Клинико-патогенетическое значение новых маркеров тубуло-интерстициального фиброза при ig a-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Броновицкая, Наталья Александровна

  • Броновицкая, Наталья Александровна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2014, Ростов-на-ДонуРостов-на-Дону
  • Специальность ВАК РФ14.01.04
  • Количество страниц 152
Броновицкая, Наталья Александровна. Клинико-патогенетическое значение новых маркеров тубуло-интерстициального фиброза при ig a-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.04 - Внутренние болезни. Ростов-на-Дону. 2014. 152 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Броновицкая, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе и

прогностическом значении тубуло-интерстициального фиброза в

течении хронических гломеурлонефритов (обзор литературы)

1.1. Вступление

1.2. Клинико-морфологические аспекты патогенеза тубуло- 12 интерстициального фиброза при гломерулопатиях

1.3. Возможности масс-спектрометрии в нефрологии 19 ГЛАВА 2. Материалы и методы клинического исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика групп

2.3. Методы исследования 28 ГЛАВА 3. Клинико-морфологические особенности и протеомный 37 паттерн мочи при ^А-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе

3.1. Особенности клинико-мофологической картины и 37 молекулярного профиля мочи при ^А-нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклерозе

3.2. Белки молекулярного профиля мочи у пациентов с 45 фокально-сегментарным гломерулосклерозом и ^А-нефропатией и их роль в патогенезе нефрита

ГЛАВА 4. Выделение белков-маркеров воспаления тубуло- 55 интерстициальной ткани при 1§А-нефропатии и фокально-сегментарного гломерулосклерозе

4.1. Особенности клинико-морфологической картины при 55 тубуло-интерстициальном фиброзе у пациентов с ^А-нефропатией и фокально-сегментарным гломерулосклероозом

4.2. Особенности молекулярного профиля мочи при тубуло- 58 интерстициальной фиброзе у пациентов с ^А-нефропатией и

фокально-сегментарным гломерулосклероозом

4.3. Анализ молекулярных биомаркеров тубуло- 63 интерстициального фиброза у пациентов с фокальным сегментарным гломерулосклерозом и ^А-нефропатией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ 13

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение новых маркеров тубуло-интерстициального фиброза при ig a-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Диагностика и лечение хронического гломерулонефрита является актуальной задачей современной терапевтической клиники. Согласно регистру ERA-EDTA хронический гломерулонефрит в 14% случаев становится причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) в странах Европы (K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease, 2012). Из всех гломерулярных заболеваний почек на долю хронического гломерулонефрита приходится 10-15%. Причем у большинства пациентов (в 80 % случаев) наблюдается малосимптомное начало заболевания, диагностируемое в ходе исследования мочевого осадка (Шилов, Е.М., 2010). По данным Всемирной организации здравоохранения из 30-35 млн. лиц, ежегодно умирающих от всех хронических заболеваний, 1 млн. погибает от патологии почек и мочевых путей (Батюшин, М.М. и соавт., 2009)

На протяжении последних десятилетий накоплено большое количество научных трудов по модернизации диагностических и лечебных технологий, основанных на новых оригинальных представлениях о патогенезе хронического гломерулонефрита. Этому способствовали геномные, постгеномные исследования иммунных процессов, изучение ультраструктурных клеточных изменений, тканевого и органного ремоделирования при хроническом гломерулонефрите (Мухин, H.A. и соавт., 2011; Kawasaki, Y. et al., 2011; Bowling, C.B. et al., 2012). Исследования молекулярных механизмов развития хронического гломерулонефрита связаны с открытиями в области генома и протеома человека, освоением новых технологий, позволяющих выявлять биомаркеры патогенеза болезни.

Одним из наиболее важных факторов риска развития ХПН при нефропатии в целом и хроническом гломерулонефрите в частности является

4

тубуло-интерстициальный фиброз (ТИФ), выявление которого маркирует ремоделирование почечной паренхимы (Kassianos, A.J. et al., 2013; Norman, J.T. et al., 2013; Yang, J. et al., 2013).

Для выявления ТИФ при гломерулопатиях в единственным методом является пункционная нефробиопсия с последующим гистологическим исследованием. Вместе с тем в последние годы в нефрологии начинают применяться методы постгеномных исследований, направленные на поиск коррелятивных связей выявляемых маркеров и патологических изменений, обнаруживаемых при гистологическом исследовании биоптата. Целью этих исследований вяется поиск неинвазивных методов оценки состояния почечной паренхимы. В частности белковые маркеры-кандидаты были определены в исследованиях Гасанова, М.З. с соавт., Gonzalez, J. с соавт. (Гасанов, М.З. и соавт., 2012; Gonzalez, J. et al., 2013). Определение таких маркёров в дальнейшем позволит если не отказаться от нефробиопсии полностью, то по крайней мере быть ее альтернативой в случае невозможности ее проведения, а также при мониторинге риска развития почечных повреждений в процессе лечения пациента. В настоящее время масс-спектрометрия считается наиболее востребованным и чувствительным методом анализа органических молекул (Писарев, Д.И. и соавт., 2012), который позволяет выявлять белки, участвующие в процессах воспаления, фиброза, ремоделирования, межклеточного взаимодействия. Применение масс-спектрометрии при изучении протеомного паттерна разных форм хронических гломерулонефритов и патологических изменений в нефробиоптате поможет сформировать представление о маркёрах-кандидатах, определение которых в дальнейшем позволит верифицировать не только форму нефрита, но и особенности гломерулярного и тубулоинтерстициального повреждения, расширив возможности неинвазивной диагностики.

Цель работы

Поиск неинвазивных маркеров тубуло-интерстициального фиброза в моче при ^А-нефропатии и фокально-сегментарном гломерулосклерозе (ФСГС) с помощью масс-спектрометрии белков и определение их диагностического и клинико-патогенетического значения.

Задачи исследования

1. Выявить особенности белкового спектра мочи в зависимости от клинических проявлений, а также стадии хронической болезни почек при хроническом гломерулонефрите в целом и в группах IgA-нeфpoпaтии и ФСГС.

2. Установить зависимость между показателями протеомного паттерна и признаками ТИФ при ^А-нефропатии и ФСГС, определить чувствительность и специфичность этих маркеров для каждой группы гломерулонефрита.

3. Оценить возможную патогенетическую роль выявленных белков в развитии ТИФ при ^А-нефропатии и ФСГС, выделить функциональные группы белков, отражающих пути возникновения и прогрессирования хронического гломерулонефрита.

4. Разработать оригинальные подходы к прогнозированию риска развития ТИФ, а также прогрессирования ^А-нефропатии и ФСГС с использованием выявленных протеомных маркеров.

Научная новизна и практическая значимость исследования

В ходе протеомного анализа были выделены функциональные группы белков, составивших молекулярные профили мочи у пациентов с хроническим гломерулонефритом, которые отражают универсальные пути его развития и прогрессирования. Впервые выделен белковый спектр мочи, характеризующий развитие ТИФ при хроническом гломерулонефрите (при

^А-нефропатии выявляются а-цепь коллагена и гепаран-сульфат, при ФСГС - тимозин-бета 4, трансформирующий фактор роста (3 (ТФР (3), сосудистый белок клеточной адгезии (СБКА), белок хемоаттракции моноцитов 1), оценена степень участия каждого белка в патогенезе патологического процесса. Впервые разработаны пути неинвазивной диагностики тубуло-интерстициального фиброза у больных с ^А-нефропатией и ФСГС. С помощью масс-спектрометрии выделены белки, маркирующие прогрессирование хронической болезни почек (ХБП).

Основываясь на полученных данных, были усовершенствованы подходы к прогнозированию и профилактике развития ТИФ при хроническом гломерулонефрите, включающие в себя регистрацию новых маркеров-кандидатов. Эти подходы рекомендуется применять в качестве альтернативы повторной нефробиопсии, а также при невозможности ее выполнения или необходимости мониторинга прогрессирования почечного повреждения.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах терапевтического профиля ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, вошли в материалы для чтения лекций врачам-терапевтам на кафедрах ФПК и 1111С, внедрены в работу нефрологического отделения клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

По результатам проведенного исследования оформлены две заявки на изобретение, по которым получен положительный результат формальной экспертизы: «Способ неинвазивной диагностики тубуло-интерстициального фиброза при ^А-нефропатии» № 2014103610/15 (005665) от 19.02.2014г и «Способ неинвазивной диагностики тубуло-интерстициального фиброза при фокально-сегментарном гломерулосклерозе» № 2014105030 (008048) от 25.02.2014г.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедры внутренних болезней с основами физиотерапии № 1 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России (протокол № 12 от 21.03.2014). Материалы диссертации представлены на III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2013), III Конгрессе врачей первичного звена здравоохранения Юга России / VIII Конференции врачей общей практики (семейных врачей) Юга России (Ростов-на-Дону, 2013), Южно-региональной научно-практической конференции «Инфекции и воспаление в урологии и нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2013), на заседании Ростовского областного общества нефрологов (Ростов-на-Дону, 2013), I научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Воробьёвские чтения» (Ростов-на-Дону, 2014), IX научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2014).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, иллюстрирована 56 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 156 работ, из них 20 отечественных и 136 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Из протеомного паттерна мочи выделены белки-маркеры морфологической формы хронического гломерулонефрита, а также белки, ассоциирующиеся с клиническими проявлениями болезни (с нефритическим или нефротическим синдромами).

2. На разных стадиях ХБП в моче изменяется экспрессия определенных белков, которые могут служить потенциальными маркерами прогнозирования скорости потери функции почек. При ЗА высок уровень выявления аннексина АЗ, ЗБ - а-цепи фибриногена и 4 стадиях ХБП - а-цепи фибриногена, а-1-антитрипсина, СБКА, молекулы поражения почечной ткани 1.

3. Каждой группе нефрита соответсвуют специфичные белки-маркеры ТИФ, специфичность которых позволяет использовать их в качестве потенциальных маркеров формирования ТИФ при данной патологии. Белками-маркерами ТИФ при ^А-нефропатии являются а-цепь коллагена и гепаран-сульфат, при ФСГС - тимозин-бета 4, ТФР (3, СБКА, белок хемоаттракции моноцитов 1.

4. Были выделены функциональные группы белков, составивших молекулярные профили мочи у пациентов с хроническим гломерулонефритом, которые отражают универсальные пути ее возникновения и прогрессирования. Разработаны пути неинвазивной диагностики тубуло-интерстициального фиброза у больных с ^А-нефропатией и фокально-сегментарным гломерулосклерозом, позволяющие оптимизировать и персонифицировать лечебно-диагностический комплекс мероприятий.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных

работ, в том числе 4 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА В ТЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЛОМЕУРЛОНЕФРИТОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. ВСТУПЛЕНИЕ

До недавнего времени считалось, что хронический гломерулонефрит представляет собой генетически обусловленное иммунно-опосредованное воспаление (главным образом иммунокомплексное) с исходным поражением клубочков и механизмы прогрессирования носят исключительно иммунный характер (Волгина, Г.В., 2000; Wehrmann, М. et al., 1990).

Однако результаты последних экспериментальных и клинических научных исследований, проводимых на рубеже XXI столетия различных морфологических форм хронического гломерулонефрита привели к существенным изменениям представлений о патофизиологии почек и патогенезе нефрита. Так, стало известно, что в развитии необратимых изменений почечной ткани (нефросклероза), ассоциированных с хроническим почечным повреждением, комплекс гемодинамических (гиперфильтрация, системная артериальная гипертензия) и метаболических (дислипидемия, протеинурия, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия и др.) факторов играет не меньшую роль, чем воздействие иммунных комплексов, клеток воспаления или синтезируемых ими медиаторов (Изотова, А.Б. и соавт, 2001; Смирнов, А.В. и соавт., 2005; Kim, M.G. et al., 2013).

Так же при помощи многофакторного анализа было показано, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза у пациентов с различными формами гломерулонефрита являются тубулоинтерстициальные изменения (Крупнова, М.Ю. и соавт., 2013; Nabrdalik, К. et al., 2013; Stone,

J.H.,2013).

В последние годы было установлено, что снижение почечной функции возможно и при достаточной перфузии в клубочках, когда часть их поверхности сохраняет фильтрационную способность или когда гипертрофия остаточных нефронов компенсирует снижение скорости клубочковой фильтрации, что в первую очередь наблюдается при протеинурических формах прогрессирующих поражений почек с вторичным повреждением канальцев (Пролетов, Я.Ю. и соавт., 2013; Nayak, R., 2013; Das, R., 2014).

Т.о. исследования, направленные на неинвазивную диагностику тубуло-интерстициального фиброза и выяснение механизмов, влияющих на его формирование, отсосятся к числу приоритетных.

1.2. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ФИБРОЗА ПРИ ГЛОМЕРУЛОПАТИЯХ

В экспериментальных работах N. Marcussen (1990), который применил метод серийного секционного изучения почечной ткани на различных моделях ТИФ, была показана прямая корреляция между снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и числом атубулярных клубочков и клубочков, связанных с остатками канальцев (Marcussen, N., 1990; Marcussen, N., 2000).

Так же было показано, что любое повреждение (иммунные комплексы, токсины, гипоксия, механическое воздействие и т.д.) клеток паренхимы почек запускает продукцию ими медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов и факторов роста), которые в свою очередь обеспечивают миграцию мононуклеарных клеток в область повреждения, тем самым формируя воспалительную инфильтрацию (Anders, HJ. et al., 2003). В основном инфильтрат состоит из моноцитов/макрофагов и лимфоцитов, преимущественно Т-лимфоцитов. Макрофаги являются ключевыми клетками в очаге воспаления, принимающими эстафету повреждения через генерацию большого количества кислородных радикалов и липидных медиаторов, которые вызывают локальное повреждение, являясь источником цитокинов и факторов роста: интерлейкина-lß (ИЛ-lß), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß), фактора роста фибробластов (ФРФ), эпителиального фактора роста (ЭФР) и тромбоцитарного фактора роста (ТцФР) (Галишон, П. и соавт., 2013; Eddy, A.A., 2004). Одну из главных ролей наравне с макрофагами и моноцитами в процессе формирования ТИФ играют тубулярные эпителиальные клетки, которые подвергаются воздействию первичных (гипоксия) или вторичных повреждающих факторов, происходящих в том числе из гломерулярного

ультрафильтрата (факторы протеинурии, компоненты активированного комплемента, хемокины и цитокины, высвобождающиеся из клеток воспаления в клубочках, липиды) (Strutz F. et al., 2003). Наиболее значимым из них является высокая протеинурия, которая часто сопровождает первичные гломерулярные заболевания. В настоящее время наиболее признанной среди различных гипотез о нефротоксических эффектах протеинурии является гипотеза, согласно которой вызванное компонентами протеинурии экстрагломерулярное повреждение, которое заканчивается ТИФ, реализуется через интерстициальное воспаление (Наточин, Ю.В., 2012; Чеботарева, Н.В. с соавт., 2013). И, несмотря на то, что не все клеточно-молекулярные механизмы его развития понятны, имеется достаточное количество экспериментальных и клинических данных, подтверждающих существование патогенетической связи между протеинурией, интерстициальным воспалением и фиброзом (Meyer, T.W., 2003; Wen, Q. et al, 2013).

В 1995 г A.B. Magil впервые выявил связь между уровнем протеинурии и морфологическими признаками тубулоинтерстициального повреждения (Magil, A.B., 1995). При дальнейшем исследовании пациентов с различными морфологическими формами нефрита (IgA-нефропатией, мембранозным и мезангиокапиллярным гломерулонефритом, ФСГС) была выявлена прямая связь между выраженностью инфильтрации интерстиция моноцитами и Т-лимфоцитами и уровнем протеинурии (Ikezumi, Y, 2011; Silva, G.E. et al, 2012).

В 1986 г. Т. Bertani с соавт. предположили, что обструкция канальцев цилиндрами при массивной протеинурии приводит к повреждению канальцев. Было показано, что хроническая обструкция проксимальных канальцев белковыми цилиндрами приводит к атрофии не только вышележащих, но и расположенных дистально отделов нефрона (Bertani, Т, 1986). A W. Kriz предложил иной механизм образования атубулярных

13

клубочков при гломерулопатиях с высокой протеинурией, который заключался в накоплении плазменных компонентов, проникающих в перигломерулярную область через места адгезии сосудистого пучка к боуменовой капсуле, что постепенно приводило к внешнему сдавлению области тубулогломерулярного соединения и образованию атубулярных клубочков (Kriz, W., 2001).

Однако в последние годы наибольшее признание получила гипотеза тубулоинтерстициального воспаления и ишемии, развивающегося вследствие воздействия на тубулярный эпителий профильтровавшихся белков и связанных с ними макромолекул (Eddy, A.A., 2004). О том, что избыточное количество белка, профильтрованного через гломерулярные капилляры, может обладать «внутренней нефротоксичностью» и способствовать ухудшению почечной функции впервые предположили Т. Bertani и G. Remuzzi еще в 1986 г. (Bertani, Т., 1986). В последнее время появилась возможность определения в моче и ткани почек больных гломерулонефритом отдельных хемокинов методом ELISA и иммуногистохимическими методами, что помогло выявить моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и RANTES - факторы, регулирующие активацию нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (Wada, Т., 2000). С помощью иммуногистохимических методов и гибридизации in situ было показано, что в ткани почки человека МСР-1 экспрессируется тубулярными эпителиальными клетками, мононуклеарными клетками инфильтрата в зонах интерстициального воспаления и эндотелиальными клетками сосудов (Nishihara, К., 2013). Согласно большинству исследований, которые проводились при заболеваниях почек, МСР-1 играет важную роль в прогрессировании гломерулонефрита и развитии почечной недостаточности, за счет формирования тубулоинтерстициального повреждения. При изучении МСР-1 in vivo, было продемонстрировано, что среди всех хемокинов, которые экспрессируются клетками почки, именно он играет важную роль в

активации синтеза макрофагами профиброгенных цитокинов, особенно TGF-р, что приводит к формированию интерстициального фиброза (Nishihara, К, 2013).

В настоящее время ТФР-(3 рассматривают как один из основных профиброгенных факторов роста, которые осуществляют паракринно-аутокринную регуляцию фиброгенеза, в том числе в интерстиции почки (Wei X. et al, 2013). В ткани почки TGF-J3 находится в небольших физиологических концентрациях, синхронизирует выработку профиброгенных медиаторов: ТцФР, ФРФ и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1(3), ингибирует активацию Т- и В-лимфоцитов и продукцию ими провоспалительных цитокинов (Border, W.A. et al, 2012).

В основе формирования ТИФ под воздействием ТФР-Р лежат многие патологические процессы в тубулярных и эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла почки. Одним из них является эпителиально-мезенхимальная трансформация клеток и апоптоз. ТФР-(3 индуцирует апоптоз клеток, что ведет к дегенерации и атрофии канальцев, и как следствие, к потере гломерулярных и перитубулярных капилляров. Процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации тубулярных клеток тоже способствует тубулярной атрофии, за счет образования интерстициальных миофибробластов, что влечет за собой прогрессирование интерстициального фиброза (Bottinger, Е.Р. et al, 2002). Таким образом, по результатам последних работ устанослено, что тубуло-интерстициальный фиброз, атрофия и воспаление - это процессы, индуцированные протеинурией и протекающие параллельно.

Еще в начале XXI века в ряде исследований установлена роль эпителиально-мезенхимальной трансформации в развитии тубулярной атрофии и появлении миофибробластов при заболеваниях почек. Однако о ТФР-р стали говорить как о медиаторе трансдифференциации тубулярных клеток в почке после того, как в культуре тубулярных эпителиальных клеток

15

было показано, что ТФР-Р вызывает трансдифференциацию этих клеток в миофибробласты (Fan, J.M. et al., 2004). Процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации тубулярных клеток в миофибробласты ассоциирован с интерстициальным фиброзом в экспериментальных моделях и у человека (Ng, Y.Y. et al., 2011).

Н. Okada и соавт. in vitro изучили триггерный эффект профиброгенных цитокинов на процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации в тубулоинтерстиции: ТФР-Р, эпидермального фактора роста (ЭФР) и ФРФ. Было доказано, что под влиянием этих медиаторов экспрессия мезенхимальных маркеров, изменение клеточной подвижности, синтез матриксных металлопротеиназ усиливались, однако ТФР-Р показал самый выраженный эффект в активации процесса ЭМТ. С помощью электронной микроскопии удалось визуализировать, как ТЭК теряют апикальнобазальную полярность и щелевые контакты, происходит изменение актинового цитоскелета, появляются stress-волокна, клетки начинают экспрессировать гладкомышечный а-актин, удлиняются, становятся подвижными, отделяются от тубулярной базальной мембраны (ТБМ) и соседних клеток и мигрируют в интерстиции через ее повреждения. ТБМ является необходимой структурой для поддержания эпителиального фенотипа тубулярных клеток, а ее разрушение сопровождается изменением фенотипа с ЭМТ (Okada, Н., 2011).

В процессе эпителиально-мезенхимальной трансформации ТФР-р, стимулируя ток кальция, способен воздействовать на актиновый цитоскелет клетки. При обработке клеток ТФР-р не только происходит перестройка цитоскелета, но также повышается включение а-гладкомышечного актина (а-ГМА) в stress-волокна, что ведет к формированию фенотипа клеток, котрый наиболее активен в отношении синтеза компонентов ЭЦМ миофибробластов (Schnaper, H.W. et al., 2003). Миофибробласты являются основными профиброгенными клетками в почке, экспрессирующими мезенхимальный маркер а-ГМА (Wei, J. et al., 2013). Так стало известно, что

16

среди всех профиброгениых цитокинов один ТФР-р индуцирует синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса этими клетками (Goumenos, D.S. et al, 2004). ТФР-Р путем повышения синтеза матриксных белков миофибробластами, экспрессии интегринов, корорые участвуют в адгезии матриксных молекул на клеточной поверхности, а так же синтеза ингибиторов матриксных протеиназ, уменьшающих деградацию матрикса аккумуллирует компоненты ЭЦМ (Baricos, W.H. et al, 2009). Изучая роль ТФР-Р в культуре клеток животных и человека, установлено, что данный белок стимулирует секрецию всех компонентов эпителиально-мезенхимальной трансформации: коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина и гепарансульфат-протеогликанов (Douthwaite, J.A. et al, 2011). Так же ТФР-Р способствует уменьшению экспрессии металлопротеиназ и стимулирует продукцию их ингибиторов, ингибирует продукцию активатора плазминогена и стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена (ПАИ-1) (Roka-Molia, IaM. et al, 2013). Одним из важных факторов прогрессирования интерстициального фиброза является потеря перитубулярных капилляров. В основе которой, как и в процессе формирования ТИФ может лежать апоптоз эндотелиальных клеток, индуцируемый ТФР-Р (Ohashi, R. et al, 2003). ТФР-Р является ключевым фактором фиброгенеза, открывающим одно из направлений терапевтического воздействия на фиброгенез в почке. В последних исследованиях на крысах было показано, что введение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II (AT-II) после односторонней нефрэктомии приводит к снижению почечного синтеза ТФР-Р, что в свою очередь уменьшает фиброз, а следовательно и сохраняет почечную функцию (Magil, А.В, 2001; Wolf, G, 2007). Тот же эффект ингибиторов АПФ был подтвержден и в клинических условиях. У пациентов с активным гломерулонефритом через 3 месяца терапии блокатором ангиотензиновых рецепторов отмечалось достоверное снижение протеинурии, креатининемии

и уровня в моче ПАИ-1, основным регулятором которого является ТФР-|3 (Плиева, O.K., 2003).

Указанные механизмы поражения ткани почки включаются как в начале развития тубулоинтерстициальных изменений, так и далее, прогрессируя по мере формирования интерстициального фиброза, что приводит, в итоге, к атрофии канальцевого эпителия и развитию почечной недостаточности. Последние десятилетия механизмы фиброзной трансформации тубулоинтерстициальной ткани на клеточно-молекулярном уровне ш ироко изучаются во всем мире, однако многие вопросы до сих пор остаются не решенными.

1.3 ВОЗМОЖНОСТИ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ В НЕФРОЛОГИИ

После открытия генома человека генетика стала активно развиваться и в ведущих нефрологических изданиях появились публикации, которые указывали на необходимость изучения основ генетики почечных заболеваний, что приводит к улучшению диагностики и способствует правильному выбору терапевтической тактики (Simons, М., 2007).

В настоящее время полностью расшифрованы геномы различных организмов, в том числе и человека. В связи с исследованиями многообразия белков, содержащихся в различных биологических объектах, возникла новая фундаментальная концепция, названная «протеом» (ПРОТЕиновое дополнение к генОМу). Создана новая дисциплина - протеомика, которая призвана дополнить и аннотировать информацию, содержащуюся в геномах (Aregger, F. et al., 2013). Современная масс-спектрометрия (в том числе, и ИЦР ПФ) занимает передовые позиции в решении основной задачи протеомики идентификация белков. В настоящее время также ведется активная разработка масс-спектрометрических методов количественного анализа протеомов (Агрон, И.А., 2011).

Протеомика позволяет по-новому использовать возможности функциональной генетики, поскольку генотип человека остается постоянным на протяжении всей его жизни. Так же протеомика играет существенную роль во внедрении достижений геномики в клиническую практику, посредством выявления маркеров патологических процессов. Проведение масс-спектрометрии структуры белков как дополнение к двухмерному электрофорезу в геле позволяет составить каталог различных белковых молекул и определить количество белков, которые присутствуют в моче и различных тканях как в нормальных условиях, так и при патологических процессах (Schaub, S. et al., 2004).

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Броновицкая, Наталья Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агрон, И.А. Создание и применение методов количественной протеомики с использованием и без использования изотопного мечения / И.А. Агрон // Автореферат на соискание степени кандидата физико-математических наук. - 2011 г

2. Батюшин, М.М. Нефрология: основы доказательной терапии / M. М. Батюшин; под. ред. проф. В. П. Терентьева - Ростов н/Д: Феникс. - 2005. - 348 с.

3. Галишон, П. Эпителиально-мезенхимальная трансформация как биомаркер почечного фиброза: готовы ли мы применить теоретические знания на практике? / П. Галишон, А. Гертиг // Нефрология. - 2013. -№4.-С. 9-16.

4. Гасанов, М.З. Протеомный спектр мочи пациентов с хроническим гломерулонефритом / Гасанов, М.З., Батюшин М.М., Терентьев В.П., Садовничая H.A. // Клиническая нефрология. - 2012. - №5-6. - С. 28-32.

5. Дронов, C.B. Многомерный статистический анализ / Дронов C.B. Барнаул: Изд-во Алтайского гос. Университета. - 2003. - С. 213.

6. Изотова, А.Б. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите / Изотова А.Б, Арьев A.JI, Ракитянская И.А. // Нефрологический семинар: сборник трудов IX ежегодного Петербургского нефрологического семинара.- 2001. - С. 186-188

7. Волгина, Г.В. Клиническая эпидемиология кардиоваскулярных нарушений при хронической почечной недостаточности / Волгина Г. В. // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2. - № 1-2. - С. 25-32

8. Крупнова, М.Ю. Факторы риска развития и прогрессирования хронической болезни почек / Крупнова М.Ю., Бондаренко М.В., Марасаев В.В. // Клиническая нефрология. - 2013. - №5, С. 53-59

9. Батюшин, М. М. Клиническая нефрология / М. М. Батюшин, П. Е. Повилайтите // Джангар, Элиста. - 2009. - С.

10. Мухин H.A. Диагностика и лечение болезней почек / H.A. Мухин, И.Е. Тареева, Е.М. Шилов, JI.B. Козловская. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. -2011.-383 с.

11. Наточин, Ю.В. Нефрология и фундаментальная наука / Ю.В. Наточин // Нефрология. - 2012. - № 1 том 16. С. 9-21.

12. Небыльцова О.В., Климова Ж.А., Носенко Г.А. и др. / Лабораторный справочник СИНЭВО // ООО «Доктор Медиа». - 2011. - С. 420.

13. Писарев, Д.И. Масс-спектрометрия: история и перспективы использования / Д. И. Писарев и др. // Молодой ученый. — 2012. — №10. —С. 99-104

14. Пилотович, B.C. Пункционная нефробиопсия и ее роль в клинической нефрологии (инструкция по применению) / Пилотович B.C., Сукалов A.B., Кравцова Г.И. // Учебное пособие (инструкция по применению). Минск. - 2004.-С. 48.

15. Плиева, O.K. Влияние препаратов с антипротеинурическим действием на экскрецию с мочой больных факторов эндотелия и локальнопочечного фибринолиза^гротеолиза / Плиева O.K. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2003. — С. 19

16. Пролетов, Я.Ю. Роль некоторый биомаркеров в оценке характера хронического почечного повреждения у пациентов с первичными гломерулопатиями / Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Галкина О.В., Зубина И.М., Богданова Е.О., Сиповский В.Г., Смирнов A.B. // Нефрология. №1, том 17. - 2013. - С. 60-69.

17. Смирнов, A.B. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек / Смирнов А.В, Добронравов В.А, Голубев Р.В и др. // Нефрология. - 2005.

18. Чеботарева, Н.В. Определение уровня в моче маркеров повреждения и факторов самозащиты подоцитов у больных хроническим гломерулонефритом / Н.В.Чеботарева, Н.В. Непринцева, О.А. Еськова, И.Н. Бобкова, JI.B. Козловская // Клиническая нефрология. №4 - 2013. — С. 33-37.

19. Эмануэль, B.JL Лабораторная диагностика заболеваний почек. Мочевой синдром // Справочник заведующего КДЛ. - 2006. -№12 (декабрь). - С. 34-39.

20. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. // СПб.: ВМедА. - 2002. - С. 266.

21. Anders, H.J.Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease / Anders H.J., Vielhauer V., Schlondorff D. // Kidney Int. - 2003. - P. 401-415.

22. Aregger, F. Identification of IGFBP-7 by urinary proteomics as a novel prognostic marker in early acute kidney injury / Aregger F, Uehlinger DE, Witowski J, Brunisholz RA, Hunziker P, Frey FJ, Jorres A // Kidney Int. -2013.-P. 25-31.

23. Asada, M. Apoptosis inhibitory activity of cytoplasmic p21(Cipl/WAFl) in monocytic differentiation / M. Asada, T.Yamada, H.Ichijo, D.Delia, K.Miyazono, K.Fukumuro, S. Mizutani // EMBO J. - 1999. - Vol.18. -P.1223-1234.

24. B. van Rhijn. Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review / B. van Rhijn, H. van der Poel, T.van der Kwast // Eur. Urol. - 2005. -Vol. 47. - P.736-748.

25. Baogang, J. Fogo Proteomic Patterns and Prediction of Glomerulosclerosis and Its Mechanisms / Baogang J. Xu, Yu Shyr, Xiubin Liang, Li-jun Ma, Ellen M. Donnert, Jeremy D. Roberts, Xueqiong Zhang, Valentina Kon,

Nancy J. Brown, Richard M. Caprioli, Agnes B. // J Am Soc Nephrol. - 2005. -P. 2967-2975.

26. Baricos, W.H. Transforming growth factor p is a potent inhibitor of extracellular matrix degrada tion by cultured human mesangial cells / Baricos W.H., Cortez S.L., Deboisblanc M., Xin S. // J Am Soc Nephrol. - 2009. - P. 790-795.

27. Bennett, J.S. Platelet-fibrinogen interactions / Bennett JS, Ann. N. Y. // Acad. Sci. - 2011. - P. 340-354.

28. Bertani, T. Tubulointerstitial lesions mediate renal damage in adriamycin glomerulopathy / Bertani T., Cutillo F., Zoja C., Remuzzi G. et al. // Kidney Int. - 1986.-P. 488-496.

29. Blom, A. M. A cluster of positively charged amino acids in the C4BP alpha-chain is crucial for C4b binding and factor I cofactor function / Blom, A. M., Webb, J., Villoutreix, B. O., Dahlback B. // The Journal of Biological Chemistry. - 2009. - P. 274 - 287.

30. Boonstra, J. The epidermal growth factor / Boonstra J, Rijken P, Humbel B, et al // Cell Biol. Int. - 2001. - P. 413-430.

31. Border, W.A. Transforming growth factor-|3 in tissue fibrosis / Border W.A., Noble N.A. // N Eng J Med. - 2012. - P. 1286 - 1292.

32. Bottinger, E.P. TGF-P signaling in renal disease / Bottinger E.P., Bitzer M. J. // Am Soc Nephrol. - 2002. - P. 260 - 271.

33. Bowling, C.B. Epidemiology of Chronic Kidney Disease. Among Older Adults: A Focus on the Oldest Old / Bowling CB, Muntner P. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2012. - P. 72 - 87.

34. Craven, R.A. Proteomic analysis of formalin-fixed paraffin-embedded renal tissue samples by label-free MS: assessment of overall technical variability and the impact of block age / Craven RA, Cairns DA, Zougman A, Harnden P, Selby PJ, Banks RE // Proteomics Clin Appl. - 2013. - P. 273-282.

35. Das, R. Upregulation of mitochondrial Nox4 mediates TGF-p-induced apoptosis in cultured mouse podocytes / Das R, Xu S, Quan X, Nguyen TT, Kong ID, Chung CH, Lee EY, Cha SK, Park KS // Am J Physiol Renal Physiol.-2014.-P. 155-167.

36. Dave, K.A. Preparation and analysis of proteins and peptides using MALDI TOF/TOF mass spectrometry / Dave KA, Headlam MJ, Wallis TP, Gorman JJ // Curr Protoc Protein. - 2011. - P. 324-342.

37. Delias, C. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease / Delias C, Loskutoff D.J. // Thromb. Haemost. -2005.-P. 631-640.

38. Donderski, R. Analysis of Relative Expression Level of VEGF, HIF-la and CTGF Genes in Chronic Glomerulonephritis Patients / Donderski R, Szczepanek J, Domagalski K, Tretyn A, Korenkiewicz J, Marszalek A, Szymanski A, Wolski Z, Odrow^z-Sypniewska G, Manitius J. // Kidney Blood Press Res. - 2013. - P. 22 - 38.

39. Douthwaite, J.A. Effects of transforming growth factor-P on renal extracellular matrix components and their regulating proteins / Douthwaite J.A., Johnson T.S., Haylor J.L., Watson P., El Nabas A.M. // J Am Soc Nephrol. -2011. - P. 2109-2119

40. Eddy, A.A. Proteinuria and interstitial injury / Eddy A.A. // Nephrol Dial Transplant. - 2004. - P. 277-281.

41. Eirin, A. A mitochondrial permeability transition pore inhibitor improves renal outcomes after revascularization in experimental atherosclerotic renal artery stenosis / Eirin A, Li Z, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY, Tang H, Herrmann SM, Lerman A, Textor SC, Lerman LO. // Hypertension. -2012.-P. 1242-1249.

42. Fan, J.M. Transforming growth factor beta regulates tubular epithelial-myofibroblasts transdifferentiation in vitro / Fan J.M., Ng Y.Y., Hill P.A. et al. // Kidney Int. - 2004. - P. 1455-1467.

139 i

(

¥

?

43. Figura, K. Quantitative aspects of pinocytosis and the intracellular fate of N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase in Sanfilippo B fibroblasts / Figura K, Kresse H. // J Clin Invest. - 2002. - P. 85-90.

44. Flyvbjerg, A. Compensatory glomerular growth after unilateral nephrectomy is VEGF dependent / A. Flyvbjerg, B.Schrijvers, A. De Vriese, R.Tilton, R. Rasch // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 283. - P.362-366.

45. Gaipl, U. Impaired clearance of dying cells in systemic lupus erythematosus / U. Gaipl, R. Voll // Autoimm. Rev. - 2005. - Vol.4. - P. 189-194.

46. Gonzalez, J. Dual effect of chemokine CCL7/MCP-3 in the development of renal tubulointerstitial fibrosis / Gonzalez J, Mouttalib S, Delage C, Calise D, Maoret JJ, Pradere JP, Klein J, Buffm-Meyer B, Van der Veen B, Charo IF, Heeringa P, Duchene J, Bascands JL, Schanstra JP // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - P. 257-263.

47. Goumenos, D.S. Transforming growth factor (31 and myofibroblasts: a potential pathway towards renal scarring in human glomerular disease / Goumenos D.S., Tsamandas A.C., Oldroyd S., Sotsiou F., Tsakas S. Petropoulou C., Bonikos D., Nahas M.E., Vlachojannis J.G. // Nephron. -2004.-P. 240-248.

48. Gui, Y. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 (IGFBP-3) binds to fibronectin (FN): demonstration of IGF-I/IGFBP-3/fn ternary complexes in human plasma / Gui Y; Murphy L J // J. Clin. Endocrinol. Metab. (United States). - 2010. - P. 2104-2110.

49. Gutler, P. An integrated proteomic approach to studying glomerular nephrotoxicity / Gutler P., Bell D.J., Birrell H.C. et al. // Electrophoresis. -2011.-P. 3647-3658.

50. Haase, M. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies / Haase, M, Devarajan P, Haase-Fielitz A, Bellomo R, Cruz DN, Wagener G, Krawczeski CD, Koyner JL, Murray P, Zappitelli M, Goldstein

140

SL, Makris K, Ronco C, Martensson J, Martling CR, Venge P, Siew E, Ware LB, Ikizler TA, Mertens PR // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - P. 1752-1761.

51. Han, W.K. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury / Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV // Kidney Int. - 2002. - P. 237-244.

52. Haubitz, M. Urine protein patterns can serve as diagnostic Tools in patients with IgA nephropathy / M. Haubitz, S. Wittke // Kidney Int. - 2005. - P. 23132320.

53. Hellman, N.E. Ceruloplasmin metabolism and function / Hellman NE, Gitlin JD // Annu. Rev. Nutr. - 2002. - P. 439-458.

54. Hill, G. Outcome of relapse in lupus nephritis: roles of reversal of renal fibrosis and response of inflammation to therapy / G. Hill, M. Delahousse, D. Nochy // Kidney Int. - 2002. - Vol.61. - P.2176-2186.

55. Huff, T. Beta-Thymosins, small acidic peptides with multiple functions / Huff T, Müller CS, Otto AM, et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. - P. 205-220.

56. Ikezumi, Y. Identification of alternatively activated macrophages in new-onset paediatric and adult immunoglobulin A nephropathy: potential role in mesangial matrix expansion / Ikezumi Y, Suzuki T, Karasawa T, Hasegawa H, Yamada T, Imai N, Narita I, Kawachi H, Polkinghorne KR, Nikolic-Paterson DJ, Uchiyama M. // Histopathology. - 2011. - P. 198-210.

57. Islam, M.S. Transient Receptor Potential Channels / Islam MS, ed. // Advances in Experimental Medicine and Biology 704. Berlin: Springer. -2011.-P.700

58. Järvinen, M. Human cystatins in normal and diseased tissues—a review / Järvinen M, Rinne A, Hopsu-Havu VK // Acta Histochem. - 2008. - P. 5-18.

59. Jing, W.U. Urinary proteomics as a novel tool for biomarker discovery in kidney diseases / Jing WU c coaBT // J Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol). - 2010. -P. 227-237.

60. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease, 2012.

61. Kassianos, A.J. Increased tubulointerstitial recruitment of human CD 141 (hi) CLEC9A(+) and CDlc(+) myeloid dendritic cell subsets in renal fibrosis and chronic kidney disease / Kassianos AJ, Wang X, Sampangi S, Muczynski K, Healy H, Wilkinson R. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2013. - P. 13911401.

62. Kawasaki, Y. Mechanism of onset and exacerbation of chronic glomerulonephritis and its treatment / Kawasaki Y. // Pediatr Int. - 2011. - P. 795-806.

63. Keeley, E.C. Chemokines as mediators of neovascularization / Keeley EC, Mehrad B, Strieter RM. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - P. 28-36.

64. Kim, H. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma / H. Kim, D. Seligson, X. Liu, N.Janzen, M. Bui, H.Yu, T.Shi, A. Belldegrun, S. Horvath, R. Figlin // J Urol. - 2005. -P. 1496-1501.

65. Kim, M.G. IL-2/anti-IL-2 complex attenuates renal ischemia-reperfusion injury through expansion of regulatory T cells / Kim M.G., Koo T.Y., Yan J.J., Lee E., Han K.H., Jeong J.C., Ro H., Kim B.S., Jo S.K., Oh K.H., Surh C.D., Ahn C., Yang J. // J Am Soc Nephrol. - 2013. - P. 24-36.

66. Kim, S.H. TWEAK can induce pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteinase-9 in macrophages / Kim SH, Kang YJ, Kim WJ, et al. // Circ. J. - 2004. - P. 396-409

67. Kress, S. Expression of hypoxia-inducible genes in tumor cells / S. Kress, A. Stein, P.Maurer, B.Weber, J. Reichert, A. Buchmann, P.Huppert, M. Schwarz // J Cancer Res. Clin. Oncol. - 1998. - P.315-320.

68. Kriz, W. Tracer studies in the rat demonstrate misdirected filtration and peritubular filtrate spreading in nephrons with segmental glomerulosclerosis / Kriz W., Hartmann I., Hosser H. et al. // J Am Soc Nephrol. - 2001. - P. 496506.

69. Kroot, J.J. Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications / Kroot, J.J., Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW // Clin. Chem. - 2011. - P. 16501669.

70. Kuivaniemi, H. Mutations in fibrillar collagens (types I, II, III, and XI), fibril-associated collagen (type IX), and network-forming collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone, cartilage, and blood vessels / Kuivaniemi H, Tromp G, Prockop DJ // Hum. Mutat. - 2007. - P. 300-315.

71. Kumar, D. Heme oxygenase-1 modulates mesangial cell proliferation by p21 Wafl upregulation / D. Kumar, M. Bhaskaran, L. Alagappan, D. Tori, I. Yadav, S. Konkimalla, S. Magoon, P. Singhal // Ren Fail. - 2010. - P. 254258.

72. Kurian, S.M. Biomarkers for early and late stage chronic allograft nephropathy by proteogenomic profiling of peripheral blood / Kurian S.M. et al. // PLoS One. - 2009. P. 87-98.

73. Lee, J. C. The association of cancer and the nephrotic syndrome / Lee, J. C., Yamauchi, H. & Hopper, J. // Arm. Intern. Med. - 1966. - P. 41-51.

74. Lee, Y. Interleukin-6 stimulates a-MG uptake in renal proximal tubule cells: involvement of STAT3, Pi3K/Akt, MAPKs, and NF-kB / Y. Lee, J. Heo, H. Suh, M. Lee, H. Han // American Journal of Physiology Renal Physiology. -2007.-P. 1036-1046.

75. Lefaucheur, C. Membranous nephropathy and cancer: Epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association/ Lefaucheur, C. et al. // Kidney Int. - 2006. - P. 123-138.

76. Levy, D. Transcriptional control and biological impact / Levy, D., Darnell, J // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2002. - Vol.3, №.9. - P. 651-662.

77. Li, J. A bioinformatics workflow for variant peptide detection in shotgun proteomics / Li J, Su Z, Ma ZQ, Slebos RJ, Halvey P, Tabb DL, Liebler DC, Pao W, Zhang B. // Mol Cell Proteomics. - 2011. - P. 79-84

78. Li, R. Inhibition of JAK/STAT signaling ameliorates mice experimental nephritic syndrome / R. Li, N. Yang, L. Zhang, Y. Huang, R. Zhang, F.Wang, M. Luo, Y. Liang, X.Yu // American Journal of Nephrology. - 2007. - Vol.27, №.6. - P. 580-589.

79. Li, Z. Expression and significance of integrin-linked kinase in cultured cells, normal tissue, and diseased tissue of aging rat kidneys / Z.Li, X. Chen, Y. Xie, S. Shi, Z. Feng, B. Fu, X. Zhang, G.Cai, C.Wu, D.Wu, Y. Gu // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2004. - Vol. 59. - P. 984-996.

80. Lin, D. Large-scale protein identification using mass spectrometry / D.Lin, D.Tabb, J.Yates // Biochim. Biophys. Acta - 2003. - Vol.1646. - P. 1-10.

81. Liu, B. Direct functional interactions between insulin-like growth factor-binding protein-3 and retinoid X receptor-alpha regulate transcriptional signaling and apoptosis / Liu, B; Lee H Y, Weinzimer S A, Powell D R, Clifford J L, Kurie J M, Cohen P // J. Biol. Chem. - 2003. - P. 607-613.

82. Lomas, A.C. Fibulin-5 binds human smooth-muscle cells through alpha5betal and alpha4betal integrins, but does not support receptor activation / Lomas AC, Mellody KT, Freeman LJ, et al // Biochem J. - 2007. - P. 405-417.

83. Lomas, D.A. "Molecular mousetraps, alpha 1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies / Lomas DA // Clinical medicine. - 2005. - P. 249-257.

84. Ma, L. The role of STAT3 in tissue fibrosis / L. Ma, S. Zhuang // Current Chemical Biology. - 2011. - Vol.5. - №.1. - P. 44-51.

85. Magil, A.B. Tubulointerstitial lesions in human membranous glomerulonephritis: Relationship to proteinuria / Magil A.B. // Am J Kidney Dis. - 1995. - P. 375-379.

86. Marcussen, N. Atubular glomeruli in cisplatin-induced chronic interstitial nephropathy / Marcussen N // APMIS. - 1990. - P. 1087-1097.

87. Marcussen, N. Tubulointerstitial damage leads to atubular glomeruli: significance and possible role in progression / Marcussen N // Nephrol Dial Transplant. - 2000. - P. 74-75.

88. Meyer, T.W. Tubular injury in glomerular disease / Meyer T.W. // Kidney Int. - 2003.-P. 774-787.

89. Miller, F. Glomerulonephritis / F.Miller, A. Vandome, J. McBrewster // Alphascript Publishing, ISBN. - 2010. - P. 978-994.

90. Mimura, I. Renal cell carcinoma in association with igA nephropathy in the elderly / Mimura, i., Tojo, A., Kinugasa, S., Uozaki, H. & Fujita, T // Am. J. Med. Sci. - 2009. - P. 431^32.

91. Miura, K. Podocyte expression of nonmuscle myosin heavy chain-IIA decreases in idiopathic nephrotic syndrome, especially in focal segmental glomerulosclerosis / Miura K, Kurihara H, Horita S, Chikamoto H, Hattori M, Harita Y, Tsurumi H, Kajiho Y, Sawada Y, Sasaki S, Igarashi T, Kunishima S, Sekine T. // Nephrol Dial Transplant. - 2013. - P. 2993-3003.

92. Momoi, T. Amino acid sequence of a modified beta 2-microglobulin in renal failure patient urine and long-term dialysis patient blood / Momoi T, Suzuki M, Titani K et al. // Clin. Chim. Acta. - 2005. - P. 135-144.

93. Mosley, K. Urinary proteomic profiles distinguish between active and inactive lupus nephritis / K. Mosley, F.Tam // Rheumatology (Oxford). -2006. - Vol.45. - P. 1497-1504.

94. Muller, G. Clinical proteomics - on the long way from bench to bedside? / G. Muller, C.Muller, H. Dihazi //Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol.22. - P. 1297-1300.

95. Nabrdalik, K. Association of rsl 800471 polymorphism of TGFB1 gene with chronic kidney disease occurrence and progression and hypertension appearance / Nabrdalik K, Gumprecht J, Adamczyk P, Gorczynska-Kosiorz S, Zywiec J, Grzeszczak W // Arch Med Sci. - 2013. - P. 20-34.

96. Nayak, R. Accuracy of spot urine protein creatinine ratio in measuring proteinuria in chronic kidney disease stage 3 and 4 / Nayak R, Annigeri RA, Vadamalai V, Seshadri R, Balasubramanian S, Rao BS, Kowdle PC, Mani MK // Indian J Nephrol. - 2013. -P. 428-433.

97. Nazeer, K. Changes in protein profiles during course of experimental glomerulonephritis / Nazeer, K., Janech, M., Lin, J., Ryan, K., Arthur, J., Budisavljevic, M. // Am. J Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - Vol. 296. -P.186-193.

98. Nechemia-Arbely, Y. IL-6/IL-6R axis plays a critical role in acute kidney injury / Y. Nechemia-Arbely, D. Barkan, G. Pizov, A.Shriki, S. Rose-John, E.Galun, J.Axelrod // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. -Vol.19, №.6.-P. 1106-1115.

99. Ng, Y.Y. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats / Ng Y.Y., Huang T.P., Yang W.C. // Kidney Int. - 2011. - P. 864-876.

100. Nicholson, K. The protein kinase B/Akt signaling pathway in human malignancy / K. Nicholson, N.Anderson // Cell Signal. - 2002. - Vol.14. -P.381-395.

101. Nishihara, K. Urinary chemokine (C-C motif) ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity / Nishihara K, Masuda S, Shinke H, Ozawa A, Ichimura T, Yonezawa A, Nakagawa S, Inui K, Bonventre JV, Matsubara K. // Biochem Pharmacol. - 2013. - P. 570-582.

102. Nishihara, K. Urinary chemokine (C-C motif) ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity / Nishihara K, Masuda S, Shinke H, Ozawa A, Ichimura T, Yonezawa A, Nakagawa S, Inui K, Bonventre JV, Matsubara K. // Biochem Pharmacol. - 2013. - P. 570-582.

103. Norden, A.G. Glomerular protein sieving and implications for renal failure in Fanconi syndrome / Norden A.G., Lapsley M., Lee P.J. et al. // Kidney Int. -2001. P. 1885-1892.

104. Norman, J.T. Intrarenal oxygenation in chronic renal failure / Norman JT, Fine LG // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2013. - P. 989-996.

105. Novak, J. Advances in urinary proteome analysis and biomarker discovery / D. Fliser, J. Novak//J Am. Soc. Nephrol. -2007. - Vol.18. - P. 1057-1071.

106. Nunez, S. Association between scleroderma, renal cell carcinoma and membranous nephropathy / Nunez S. et al. // Clin. Nephrol. - 2009. - P. 6368.

107. O'Neill, L. Targeting signal transduction as a strategy to treat inflammatory diseases / O'Neill, L. // Nature Reviews Drug Discovery. - 2006. - Vol.5, №.7. - P. 549-563.

108. Ohashi, R. Peritubular capillary injury during the progression of experimental glomerulonephritis in rats / Ohashi R., Kitamura H., Yamanaka N. // J Am Soc Nephrol. - 2003. - P. 47-56.

109. Okada, H. The early role of FSP1 in epithelial-mesenchymal transformation / Okada, H., Danoff T.M., Kalluri R., Neilson E.G. // Am J Physiol. -2011. -P. 563-574.

110. Park, J.E. Annexin A3 is a potential angiogenic mediator / Park J.E., Lee D.H., Lee J.A. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - P. 12831287.

111. Pasqualini, R. Aminopeptidase N is a receptor for tumor-homing peptides and a target for inhibiting angiogenesis / Pasqualini R, Koivunen E, Kain R, et al. // Cancer Res. - 2006. - P. 722-727.

112. Pei, G. Renal interstitial infiltration and tertiary lymphoid organ neogenesis in IgA nephropathy / Pei G, Zeng R, Han M, Liao P, Zhou X, Li Y, Zhang Y, Liu P, Zhang C, Liu X, Yao Y, Xu G // Clin J Am Soc Nephrol. - 2013. - P. 255-264.

113. Perrin, B.J. The actin gene family: function follows isoform / Perrin BJ, Ervasti JM // Cytoskeleton (Hoboken). - 2010. - P. 630-634.

114. Prakoura, N. Epithelial calreticulin up-regulation promotes profibrotic responses and tubulointerstitial fibrosis development / Prakoura N, Politis PK, Ihara Y, Michalak M, Charonis AS // Am J Pathol. - 2013. - P. 1474-1487.

147

115. Rajapakse, S. Biochemical characterization of human kallikrein 8 and its possible involvement in the degradation of extracellular matrix proteins / Rajapakse, S., Ogiwara, K., Takano, N., Moriyama, A. and Takahashi, T // FEBS. - 2005. - P. 6879-6884.

116. Rajaram, S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions / Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S // Endocr. Rev. - 2008. - P. 801-831.

117. Roka-Moiia, Ia.M. Development and optimization of the methods for determining activity of plasminogen activator inhibitor-1 in plasma / Roka-Moiia IaM, Zhernosiekov DD, Kondratiuk AS, Hrynenko TV // Ukr Biokhim Zh. -2013. - P. 111-118.

118. Sarsik, B. Spectrum of nontumoral renal pathologies in tumor nephrectomies: nontumoral renal parenchyma changes / Sarsik B, Sim§ir A, Yilmaz M, Yortikoglu K, Sen S // Ann Diagn Pathol. - 2012. - P. 876-892.

119. Sasaki, S. Galectin-3 modulates rat mesangial cell proliferation and matrix synthesis during experimental glomerulonephritis induced by anti-Thyl.l antibodies / Sasaki, S., Bao, Q., Hughes, R. // J Pathol. - 1999. - Vol.187. -P.481-489.

120. Satoskar, A.A. Characterization of glomerular diseases using proteomic analysis of laser capture microdissected glomeruli / Satoskar AA, Shapiro JP, Bott CN, et al. // Mod Pathol. - 2012. - P. 709-725.

121. Schaub, S. Proteomic-based detection of urine proteins associated with acute renal allograft rejection / S. Schaub, D. Rush, J.Wilkins, I. Gibson, T. Weiler, K. Sangster // J Am Soc. Nephrol. - 2004. - Vol.15. - P. 219-227.

122. Schaub, S. Proteomic-based identification of cleaved urinary 2-microglobulin as a potential marker for acute tubular injury in renal allografts / S. Schaub, J. Wilkins, M. Antonovici, O.Krokhin, T. Weiler, D. Rush // Am J Transplant. -2005. - Vol.5. - P.729-738.

123. Schaub, S. Urine protein profiling with surface-enhanced laserdesorption/ionisation time-of-flight mass spectrometry / Schaub S, Wilkins J, Weiler T, et al. // Kidney Int. - 2004. - P. 323-332.

124. Schnaper, H.W. TGF-p signal transduction and mesangial cell fibrogenesis / Schnaper H.W., Hayashida T., Hubchak S.C., Poncelet A.-C. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2003. - P. 243-252.

125. Seliger, B. Detection of renal cell carcinoma-associated markers via proteome- and other 'ome'-based analyses / B. Seliger, R.Lichtenfels, R. Kellner / B. Seliger, R.Lichtenfels, R. Kellner // Henry Stewart Publications 1473-9550. Briefings in functional genomics and proteomics. - 2003. -Vol 2, № 3. - P. 194-212.

126. Silva, G.E. Renal macrophage infiltration is associated with a poor outcome in IgA nephropathy / Silva GE, Costa RS, Ravinal RC, Ramalho LN, Reis MA, Moyses-Neto M, Romao EA, Coimbra TM, Dantas M.// Clinics (Sao Paulo). - 2012. - P. 697-703.

127. Simons, M. Nephrologists sans frontiers: on the metamorfosis of turning into a fly geneticist / Simons M. // Kidney Int. - 2007. - P. 1387-1388.

128. Smolen J. Cytokine expression in lupus kidneys / J. Smolen, M. Aringer // Lupus.-2005.-Vol.14.-P. 13-18.

129. Stenvinkel, P. IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia—the good, the bad, and the ugly / Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ et al // Kidney Int. - 2005. - P. 1216-1233.

130. Stone, J.H. IgG4: a tantalizing link between causes of membranous glomerulonephritis and systemic disease/ Stone JH // Kidney Int. - 2013. - P. 348-350.

131. Strutz, F. New insights into mechanism of fibrosis in immune renal injury / Strutz F., Neilson E.G. // Springer Semin Immunopathol. - 2003. - P. 459476.

132. Taylor, A.W. Review of the activation of TGF-beta in immunity / Taylor AW // Leukoc. Biol. - 2009. - P. 29-33.

133. Tesh, G. MCP-1/CCL2: a new diagnostic marker and therapeutic target for progressive renal injury in diabetic nephropathy / Tesh, G. // Am. J. Physiol. -Renal Physiol. - 2008. - Vol.294. - P.697-701.

134. Thongboonkerd, V. Biomarker discovery in glomerular diseases using urinary proteomics / V. Thongboonkerd // Proteomics - Clinical Applications Special Issue: Biomarker Discovery. - 2008. - Vol. 2 (10-11), № 10-11. - P.1413-1421.

135. Tong A. Stimulated neovascularization, inflammation resolution and collagen maturation in healing rat cutaneous wounds by a heparan sulfate glycosaminoglycan mimetic / Tong et al. // Wound Repair Regen. - 2009. — P. 840-852.

136. Turesson, C. Genetics of rheumatoid arthritis / Turesson C, Matteson EL // Mayo Clin. -2006. - P. 94-101.

137. Vaidya, V. Molecular mechanisms of renal tissue repair in survival from acute renal tubule necrosis: role of ERK1/2 pathway / V. Vaidya, K.Shankar, E.Lock, D.Dixon, H. Mehendale // Toxicologic Pathology. - 2003. - Vol.31, №.6.-P. 604-618.

138. Venuthurupalli, S.K. Biomarkers in chronic kidney disease: a review / Venuthurupalli SK, Fassett RG, Gobe GC, Coombes JS, Cooper MA, Hoy WE // Kidney Int. - 2011. - P. 806-821.

139. Vidal, B. Towards the application of proteomics in renal disease diagnosis / Vidal B., Bonventre J., I-Hong S. // Clinical Science. - 2005. - P. 421^130.

140. Villanueva, J. Serum peptide profiling by magnetic particle-assisted, automated sample processing and MALDI-TOF mass spectrometry / J.Villanueva, J. Philip, D. Entenberg, C. Chaparro, M. Tanwar, E. Holland // Anal. Chem. - 2004. - Vol.76. - P. 1560-1570.

141. Wada T. Chemokines: new target molecules in renal diseases / Wada T., Yokoyama H., Kobayashi K. // Clin Exp Nephrol. - 2000. - P. 273-280.

142. Wada, T. Intervention of crescentic glomerulonephritis by antibodies to monocyte chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1) / T. Wada, H.Yokoyama // FASEB Journal. - 1996. - Vol.10. - P. 1418-1425.

143. Wehrmann, M. Long-term prognosis of focal sclerosis glomerulonephritis. An analysis of 250 cases with particular regard to tubulointerstitial changes / Wehrmann M., Bohle A., Held H., Schümm G., Kendziorra H. Presslar H. // Clin Nephrol. - 1990. - P. 115-122.

144. Wei, J. AEG-1 participates in TGF-betal-induced EMT through p38 MAPK activation / Wei J, Li Z, Chen W, Ma C, Zhan F, Wu W, Peng Y // Cell Biol Int.-2013.-P. 1016-1021.

145. Wei, X. Kindlin-2 mediates activation of TGF-ß/Smad signaling and renal fibrosis / Wei X, Xia Y, Li F, Tang Y, Nie J, Liu Y, Zhou Z, Zhang H, Hou FF. // J Am Soc Nephrol. - 2013. - P. 1387-1398.

146. Weisinger, E. Proteomic patterns established with capillary electrophoresis and mass spectrometry for diagnostic purposes / E. Weisinger, S. Wittke // Kidney Int. - 2004. - Vol.65. - P. 2426-2434.

147. Wen, Q. Proteinuria and progression of glomerular diseases. Urinary proteins from patients with nephrotic syndrome alters the signalling proteins regulating epithelial-mesenchymal transition / Wen Q, Huang Z, Zhou SF, Li XY, Luo N, Yu XQ // Pediatr Nephrol. - 2013. - P. 1049-1058.

148. Wolf, G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury / Wolf G. // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - P. 61-63.

149. Wu, T.C. The role of vascular cell adhesion molecule-1 in tumor immune evasion / Wu TC // Cancer Res. - 2007. - P. 6003-6006.

150. Yamamoto, T. Sustained expression of TGF-1 underlies development of progressive kidney fibrosis / T.Yamamoto, N.Noble, D.Miller, W.Border // Kidney Int. - 1994. - Vol.45. - P. 916-927.

151. Yanagita, M. Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis / M.Yanagita, H.Arai, K. Ishii, T.Nakano, K. Ohashi, K.Mizuno, B.Vernum, A.Fukatsu, T.Doi, T.Kita // The American Journal of Pathology. -2001. - Vol.158, №.4. - P. 1423-1432.

152. Yang, J. Adiponectin promotes monocyte-to-fibroblast transition in renal fibrosis / Yang J, Lin SC, Chen G, He L, Hu Z, Chan L, Trial J, Entman ML, Wang Y. // J Am Soc Nephrol. - 2013. P. 23-32.

153. Yu, P. pl5(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues / Yu, P; Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, Xiong Y, Payan D G, Luo Y // Oncogene (England). - 2001. - P. 484^89.

154. Yuichi, I. Vasorin, a transforming growth factor ^-binding protein expressed in vascular smooth muscle cells, modulates the arterial response to injury in vivo / Yuichi I, Yasushi I, Hidetoshi K, Tetsuya N, Yoshihiro M, Tomoko H, Ichiro M, Koji M, Takashi N, Takeshi I, Kohei M, Issei K, Ryozo N, Toshio K // Kidney Int. - 2012. - P. 289-302.

155. Zare, M. Downregulation of tropomyosin-1 in squamous cell carcinoma of esophagus, the role of Ras signaling and methylation / Zare, M., Jazii, F., Soheili, Z., Moghanibashi, M. // Mol. Carcinog. - 2012. - Vol.51. - №10. -P.796-806.

156. Zhang, X. Signaling danger: toll-like receptors and their potential roles in kidney disease / Zhang X. // Ann Intern Med. - 2009. -P. 604-612.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.