профиля эйкозаноидов и цитокинов в СОТК, МНК, ПМЯЛ в динамике лечения и при различных его результатах;

• нарушения метаболизма клеточных структур СОТК характеризующиеся увеличением ПОЛ и разбалансированностью АОС, дискоординацией синтеза внутриклеточных (ЦН, ПГ, JIT, НЕТЕ), межклеточных (ИЛ) регуляторов и связанное с этим изменение кинетики воспалительно-регенераторной реакции в толстом кишечнике;

• зависимость тяжести и результатов лечения ЯК от HLA-фенотипа больных;

• возможность использования исходных показателей эйкозаноидов и цитокинов в СОТК, МНК, ПМЯЛ больных ЯК, а также их динамики в ходе лечения и при выполнении нагрузочных тестов in vitro с фармакологическими препаратами для прогнозирования результатов лечения.

Научно-практическая значимость работы

Охарактеризован профиль эйкозаноидов и цитокинов в биоптатах СОТК, МНК, ПМЯЛ и установлены взаимосвязи показателей ПГ, ЛТ, НЕТЕ, цитокинов, с одной стороны, и клинико-эндоскопической активности, локализации, характера и длительности течения ЯК, с другой, что может использоваться в качестве вспомогательных критериев активности воспалительного процесса и для оценки прогноза. Установлены особенности влияния основных групп препаратов на синтез эйкозаноидов in vitro и охарактеризован HLA-фенотип больных с различным ответом на проводимую терапию, что следует использовать для прогнозирования резистентных форм ЯК. Определены особенности содержания и синтеза эйкозаноидов, цитокинов, функциональной активности ПОЛ-АОС и системы циклических нуклеотидов в СОТК у больных с различной воспалительно-регенераторной активностью в толстом кишечнике как показателей эффективности фармакотерапии. Охарактеризована динамика метаболитов АК, цитокинов в ректобиоптатах и лейкоцитах крови больных с положительным ответом на базисное лечение через 48 недель от его начала, которая отражает ограниченные возможности стандартной фармакотерапии в плане коррекции метаболических расстройств, что создаёт предпосылки для рецидива заболевания. Сопоставление результатов 6-ти месячного лечения больных с исходными показателями эйкозаноидов и цитокинов в СОТК, МНК и ПМЯЛ позволило разработать и предложить для практического использования предикторы формирования клинической ремиссии или очередной атаки ЯК с целью выработки индивидуальных программ лечения и прогнозирования её эффективности.

Практическое использование полученных результатов

Разработанные методы диагностики и прогнозирования результатов лечения язвенного колита внедрены в практику работьь гастроэнтерологического стационара краевой клинической больницы, гастроэнтерологического и колопроктологического отделений 2-й городской больницы г. Ставрополя. Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятий со студентами лечебного факультета, клиническими ординаторами на кафедрах внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и внутренних болезней №2, врачами-интернами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре терапии ФПО Ставропольской государственной медицинской академии. Для практического использования результатов работы изданы следующие методические документы: 1) методические рекомендации для студентов старших курсов и врачей-гастроэнтерологов «Язвенный колит и болезнь Крона (диагностика, лечение, профилактика)» (Ставрополь, 2003); 2) методические рекомендации для врачей «Прогнозирование эффективности фармакотерапии при язвенном колите» (Ставрополь, 2003).

Материалы диссертации изложены в 37 печатных работах, доложены на 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й Российских гастроэнтерологических неделях

Москва, 1995, 1996, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002); 3-м и 8-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996, 2001); III Югославской гастроэнтерологической неделе (1§а1о-Негсеу 1996); на межрегиональных конференциях «Актуальные вопросы терапии, пульмонологии и кардиологии» (Ставрополь, 1997), «Экология и здоровье человека» (Ставрополь, 1998); 9-й научно-практической конференции «Достижения* современной- гастроэнтерологии^ (Томск, 2001); 2-м и 3-м Российских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2001» и «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (2001, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Павленко, Владимир Васильевич

323 ВЫВОДЫ

1. Содержание JITB4, ЛТС4+Д4+Е4 в СОТК и спонтанный синтез ЛТВ4, 5-НЕТЕ, 12+15-НЕТЕ, ПГЕ2, nTF2o, 6-кето ШТ1а, ТхВ2 в ректобиоптатах, нейтрофилах и мононуклеарах в период острых клинических проявлений ЯК повышен. Установлена зависимость синтеза эйкозаноидов от возраста больных и длительности заболевания. Наиболее высокое содержание ЛТВ4, ЛТС4+Д4+Е4, продукция 5-, 12+15-НЕТЕ в ректобиоптатах и синтез ПГЕ2 в СОТК и иммуноцитах крови характерны для первой атаки ЯК. Высокие значения 111 Р2п и ТхВ2 определены при непрерывном течении ЯК, а 15-НЕТЕ - при рецидивирующем.

2. Синтез эйкозаноидов в ПМЯЛ, МНК и биоптатах СОТК находится в прямой зависимости от тяжести течения ЯК и степени воспалительно-деструктивных изменений в слизистой кишечника, а содержание 15-НЕТЕ в СОТК - в обратной. У больных с левосторонним и тотальным колитом продукция ЛТВ4, 12+15-НЕТЕ в ректобиоптатах, ЛТВ4 МНК, ПМЯЛ и 5-НЕТЕ ПМЯЛ выше, чем при дистальных формах ЯК.

3. Выраженность нарушений в системе ПОЛ-АОС и функционировании циклических нуклеотидов в СОТК зависит от клинических форм ЯК. Содержание КД, Д и цАМФ в биоптатах выше при тотальном колите и максимальной активности заболевания. Активность ВГ, СОД и содержание цГМФ в СОТК находятся в обратной зависимости от активности воспалительного процесса и тяжести ЯК. Динамика ЦН, активности ПОЛ и антиоксидантов в ходе лечения определяется характером ответа на фармакотерапию.

4. Салофальк, преднизолон и азатиоприн in vitro у больных и в контроле дифференцированно подавляет синтез ПГЕ2, ПГТ2а, ТхВ2, суммарного (12+15) НЕТЕ клетками СОТК и лейкоцитами крови. У больных ЯК, в отличие от случаев СРК, не определяется угнетение салофальком продукции 6-кето nTFl0. У здоровых людей салофальк и преднизолон умеренно снижают выработку только ПГЕ2 в иммуноцитах крови.

Приоритет в избирательном подавлении липоксигеназных метаболитов в СОТК и МНК при ЯК принадлежит салофальку и азатиоприну. В ПМЯЛ больных ЯК преднизолон в равной степени ингибирует продукцию циклооксигеназных и липоксигеназных метаболитов АК.

5. Используемые в терапии ЯК базисные и резервные препараты избирательно (в зависимости от исходного уровня) подавляют in vitro синтез большинства эйкозаноидов в СОТК и иммуноцитах крови, что сопровождается либо формированием клинической ремиссии заболевания, либо только улучшением клинико-эндоскопических и морфологических показателей. При отсутствии положительной динамики ЯК к концу 4-й недели лечения синтез эйкозаноидов в изучаемых клетках остаётся повышенным.

6. У больных с хорошим ответом на базисное лечение продукция ПГЕ2, ТхВ2, ЛТВ4 в СОТК, ПМЯЛ и ЛТВ4 в МНК тем не менее сохраняется повышенной в течение минимум 12 месяцев, что характеризует ограниченные возможности современной стандартной фармакотерапии и, вероятно, может составить основу формирования рецидива.

7. Плотность воспалительного инфильтрата в СОТК у больных ЯК" соотносится с преобладанием синтеза и содержания либо циклооксигеназных, либо липоксигеназных продуктов, а также уровнем продукции цитокинов. При минимальной выраженности воспалительной реакции превалирует липоксигеназный метаболизм, при высокой — образование цикло- и липоксигеназных метаболитов проходит соразмерно. Корреляционные взаимосвязи между показателями эйкозаноидов и циклических нуклеотидов характеризуют возможную посредническую роль цАМФ в контроле воспалительного процесса в СОТК метаболитами АК. Спонтанный и митоген-индуцированный синтез ИЛ-1(3, ФНО-а и ИЛ-8 в СОТК прямо пропорционален плотности воспалительного инфильтрата.

8. Регенераторный потенциал железистого эпителия СОТК при ЯК связан с метаболической активностью циклооксигеназных и липоксигеназных ферментных систем арахидонового каскада. Тормозящее влияние на регенераторный процесс осуществляется через клеточную систему ПГТ2а-цАМФ, стимулирующее — посредством ПГЕ2-цГМФ. В качестве возможных индукторов регенерации СОТК могут выступать ИЛ-10 и ФНО-а; противоположное- влияние- оказывает ИЛ-8. Координирующим влиянием на регенераторные процессы обладает функциональная активность ПОЛ -АОС.

9. Спонтанная и ЛПС-стимулированная продукция ИЛ-10, ФНО-а и ИЛ-8 в СОТК, МНК и ПМЯЛ в период обострения заболевания повышена преимущественно у больных с распространённым воспалительно-деструктивным процессом в толстом кишечнике. Положительный ответ больных на проводимую фармакотерапию сопровождается депрессией спонтанной и стимулированной продукции цитокинов в СОТК, МНК и ПМЯЛ к концу 4-й недели и нормализацией к 12-му месяцу лечения (за исключением продукции ФНО-а МНК). У больных с резистентностью к 4-х недельному лечению синтез цитокинов ПМЯЛ и МНК сохраняется повышенным с тенденцией к снижению в СОТК.

Ю.Характерными для ЯК генетическими детерминантами являются антигены НЬА А29, В13, ЭКЗ. Антигены А2, В12, ЭЯ4 определены как протективные генетические структуры в отношении развития заболевания. Присутствие в фенотипе больных НЬА-ОЯ2 ассоциируется с легкими формами ЯК и, хорошими результатами лечения, а наличие НЬА-ОЯЗ сочетается с тяжёлым течением заболевания и неудовлетворительным ответом на терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать показатели продукции эйкозаноидов и цитокинов в СОТК и лейкоцитах крови в качестве дополнительных критериев активности, тяжести и характера течения Ж.

2. Выполнять нагрузочные тесты in vitro с фармакологическими препаратами и определять HLA-фенотип для прогнозирования эффективности лечения ЯК и выработки индивидуальных программ фармакотерапии.

Предикторы формирования клинической ремиссии ЯК

• повышенная до начала лечения (не более 2-х средних контрольных величин) продукция ПГЕ2, ТхВ2 и ЛТВ4 в СОТК, МНК и ПМЯЛ; исходное содержание 15-НЕТЕ в СОТК выше 289 нг/мг белка; снижение уровня эйкозаноидов в СОТК и иммуноцитах крови в ходе 4-х недельной базисной терапии;

• снижение спонтанной продукции ПГЕ2,ТхВ2 и ЛТВ4 в СОТК, МНК и ПМЯЛ под влиянием салофалька и преднизолона более, чем на 50% in vitro;

• нормальный спонтанный синтез ИЛ-8 ПМЯЛ до начала лечения и митоген-индуцированный — ПМЯЛ и МНК после 4-х недельной базисной терапии; нормальный спонтанный синтез ИЛ-10 МНК, измеренный до лечения, снижение выработки цитокинов в СОТК в динамике 4-х недельного лечения.

Предикторы формирования рецидива ЯК

• значительно повышенная (более 4-х средних контрольных величин) исходная продукция ПГЕ2, ТхВ2 и ЛТВ4 в СОТК, МНК и ПМЯЛ; содержание 15-НЕТЕ в СОТК ниже 283 нг/мг белка; ограниченная динамика эйкозаноидов к концу 4-й недели лечения;

• низкий (не превышающий 30% от исходного) ингибирующий эффект салофалька и преднизолона in vitro на спонтанную продукцию ПГЕ2, ТхВ2 и ЛТВ4 в СОТК, МНК и ПМЯЛ;

• повышенный до лечения (более 5-ти средних контрольных величин) спонтанный и стимулированный синтез ФНО-а, ИЛ-8 в СОТК, МНК, ПМЯЛ и ИЛ-10 в МНК, СОТК; отсутствие динамики синтеза цитокинов в лейкоцитах крови после 4-х недельной терапии.

327

Список литературы диссертационного исследования Павленко, Владимир Васильевич, 2005 год

1. Автандилов, Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии / Г.Г. Автандилов. — М., 1984.

2. Автандилов, Г.Г. Морфометрическая оценка степени пролиферации эпителия толстой кишки при хронических колитах / Г.Г., Автандилов, Л.В. Червонная. (Депонир. ВИНИТИ), 1989.

3. Авцын, А.П. Принцип» и- методы гисто- цитохимического- анализа в патологии / А.П. Авцын, А.И. Струков, Б.Б. Фукс. Л., 1971. - С. 336-363.4., Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г. Адлер. — М., 2001. С. 463-473.

4. Александров, В.Б. Место консервативного и хирургического методов в терапии неспецифического язвенного колит / В.Б. Александров, М.Ю. Юрков // Рос. журн. гастроэнтерол 2000. - № 1. - С. 82 - 85.

5. Алексеев, Л.П. Ассоциированная с HLA предрасположенность к заболеваниям и некоторые механизмы её реализации / Л.П. Алексеев, P.M. Хаитов, В.В. Яздовский // Вестник АМН СССР. 1988. - № 5. - С. 30-38.

6. Алексеев, Л.П. Биологическая роль системы HLA / Л.П. Алексеев // Иммунология. 1985. - № 3. - С. 5-10.

7. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская, А.В Дубинин, О.Н. Минушкин // Тер. арх. 2001. — № 1. - С.67-72.

8. Балаховский, И.С. Микро определение глютатиона в крови кадмиевым методом / И.С. Балаховский, С.Д. Балаховский // Биохимические методы исследования. М., 1963. - С. 44-46.

9. Ю.Балтайтис, Ю.В. Неспецифический язвенный колит / Ю.В. Балтайтис, В.Е. Кушнир, А.И. Корсунский. К.: Здоровья, 1986. - 192с.

10. П.Белоусова, Е.А. Внутриклеточные гуморальные регуляторы при воспалении и регенерации у больных язвенным колитом / Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, ЛИ. Винницкий // Сов. мед. 1990. - № 9. - С. 14-17.

11. Белоусова, Е.А. Клинико-генетические взаимосвязи при язвенном колите / Е.А. Белоусова, А.Р. Златкина, H.A. Морозова // Клин. Вестник. 1995. -№ 3. - С. 11-13.

12. Белоусова, Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника /клиническая характеристика и возможности прогнозирования/: Дис. . д-ра мед. наук. М. 1998.

13. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. М., 2002.-С. 5-7.

14. Береза, Н.М. Тактика лечения язвенного колита с учётом HLA-фенотипа. Н.М. Береза, Т.И. Бойко, Н.М. Селезнёва // Материалы международного Falk Workshop. С.-Петербург, 1996.

15. Блохин, Б.М. Клиническое значение фактора некроза опухоли / Б.М. Блохин, Е.С. Дубровина, А.Ю. Щербина // Гематол. трансфузиол. 1995. — Т. 40, №5.-С. 34-35.

16. Блохин, Н.Г. Исследование циклических нуклеотидов при раке, полипах толстой кишки и неспецифическом колите / Н.Г. Блохин, Т.В. Пискунов, Б.В. Киркин // Вест. АМН СССР. 1985. - № 3. - С. 74-77.

17. Бойко, Т.И. Ассоциированная с HLA-антигенами предрасположенность к неспецифическому язвенному колиту и некоторые механизмы её реализации / Т.И. Бойко // Юншчна медицина (Журн. АМН Украины)^ — 1997.-Т. 3,№1.-С. 118-126.

18. Брусов, О.С. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на авто окисление адреналина / О.С. Брусов, A.M. Герасимов, Л.Ф. Панченко / Бюлл. эксперим. биол. мед. 1976. - № 1. - С. 33-35.

19. Бурмистрова, А.Л. Дестабилизация иммунного гомеостаза у больных неспецифическим язвенным колитом различной степени тяжести / А.Л. Бурмистрова // Тер.архив. 1992. - № 2. - С. 83-86.

20. Василенко, A.M. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета / A.M. Василенко, Л.А. Захарова // Успехи современн. биол. 2000. - Т. 120, №2.-С. 174-189.

21. Васильева, Г.И. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованно^моно- и нейтрофилокинам1г/ Г.И; Васильева, И.А. Иванова, С.Ю. Тюкавкина // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 11-17.

22. Визир,. А.Д. Состояние свободно радикального окисления у больных гипертонической болезнью / А.Д. Визир, Н.Ф. Башкина, И.Ф. Тараненко // Тер. архив. 1995. -№ 5. - С. 18-21.

23. Возианов, А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов. Киев, 1998. - 316с.

24. Григорьева, Г.А. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона / Г.А. Григорьева // Руководство по гастроэнтерологии. — М.: Медицина, 1996. -Т.З.- 474 с.

25. Громыхина, Н.Ю. Механизмы комплексного участия макрофагов в регуляции гуморального иммунитета / Н.Ю. Громыхина. Дис.д-ра биол. Наук. Новосибирск, 1992.

26. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. Л, 1973.

27. Губский, Ю.И. Действие антиоксидантов на перекисное окисление мембранных липидов при гипоксических состояниях. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Ю.И. Губский, О.В. Задорина, Л.А. Богданова. Гродно, 1991. -С. 413-414.

28. Данн, М.Дж. Почечные простагландины / М.Дж. Данн // Под ред. Данна М. Дж.: Пер. с англ. М., 1987. - с. 11-111.

29. Златкина^ А.Р. Клинико-эпидемиологические ватианты течения воспалительных заболевания толстой кишки / А.Р. Златкина // Рос. журн. гастроэнтерол 2000. - № 1. - С. 70-74.

30. Зб.Золотаревский, В.Б. Сравнительная оценка дисплазии и раннего рака желудка по данным определения содержания ДНК /В.Б. Золотаревский, O.A. Склянская // Арх. пат. 1984 - № 11. - С. 58-66.

31. Ивашкин, В.Т. Выбор лекарственной терапии воспалительных заболеваний кишечника / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. — № 5. - С. 41 - 46.

32. Капуллер, Л.Л. Морфологические особенности рака при хроническом неспецифическом язвенном колите /Л.Л. Капуллер/ Арх. пат. 1999. - № 6.-С. 28-32.

33. Караулов, A.B. Роль эйкозаноидов: простагландинов, простациклина, тромбоксана и лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваниях . A.B. Караулов, В.П. Сильвестров // Тер. архив. 1986. - № З.-С. 123-130.

34. Костромин, А.П. Влияние- левомизола* на уровень цАМФ, активность аденилатциклазы, фосфодиэстеразы цАМФ и функциональное состояние лимфоцитов / А.П. Костромин, В.В. Куйбета, Э.Ф. Галлинг // Иммунология. 1986. - № 5. - С. 33-34.

35. Крылов, A.A. Внекишечные проявления неспецифического язвенного колита / A.A. Крылов, И.В. Козлович, C.B. Столов // Тер. арх. — 1993 № 2.-С. 80-83.

36. Кузнецов, В.П. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях I В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, A.A. Бабаянц // Журн. микробиол. эпидемиол. иммунол. 1996. - № 5. - С. 104-110.

37. Левитан, М.Х. Неспецифические колиты / М.Х. Левитан, В.Д. Фёдоров, Л.Л. Капуллер. М.1Медицина, - 980. - 143с.

38. Логинов, A.C. Иммунная система и болезни органов пищеварения / A.C. Логинов, Т.М. Царегородцев, М.М. Зотина // Иммунекомпетентные клетки лимфоидной ткани и системы пищеварения. — М., 1986. — С. 7-38.

39. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе I В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 48-52.

40. Маев, И.В. Синдром раздражённого кишечника / И.В. Маев, C.B. Черёмушкин, Е.Г. Лебедева / Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - №5. - С.70-75.

41. Малов, В.Д. Свободнорадикальное окисление липидов плазмы крови у больных острыми кишечными инфекциями / В.Д. Малов, М.Х. Турьянов, С.Г. Пак // Тер. архив. 1988. - № 11. - С. 75-78.

42. Миронов, В.Ю. Перекисное окисление липидов в патогенезе и клинике инфекционных болезней / В.Ю. Миронов, И.В. Липковская, В.А. Гудзь // Врач. Дело. 1988. - № 6. - С. 119-122.

43. Михайлова, Т.Л. Определение активности воспалительного процесса у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона / Т.Л. Михайлова, В.Г. Румянцев, Б.В. Киркин // Рос. журн., гасроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1999. № 4. - С. 52-54.

44. Наумов, Ю.Н. Молекулярные механизмы функционирования антигенов гистосовместимости человека / Ю.Н. Наумов, В.И. Коненков, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1993. - № 4. - С. 13-17.

45. Наумов, Ю.Н. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса / Ю.Н. Наумов, В.И. Коненков, Л.П. Алексеев // Иммунология. 1994. - № 2. - С. 4-8.

46. Нестеров, И.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов / И.В. Нестеров, Н.В. Колесников // Гематол. трансфузиол. 1999. - Т. 44, № 2. - С. 43-47.

47. Ногаллер, A.M. Итоги и перспективы изучения хронической патологии кишечника / A.M. Ногаллер // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998 - № 4 - С. 74-78.

48. Павленко, В.В. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия в лечение язвенного колита / В.В. Павленко, П.Л. Дуров, А.Ю. Гуров // Экология и здоровье человека: Материалы межрегиональной науч. практ. конф. -Ставрополь, 1998. С. 315.

49. Пальцев, М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М.А. Пальцев // Арх. Патологии. 1996. - № 6. - С. 3-7.

50. Парфёнов, А.И. Применение месалазина /Мезакола/ при воспалительных заболеваниях кишечника / А.И. Парфёнов, И.Н. Ручкина // Клин, фармакол. тер. 2001. - №10. - С. 15-16.

51. Парфёнов, А.И. Фармакотерапия язвенного колита и болезни Крона // Рос. журн. гастроэнтерол 2000. — № 1. - С. 74-78.

52. Пасечников, В.Д. Синтез липоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты и их роль в патогенезе воспаления слизистой оболочки желудка Г В.Д. Пасечников // Клин. Мед. 1991. - № 7. - С. 69-71.

53. Певницкий, ЛА. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями / ЛА. Певницкий // Веста. АМН СССР. -1988. № 7. - С. 48-51.

54. Петрухин, Г.Н Природные эйкозаноиды в регуляции свёртывания крови / Г.Н. Петрухин, В.А. Макаров // Биохимия. -1998.—Т. 63. — С. 111-121.

55. Пинегин, Б.В. Всё, что известно на сегодня о цитокинах / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, P.M. Хаитов // Практикующий врач. 1996. - вып. 3, № 5-6.-С. 13-15.

56. Плацер, 3. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / 3. Плацер, М. Видлакова, Л. Кудела // Чехосл. мед. обозрение. 1970. -Т.16, № 1. - С. 30-41.

57. Потапнев, М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

58. Проскурина, Л.Н. Простагландины и циклические нуклеотиды / Л.Н. Проскурина, Н.Д. Юшук, Г.Н. Кареткина // Тер.архив. -1989. № 11. - С. 39-42.

59. Резник, И.Б. Простаноиды как медиаторы аллергической реакции / И.Б. Резник // Иммунология. 1984. - № 4. - С. 7-12.

60. Робинсон, М.В. Апоптоз и цитокины / М.В. Робинсон, В.А. Труфакин // Успехи современной биологии. — 1999. № 4. - С. 359-367.

61. Ройт, А. Основы иммунологии / А. Ройт. М., Мир, 1991. - 327с.

62. Румянцев, В.Г. Гормонально-зависимые формы воспалительных заболеваний толстой кишки и подход к их лечению / В.Г. Румянцев, T.JI. Михайлова, Б.В. Киркин / Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999 - № 4 - С 55-60.

63. Рябов, С.И. Перекисное окисление липидов и система антиоксидантной защиты у больных хроническим гломерулонефритом с нормальной азотовыделительной функцией почек / С.И. Рябов, А.И. Куликова, Ф.А. Тугушева // Тер.архив. 1995. - № 3. - С. 33-36.

64. Серов, В.В. Воспаление / В.В. Серов // Воспаление и регенерация. М., 1995.-С. 200-213.

65. Серова, Л.Д. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенности к заболеванию / Л.Д. Серова, В.Н. Шабалин // Вестник АМН СССР. 1988. - № 7. - С. 17-23.

66. Симбирцев, A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 9-17.

67. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-8 и другие хемокины / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1999. - № 4. - С. 9-14.

68. Симбирцев, A.C. Сравнительная характеристика пирогенного и лимфоцитактивирующего действия интерлейкина-1 кролика / A.C. Симбирцев, Е.Г. Рыбакина, В.Д. Перумов // Иммунология. 2001. - № 4. -С. 79-82.

69. Соколов, Д.И. Сравнение^ цитокинов шг способности^ влиять на уровень секреции интерлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д.И. Соколов, А.Ю.Котов, A.C. Симбирцев // Иммунология. 2002. - № 1. - С. 32-37.

70. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. М., 1989. - 656 с.

71. Фёдоров H.A. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине / H.A. Фёдоров^ М.Г. Радуловацкий, Г. Е. Чехович. 1990. - 176с.

72. Фёдоров, В.Д. Воспалительные заболевания толстой кишки / В.Д. Фёдоров, М.Х. Левитан. Ташкент.: Медицина. - 1982. - С. 315.

73. Фёдоров, В.Д. Проктология / В.Д. Фёдоров, Ю.В. Дульцев. — М.: Медицина, 1984. 383 с.

74. Фёдоров, H.A. Биологическое и клиническое значение циклических нуклеотидов / H.A. Фёдоров. М., 1979.

75. Халиф, И.Л. Иммунодиагностика и иммунокоррегирующая терапия у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки /неспецифический язвенный колит и болезнь Крона/: Автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 1993. - 22 с.

76. Шабалин, В.Н. Антигенная дифференцировка тканей в фило- и онтогенезе человека / В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова // Вестник АМН СССР. 1988. - № 7. - С. 5-9.

77. Шилина, Н.К., Чернавина Т.В. Состояние показателей перекисного окисления липидов печени, плазмы и эритроцитов у больных принедостаточности функции печени / Н.К. Шилина, Т.В. Чернавина // Вопр. мед. химии. 1980. - № 2. - С. 150-153.

78. Щепеткин, И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердинцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 4-6.

79. Щербаков, И.Г. Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при острых- бактериальных- вирусно-кишечных инфекциях и хронических колитах // Автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 1996.-20 с.

80. Эседов, Э.М. Характеристика перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью / Э.М. Эседов, С.Н. Мамаев //Тер. архив. 1998. - № 2. - С. 32-35.

81. Юхвидова, Ж.М. Роль салофалька в комплексной терапии неспецифического язвенного колита / Ж.М. Юхвидова // Рос. журн. гастроэнтерол. 2000. - № 1. - С. 78-82.

82. Ядзовский, В.В. Система HLA / В.В. Ядзовский // Гематол. трансфузиол.- 1991.-№7.-С. 30-35.

83. Яздовский, В.В. HLA-маркеры полиаллергии при атопических заболеваниях у детей / В.В. Яздовский, И.И. Балаболкин // Иммунология.- 2000. № 1.-С. 36-56.

84. Ялкут, С.И. Циклические нуклеотиды и особенности гомеостаза при аллергии / С.И. Ялкут. Киев, 1987. - 184 с.

85. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии / А А. Ярилин // Иммунология. -1995. № 5. - С. 7-14.

86. Ярилин, A.A. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины / A.A. Ярилин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 4-13.

87. Aggarwal, В.В. Tumor necrosis factors: developments during the last decade / B.B. Aggarwal, K.K. Natarajan // Eur. Cytokine Netw. -1996. Vol. 7. - P. 93-124.

88. Albelda, S.M. Adhesion molecules and inflammatory injury / S.M. Albelda, C.W. Smith, P.A. Ward // J. FASEB. 1994. - Vol. 8. - P. 504-512.

89. Allan, C. Characterization of human peripheral blood monocytes tromboxane A2 receptors / C. Allan, P.V. Halushka // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 270. - P. 446-448.

90. Allan, R.N. Cancer risk in ulcerative colitis and Crohn's disease / R.N. Allan // Inflammatory bowel disease, Edit by G.Jarnerot, 1992. P: 551-568.

91. Allgayer, H. Different iron-cheating properties of aminosalicylates / H. Allgayer, R Gugler, P. Bohne // Gastroenterol. 1992. -Vol. 103. - P. 1991-1992.

92. Allgayer, H. Superoxide, hydroxyl and fatty acid radical scavenging by aminosalicylates: direct evaluation with electron spin resonance spectroscopy / H. Allgayer, P. Hofer, M. Schmidt // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 43. -P. 259-262.

93. Amiri, P. Tumor necrosis factor-a restores granulomas and induces parasite egg-laying in schistosome-infected SCID mice / P. Amiri, R.M. Locksley, T.G. Parslow // Nature. 1992. - Vol. 356. - P. 604-607.

94. Anastassion, E.D. Prostaglandin E2 and other cyclic AMP-elevating agents modulate 11-2 and 11-2 Ra gene expression at multiple levels / E.D. Anastassion, J. Paliogianni, H. Balow // J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 2845-2849.

95. Andreis, P. G. Stimulation of DNA synthesis and mitosis of hepatocytes in prymory cultures of neonatal rat liver by arachidonic acid and prostaglandine / P.G. Andreis, J.F. Whitfield, U. Armato // Exp. Cell. Res. 1985. - Vol. 134. -P. 265-272.

96. Anezaki, K. Correlation between interleukin-8, and myeloperoxidase or luminol-dependent chemiluminescence in inflamed mucosa of ulcerative colitis / K. Anezaki, H. Asakura, T. Honma // Intern. Med. -1998. Vol. 37. - P. 253-258.

97. Annese, V. Genetic analysis in Italian families with inflammatory bowel disease supports linkage to the IBD 1 locus-a GISC study/ V. Annese, A. Latiano, P. Bovio // Eur. J. Genet. 1999. - Vol. 7. - P. 567-573.

98. Arnold, J.W. Tumor necrosis factor-alpha mediates the early pathology in salmonella infection of the gastrointestinal tract / J.W. Arnold, D.W. Niesel, C.R. Annable // Microb. Pathol. 1993. - Vol. 14. - P. 217-227.

99. Aussen, C. Prostaglandin synthesis in human T-cell: its partial inhibition by lecterns and anti-CD3 antibodies as a possible step in T-cell activation / C. Aussen, M. Didier, M. Pekleman // J. Immunol. 1987. - Vol. 138. - P. 3094-3099.

100. Babior, B.M. The respiratory bursts of phagocytes / B.M: Babior // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 35. - P. 34-39.

101. Baggiolini, M. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Maser // Adv. Immunol. -1994.-Vol. 55.-P. 97-179.

102. Baker, S.S. Rat enterocyte injury by oxygen-dependent processes / S.S. Baker, C.L. Campell // Gastroenterol. 1991. - Vol. 101. - P. 716-720. 106/lr

103. Balkwill, F. Cytokine amplification and inhibition of immune system and inflammatory responses / F. Balkwill // J. of Viral Hepatitis. 1997. - № 4 (Suppl.2). - P. 6-15.

104. Ball, C.R. Estimation and identification of thiols in rat spleen after cysteine or glutathione treatment: relevance to protection against nitrogen mustards / C.R. Ball // Biochem. Pharmacol. 1966. - Vol. 15. - P. 809-816.

105. Ballardini, G. Aberrant expression of HLA-DR antigens on bileduct epithelium in primary biliary cirrhosis: relevance to pathogenesis / G. Ballardini, R Mirakian, F.B. Bianchi // Lancet 1989. - Vol. 2. - P. 1009-1013.

106. Baumeister, B. Increased prostaglandin E2 and leukotriene B4 synthesis in isolated colonic mucosal cell in inflammatory bowel disease / B. Baumeister, C. Schmidd, A. Helisch // J. Clin. Gastroenterol. 1996. - Vol. 22. - P. 117-120.

107. Beato, M. Regulation of transcription by glucocorticoids / M. Beato, U. Bruggemeier, G. Chalepakis. In: Cohen P., Foulkes J.G., and editors. The hormonal control of gene transcription. Amsterdam: Elsevier Science Publishers B.V., 1996. P. 117-128.

108. Berry, C.N., Inhibition of prostaglandin 15-hydroxydehydrogenase by sulfasalazine and a novel series of potent analogs / C.N. Berry, J.R. Houlf, S. N. Peers // Biochem. Pharmac. 1983. - Vol. 32. - P. 2863-2871.

109. Berschneidar, H.M. Fibroblasts modulate intestinal secretory responses to inflammatory mediators / H.M. Berschneidar, D.W. Powell // J. Clin. Invest. -1992 Vol. 89. - P. 484-489.

110. Bertran, X. Intracolonic administration of zileuton, a selective 5-lipoxygenase inhibitor^ accelerates healing in a rat model of chronic colitis / X. Bertran, J. Mane, F. Fernandez-Banares // Gut. 1996. - Vol. 38. - P. 899-904.

111. Betz, M. Prostaglandin E2 inhibits production of Thl lymphokines but not of Th2 lymphokines / M. Betz, B.S. Fox // J. Immunol. 1991. - Vol. 146. - P. 108-110.

112. Bianchi-Porro, G. Side effects on anti-ulcer prostaglandin: an overview of the woldwide clinical experience / G. Bianchi-Porro, F. Parente // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1989 - Vol. 164. - P. 224-231.

113. Bisping, G. Patients with inflammatory bowel disease (IBD) reveal increased induction capacity of intracellular interferon-gamma (IFN-gamma) in peripheral CD8+ lymphocytes co-cultured with intestinal epithelial cells / G.

114. Bisping, N. Lugering, S. Lutke-Brintrup // Clin. Exp. Immunol. 2001. - Vol. 123.-P. 15-22.

115. Bjarnason, I. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal inflammation in humans /1. Bjarnason, G. Zanelli, T, Smith // J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 93. - P. 480-489.

116. Blustone, J.A. TCR-y cells-minor redundant T cell subset or specialized immune system component/ J.A Blustone, L.A. Matis // J; Immunol. 1989; -Vol. 142.-P. 1785-1788.

117. Bolland, J. The course of antioxidation reactivity on polysoprenes and lied compounds. Part xx. The primary thermal oxidation products of ethyl-linoleate / J. Bolland, N.P. Koch // J. Chem. Soc. Art. 1945. - Vol. 112. -P. 445-471.

118. Bortoluzzi, F. DNA flow cytometric evaluation of cell cycle distribution in ulcerative colitis: a proposed method for assessing^ severity of disease / F. Bortoluzzi, M. Valentini, C. Cernigoi // Gut. 1995. - Vol. 36. - P. 50-54.

119. Bottazzo, G.F. Role aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction autoimmunity / G.F. Bottazzo, T. Hanafusa // Lancet. — 1993. — Vol. 2.-P. 1115-1119.

120. Boughton-Smith, N.K. Biosynthesis of lipoxygenase and cyclo-oxygenase products from l4C-arachidonic acid by human colonic mucosa / N.K. Boughton-Smith, C.J. Hawkey, B.J.R. Whittle // Gut. 1983. - Vol. 24. - P. 1176-1182.

121. Bragger, C.P. Tumor necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation / C.P. Bragger, S. Nicholls, S.H. Munch // Lancet. 1992. - Vol. 339.-P. 89-91.

122. Breese, E.J. Interleukin-2 and interferon-gamma-secreting T cell in normal and disease human intestinal mucosa / E.J. Breese, C.P. Braegger, C.J. Carrigan // Immunol. 1993. - Vol. 78. - P. 127-131.

123. Breeze, E.J. Tumor necrosis factor-alpha producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease / E.J. Breeze, C.A. Michie, S.W. Nicholls // J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 106. - P. 1455-1466.

124. Bronstad, G.O. Inhibitory effects of prostaglandin's on the stimulation by glucagon and adrenaline of formation of cyclic AMP in rat hepatocytes / G.O. Bronstad, Hi. Christoffersen // Eur. J. Biochem. 1986. - Vol. 117. - P. 369-374.

125. Broun, J.A. Prostaglandin regulation of colonic blood flow in rabbit colitis / J.A. Broun, R.D. Lipser // J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 92. - P. 54-59. 60/1 r

126. Bruch, H.P. The role of prostaglandin's in peristalsis of the human colonic / H.P: Bruch, E. Schmidt; R. taverr// Acta hepato-gastroenterol. 1978. - Vol: 25.-P. 303-307.

127. Cabe, R.P. Cytokine mRNA expression in intestine from normal and inflammatory bowel disease patients / RP. Cabe, H. Secrist, M. Botney // Clin. Immunol. Immunopahtol. 1993. - Vol. 66. - P. 52-58.

128. Cafferty, D.M. Granulocyte infiltration in experimental colitis in the rat is interleukin-1 dependent and leukotriene independent / D.M. Cafferty, K.J. Rioux, J.L. Wallace // Eicosanoids. 1992. - Vol. 5. - P. 121-125.

129. Campieri, M. Prostaglandin's, indomethacin and ulcerative colitis / M. Campieri, G.A. Lanfranchi, G. Bazzochi // Ibastoenteral. 1989. - Vol. 78. - P. 193.

130. Caplan, M.S. Role of Platelet activating factor and tumor necrosis factor-a in neonatal narcotizing enterocolitis / D.S. Silva, X.M. Sun, W. Hsueh // J. Pediatr. 1990. - Vol. 116. - P. 960-964.

131. Caprilli, R. Pathogenetic mechanisms of inflammatory bowel disease / R. Caprilli, A. Pena, F. Dianzani // Ital. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 27. - P. 313-326.

132. Caradonna, L. Enteric bacteria, lypopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease / L. Caradonna, L. Amity, P. Magrone // J. Endotoxin Res. 2000. - Vol. 6. - P. 205-214.

133. Carlin, G. Inhibitory effects- of sulfasalazine and related compounds on superoxide production by human polymorphonuclear leukocytes / G. Carlin, R. Djursater, G. Smedegard // Pharmacol. Toxicol.- 1998. Vol. 45. -P. 131-137.

134. Casini-Raggi, V. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammatory / V. Casini-Raggi, Z. Kam, Y.T.Y. Chong // J. Immunol. 1995. -Vol. 154.-P. 2434-2440.

135. Cavanaugh, J.A. Analysis of Australian ulcerative colitis pedigrees refines the localization susceptibility to inflammatory bowel disease on chromosome 16-/ J.A. Cavanaugh, D.F. Callen, S.P. Wilson // Ann. Hum, Genet. —1998. -Vol. 62.-P. 291-298.

136. Cello, J.P. Ulcerative colitis / J.P. Cello // Gastrointestinal diseases, -Philadelphia, 1983.-P. 1122-1168.

137. Champion, S. Cholinergic control by endogenous prostaglandin of cAMP accumulation under stimulation in the thyroid / S. Champion, B. Haye, C.L. Jacquemin/ In: international conference on prostaglandin. Florence, 1985. - P.28-29.

138. Chang, W.C. Role of prostaglandin E in carragenin-induced inflammation in rats / W.C. Chang, S. I. Murota, S. Taurufiiji. / Biochem. Pharmacol. 1976 -Vol. 25.-P. 2045-2052.

139. Clark, J.D. Pacification of a 110-kilodalton cytosolic phospholipase A2 from the human monocytic cell line U937 / J.D. Clark, N. Miliona, J.Z. Knop // Proc. Narl. Acad. Sci. USA, 1990. - Vol. 87. - P. 7708-7712.

140. Cominelli, F. Recombinant interleukin-1 receptor antagonist blocks the proinflammatory activity of endogenous interleukin-1 in rabbit immune colitis / F. Cominelli, C.C. Nast, A. Duchini // J. Gastroenterol. 1992. - Vol. 103. - P. 65-71.

141. Conley^ D.R. Bile acid stimulation of colonic adenylate cyclase and secretion in the rabbit / D.R. Conley, J. Martin, M.J. Coyne // Am. J. Dig. Dis. — 1976.-Vol. 21.-P. 453-458.

142. Cosellas, F. Eicosanoids in inflammatory bowel disease / F. Cosellas, F. Guarner // Clinical Immunotherap. 1996. - Vol. 6. - № 3. - P. 334-340.

143. Craven, P.A. Sustained increase in the proliferation of rat colonic mucosa during chronic treatment with aspirin / P.A. Craven, K. Thornburg, F.R. Derubertis // J. Gastroenterol. 1988. - Vol, 94. - P. 567-575.

144. Cross, C.E. Oxidant radicals and human disease / C.E. Cross 11 Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 107. - P. 526-545.

145. Curran, M.E. Genetic analysis of inflammatory bowel disease in a large European cohort support linkage to chromosomes 12 and 16 / M.E. Curran, K.F. Law, L.Hampe//Gastroenterol.-1998.-Vol. 115.-P. 1066-1071.

146. Dagli, U. The role of reactive oxygen metabolites in ulcerative colitis / U. Dagli, M. Balk, A. Ulker // Inflam. Bowel Disease. -1997. Vol. 3. - P. 260-264.

147. Dahlen, S.E. Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi / S.E. Dahlen, P. Hedqvist, S. Hammarstrom // Nature, 1980. - Vol. 266. - P. 484-486.

148. Dallegri, F.L. Cytoprotection against neutrophil derived hypochlorous acid: a potential mechanism for the therapeutic action of 5- aminosalicylic acid in ulcerative colitis^/ F. Dallegri, L. Ottonello, A. Ballestrero// Gut. —1991/ Vol. 31.-P. 184-186.

149. Davidson, NX T helper cell t-type CD4+ T cell, but not B cell, mediate colitis in interleukin 10-deficient mice / N.J. Davidson, M.W. Leach, M.M. Fort // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 184. - P. 241-251.

150. Davies, P. The role of arachidonic acid oxygenation products in pain and inflammation / P. Davies, P.J. Bailey, M. Goldenberg // Ann. Rev. Immunol. — 1981.-Vol. 2.-P. 335-357.

151. Deem, R.L. Triggered human mucosal T-cells release tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma which kill human colonic epithelial cells / R.L. Deem, F. Snananan, S.R. Targan // Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol. 83. - P. 79-84.

152. Deventer,, S.J. Multiple doses of intravenous interleukin-10 in steroid-refractory Crohn's disease. Crohn's Disease Study Group / S.J. Deventer, C.O. Elson, R.N. Fedorak // Gastroenterol. 1997, - Vol. 113. - P. 383-389.

153. Dewald, B. Activation of NADPH oxidase in human neutrophils. Synergism between FMLP and neutrophil products PAF and LTB4/ B. Dewald, M. Baggiolini // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 128. - P. 297-304.

154. Dianzani, M.U. Aspecti biologies della perocsidasione lipidica / M.U. Dianzani // Minerva med. 1968 - Vol. 59. - P. 1873-1889.

155. Dignass, A.U. Growth factors and cytokines in IBD: injury and healing in the epithelium / A.U. Dignass, D.K. Podolsky // Inflammatory bowel diseases / Falk Symposium. № 85. - 1995. - P. 375-383.

156. Dinarello, C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 2095-2140.

157. Djeu, J.J. Release of tumor necrosis factor by human polymorphonuclear leucocytes / J.J. Djeu, D. Serbousek, D. Blenchard // Blood. 1990 - Vol. 76 -P. 1405-1409.

158. Dull, D.J. 5-aminosalicylates: oxidation by activated leukocytes and protection of cultured cell frorrr oxidative damage / DJ. Dull, K. Salata, A. Van Langenhove, P. Goldman // Biochem. Pharmacol. 1998. -Vol. 36. - P. 2472-2476.

159. Dullemen, H.M. Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2) / H.M. Dullemen, S.J.H. Deventer, D.W. Hommer // J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 109. - P. 129-135.

160. Eastwood, G.L. Organ culture of human rectal mucosa / G.L. Eastwood, J.S. Trier / J. Gastroenterol. 1973. - Vol. 64. - P. 375-383.

161. Elitsur, Y. Inhibition of DNA synthesis in human peripheral and lamina propria lymphocytes by 5-aminosalicylic asid and hydrocortisone / Y. Elitsur, C.P. Freedland, G.D. Luk //Reg. Immunol. 1990. - Vol. 3. - P. 56-61.

162. Elson, C.O. Hapten-induced model of murine inflammatory bowel disease: mucosa immune responses and protection by tolerance / C.O. Elson, K.W. Beagley, A.T. Sharmanov // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 2174-2185.

163. Emmerech, J. Treatment of inflammatory bowel disease with anti-CD4 monoclonal antibody / J. Emmerech, M. Seyfarth, W.E. Fleig // Lancet. 1991. -Vol. l.-P. 57-571.

164. Fanslow, W.C. Regulation of alloreactivity in vivo by a soluble from of the interleukin-1 receptor / W.C. Fanslow, J.E. Sims, H. Sassenfeld // Science. -1990. Vol. 248. - P. 739-742.

165. Fantuzzi, G. Glucocorticoids as cytokine inhibitors: role in neuro-endocrine therapy of inflammatory disease / G. Fantuzzi, P. Hhezzi // Mediator Inflam. -1993.-Vol.2.-P. 263-270.

166. Fischer, C. Radical scavenging properties of aminosalicylates (AS) and reaction products of 5- aminosalicylic acid / C. Fischer, H. Allgayer, P. Such // Inflammatory Bowel Diseases / Falk Symposium 76. 1994. - P. 113-114.

167. Fisher-Nielsen, A. 8-hydroxide oxyguanosine in vitro: effect of glutathione, ascorbate, and 5-aminosalicylic acid / A. Fisher-Nielsen, H.E. Poulsen, S. Loft // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 15. - P. 134-139.

168. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues / J. Folch, M. Leca, G.H. Sloane-Stanley / J. Biol. Chem. -1957. Vol. 226. - P. 497-509.

169. Ford-Hutchinson, W.W. Leukotriene B4 a potent chemotactic and aggregation substance released from polymorphonuclear leukocytes / W.W. Ford-Hutchinson, M.A. Bray, M.V. Doig // Nature. 1984. - Vol. 266. - P. 264-265.

170. Fox, C.C. Modulation of mediator release from human intestinal mast cell by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid / C.C. Fox, W.C. Moore, L.M. Lichtenstein // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol. 36. - P. 179-184.

171. Fretland, D.J. Eicosanoids and inflammatory bowel disease: regulation and prospects for therapy / D.J. Fretland, S.W. Djuric, T.S. Gaginella // Prostag. Leukotr. Fatty Acid. 1990. - Vol. 41. - P. 215-233.

172. Fretland, D.J. Superoxide dismutase (SOD) modulates acetic acid-induced colitis in rodents / D.J. Fretland, D.L. Widomski, C.P. Anglin // J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 100. - P. 581-583.

173. Fu, J.Y.L. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclo-oxygenase) in human monocytes / J.Y.L. Fu, K. Masferrer, A. Raz // J. Boil. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 16737-16740.

174. Funakoshi, K. Spectrunr of cytokine gene expression on intestinal mucosal lesions of Crohn's disease and ulcerative colitis / K. Funakoshi, K. Sugimura, K. Anezaki // Digestion. 1998. - Vol. 59. - P. 73-78.

175. Garside, P. Analysis of enteropathy induced by tumor necrosis factor- alpha / P. Garside, C. Bunce, R.C. Tomlinson // Cytokine. -1993. Vol. 5. - P. 24-30.

176. Gasellas, F. Eicosanoids in inflammatory bowel disease / F. Gasellas, F. Guarner // Clinic. Immunotherap. 1996. - Vol. 6. - P. 333-340.

177. Gatteland, M. Local and systemic liberation of proinflammatory cytokines in ulcerative colitis / M. Gatteland, M. Lopez, C. Munoz // Dig. Dis. Sci. 1999. -Vol. 44.-P. 830-835.

178. Gillian, E.C. Regulation of tumor necrosis factor-a and IL-lp synthesis by tromboxane A2 in nonadherent human monocytes / E.C. Gillian, M. Pouliot, L.G. Cleland // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 351-358.

179. Gionchetti, P. Scavenger effect of sulfasalazine, 5-aminosalicylic acid, and olsalazine on superoxide radical generation / P. Gionchetti, C. Quarnieri, M. Campieri // Dig. Dis. Sci. 1991. - Vol. 36. -P. 174-178.

180. Gold, S. R. Prostaglandins, ulcerative colitis and sulphasalazine / S. R. Gold // Lancet. 1975. - Vol. 2. - P. 988.

181. Goldin, E. Prostanoids cytoprotection for maintaining remission in ulcerative colitis. Failure of 15(R), 15-methylprostaglandins E2 / E. Goldin, D. Rachmilewitz // Digest. Dis. Sci. 1983. - Vol. 9. - P. 807-811.

182. Goldyne, M.E. Stimulated T-cell end natural killer (NK) cell lines fail to synthesis leukotriene B4 / M.E. Goldyne, L.Rea / Prostaglandin's. 1987 -Vol. 34.-P. 783-795.

183. Gotteland, M. Local and systemic liberation of proinflammatory cytokines in ulcerative colitis / M. Gotteland , M. Lopez, C. Munoz // Dig. Dis. Sci. -1999. Vol. 44. - P. 830-835.

184. Gould, S.R. Prostaglandin's, ulcerative colitis and sulfasalazine / S.R. Gould // Lancet. 1985. - Vol. 2. - P. 988.

185. Greenfield, S.M. The mode of action of the aminosalicylates in inflammatory bowel disease / S.M. Greenfield, N.A. Punchard, J.P. Teare // Alim, Pharmacol. Therap. 1998. - Vol. 7. - P. 369-383.

186. Griffiths, C.E.M. Modulation of leukocyte adhesion molecules, a T-cell chemotoxin (IL-8) and a regulatory cytokine (TNF-a) in allergic contact dermatitis / C.E.M. Griffith, J.N. Barker, S. Kunkel // Br. J. Dermatol. 1991. -Vol. 124.-P. 519-526.

187. Grisham, M.B. Effect of neutrophil-derived oxidants on intestinal permeability: electrolytes transport and epithelial cell viability / M.B. Grisham, T.S. Gaginella, V. Ritter // Inflammation/ 1990. - Vol. 14. - P. 531-542.

188. Grisham, M.B. Prooxidant properties of 5-aminosalicylic acid: possible mechanism for its adverse side effect / M.B.K. Grisham, K. Ware, S. Marshall // Dig. Dis. Sci. 1992. - Vol. 37. - P. 1383-1389.

189. Grishman, M.P. Role of reactive oxygen metabolites in inflammatory bowel disease / M.P. Grishman // Gastroenterol. 1993. - Vol. 9. - P. 971-980.

190. Gross, V. Radicals in inflammatory bowel diseases pathophisiology and therapeutic implications / V. Gross, H: Arndf, T. Andus // Hepato-gastroenterol. 1994. - Vol. 41. - P. 320-327.

191. Gross, V. Soluble inflammatory mediators / V. Gross, T. Audus, R. Daid // Inflammatory bowel diseases: New developments and standards, Falk Symposium, 1994. Vol. 82. - P. 50-65.

192. Gross, V. The role of macrophages / V. Gross, G. Rogler // Innovative Concepts in inflammatory bowel disease/ Falk Symposium. № 105. - 1998. - P^375-383.

193. Hakem, R. IFN-mediated differential regulation of the expression of HLA-B7 and HLA-A3 class I genes / R. Hakem, P.L, Bouteiller, M. Barad // J. Immunol. 1989. - Vol. 142. - P. 297-305.

194. Harris, D.W. Venous prostaglandin-like activity in diarrhea states / D.W. Harris, C.H. Swan, P.R. Smith // Gut. 1989. - Vol. 19. - P. 1057-1058. 59/lr

195. Hart, P.H. Control by IFN-y and PGE2 of TNF-a and IL-1 production by human monocytes / P.H. Hart, G.H. Whitty, D.S. Piccoli // Immunol. 1989. -Vol. 66.-P. 376-378.

196. Hashimoto, S. Serial analysis of gene expression in human monocyte-derived dentritic cells / S. Hashimoto, T. Suzuki, H.Y. Dong // Blood. 1999. -Vol. 94.-P. 845-852.

197. Hawthorne, A.B. Colorectal leukotriene B4 synthesis in vitro in inflammatory bowel disease: inhibition by the selective 5-lipoxygenase inhibitor BWA4C / A.B. Hawthorne, N.K. Boughton-Smith, B.J. Whittle // Gut. 1992. -Vol. 33.-P. 513-517.

198. Higgins, L.M. Role of bacterial intimin in colon hyperplasia and inflammation / L.M. Higgins, G. Frankel, I. Connerton //Science. 1999. - Vol. 285.-P. 588-591.

199. Hillman, G.G. Growth and major histocompatibility antigens expression by IL-4, interferon-gamma (IFN-y) on human renal cell carcinoma / G.G. Hillman, Puri, M.A. Kukuruga // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96. - P. 476-483.

200. Holmes, W.E. Structure and functional expression of a human interleukin-8 receptor / W.E. Holmes, J. Lee, WJ. Kuang // Science. -1991. Vol. 253. - P. 1278-1280.

201. Hoult, J.R. Effects of sulfasalazine and its metabolites on prostaglandin syntesis, inactivation and action on smooth muscle / J.R. Hoult, P. K. Moore // Br. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 68. - P. 719-730.

202. Hoult, J.R. 5-aminosalicylic acid, a co-factor for colonic prostacyclin synthesis? / J.R. Hoult, H. Page // Lancet. 1981. - Vol. 2. - P. 255.

203. Hu, S.K. Studies on the effect of methotrexate on macrophage function / S.K. Hu, Y.L. Mitcho, A.L. Oronsky // J. Rheumatol. -1988. Vol. 15. - P. 206-209.

204. Hussain, M.J. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and decompany the onset of IDDM / M.J. Hussain, M. Peakman, I. Gallatt // Diabetiligia. 1996. - Vol. 39, № 1. - P. 60-69.

205. Hyams, J.S. Tumor necrosis factor-a is not elevated in children with inflammatory bowel disease / J.S. Hyams, W.R. Treem, E. Eddy // J. Pediatr. Gastroenterol. 1991. - Vol. 12. - P. 233-236.

206. Imada, A. Coordinate upregulation of interleukin-8 and growth-related gene product-alpha is present in the colonic mucosa of inflammatory bowel / A. Imada, K. Ina, M. Shimada // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36. - P. 854-864.

207. Ireland, A. Mechanism of action of 5- aminosalicylic acid and its derivatives / A^Ireland, D.P JewelLV/ Clin. Sci. 1990. - Vol. 78. - P. 119-125. 133/lr

208. Isaacs, K.Z. Cytokine messengers RNA profiles in inflammatory bowel disease mucosa detected by polymerase chain reaction amplification / K.Z. Isaacs, R.B. Sartor, J.S. Haeskil // J. Gastroenterol. 1992. - Vol. 103. - P. 1587-1595.

209. Ishiguro, Y. Mucosal proinflammatory cytokine production correlates with endoscopic activity of ulcerative colitis / Y. Ishiguro // J. Gastroenterol. — 1999. . Vol. 34. - P. 66-74,

210. Ishizuka, K. Influence of interleukin-10 on the interleukin-1 receptor antagonist/interleukin-1 beta ratio in the colonic mucosa / K. Ishizuka, K. Sugimura, T. Homma // Digestion. 2001. - Vol. 63. - P. 22-27.

211. Izutani, R. Increased expression of interleukin-8 mRNA in ulcerative colitis and Crohn's disease / R. Izutani, E.Y. Loh, H.C. Reinecker // Inflam. Bowel Dis. 1995. - Vol.1. - P. 37-47.

212. Izutani, R. Quantitative PCR for detection of femtogram quantities of interleukin-8 mRNA expression / R. Izutani, H. Ohyanagi, R.P. MacDermott // Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 38. - P. 233-237.

213. Jaattela, M. Biological activities and mechanisms of action tumor necrosis factor-alpha/cachectin / M. Jaattela // Lab. Invest. 1991. - Vol. 64. - P. 724-742.

214. Jackson, J.H. Role of oxidante in DNA damage / J.H. Jackson, U. Schraufatatter, P.A. Hyslop // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 80. -r P. 1090-1095.

215. Jakschik, B.A. The 5-lipoxygenase and leukotriene forming enzymes / B.A. Jakschik, T. Harper, R.C. Murphy // Methods in enzymology prostaglandin's and arachidonie metabolites. 1982. - Vol. 86: - P.30-37.

216. Jennings, P.E. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type II diabetic patients: clinical assessment / P.E. Jennings, A.R. Scott, J.J. Belch//Metabolism. 1992.-Vol. 41. -P. 36-39.

217. Johnson, L.R. The intestinal immune system / L.R Johnson, F. Shanahan. In: Johnson L.R, ed. Physiology of the gastroentestinal tract. 3rd. Edition. New York Raven Press, 1994.

218. Kanerud, L. Effect of sulphasalazine and sulphapyridine on neutrophil superoxide production: role of cytosolic free calcium / L. Kanerud, I. Hafstrom, B. Ringertz //Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 49. - P. 296-300.

219. Kasiewicz, M.M. Chatacterizastion of a new spontaneous murices model of inflammatory bowel disease / M.M. Kasiewicz, A., Krishnan, M. Shah // J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 114. - P. 4142-4145.

220. Katsuta, T. Interleukin-8 and SDFl-alpha mRNA expression in colonic^ biopsies from patients with inflammatory bowel disease / T. Katsuta, C. Lim, K. Shimoda//Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95.-P. 3157-3164.

221. Kawai, T. Inflammatory markers, especially the mechanism of increased CRP / T. Kawai // Rinsho Byori. 2000. - Vol. 48. - P. 719-721.

222. Kelvin, D.J. Chemokines and serpentines: The molecular biology of chemokine receptors / D.J. Kelvin, D.F. Michiel, J.A. Johnston // J. Leukoc. Biol. 1993. - Vol. 54. - P. 604-612.

223. Kern, J.A. Dexamethasone inhibition of interleukin-ip production by human monocytes. Posttranscriptional mechanisms / J.A. Kern, R.J. Lamb, J.C. Reed // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 81. - P. 237-244.

224. Kimberg, D.V. Stimulation of intestinal mucosal adenyl cyclase by cholera enterotoxine and prostaglandins / D.V. Kimberg, M. Fild, J. Johnson // J. Clin. Invest. 1981.-Vol. 50.-P. 1218-1230.

225. King, C. TGF-beta alters APC preference, polarizing isletautigen antigen responses toward a Th2 phenotype / C. King, J. Davies, R. Mueller // Immunol. -1998.-Vol. 8.-P. 601-613.

226. Kissmeyer-Nielsen, F. Genetics of human HLA transplantation system / F. Kissmeyer-Nielsen, A Svejgaarcl,M Huge.//Nature.-1968.-Vol. 219.-P. 1116-1119.

227. Klein, W. The IL-10 gene is not involved in the predisposition to inflammatory bowel disease / W. Klein, A. Tromm, T. Griga // Electrophoresis. -2000.-Vol. 21.-P. 78-82.

228. Klibanoff, S.J. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes / S.J. Klibanoff// Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 56. - P. 320-327.

229. Kohase, M. Induction of (32 -interferon by tumor necrosis factor: a homeostatic mechanism in control of cell proliferation / M. Kohase, D. Henriksen-Destefano // Cell. 1989. - Vol. 45. - P. 659-666.

230. Kojouharoff, G. Neutralization of tumor necrosis factor (TNF) but not of IL-1 reduced inflammation in chronic dextran sulfate sodium-induced colitis in mice / G. Kojouharoff, W. Hans, F. Obermeier // Exp. Immunol. 1997. — Vol., 107.-P. 353-358.

231. Komatsu, M. Tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immune-PCP / M. Komatsu, D. Kobayashi, K. Saito // Clin. Chem. — 2001. — Vol. 47. P. 1297-1301.

232. Kunkel, S.L.M. Prostaglandin E2 regulates macrophage-derived tumor necrosis factor gene expression / S.L.M. Kunkel, M.A. Spengler, R. May // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 5380.

233. Larsen, C.C. The neutrophil-activating factor (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes / C.C. Larsen, A.O. Anderson, E. Appella // Science. 1989. -Vol. 243.-P. 1464-1466.

234. Laughlan, J.M. Interleukin-8 and inducible nitric oxide synthase mRNA levels in inflammatory bowel disease at first presentation / J.M. Laughlan, R. Seth, G. Vautier // J. Pathol. 1997. - Vol. 181. - P. 87-92.

235. Lauritsen, K. In vivo effects of orally administered prednisolone on prostaglandin and leukotriene production in ulcerative colitis // K. Lauritsen, L. S. Laursen, K. Bukhave // Gut. 1987. - Vol. 28. - P. 1095-1099.

236. Lauritsen, K. Intraluminal colonic levels of arachidonic acid metabolites in ulcerative colitis / K. Lauritsen, L.S. Laursen, K. Bukhave // Adv. Prostaglandin, Tromboxane, Leukotriene Res. 1987. - Vol. 17. - P. 347-552.

237. Lauritsen, K. In Vivo profiles of eicosanoids in ulcerative colitis, Crohn's colitis and Clostridium difficile colitis / K. Lauritsen, L.S. Laursen, K. Bukhave // J. Gastroenterol. 1988 - Vol. 95. - P. 11-17.

238. Lauristen, K. Inflammatory intermediatries in inflammatory bowel disease / K. Lauristen, L.S. Laursen, K. Burhove // Colorectal Dis. 1989. - Vol. 4. - P. 75-90.

239. Lauritsen, K. Drug treatment and formation of eicosanoids in patients with chronic inflammatory bowel disease / K. Lauritsen // Dan. Med. Bull. 1989. — Vol. 36.-P. 378-393.

240. Lauritsen, K. Actions of sulfasalazine and analogues on mucosal eicosanoid formation and metabolism in patients with ulcerative colitis / K. Lauritsen, L.S. Laursen, J. Kjeldsen // Inflammorpharmacol. 1993. - Vol. 2. - P. 233-245.

241. Laursen, L.S. Selectiv 5-lipoxygenase inhibition in ulcerative colitis / L.S. Laursen, J. Naesdal, K. Bukhave // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 683-685.

242. Lepser, R.D. In vivo produc^on of leukotriene B4 and C4 in experimental colitis / R.D. Lepser, C.C. Nast, M. Lee // J. Gastroenterol. -1986. Vol. 90. - P. 1705-1710.

243. Levine, A.D. Immunology of inflammatory bowel disease / A.D. Levine, C. Fiocchi // Gastroenterol. 2000. - Vol. 16. - P. 306-309.

244. Lewis, R.A. Leukotrienes and other products of the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology in human diseases / R.A. Lewis, K. F. Austen, R. J. Doberman II N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 645-655.

245. Liechtenstein, G.R. Chemokines and cytokines in inflammatory bowel disease and their application to disease treatment / G.R. Liechtenstein // Gastroenterol. 2000. - Vol. 16. - P. 83-88.

246. Ligumsky, M. Enhanced tromboxane A2 and prostacyclin production by cultured rectal mucosa in ulcerative colitis and its inhibition by steroids and sulfasalazine / M. Ligumsky, F. Karmeli, P. Sharon // J. Gastroenterol. 1981. - Vol. 8 L -P. 444-449.

247. Ligumsky, M. Role of interleukin-1 in inflammatory bowel disease — enhanced production during active disease / M. Ligumsky, P.Z. Simon, F. Karmeli // Gut. 1990. - Vol. 31. - P. 686-689.

248. Loetscher, P. Monocyte chemotactic proteins MCP-1, MCP-2 and MCP-3 are major attractants for human CD4+ and CD8+ T lymphocytes / P. Loetscher, M. Seitz, I. Clarc-Levis // FASEB J. 1994. - Vol. 8. - P. 1055-1060.

249. Louis, E. Cytokine gene polymorphism's in inflammatory bowel disease / E. Louis, J. Satsangi // Gut. 1996. - Vol. 39. - P. 705-710.

250. Louis, E. The immune-inflammatory reaction in Crohn's disease and ulcerative colitis: character's action, genetics and clinical application. Focus on TNF alpha / E. Louis // Acta Gastroenterol. Belg. 2001. - Vol. 64. - P. 1-5.

251. Ludviksson, B.R. Mucosal and thymus dysregulation. Role in human intestinal inflammation / B.R. Lu'dviksson, R.O. Ehrhardt, W. Strober // The Immunologist. 1997. - Vol. 5. - P. 202-209.

252. MacDermott, R.P. Alterations in the mucosal immune system in ulcerative colitis and Crohn's disease / R.P. MacDermott // J. Gastroenterol. 1996. -Vol. 31.-P. 907-916.

253. Maeda, M. Serum tumor necrosis factor activity in inflammatory bowel disease / M. Maeda, N. Watanabe, H. Neda // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1995. - Vol. 14. - P. 451-461.

254. Mahida, Y.R. Enhanced production of interleukin-l-beta by mononuclear cells isolated from mucosa with active ulcerative colitis / Y.R. Mahida, K. Wu, D.R. Jewell // Gut. 1989. - Vol. 30. - P. 835-838.

255. Mahida, Y.K. Enhanced synthesis of neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8 in active ulcerative colitis / Y.K. Mahida, M. Ceska, F. Effenberger // Clin. Science. 1992. - Vol. 82. - P. 273-275.

256. Mansfield, J.C. Novel genetic association between ulcerative colitis and the anti-inflammatory cytokine interleukin-1 receptor antagonist / J.C. Mansfield, H. Holden, J.R. Tarlow // Gastroenterol. 1994. - Vol. 106. - P. 637-642.

257. Marphu, R.C. Leukotrience C: a slowreacting substance from murine mastocytoma cell / R.C. Marphu, S. Hammarstrom, B. Samuelsson // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 1979. - Vol. 7. - P. 4275-42-79.

258. Matiuz, P.L. New approaches to the population. Genetic and segregation analysis in the HLA system / P.L., Matiuz, D., Inden A. Piazza. In: HistocompatilityTesting. 1970.-Copenhagen, 1970. -P. 193-205.

259. Mayer, L. Lack of induction of suppressor T cells by intestinal epithelial cells from patients with inflammatory bowel disease / L. Mayer, D. Eisenhardt // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86. - P. 1255-1260.

260. McDonald, P.P. Induction by chemokines of lipid mediator synthesis in granulocyte-macrophage colonystimulating factor treated human neutrophils / P.P. McDonald, M. Pouliot, P. Borgeat//J. Immunol. - 1993. - Vol. 151. -P. 6399-6409.

261. Millar, A.D. Evaluating the antioxidant potential of new treatments for inflammatory bowel disease using a rat model of colitis / A.D. Millar, D.S. Rampton, A.W.D. Claxson // Gut. -1996,-Vol. 39. P. 407-415.

262. Miller, M.D. Biology and biochemistry of the Chemokines: a family of chemotactic and inflammatory cytokines / M.D. Miller, M.S. Krangel // Crit. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 12. - P. 17-46.

263. Miller, M.J.S. SOD prevents damage and attenuates eicosanoid release in rabbit model necrotizing enterocolitis / M.J.S. Miller, H. McNeill, K.M. Mullane // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - P. 556-565.

264. Mistra, N.P. The role of superoxide anion in the antioxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase / N.P. Mistra, I. Fridovich//J. Biol. Chem.- 1972. Vol. 247. - P. 3170-3175.

265. Molin, L. The effect of sulfasalazine and its active components on human polymorphonuclear leukocyte function in relation to ulcerative colitis / L. Molin, O. Stendahl // Acta med. Scand. 1989. - Vol. 206. - P. 451-457.

266. Mombaerts, P. Spontaneous development of inflammatory bowel disease in T cell receptor mutant mice / P. Mombaerts, E. Mizogychi, M.J.L. Grusby // Cell. 1993. - Vol. 75. - P. 275-282.

267. Mong, S. Purification a phospholipase A2 from human monocytic leukemic U937 cell. Calcium-dependent activation and membrane association / S. Mong, E. Diez // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 14654-14661.

268. Monteleone, G. Manipulation of cytokines in the management of patients with inflammatory bowel disease / G. Monteleone, T.T. McDonalds // Ann. Med. 2000. - Vol. 32. - P. 552-560.

269. Moore, K.L. Tumor necrosis factor leads to the internalization and degradation of thrombomodulin from the surface of bovine aortic, endothelial cells in culture / K.L. Moore, C.T. Esmon, N.L. Esmon // Blood. — 1989. Vol. 73.-P. 159-165.

270. Monta, H. Phospolipid turnover in the inflamed intestinal mucosa: arachidonic acid-rich phosphotidil/plasmenil-ethanolamine in the mucosa in inflammatory bowel disease / H. Morita, K. Nacanishi, T. Dohi // Gastroenterol. -1999.-Vol. 34.-P. 45-53.

271. Moummi, C. Differential effects of reactive oxygen metabolites on neutrally stimulated and non stimulated guinea pig ileum / C. Moummi, G.W. Gullikson, M.B. Grisham // J. Pharm. Exp. Ther. 1998. - Vol. 256. - P. 266-271.

272. Mulder, T.P.J. Desrease in two copper/zinc containing proteins with antioxidant function in inflammatory bowel disease / T.P.J. Mulder, N.V. Verspager // Gut. 1991. - Vol. 32. - P. 1146-1150.

273. Naneroth, P.P. Tumor necrosis factor cachectin interacts with endothelial cell receptor to induced release of interleukin 1 / P.P. Naneroth, I. Bank, D. Handley // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 163. - P. 1363-1368.

274. Needleman, P. Arachidonic acid metabolism / P. Needleman, J. Turc, B.A. Jakschik // Ann. Rev. Biochem. 1986. - Vol. 55. - P. 69-102.

275. Negaro, K. Crohn's disease is associated with novel polymorphism's in the 5-flanking region of the tumor necrosis factor gene / K. Negaro, Y. Kinouchi, N. Hiwatashi // Gastroenterol. 1999. - Vol. 117. - P. 1062-1068.

276. Nemetz, A. IL-1(3 gene polymorphism's influence the course and severity if inflammatory bowel disease / A. Nemetz, M.P. Nosti-Escanila, T. Molnar // Immunogenetics. 1999. - Vol. 49. - P. 527-531.

277. Neurath, M. Experimental granulomatous colitis in mice is abrogated by induction of TNF-beta-mediated oral tolerance / M. Neurath, I. Fuss, B. Kelsall // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 2605-2616.

278. Neurath, M. Upregulation of the IL-12 / STAT-4 signaling pathway distinguishes Crohn's disease from ulcerative colitis / M. Neurath, I. Fuss, G. Schurmann // Gastroenterol. 1998. - Vol. 114. - P. 4299-4300.

279. Neurath, M.F. Antibodies to interleukin 12 abrogate established experimental colitis in mice / M.F. Neurath, I. Fuss, B.Z. Kelsall // J. Exp. Med. 1995.-Vol. 182.-P. 1281-1290.

280. Niederan, C. Inflammatory mediators and acute phase proteins in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis / C. Niederan, F. Bachmernoff, B. Schumacher // Hepato-Gastroenterol. 1997. - Vol. 44. - P. 90-107.

281. Nielson, O.H. Intestinal interleukin-8 concentration and gene expression in inflammatory bowel disease / O.H. Nielson, N. Rondiger, M. Gaustadnes // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. - P. 1028-1034.

282. Nishida, T. Increased arachidonic acid composition of phospholipids in colon mucosa from patients with ulcerative colitis / T. Nishida, H. Muwa, A. Shigimatsu // Gut. 1987. - Vol. 28. - P. 1002-1007.

283. Olavesen, M.G. Analysis of single nucleotide polymorphism's in the interleukin 4 receptor gene for association with inflammatory bowel disease / M.G. Olavesen, J. Hampe, M.M. Mirza // Immunogenetics. 2000. - Vol. 18. - P. 637-644.

284. Oppenheim, J.J. Properties of the novel proinflammatory supervene intercrine cytokine family / J.J. Oppenheim, C.O. Lachariae, N. Mukaida // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 617-648.

285. Orholm, M. Risk of ulcerative colitis and Crohn's disease among offspring of patients with chronic inflammatory bowel disease / M. Orholm, K. Fonager, H.T. Sorensen // Am.J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 3236-3238.

286. Oriss, T.B. Crossregulation between T-helper cell (Th) 1 and Th2: inhibitions of Th2 proliferation by IFN-y involves interference with IL-1 / T. B. Oriss, S.A. McCarthy, B.F. Morel // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3666-3672.

287. Parkes, M. Contribution of the IL-2 and IL-10 genes to inflammatory bowel disease (IBD) susceptibility / M. Parkes, I.J. Satsang, D. Jewell // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113. - P. 28-32.

288. Pena, A.S. Genetics and epidemiology may contribute to understanding the pathogenesis of IBD-a new approach is now indicated / A.S. Pena, J.B.A. Oudkerk // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 7, - P. 71-75.

289. Perez, H.D. Generation of chemotactic lipid from arachidonic acid by exposure to a superoxide-generating system / H.D. Perez, B.B. Weksler, I.M. Goldstein // Inflammation. 1996. - Vol. 34. - P. 324-327.

290. Peskar, B.M Increased formation of leukotriene B4 and sulfide-peptide-leukotrienes by rectal mucosal of patient with Crohn's disease and ulcerative colitis /, B.M. Peskar, K.W. Dreyling, B. May // Gut -1985. Vol. 26. - P. 542-543.

291. Peskar, B.M. Enhanced formation of sulfidopeptide-leukotrienes in ulcerative colitis and Crohn's disease: inhibition by sulfasalazine and 5-aminosalicylic acid / B.M. Peskar, K.W. Dreyling, B.A. Peskar // Agents Action.- 1991.-Vol. 18.-P. 381-383.

292. Peters, M.G. Normal human intestinal B-lymphocytes: increased activation compared to peripheral blood / M.G. Peters, H. Secrist, K.R. Anders // J. Clin. Invest.- 1989.-Vol. 83.-P. 1827-1933.

293. Petrone, W.F. Free radicals and inflammation. Superoxide-dependent activation of neutrophil chemotactic factor in plasma / W.F. Petrone, D.K. English, K. Wong // Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 1997. - Vol. 56. - P. 1233-1245.

294. Pizarro, T.P: IL-8, a novel immunoregulatory cytokine, is upregulated in Crohn's disease, expression and localization in intestinal mucosal cells / T.P. Pizarro, M.N. Michie, M. Bentz // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 6829-6835.

295. Podolsky, D.K. Inflammatory bowel disease / D.K. Podolsky // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 325. - P. 948-937.

296. Podolsky, D.K. Midical progress: inflammatory bowel disease (first of two pars) / D.K, Podolsky // Ingl. J. Med. 1996. -VoL325. - P. 928-948.

297. Pons, L. Leukotriene D4 participates in colonic transit disturbances induced by intracolonic administration of trinintrobenzene sulfuric acid in rats / L. Pons, M.T. Droy-Lefaix, L. Bueno // Gastroenterol. 1992. - Vol. 102. - P. 149-156.

298. Powell, W.S. Rapid extraction of arachidonic acid metabolites from biological samples using octadecylsilyl silica / W.S. Powell // Methods in enzymology prostaglandin's and arachidonic metabolites. 1982 - Vol. 86. - P. 467-477.

299. Powrie, F. Inhibition of Thl responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with CD45 Rbhi CD4+ T cell / F. Powrie, M.W. Leach, S. Mauze // Immunity. 1994. - Vol. 1. - P. 553-562.

300. Pruitt, J.H. Increased soluble interleukin-1 type II receptor concentration in postoperative patients and in-patients with sepsis syndrome / J.H. Pruitt, M.B. Welbom, P.G. Edwards // Ibid. 1996. - Vol. 87. - P. 3282-3288.

301. Psaila, J.V. Effect of prostaglandin E2 on alcohol-induced ulceration in the rat colon / J.V. Psaila, B. Myers, I.R. Jones // Digestion. -1986. Vol. 35. - P. 224-228.

302. Rachmilewitz, D. Prostaglandin's in colonic inflammation / D. Rachmilewitz, M. Ligumsky, A. Treves // J. Gastroenterol. -1978. Vol. 75 - P. 638-640.

303. Rampton, D.S. Relationship between rectal mucosal prostaglandin production and water and electrolyte transport in ulcerative colitis / D.S. Rampton, G.E. Sladen // Digestion. 1984. - Vol. 30. - P. 13-22.

304. Rask-Madsen, J. Colonic transport of water and electrolytes in a passion with secretory diarrhea due to ulcerative colitis / J. Rask-Madsen, O. Grove, M., G. J. Hansen // Dig. Dis. Sci. 1983. - Vol. 38. - P. 1141-1146.

305. Rask-Madsen, J. Prostaglandin's in the gastrointestinal tract / J. Rask-Madsen, K. Bukhave, d. Bytzer // Act. Med. Scand. 1984 - Vol. 685. - P. 30-46.

306. Rector, A. Analysis of the CC chemokine receptor 5 (CCR5) delta-32 polymorphism in inflammatory bowel disease / A. Rector, S. Vermeer, I. Tholepin // Hum. Genet. 2001. - Vol. 108. - P. 190-193.

307. Reimund, J.M. Antioxidants inhibit the in vitro production of inflammatory cytokines in Crohn's disease and ulcerative colitis / J.M. Reimund, A.C. Allison, C.D. Muller // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28. - P. 145-150.

308. Reinecker, H.C. Monocyte-chemoattractant protein 1 gene expression in intestinal epithelial cells and inflammatory bowel disease mucosa / H.C. Reinecker, E.Y. Loh, D.J. Ringler // J. Gastroenterol. -1995. Vol. 108. - P. 40-50.

309. Reisman, L. The effect of cyclosporine on THP-cell / L. Reisman, D. Cooper, K.V. Lieberman // Transplantation. 1991. - Vol. 151. — P. 930-933.

310. Riley, S.A. Microscopic activity in ulcerative colitis; what does it mean? / S.A. Riley, V. Mani, M.J. Goodman // Gut. 1991. - Vol. 32. - P. 174-178.

311. Risch, N. The future of genetic studies of complex human disease / N. Risch, K. MeriKangas // Science. 1996. - Vol. 273. - P. 1516-1517.

312. Rivier, C. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroendocrine functions in the rat / C. Rivier, S. Riverst // Ciba Found. Symp. 1993. - Vol. 172:-P: 172-204.

313. Roberts, W.G. Leukotrienes in ulcerative colitis: Result of multicenter trial of a leukotriene biosynthesis inhibitor, MK-591/ W.G. Roberts, T.J. Simon, R.G. Berlin // Gastroenterol. 1997. - Vol. 112. - P. 725-732.

314. Rogler, G. Cytokines in inflammatory bowel disease / G. Rogler, T. Andus // World. L. Surg. 1998. - Vol. 24. - P. 382-389.

315. Rola-Pleszczynsky, M. Leukotrienes augment interleukin-1 production by human monocytes / M. Rola-Pleszczynsky, I. Lemaire // J. Immunol. 1985. -Vol. 135.-P. 3958-3966.

316. Rollins, B.J. Chemokines / B.J. Rollins // Blood. -1997. Vol. 90. - P. 909-928.

317. Rollins, B.J. Recombinant human MCP-l/JE induces chemotaxis, calcium, flux, and respiratory burst in human monocytes / B.J. Rollins, A. Walz, M. Baggiolini // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 1112-1116.

318. Roper, R.L. Prostaglandin E2 promotes EL-4 induced IgE and IgGl synthesis / R.L. Roper, D.N. Conrad, D.M. Brawn // J. Immunol. -1990. Vol. 145. - P. 2644-2651.

319. Rossi, A. Anti-inflammatory cyclopentenone prostaglandin's are direct inhibitors of Kappa B kinase / A. Rossi, P: Kapahi, G. Natoli // Nature. 2000. -Vol. 403.-P. 103-108.

320. Ryan, J, Tumor necrosis- factor-induced endothelial- celL tissue- factor is associated with subendothelial matrix / J. Ryan, J. Brett, W. Kisiel // Blood. — 1990.-Vol. 82.-P. 361-364.

321. Salim, A.W.S. Role of oxygen-derived free radical scavengers in the management of recurrent attacks of ulcerative colitis: A new approach / A. W.S. Salim // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 710-717.

322. Salmon, J.A. Extraction and thin-layer chromatography of arachidonic acid metabolites /J.A. Salmon, R.J.~ Flower// Methods in enzymology prostaglandin's and arachidonate metabolites. 1982. - Vol. 86. - P. 477-493.

323. Samuelsson, B. Mediators of immediate hypersensitivity reaction and inflammatory / B. Samuelsson // Science, 1983. - Vol. 220. - P. 568-575.

324. Sartor, R.B. Chronic extraintestinal inflammation is T-lymphocyte dependent / R.B. Sartor, D.E. Bender, J.B. Allen // J. Gastroenterol. 1993. -Vol. 104.-P. 775-778.

325. Sasazuki, T. HLA-linked genes controlling immune response and disease suspect tibility / T. Sasazuki, J. Nischimura M. Muto / Immunol. Rev. 1983. -Vol. 70.-P. 51-75.

326. Satsangr, J. Interleukirr 1 hr Crohn's disease / J. Satsangi, R.A. Wolstencroft, J. Cason // Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol. 67. - P. 594-605.

327. Saubermann, L.I. Evidence of T cell receptor ß-chain patterns in inflammatory and noninflammatory bowel disease states / L.I. Saubermann, C.S. Probate, A.D. Christ // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 613-621.

328. Schade, U.F. Lipoxygenase inhibitors suppress formation of tumor necrosis factor in vitro and in vivo / U.F. Schade, I. Burmeistor, R. Engel // Lypphokine Res. 1989. - Vol. 8. - P. 245-251.

329. Schreibery S. Genomics and inflammatory bowel disease / S. Schreiber J. Hampe // Curr. Opinion in Gastroenterol. 2000. - Vol. 16. - P. 297-305.

330. Schreiber, S. Increased activation of isolated intestinal lamina propria mononuclear cell in inflammatory bowel disease / S. Schreiber, R.P. Mac Dermott, A. Raedler // Gasrtroenterol. 1991. - Vol. 101. - P. 1020-1030.

331. Schreiber, S. Tumor necrosis factor-a and interleukin-lß in relapse of Crohn's disease / S. Schreiber, S. Nicholas, J. Hampe // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 459-461.

332. Schroder, J.M. Generation of NAP-1 and related peptides in psoriasis and other inflammatory skin disease / J.M. Schroder. In: M. Baggiolini and C. Sorg, eds. Cytokines. Vol. 4, Karger: Basel, 1992. - P. 54-76.

333. Shannon, V.R. Induction of epithelial arachidonate 12-lipoxygenase at active sites of inflammatory bowel disease / V.R. Shannon, W.F. Stenson, M.J. Holtzman // Amer.J. Phisiol. 1993.- Vol. 264. - P. 104-111.

334. Sharon, P. Role of prostaglandin's in ulcerative colitis. Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine / P. Sharon, M. Ligumsky, D. Rashmilewitz // J. Gastroenterol. 1978. - Vol. 75. - P. 638-640.,

335. Sharon, P. Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease f P. Sharon, W.F. Stenson // J. Gastroenterol. -1989. Vol. 86. - P. 453-460.

336. Siems, W.G. Protective influence of oxypurinol on the trinintrobenzene sulfuric acid (TNB) model of inflammatory bowel disease / W.G. Siems, T. Grune, A. Werner // Cell Mol. Biol. 1992. - Vol. 38. - P. 189-199.

337. Silva, D.G. Concentrations of interleukin 6 and tumor necrosis factor in serum and retools of children with Shigella dysenteric I infection / D.S. Silva, L.N. Mendis, N. Sheron // Gut. 1993. - Vol. 34. - P. 194-198.

338. Simmons, T.R.J. Tromboxane A2 receptor in equine monocytes: identification of a new sublease of TXA2 receptors / T.R.J. Simmons, J.A. Cook, J.N. Moore // J. Leukocyte Biol. 1993. - Vol. 53. - P. 173-177.

339. Smith, G.S. Prostaglandin's are not mediators of the intestinal response to cholera toxin / G.S. Smith, T.C. Warhurst, A. Turnberg // Gut.- 1985. Vol. 26.-P. 680-682.

340. Smith, P.R. Prostaglandin synthetase activity in acute ulcerative colitis: effects of treatment with sulphasalazine, codeine phosphate and prednisolone / P.R. Smith, D.J. Dawson, H.J. Swan // Gut. 1979 - Vol. 20. - P. 802-805.

341. Smith, P.R: Antisecretory effects in indomethacin on rabbit ileal mucosa in vitro / P.R. Smith, J.B. Blumberg, J.S. Stoff// J. Gastroenterol. 1989. - Vol. 80.-P. 356-365.

342. Snijdewint, F.G.M. Prostaglandin E2 differentially modulates cytokine secretion profiles of human T-helper lymphocytes / F.G.M. Snijdewint, P. Kalinski, E.A. Wierenga // Immunol. 1993. - Vol. 150. - P. 5321-5329.

343. Spector, A.A. Hydroxyeicosatetraenoic acid (HETEs) / A.A. Spector, J.A. Gordon, S.A. Moore / Prog. Lipid. Res. 1988. - Vol. 27. - P. 271-322.

344. Sptinger, TA Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: The multistep paradigm / T.A. Sptinger//Cell.-1994.-Vol 4.-P. 2868-2880.

345. Stallmach, A. Increased collagen type III synthesis by fibroblasts isolated from strictures of patients with Crohn's disease / A. Stallmach, D. Schuppan, H.H. Riese // J. Gastroenterol. 1992. - Vol. 102. - P. 1920-1929.

346. Stenson, W.F. Tissue differences in vascular permeability induced by leukotriene B4 and prostaglandin E2 in the rat / W.F. Stenson,K. Choug, J.R. Williamson // Prostaglandin's. 1986. - Vol. 32. - P. 5-17.

347. Stenson, W.F. A clinical treal of Zileuton, a specific inhibitor of 5-lipoxygenase, in ulcerative colitis / W.F. Stenson, E. Schloemann, G. Griffin // J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 104. - P. 246-253.

348. Stenson, W.F. Inflammatory bowel disease / W.F. Stenson, R.P. Dermott In: T. Yamada, ed Texbook of Gastroenterol. Lippincott, Pfiladelphia, 1991.

349. Stevens, C. Interleukin-6, Interleukin-1-beta and tumor necrosis factor: Expression in inflammatory bowel disease (abstract) / C. Stevens, G. Wals, G. Lanker // J. Gastroenterol. 1990. - Vol. 98. - P. 475-479.

350. Stevens, C. Tumor necrosis factor-a, IL-1 P, and IL-6 expression in inflammatory bowel disease / C. Stevens; G. Waltz; C. Singaranr// Dig. Dis. Sci. 1992. - Vol. 37. - P. 818-826.

351. Stevens, F.S. HLA-A3 and serum iron. A study in an Irish control population / F.S. Stevens, M.G. Fallon, C.F. Mc. Carthy // Tissue Antigens. — 1983. -Vol. 21. -P. 402-404.

352. Stokkers, P.S. Five genetic markers in the interleukin-1 family in relation to inflammatory bowel disease / P.S. Stokkers^ B.E. Aken, N. Basoski // Gut. -1998.-Vol. 43.-P. 33-39.

353. Stokkers, P.S. Inflammatory bowel disease and the genes for the natural resistance-associated macrophage protein-1 and the interferon-gamma receptor / P.S. Stokkers, K. De Heer, A.C. Leegwater // Inf. J. Colorectal. 1999. - Vol. 14. - P. 13-17.

354. Stokkers, P.S. HLA-DR and DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a meta-analysis / P.S. Stokkers, P,FLReitsma, G.N^ Tytgat II Gut.- 1999. -Vol. 45.-P. 395-401.

355. Sun, X.M. Bowel necrosis induced by tumor necrosis factor in rats is mediated by platelet-activating-factor / X.M. Sun, W. Hsuch // J. Clin. Invest. — 1988.-Vol. 81.-P. 1328-1331.

356. Symons, J.A. Interleukin-8 in rheumatoid and osteoarthritis / J.A. Symons, W.L. Wong, M.A. Palladio // Scand. J. Rheumatol. 1992. - Vol. 21. - P. 92-94.

357. Tagore, A. Interleukin-10 (TH0) genotypes in inflammatory bowel disease / A. Tagore, WM Gonsalkorale, V. Pravica//Tissue Antigens. -1999. Vol. 54. -P. 386-390.

358. Takeuchi, M. TGF-beta promotes immune deviation by altering accessory signals of antigen-presenting cell / M. Takeuchi, P. Alard, J.W. Streilein // J. Immunol.-1998.-Vol. 160.-P. 1589-1597.

359. Tan, X. Cellular localization of tumor necrosis factor (TNF-a) transcripts in normal bowel and in necrotizing enterocolitis / X. Tan, W. Hsuch, F. Gonzaler-Crussi // Am. J. Pathol. 1993. - Vol. 142. - P. 1858-1865.

360. Tartaglia, L.A. Tumor necrosis factors cytotoxic activity is signaled by the p55 TNF receptor / L.A. Tartaglia, M. Rothe, Y.F. Hu // Cell. 1993. - Vol. 73.- P. 213-216.

361. Terwilliger, J.D. Linkage disequilibrium mapping of complex disease: fantasy or reality? / J.D. Terwilliger,. K.M. Weiss // Curr. Opinion in Biotechnology. 1998.- Vol. 9.-P. 578-594.

362. Thompson, W.G. Functional bowel disorder and functional abdominal pain / W.G. Thompson, G.F. Longstreth, D.A. Drossman // Gut. 1999. - Vol. 45. /Suppl. II/, P. 1143-1147.

363. Tibbie, J. Markers of intestinal inflammatory as predictors of clinical relapsein patients with quiescent IBD / J. Tibbie, I. Bjarnason // Gastroenterol. 2001.-Vol.3.-P. 834-842.i

364. Tokuda, H.M. Autoregulation of prostaglandin E2 induced Ca influx inosteoblast-like cell: inhibition by self-induced activation of protein kinase C / H.M. Tokuda, M. Miwa, Y. Oiso / Cell. Signal. 1997. - Vol. 4. - P. 26L

365. Toipey, D.J. HLA restricted lysis of herpes simplex virus-induced monocytes and macrophages mediated by CD4+ and CD8+ T-lymphocytes / D.J. Toipey, M.D. Lindsey, C.R Renaldo //J. Immunol. -1989. Vol. 142. - P. 1325-1332.

366. Touts, N.A. Functional and ethnic association of allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene in ulcerative colitis / N.A. Touts, V. Casini-Raggi, H. Yang // Gastroenterol. 1999. - Vol. 117. - P. 806-813.

367. Toyoda, H. Distinct associations of HLA class II gene with IBD / H. Toyoda, S.J. Wang, H. Yang // Gastroenterol. 1993. - Vol. 104. - P. 741-748.

368. Tysk, C. Ulcerative proctocolitis in Orebro, Sweden / C. Tysk, G. Garners / Scand. J: Gastroenterol. 2000. - Vol. 46. - P. 409-416:

369. Van Dijk, A.P.M. The effect of malotilate, a derivative of malotilate and flavenoid on eicosanoid production in inflammatory bowel disease in rats / A.P.M. Van Dijk, J.H.P. Wilson, F.J. Zijlstra // Mediators of Inflammation. -1993.-Vol. 2.-P. 67-72.

370. Vanderhoek, J. Role of the 15-lipoxygenase in the immune system / J. Vanderhoek. In: Levi R., Krell R.D.V eds. Biology of the leukotrienes. New York: Academy of Sciences. - 1988. - P. 240-251.

371. Vane, J. Evidence for the pro-inflammatory effects of prostaglandins / J. Vane // Prostaglandin's and Related Compounds / 8-th Int. Conf. (Abstr.) — Montreal, Canada, 1996. P. 156.

372. Verspaget, H.W. Influence of sulfasalazine and mesalazine on cellular and biochemical oxygen metabolite production / H.W. Verspaget^ M.N. Aparicio-Pages // Scand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26. - P. 779-786.

373. Vilaseca, J. Dietory fish oil reduced progression of chronic inflammatory lesions a rat model of granulomatous colitis / J. Vilaseca, A. Salas, F. Guarner // Gut. 1990. - Vol. 31. - P. 539-544.

374. Vilaseca, J. Participation of tromboxane and other eicosanoids synthesis in the course of experimental inflammatory colitis / J. Vilaseca, A. Salas, F. Guarner // Gastroenterol. 1990. - Vol. 98. - P. 269-277.

375. Vinci, G. In vitro inhibition normal human hematopoiesis by marrow CD3+, CD8+, HLA-DR+, HNK+, lymphocytes / G. Vinci, M. Verdant, M. Nakagawa // Blood. 1988. - Vol. 72. - P. 1616-1621.

376. Volcov, V.I. Activity of the prostanoids system in inflammatory disease of the colon / V.I. Volcov // Klin. Chir. 2000. - № 10. - C. 30-31.

377. Votta, B.J. Cyclic nucleotides in mitogen activated murine lymphocytes /

378. B.J. Votta, M.T. Lergen // Fed. Proc. 1992. - Vol. 41. - P. 607.

379. Waage, A. Association between tumor necrosis factor in serum and fatal outcome in meningococcal disease / A. Waage, A. Halstensen, T. Espevik // Lancet 199?. - Voh t. - P: 355-357.

380. Wandal, J.H. Effects of sulfasalazine and its metabolites on neutrophil chemotaxis, superoxide production, degranulation and translocation of cytochrome B245 / J.H. Wandal // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 5. -P. 609-619.

381. Warner, S.T.G. Human vascular smooth muscle cells / S.T.G. Warner, P. Libby LL L ImmunoL 1989.- Vol. 142. - P. 100-109.

382. Weisa, S.J. Oxygen, ischemia and inflammation / S.J. Weisa // Acta Physiol. Scand. 1996. - № 6 (Suppl. 54). - P. 39-73.

383. West, G.A. Interleukin -4 in inflammatory bowel disease and mucosal immune reactivity / G.A. West, T. Matsuura, A.D. Levine // Gastroenterol. -1996. Vol. 110. - P. 1683-1695.

384. Wienbeck, M. The effect of prostaglandin F2„ and E2 on the motility of the cat colon in vitro / M. Wienbeck, T. Sperling // L. Gastroenterol. 1993. - Vol. 22.-P. 580-585.

385. Wigmore, S.J. Interleukin-8 can mediated acute-phase protein production by isolated human hepatocytes / S.J. Wigmore, K.C.H. Fearon, J.P. Mayngay // Amer. J. Phisiol. 1997. - Vol. 273. - P. 720-726.

386. Williams, C.N. Efficacy and tolerance of 5-aminosalicylic acid supposititious in the treatment of ulcerative proctitis: a review of two double bind, placebo-controlled trials /

387. C.N. Williams. In: Trends in inflammatory Bowel Disease Therapy, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1999. P. 355-360.

388. Yamada, T. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin / T. Yamada, E. Deitch, R. Speclan // Inflammation. — 1993.-Vol. 34.-P. 564-578.

389. Zanker, B. Evidence that glucocorticoids block expression of the human interleukin-6 gene by accessory cells / B. Zanker, G. Walz, K.J. Wieder // Transplantation. 1990. - Vol. 49. - P. 183-185.

390. Zijlstra, F.J. Species differences in the pattern of eicosanoids produced by inflamed and non- inflamed tissue / F.J. Zijlstra, A.P.M. van Dijk, J.M. Garreld // Agents Actions. 1992. - Vol. 35. - P. 73-75.

391. Zijlstra, F.J. 15-HETE is the main eicosanoid formed by human colonic mucosa / F.J. Zijlstra, A. Dijk, J.H. Wilson // Agent Actions. -2000. Vol. 35. - P. 53-59

392. Zimmermann, B.J. Role of oxidants in ischemia/reperfusion-induced granulocyte infiltration / B.J. Zimmermann, M.B. Grisham, D.N. Granger // Am. J. Physil. 1990. - Vol. 258. - P. 185-190.

393. Zipser, R.D. In vivo production of leukotriene B4 and leukotriene C4 in rabbit colitis / R. D. Zipser, C. C. Nast, M. Lee / J. Gastroenterol-1987. Vol. 92. - P. 33-39.