Клинико-патогенетическое значение тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Кузнецова, Галина Витальевна

• Кузнецова, Галина Витальевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова, Галина Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. Хронический гепатит С, как проблема современной инфек-тологии

1.1. Медико-социальные и эпидемиологические аспекты НСУ-инфекции

1.2. Клинико-диагностические аспекты течения и внепеченочные проявления хронического гепатита С

1.3. Проблемы лечения хронического гепатита С на современном этапе

ГЛАВА II. Факторы, влияющие на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у больных хроническим гепатитом С

2.1. Гиперспленизм как причина тромбоцитопении при хронических

заболеваниях печени

2.2. Антитела к мембранным рецепторам тромбоцитов и их значение 22 в развитии тромбоцитарной дисфункции

2.3. Роль тромбопоэтина и рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтину

в формировании тромбоцитопении

2.4. HCV-ассоциированные причины дефицита тромбоцитов

2.5. Иммунный статус и тромбоцитопения

2.6. Метаболизм тромбоцитов и их агрегационная способность при хро-

нических заболеваниях печени

2.7. Влияние сопутствующих заболеваний на развитие тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С

2.7.1 Тромбоцитопения и Helicobacter pylori - ассоциированные заболевания

2.7.2 . Взаимосвязь нарушений функции печени, микробиоциноза

толстого кишечника и тромбоцитарной дисфункции

2.7.3. Хронический панкреатит и тромбоцитопения

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. Материалы и методы исследования

3.1 .Материал, положенный в основу работы

3.2.Методы исследования

3.2.1. Специфическая диагностика НСУ- инфекции

3.2.2. Исследования показателей иммунного статуса

3.2.3 Определение функционального состояния мембранных рецепторов тромбоцитов ОРШ1а, ОР1Ь\1Х,ОРПЬ\Ша

3.2.4. Определение функционального состояния рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтине

3.2.5. Цитохимические методы исследования морфо-функциональных свойств тромбоцитов

3.2.6. Диагностика НеНсоЬас1егру1оп

3.2.7 Методы статистического анализа

ГЛАВА IV. Влияние НСУ-ассоциированных факторов и функционального состояния печени на развитие тромбоцитопении

4.1.Оценка взаимосвязи показателей активности ХГС и функционального состояния печени с наличием и выраженностью тромбоцитопении

4.2.Ретроспективный сравнительный анализ взаимосвязи показателей

стадии фиброза печени с наличием и степенью выраженности тромбоцитопении

ГЛАВА V. Тромбоцитарные факторы,влияющие на развитие тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С

5.1. Роль антител к мембранным рецепторам тромбоцитов в развитии

тромбоцитопении

5.2. Состояние с-Мр1 рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтину и их взаимосвязь с дисфункцией тромбоцитов

5.3. Метаболизм тромбоцитов при хроническом гепатите С

ГЛАВА VI. Внетромбоцитарные факторы,влияющие на развитие тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С

6.1 Роль НеНсоЬас1егру1оп ассоциированных заболеваний в развитии тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С и оценка влия-

ния эрадикационной терапии на уровень тромбоцитов

6.2. Взаимосвязь показателей иммунного статуса с дефицитом тромбоцитов

6.3. Оценка влияния заболеваний поджелудочной железы на уровень тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С»

ВВЕДЕНИЕ

С момента открытия вируса гепатита С в 1989 году хронический гепатит С (ХГС) занимает одну из ключевых позиций в структуре инфекционной патологии. Число лиц, страдающих этим заболеванием, уже превысило 10% населения всего земного шара, неуклонно растет число больных ХГС и в России, где их насчитывается уже более 10 миллионов [15,23,25,31, 41, 50,51, 71, 74]. Особое коварство указанного заболевания заключается в том, что ХГС, характеризуясь выраженной склонностью к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, приводит к инвалидизации и гибели больных нередко еще в трудоспособном возрасте [7, 19, 27, 35, 43,62, 75, 83, 97,115, 153, 171].

Современная противовирусная терапия ХГС базируется на комбинации препаратов альфа-интерферона и рибавирина. По данным различных авторов в 4-19% случаев она приводит к развитию тромбоцитопении. В среднем, в 2% случаев тяжелая форма тромбоцитопении вообще вынуждает отказаться от продолжения противовирусной терапии [115,172,194].

С другой стороны, ХГС часто сам сопровождается тромбоцитопени-ей, являющейся одним из внепеченочных проявлений этого заболевания [93, 107,207]. Наряду с гиперспленизмом, к развитию указанного гематологического признака может приводить образование антител к тромбоцитам, непосредственно связанное с ХГС [144,182], а также, сопутствующие заболевания.

Многие аспекты патогенеза тромбоцитопении при ХГС остаются до конца не изученными. Так, например, в литературе имеются лишь единичные сведения об особенностях функциональной активности тромбоцитов при хронических вирусных гепатитах, свидетельствующие о возможной взаимосвязи между степенью спонтанной и стимулированной активации тромбоцитов при ХГС и увеличением индекса гистологического фиброза печени [79, 118], а данные об изменении активности ферментов тромбоцитов при хронических гепатитах и, в частности, при ХГС вообще отсутствуют. Уменьшение

выработки тромбопоэтина и снижение его активности вследствие снижения функциональной активности гепатоцитов при ХГС является доказанным [117], однако роль рецепторов к тромбопоэтину в патогенезе развития тром-боцитопении при ХГС до настоящего времени еще не изучалась.

Немногочисленные исследования посвящены изучению роли антител к мембранным рецепторам тромбоцитов в развитии тромбоцитопении у больных ХГС. Основное внимание в них акцентировалось на обратной коррелятивной связи между уровнем антител и количеством тромбоцитов [90, 170]. Между тем, остается неясным роль антител к отдельным мембранным рецепторам тромбоцитов в развитии тромбоцитопении при этом заболевании, их взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки, а также другими показателями гемостаза.

Поэтому оценка функционального состояния тромбоцитов, а именно их ферментативной активности, состояния их мембранных рецепторов и тромбопоэтиновых рецепторов, позволила бы более углубленно оценить механизмы формирования тромбоцитопении у больных ХГС и расширить современные представления о патогенетических аспектах этого заболевания.

Нет конкретных данных о взаимосвязи иммунного статуса и тромбоцитопении у больных ХГС. Между тем, по данным ряда авторов, разрушение тромбоцитов может происходить также вследствие их неспецифического связывания с циркулирующими иммунными комплексами [138,186]. Другие изменения гуморального и клеточного иммунитета также теоретически могут влиять на развитие тромбоцитопении у больных ХГС или быть ею обусловленными.

Ряд исследований свидетельствует о развитии аутоиммунной тромбоцитопении при Heliobacter pylori -ассоциированных заболеваниях [114, 108,195]. В исследовании Umemura, Т. и др., 2007 [202] высказывается предположение о том, что эрадикация Heliobacter pylori может снизить риск возникновения тромбоцитопении или ее выраженность в ходе последующей терапии препаратами интерферонового ряда. Получены данные о том, что на

формирование тромбоцитопении может оказывать влияние состояние поджелудочной железы [37,52,137, 185, 192].

Следует отметить, что комплексной оценки влияния различных сопутствующих заболеваний на развитие тромбоцитопении при ХГС не проводилось. Отсутствуют также сведения о ее интегративной связи с генотипом вируса, вирусной нагрузкой, биохимическими функциональными пробами печени, показателями инструментальных исследований, отражающими ее функциональное состояние. Между тем, исследования подобного рода представляются целесообразным как для прогноза развития тромбоцитопении, так и для проведения превентивного терапевтического воздействия, направленного на предотвращение ее развития или выраженности, в особенности на фоне проведения КПТ.

В связи с этим целью работы комплексное изучение причин, влияющих на формирование тромбоцитопении у больных ХГС и их прогностической значимости, а также разработка рекомендации по ее коррекции у лиц, не получающих противовирусную терапию.

Задачи:

1) Установить взаимосвязь тромбоцитопении у больных ХГС с лабораторными и инструментальными критериями активности патологического процесса (генотипом, вирусной нагрузкой, активностью АлАТ, выраженностью фиброза печени (по данным биопсии, фиброэ-ластометрии, гепатосцинтиграфии)

2) определить корреляцию тромбоцитопении с показателями клеточного и гуморального иммунитета при этом заболевании (CD4, CD8, CD 16, CD20, ЦИК, IgM, IgG, IgA и др.);

3) оценить вклад сопутствующих заболеваний ЖКТ (Helio-Ьас1егру1опассоциированные болезни, хронический панкреатит) в развитие тромбоцитопении;

4) определить роль антител к отдельным мембранным рецепторам тромбоцитов (вР 1а/Па, вР 1Ь/1Х, вР ПЬЯПа) в формировании тромбоцитопении при ХГС,

5) оценить влияние вируса НСУ на развитие мутаций в Мр1 гене, кодирующего рецепторы тромбоцитов к тромбопоэтину и их взаимосвязь с уровнем тромбоцитов;

6) изучить метаболизм тромбоцитов, оценив вклад их функционального состояния в патогенез тромбоцитопении при этой патологии;

7) на основе ассоциации уровня тромбоцитопении с тромбо-цитарными и внетромбоцитарными факторами, влияющими на ее развитие, а также лабораторными и инструментальными показателями функционального состояния печени, разработать критерии прогнозирования ее развития у больных ХГС;

8) оценить эффективность эрадикационной терапии Нр-ассоциированных заболеваний перед началом КПТ, как превентивной в отношении развития тромбоцитопении;

Научная новизна:

В работе впервые был: 1) проведен комплексный анализ, направленный на выявление клинических, биохимических, иммунных и иммуногенетиче-ских и морфологических факторов, а также сопутствующих заболеваний ЖКТ, влияющих на развитие тромбоцитопении у больных ХГС, 2) разработан перечень клинико-лабораторных критериев ее прогнозирования, 3) предложен алгоритм обследования и лечения сопутствующих заболеваний ЖКТ, влияющих на формирование тромбоцитопении, у пациентов с ХГС, в том числе, приступающих к проведению противовирусной терапии.

Практическая значимость

Полученные результаты позволят: 1) дополнить существующие протоколы обследования больных ХГС, направленные на выявление группы вы-

сокого риска по развитию тромбоцитопении, 2) разработать рекомендации по лечению сопутствующих заболеваний у больных ХГС, в том числе, и перед началом КПТ, направленные на снижение риска развития или выраженности тромбоцитопении.

Основные положения, выносимые на защиту

HCV-ассоциированные факторы, ассоциированные с развитием тромбоцитопении при ХГС связаны с 1-м генотипом вируса, вирусной нагрузкой свыше 200 ООО МЕмлн. /мл и повышением активности АлАт. Морфологические изменения печени при ХГС напрямую не влияют на уровень тромбоцитов периферической крови

Факторы риска по развитию тромбоцитопении, связанные с нарушением функциональной активности тромбоцитов, обусловлены гиперпродукцией антител к мембранным рецепторам тромбоцитов GP Ia/IIa и GP Ib/IX и нарушением их цитохимической активности (повышением а-НАЭ, снижением АТФ-азы и уровня гликогена). Сильные точковые мутации W515L в гене рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтину (Mpl), индуцируются под воздействием вируса HCV, но непосредственно не ведут к формированию тромбоцитопении при ХГС.

НрАЗ чаще встречаются у лиц с ХГС в репликативной фазе, по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием. Наличие НрАЗ повышает риск развития тромбоцитопении при проведении КПТ в 2,2 раза. Эра-дикационная терапия перед началом КПТ позволяет снизить риск развития НрАЗ-ассоциированной тромбоцитопении в 2,1 раза.

Внедрение в практику

Материалы диссертационной работы внедрены:

1)в работу 4-го инфекционного отделения МЛПУЗ ГБ-1 им. H.A. Семашко г. Ростова-на-Дону;

2) в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней с курсами детских инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС РостГМУ.

Подготовлены и опубликованы методические указания «Критерии прогнозирования тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С и методы ее коррекции» (Ростов-на-Дону, 2013 г.). Предложен алгоритм обследования больных ХГС, направленный на выявление факторов риска по развитию тромбоцитопении, и предложены рекомендации по их коррекции.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

1) 64-й итоговой конференции молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2010

г.);

2) VI , VIIh ГХнаучно-практической конференциях Южного федерального округа «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» ( Сочи, 2010 г.; Краснодар, 2011, 2013);

3) III, IVh "УЕжегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011 - 2013)

4) International Meetings on Emerging Diseases and Surveillance - 2011и 2013 (Вена, 2011,2013);

5) VI и VII научно- практических конференциях Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2011 и 2013)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 научных работ, из них - 6 в журналах, рецензируемых ВАК.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографического указателя, содержащего 80 отечественных и 133 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 19 рисунками, 1 схемой.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С, КАК ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ

1.1. Медико-социальные и эпидемиологическое аспекты НСУ-инфек-ции

Проблема НСУ-инфекции является одной из самых актуальных в современной инфектологии. Вирус гепатита С был выявлен только в 1989году. Тем не менее, в последние годы стало ясно, что эпидемическая ситуация, обусловленная быстрым распространением этого заболевания в популяции практически во всех странах мира, становится все более серьезной [4, 15, 19, 23,48,50,190].По современным данным в мире насчитывается около 300 миллионов больных хронической НСУ-инфекцией [62].По частоте встречаемости она стоит на первом месте среди всех инфекций, передающихся парентеральным путем. По данным специалистов только в США зарегистрировано более 3 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС). Из них ежегодно умирает 8-10 тысяч больных, а большинство трансплантаций печени выполняется больным циррозом печени НСУ-этиологии [23, 25, 26,48,51,53,60].

В Европе инфицировано около 2% населения. Аналогичная ситуация наблюдается и в России. По данным эпидемиологов число больных НСУ-инфекцией находится в пределах 3-4 миллионов человек [22, 25, 26, 40,57, 73,124].

У более чем 60% пациентов, перенесших острый гепатит С, в конечном итоге развивается ХГС. При этом, у каждого пятого из них развивается цирроз печени, а у каждого двадцатого — гепатоцеллюлярная карциномам/7, 48, 62,68,190].

Еще один, причем основной, аспект НСУ-инфекции связан с уникальной изменчивостью и гетерогенностью вируса.

В настоящее время известны от 6 до 12 различных генотипов и более 80 субтипов ВГС. Генотипы отличаются по иммуногенности, поэтому от генотипа вируса зависит течение болезни, эффективность лечения и исход. При генотипировании ВГС, проведенном в различных регионах мира, установлено, что наибольшее распространение имеют генотипы 1а,1в,2а,2в и За [4,48, 60]. В России доминирует генотип 1в, составляя в различных регионах от 64%-83% [22, 73,74].

Генотипирование вируса гепатита С имеет большое значение в определении стратегии интерферонотерапии хронической HCV-инфекции и в эпидемиологических исследованиях. Считается, что больные, инфицированные ВГС генотипа 1в, имеют более тяжелое течение инфекции и хуже отвечают на лечение препаратами интерферона [8,32,62, 126]. Применение генотипи-рования при изучении распространения гепатита С в различных группах населения продемонстрировало некоторые различия в частоте выявления того или иного генотипа в зависимости от пути инфицирования. Так, например, в Европейских странах генотип 1а и За ассоциируется с заражением, произошедшим при внутривенном введении наркотиков, а 1в при переливании крови или плазмы[4, 96,124,146, 211].

Кроме того, одновременно существует множество постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса гепатита С. Это позволяет вирусу «уходить» от иммунного контроля и длительно персистировать в гепатоци-тах, осуществляя активную репликацию, что и обуславливает высокую частоту хронизации заболевания [4,48, 190].

Для Российской Федерации значимость заболеваемости хронической HCV-инфекцией в сравнении с другими инфекционными болезнями постоянно возрастает. Это обусловлено такими факторами, как высокий уровень заболеваемости, изменение структуры путей передачи возбудителя (более частое, чем раньше заражение при парентеральном введении наркотиков и при половых контактах) и изменение возрастной структуры ХГС с преобладанием лиц молодого возраста [23, 57,62].

Определенное значение имеет и существенный экономический ущерб, связанный с этим заболеванием, который в России ежегодно составляет около полутора миллиардов рублей[6, 72].

Как видно из вышеизложенного, медико-социальные и эпидемиологические проблемы НСУ-инфекции, в частности ХГС, далеки от разрешения. Сложившаяся ситуация связана и с продолжающимся распространением вируса в популяции, изменением структуры путей передачи вируса, генетической неоднородностью, уникальной изменчивостью и «ускользанием» от иммунного ответа, существенным экономическим ущербом от этого заболевания. Определенную лепту в проблему хронической НСУ-инфекции вносит также не всем до настоящего времени доступная противовирусная терапия, вызывающая целый ряд побочных эффектов и вынуждающая в связи с этим в ряде случаев от нее отказываться. Это продолжает актуализировать многоуровневую проблему НСУ-инфекции и побуждает к поиску новых подходов к профилактике, диагностике и лечению этого заболевания. Достаточно неоднозначно складывается ситуация, связанная с клинико-диагностическим проблемами ХГС, о чем изложено ниже.

1.2.Клинико-диагностические аспекты течения и внепеченочные проявления ХГС

Как известно, острый гепатит С - сложное, с трудно прогнозируемым исходом заболевание, как правило, протекающие субклинически. У 60%-85% больных с ОГС происходит хронизация процесса. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени у большинства больных не отмечаются какие-либо симптомы заболевания. Лишь у части из них периодически могут регистрироваться астено-вегетативные симптомы и умеренная ге-патомегалия [4,48,68,190]. Латентная фаза сменяется фазой реактивации в среднем через 10-15 лет. Спустя еще 20-30 лет приблизительно у каждого третьего-четвертого больного может сформироваться цирроз печени. Гепато-

целлюлярная карцинома возникает в еще в более поздние сроки [ 4, 2, 15, 19,62].

В настоящее время ХГС верифицируется путем выявления в крови пациентов РНК НСУ методом ПЦР и антител к различным компонентам возбудителя (анти-НСУ^Осоге, анти- НСУ№>3, N84, N85). Определенным подспорьем в постановке диагноза могут являться и результаты генотипирова-ния вируса, исследования в крови активности сывороточных аминотрансфе-раз, а также - данные морфогистологического исследования пунктатов печени, сцинтиграфии и эластографии печени [27, 48,62,71,75, 97].

Вскоре после обнаружения вируса гепатита С стало ясно, что этот вирус не только вызывает поражение печени, но и дает многочисленные внепе-ченочные проявления, связанные, возможно с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоимунных процессов. Однозначно с вирусным гепатитом С можно связать следующие внепеченочные проявления [4,48,75, 97, 115,144,153,172,182,194, 207]:

- эссенциальную криоглобулинемию;

- синдром нейропатии;

- артрит;

- гломерулонефрит;

- гематологические: тромбоцитопению, апластическую анемию;

- кожные проявления: позднюю порфирию кожи, красный плоский лишай

- эндокринные: тиреоидит Хашимото, гипертиреоз.

Латентное течение ХГС с неуклонным прогрессированием процесса, с минимальными малозаметными клиническими проявлениями создает большие трудности в выявлении и диагностики данного заболевания. Нередко именно внепеченочные проявления ХГС побуждают больного обратиться к врачу, задолго до появления признаков нарушения функции печени. С другой стороны, эти внепеченочные проявления могут возникнуть или начать прогрессировать на фоне противовирусной терапии и вынуждать или приостанавливать терапию. В связи с этим, профилактика и своевременная коррек-

ция внепеченочных проявлений должна являться неотъемлемой частью тактики ведения больных ХГС.

г

1.3. Проблемы лечения хронического гепатита С на современном этапе

Как уже отмечалось ранее, ХГС характеризуется широким и практически повсеместным распространением, высоким уровнем хронизации и переходом в цирроз печени, нередким развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Вышеуказанные обстоятельства особенно актуализируют проблему противовирусной терапии заболевания в максимально ранние сроки заболева-ния[8,27, 62, 97].

Целью противовирусной терапии ХГС является получение устойчивого вирусологического ответа. В ряде исследований было показано, что при ХГС именно эрадикация вируса определяет улучшение гистологической картины и выживаемости пациентов, снижает темп или прекращает развитие фиброза и цирроза печени, а также - снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Основными показателями эффективности проводимой противовирусной терапии является исчезновение РНК НСУ и нормализация активности сывороточной АлАт в процессе лечения и через 6 месяцев после его завершения, а также - улучшение морфогистологических изменений печени, выявляемых при исследовании ее пунктатов.

В настоящее время стандартом противовирусного лечения больных ХГС является так называемая комбинированная противовирусная терапия (КПТ), предусматривающая применение препаратов: пегилированных альфа -интерферонов и рибавирина [84,116,122,145, 151]. Рекомендуемая длительность такого лечения у лиц с 1-м или 4-м генотипом НСУ составляет 48 недель, со 2-м или 3-м - 24 недели. При этом устойчивый вирусологический ответ, характеризующий эффективность КПТ, может быть достигнут соответственно в 50% - 90% случаев [8, 116,122,126,145]. В последние годы большое внимание уделяется оптимизации КПТ в зависимости от индивидуальных особенностей больного. Дифференцированная терапия направлена на

повышение ее эффективности, сокращение сроков лечения и улучшение ее переносимости. Известно, например, что ранний вирусологический ответ, характеризующийся исчезновением виремии или снижением ее уровня на 12 неделе лечения на 2 и более логарифмов, является ключевым показателем, определяющим эффективность лечения и дальнейшую целесообразность ее проведения у больных ХГС с 1- м генотипом НСУ[8,19, 27,32,97]. В настоящее время не меньшее, если не большее значение стали придавать т.н. быстрому вирусологическому ответу, квалифицируемому при отсутствии вирусной РНК уже на 4-й неделе проведения КПТ. В исследованиях показано, например, что при лечении пегинтерфероном - альфа в дозе 180 мкг в неделю и рибавирином по 800-1200 мг в сутки в случае раннего исчезновения виремии стойкий вирусологический ответ получали у 95% больных ХГС со 2-м и 3-м генотипами НСУ и у 80%- с 1-м генотипом [8, 32,97]. В настоящее длительность проводимой комбинированной противовирусной терапии может варьировать в зависимости от сроков наступления раннего вирусологического ответа при различных генотипах вируса и составлять от 16 до 72 недель [32, 149,152,179,201,212, 213].

В ближайшее время в качестве приоритетной стратегии в России планируется внедрение тройной терапии ХГС с использованием в качестве 3-го компонента ингибитора протеазы вируса, уже получившей признание за рубежом. В настоящее время ведутся активные научные разработки и клинические исследования по оценке эффективности такой терапии [134,142,150,156, 200].

Между тем, известно, что проведение противовирусной терапии может быть сопряжено с множеством нежелательных явлений таких как: «гриппо-подобный синдром»; анемия, тромбоцитопения, лейкопения; депрессия; нарушение функции щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит); выпадение волос, потеря в весе и др. [62, 97, 110].

По данным зарубежных авторов наиболее частыми осложнениями комбинированной противовирусной терапии, ведущими к ее прекращению или

уменьшению дозы препаратов, что ведет, в свою очередь, к снижению эффективности, проводимого лечения, являются гематологические нарушения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения [8, 32, 58,97].

Существуют абсолютные и относительные противопоказания к назначению противовирусной терапии.

Абсолютными противопоказаниями являются: депрессия; психозы; эпилепсия; нейтропения и тромбоцитопения; тяжелые заболевания сердечнососудистой системы; декомпенсированный цирроз печени; анемия и гемоглобинопатии; почечная недостаточность; беременность. Среди относительных противопоказаний выделяют: сахарный диабет; аутоимунные заболевания; неконтролируемую артериальную гипертензию [8, 27,32,62].

В связи с этим, еще до начала проведения противовирусной терапии, кроме исследования маркеров вирусных гепатитов, определения вирусной нагрузки с помощью количественной ПЦР на РНК HCV, генотипирования вируса, необходимо также исследовать общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, определение содержания глюкозы крови, уровень ти-реотропных гормонов.

Как видно из вышеизложенного, наряду с медико-социальными и эпидемиологическими проблемами ХГС, достаточно остро стоят клинико-диагностические и лечебные аспекты, связанные с этим заболеванием. Среди них неоднократно фигурирует тромбоцитопения. Ее клинико-лабораторные признаки являются внепеченочным проявлениям ХГС. Между тем, тромбоцитопения относится также и к побочным эффектам противовирусной терапии ХГС, и к абсолютным противопоказаниям к ее назначению. Такая многогранная роль тромбоцитопении, связанная не только с клиническим течением заболевания, но и этиотропным лечением больных ХГС. Вышеизложенные факты натолкнули нас на мысль попытаться детально разобраться в причинах ее формирования на основе аналитического обзора исследований, представленных в следующей главе.

ГЛАВА II. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Тромбоцитопения - одно из наиболее частых гематологических нарушений у больных хроническими заболеваниями печени. Она относится как к внепеченочным проявлениям, так и к побочным эффектом проведения КПТ у больных ХГС. Вышеуказанное обстоятельство в свою очередь в ряде случаев является причиной отмены этой терапии [1,3,19, 27, 62, 97, 107,115, 194, 207].

При хронических заболевания печени тромбоцитопения достаточно редко является причиной кровотечений, но может рассматриваться как неблагоприятный фон, повышающий риск кровотечений, особенно у больных с исходной коагулопатией вследствие нарушения синтетической функции печени. Умеренное снижение уровня тромбоцитов может быть серьезным препятствием для проведения противовирусной терапии - ее начала и продолжения [97, 115,194]. Известно, что у больных с более выраженной стадией фиброза при интерферонотерапии чаще наблюдается тяжелая тромбоцитопения, требующая коррекции дозы препарата или даже временного прекращения лечения [107, 207]. В крупном исследовании по применению пегилированно-го интерферона-альфа при хроническом гепатите 6% больных были исключены из протокола вследствие исходной тяжелой тромбоцитопении, у 20% потребовалась коррекция дозы и еще 3% больных полностью прекратили ле-чение[126].

По данным целого ряда авторов [2, 6, 56, 71, 80,143] распространенность и тяжесть тромбоцитопении определяется активностью патологического процесса в печени, выраженностью фиброза и этиологией поражения печени.

С практической точки зрения в зависимости от количества тромбоцитов в периферической крови выделяют следующие степени тяжести тромбоцитопении [9, 21]:

- умеренная тромбоцитопения (число тромбоцитов от 75 ООО до 150 ООО в мкл);

-тяжелая тромбоцитопения ( число тромбоцитов от 10 ОООдо 75 ООО в

мкл);

-крайне тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 10000 в

мкл);

Считают, что основными механизмами развития тромбоцитопении при заболеваниях печени являются повышенное разрушение тромбоцитов и нарушение их образования. К первому механизму относятся: синдром ги-перспленизма при циррозе печени, наличие антитромбоцитарных антител, наличие циркулирующих иммунных комплексов. Второй механизм может быть обусловлен снижением синтеза тромбопоэтина в печени, подавлением костномозгового кроветворения [93,107,115,144,172,182,189,194, 207]. 2.1.Гиперспленизм как причина тромбоцитопении при хронических заболеваниях печени

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова, Галина Витальевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев С.М. Тромбоцитопения при хронических заболеваниях печени // Клиническая гепатология. - 2008.-№1. - С.40-44.

2. Арямкина О.Л. Осложнения и исходы хронического гепатита и цирроза печени вирусного генеза // Рос.мед. журнал. - 2005. - №5. - С.13-15.

3. Бакулин И.Г., Шарабанов A.C., Моляренко Е.В. Тромбоцитопения у больных хроническим гепатитом С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2010 -N5. - С. 52-58.

4. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты -М.: Амипресс, 1999 -304с.

5. Баркаган З.С.,Молот А.П.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза - М.; «Ньюдиамед - АО», 2001.-296с.

6. Белобородова Е.В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией, прогноз течения и исходы: автореф. дис. .. .д-ра.мед. наук - Томск, 2007. - 40с.

7. Беляева Н.М. Вирусные гепатиты - прошлое и будущее // Болезни органов пищеварения. - 2002. - №2. - С.39-45.

8. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном (пособие для врачей) — М.: — РМАПО МЗРФ. - 2004. - 18 с.

9. Болезни крови у пожилых: пер. с англ./ под ред. М. Дж. Денхэма, И. Ча-нарина. — М.: Медицина, 1989, 352 с.

10. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Воробьев A.A. Иммунорегулирова-ние численности грамм-отрицательных микроорганизмов кишечника // Журнал микробиологии, вирусологии и эпидемиологии. - 2004. - №4. - С. 90-93.

11. Бурячковская Л. И. Гетерогенность тромбоцитов человека и животных. Связь морфологических особенностей с функциональным состоянием: автореф. дис.... д-ра биол. наук.— М., 2008 — 217 с.

12. Волков М.А. Клиническая онкогематология,2001. - 243с.

13. Воронина E.H., M.JI. Филипенко, Д.С. Сергеевичев, И.В. Пикалов Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм // Вестник ВОГиС, 2006, -Том 10.- № 3. - С. 553-564.

14. Гарбузенко Д.В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени // Клиническая медицина — 2007.-№8.-С. 15-19.

15. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США): Вирусные гепатиты (достижения и перспективы) // Информ. бюл. - 2002. — №3(15). -С.3-11.

16. Герман C.B., Зыкова Е.И., Модестова A.B., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции Н. pylori среди населения Москвы // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. - 2010. - Т.20. -№2. - С.25-30.

17. ГорячковскийА.М.Биохимические анализы в клинической медицине -Одесса «Экология». 2005. - С.402-513.

18. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушения нормального состава кишечного биоценоза и методы их коррекции // Русский медицинский журнал. - 2004. - №2. - С.84-88.

19. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: автореф. дис. ...д-ра.мед. наук. -СПб., 2006. - 46с.

20. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. -М., 2005. -С. 195-202.

21. Дроздов A.A., Дроздова М.В., Елисеев Ю.Ю. Заболевания крови. Полный справочник. - М: «ЭКСМО». - 2008. - 408 с.

22. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов A.C. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что надо знать о болезни? —Казань: ME Дпресс-информ, 2003 .-144с.

23. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Кузин С.Н.Эпидемиология HCV - инфекции //Гепатологический форум—2006. — №1. — С.6-9.

24. Закиров И.Г. Микроэкология толстого кишечника у больных хроническими вирусными гепатитами // Казанский медицинский журнал. - 2002. -№1. - С.38-40.

25. Закиров И.Г. Хронические гепатиты в условиях крупного промышлен-но-сельскохозяйственного региона (на примере Республики Татарстан) // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. — №2. - С.117-119.

26. Зуева Л.П. Гепатит Су населения, проживающего в аграрно-индустриальном регионе России // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2002. - №3. - С.117-119.

27. Ивашкин В.Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С. По материалам практических рекомендаций Американского общества по изучению заболеваний печени (AASLD) // Клин.микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2006. — №2. - С. 102-129.

28. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. //Рос.журн. гастроэнтерол- №3.-2001- С.24-29.

29. Ивашкин В.Т., Положенцев С.Д., Султанов В.К. и др. О патогенной роли Helicobacter pylori // Тер.арх. - 1993. - № 2. - С. 11-13.

30. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Архив патологии. — 2001. — №3. — С. 54—59.

31. Игонина Е.П. Уровни и тенденции смертности от инфекционных болезней в Москве: автореф. дис. .. .канд. мед.наук. - М., 2006. - 22с.

32. Исаков В.А. Современная терапия хронического гепатита С // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. -2009. — № 2. - С.9-11.

33. Исаков В.А., Доморадский И.В. Хеликобактериоз. - М.: Медпракти-ка, 2003.-411 с.

34. Калинин А.Д., Спесивцев В.Н., Скворцов С.В., Лыцарь Б.Н. Инфи-цированность Helicobacter pylori различных групп больных многопрофильного стационара и доноров крови // Клин.мед. - 1993. - № 3. - С. 38-39.

35. Квасовка B.B. Системный анализ клинико-лабораторных и морфологических особенностей хронического вирусного гепатита: дис. ...канд. мед.наук-М., 1998.- 106с.

36. Козлова А. В., Новикова В. П. Методы диагностики хеликобактери-оза — СПб.: "Диалектика", 2008. — С. 34-48.

37. Комиссаров С. Н. Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени: автореф. дис. ...канд.мед.наук. - Санкт-Петербург, 2008. - 26 с.

38. Конев Ю.В. Дисбиозы и их коррекция // Conslliummedicum. - 2005. -№6.-432-443.

39. Корой П.В. Роль активации тромбоцитов в патогенезе тромбоцитопе-нии при хронической патологии печени // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. - №3. - С. 16-19.

40. КосенкоВ.К., ЧерниговецЛ.Ф., Дорофеева И.К. и др. Особенности многолетней динамики вирусных гепатитов В и С // IV науч. сессия Ростовского государственного медицинского университета. — Ростов-на-Дону. -2004.-С. 103-104.

41. Лазикова Г.Ф. Санитарно-эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации в 2003 году //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2004 -Т.1.-№14. - С. 11-13.

42. Лакин К. М., Макаров В. А., Новикова Н. В. Ингибиторы агрегации тромбоцитов // Фармакология и токсикология. — 1983. —№ 3. — С. 113-126.

43. Летальность у пациентов с циррозом печени /М.В. Краснова, В.В. Бе-дин, E.H. Баранов и др. // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопр-октологии. - 2005 - №1. - Приложение 24. - С. 37.

44. Лобзин Ю.В., Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н., Митин Ю.А.Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - №6. — С.75-84.

45. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов. -Москва, Мир, 1982.-С. 106-107.

46. ЛуппаХ. Основы гистохимии. - Москва «Мир», 1980. -С.332.

47. Маев И. В., Самсонов A.A. Современные стандарты лечения кисло-тозависимых заболеваний, ассоциированных с Hpylori (материалы консенсуса Маастрихт-3). ConsiliumMedicum. // Гастроэнтерология. — 2006. — Том 08. —№ 1.-С.7-10.

48. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.-С. 179-201.

49. Макашова В.В., Токмалаев А.К., Павлова Л.Е. Состояние иммунитета у больных ХГС на фоне интерферонотерапии // Эпидемиол. и инф. болез-ни.-№3 .-2002.- С.36-40.

50. Миртазаев О.М., Юлдашев К.Х., Мустафаев Э.М. и др. Гепатит С в Узбекистане // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - №4. - С.23-26.

51. Михайлов М.И., Асратян A.A., Исаева О.В.Тенденции и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в РФ и отдельных регионах// Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2005. - №4. - С.40-45.

52. Михайлошина Е. В. Особенности течения хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С: автореф. дис. ...канд. мед.наук. - 2005. - 26с.

53. Мухин Н.А.Практическая гепатология - М., 2004. - 294 с.

54. Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. Клинико-иммунологические особенности ХГС // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - №9. - С.38-39.

55. Нажева М.И. Роль тромбоцитарно-мегакриоцитарных нарушений гемостаза в патогенезе геморрагических расстройств при первичной мие-лопоэтической дисплазии : автореф. дис. ...канд. мед.наук. - Ростов-на-Дону, 2004. - 22с.

56. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клин.перспективы гастроэнтерологии, ге-патологии. - 2001. - №3. - С. 7-11.

57. Онищенко Г.Г. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты в России // Мир вирусных гепатитов. - 2003. - №7. - С.9-11.

58. Осадчук М.А., Виноградов В.М., Лосев В.М. Диагностические и прогностические критерии хронического латентного вирусного гепатита у молодых // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2006. - T.XV1. - №1. - Приложение 27. - С. 47.

59. Пирс Э. Гистохимия - М., 1962.- С.122-123.

60. Подымова С.Д. Болезни печени - М. .'Медицина, 1998 - 703с.

61. Понежева Ж. Б. Клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии: автореф. дисс. ...д-ра мед.наук- М., 2011, 24с.

62. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогене-тической терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов - СПб.: СПбГМА, 2004. -168с.

63. Собчак Д.М. Характеристика иммунного ответа у больных острым м хроническим гепатитом С, ее значение в прогнозировании течения болезни и эффективности противовирусной терапии: автореф .дис... д-ра мед.наук-Санкт-Петербург. - 2007 - 46с.

64. Созинов И.Г. Системнаяэндотоксинемия при хронических вирусных гепатитах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. — №2. - С183-185.

65. Соколова H.A.,Савина М. И. Изменения в представлении о патогенезе Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний // Молодой ученый. — 2011. — №5. Т.2. — С. 216-219.

66. Соловьева Н.В., Лебедева О.В. Агафонов В.М. и др. Нарушения функции печени и микробиоциноза толстой кишки при хронических вирусных гепатитах // Инфекционные болезни - 2009. - Т. - №2. - Р. 13-16.

67. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) вы / Методические рекомендации № 37 Департамента здравоохранения города Москвы.— М.: ЦНИИГ, 2010. — 12 с.

68. Сюткин В.Е., Иваников И.О., Минушкин О.Н. Течение и факторы риска прогрессирования хронических заболеваний печени вирусной этиологии // Кремлевская медицина. Клинич. вестник. -2002. -№ 1. -С. 59-61.

69. Титов В.Н. Нарушение транспорта в клетки насыщенных жирных кислот в патогенезе эссенциальной гипертонии / Клиническая и лабораторная диагностика. - 1999.-N 2.-С.З-9.

70. Урсова Н.И., Горелов А.В. Современный взгляд на проблему энтеро-сорбции. Оптимальный подход к выбору препарата // Русский медицинский журнал. - 2006.-№19. - С.1391-1395.

71.Шакирова В.Г., Закиров И.Г.Клинико-эпидемиологические особенности циррозов печени HBV и HCV этиологии // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. — T.XV. - №1. -Приложение 24. - С. 41.

72. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери. Центральный НИИ эпидемиологии МЗ РФ, Москва // Вирусные гепатиты.- №6 (18) .- 2001. -С.6-9.

73. Шахгильдян И.В., Кузин Н., Ершова О.Н. и др. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита С // Гепатит С (Российский консенсус): тезисы докладов научно-практической конференции.-М., 2000.-С. 167-169.

74. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А. Современная эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (гепатитов В и С) в Российской Федерации // Вирусные гепатиты - проблемы эпи-

демиологии, диагностики, лечения и профилактики: тез.докл. VI Рос. науч.-практ. конф. —М., 2005. - С.380-384.

75. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей — Пер. с англ. /Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: ГЭОТАР МЕД, 1999. -859с.

, 76. Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз.Изд.:СПб., 2000. - 222 с.

77. Юзлибаева JI.P. Эпидемиологическая оценка факторов риска заражения гепатитом С в республике Татарстан: автореф. дис. ...канд. мед.наук. -Москва, 2004. - 20с.

78. Ягода А.В., Корой П.В. Функциональная активность тромбоцитов и печеночный фиброз при хронической вирусной патологии печени. Возможности неинвазивной диагностики // Экспер. клин.гастроэнтерол. - 2006. - №5. - С. 73-76.

79. Ягода А.В., Корой П.В., Касторная И.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004 — N 2 - С.29-33.

80. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. -290с.

81. Abasivanik M.F., Tunc М., Salih В.А. Enzyme immunoassay and im-munoblotting analysis of Helicobacter pylori infection in Turkish asymptomatic subjects // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 50, N 3. - P. 173-177.

82. Adinolfi L., Giordano M., Andreana A. et al. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis //Br. J. Haematol. 2001; 113 (3): P. 590-595.

83. Alberti A., ChemelloL., Benvegnu L. Natural history of hepatitis С // J. Hepatol.-1999.-V.31 (Suppl. 1).-P. 17-24.-16

84. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis С virus infection // World J Gastroenterol 2007; 13: P. 2436-41.

85. Amitrano L., Guardascione MA., Brancaccio V., Balzano A. Coagulation disorders in liver disease// Semin. Liver. Dis. 2002; 22: 83-96.

86. Ando K., Shimamoto T., Tauchi T., et al. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review // Int J Hematol. 2003. -№77. - P.239-244.

87. Ando T., Tsuzuki T., Mizuno T., et al. Characteristics of Helicobacter pylori-induced gastritis and the effect of H. pylori eradication in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Helicobacter. - 2004. - №9. - P.443-452.

88. Andrew I. Schafer Thrombocytosis // N Engl J Med 2004; 350: P. 12119.

89. AnttinenH., Tuderman L., Oikarinen A. KivirikkoK.I.Intracellular enzymes of collagen biosynthesis in human platelets // Blood. — 1977. Volume 50, Issue 1, P. 29-37.

90. Aref S, Sleem T, El Menshawy Net all. Antiplatelet antibodies contribute to thrombocytopenia associated with chronic hepatitis C virus infection // Hematology. 2009 Oct; 14(5): P. 277-81.

91. Asahi A., Kuwana M., Suzuki H., Hibi T., Kawakami Y., Ikeda Y. Effects of a Helicobacter pylori eradication regimen on anti-platelet autoantibody response in infected and uninfected patients with idiopathic thrombocytopenic purpura //Haematologica. - 2006. -№91. -P.1436-1437.

92. Aster R.H. Pooling of platelets in the spleen: role in the pathogenesis of "hypersplenic" thrombocytopenia // J.Clin Invest. - 1966. - № 45. - P. 645-657.

93.Bashour F.N., Teran J.C., Mullen K.D. Prevalence of peripheral blood cytope-

nias (hypersplenism) in patients with nonalcoholic chronic liver disease // The

American Journal of Gastroenterology. - 2000. - V. 95:10. - P. 2936-2939.

94. Basso D, Stefani A, Brigato L, Navaglia F, Greco E, ZambonCF, Piva MG,

Toma A, Di Mario F, Plebani M. Serum antibodies anti-H pylori and anti-

CagA: a comparison betweenfour different assays. // Clin Lab Anal 1999; 13:

P.-194-198

95. Berrutti M, Pellicano R, Fagoonee S, et al. Potential relationship between Helicobacter phylori and ischaemic heart disease: any pathogenic model? // Panminerva Med. 2008;50(20):161-163.

96. Bortolotti F, Resti M, Giacchino R, Crivellaro C, Zancan L, Azzari C, Gussetti N, et al. Changing epidemiologic pattern of chronic hepatitis C virus infection in Italian children // J Pediatr. - 1998. - №133. - P.378-381.

97. Boyer N.,Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C // J. Hepatol. - 2000.- V.36 (Suppl. 1). - P.92-119.

98. Brok J. et al. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis C infection: a systematic review and meta — analysis of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. - V. 165. - P. 2206-2212.

99. Brown L.M. Helicobacter pylori: Epidemiology and routes of transmission // Epidemiol. Rev. - 2000. - Vol. 22. - P. 283-297.

100. Bustin S.A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays // J. Mol. Endocrinol., 2000. — V. 25. - №2 -P. 169-193.

101. Celinski K., Kurzeja-Miroslaw A., Slomka M. et al. The effects of environmental factors on the prevalence of Helicobacter pylori infection in inhabitants of Lublin province // Ann. Agrie. Environ. Med. - 2006. - Vol. 13. - P. 185-191.

102. Chong-Shan Wang, Wei-Jen Yao, Shan-Tair Wang, Ting-Tsung Chang, Pesus Chou. Strong Association of Hepatitis C Virus (HCV) Infection and Thrombocytopenia: Implications from a Survey of a Community with Hyperendemic HCV Infection // Clinical Infectious Diseases 2004; 39: P. 790-796.

103. Conwell DL, Banks PA. Chronic pancreatitis // CurrOpinGastroenterol. Sep 2008. -№24(5). - P. 586-590.

104. Dieterich D.T., Spivak J.L. Hematologic disorders associated with hepatitis C virus infection and their management // Clinlnfect Dis 2003; 37: P. 533-541.

105. Doi T. et al. Mechanisms for increment of platelet associated IgG and platelet surface IgG and their implications in immune thrombocytopenia associated with chronic viral liver disease // Hepatol. Res. 2002; 24: P. 23-33.

106. Donald M., Stasi A., Stasi R. Does Helicobacter pylori Eradication Therapy Result in a Platelet Count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic PurpuraRegardless of H pylori Infection? // Hematology. - 2008. -№1. -P.31.

107. E. G. Giannini. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options // Alimentary Pharmacology & Therapeutics.-2006.-V.23:8.-P. 1055-1065.

108. Emilia G., Luppi M., Morselli M., Potenza L., D'Apollo N., Torelli G. Helicobacter pylori infection and idiopathic thrombocytopenic purpura // British Journal of Haematology. - 2001.-V.118:4,P.1198-1199.

109. Espanol I., Gallego A., Enriquez J. et al. Thrombocytopenia associated with liver cirrhosis and hepatitis C viral infection: role of thrombopoietin // Hepatogastroenterology 2000; 47: P.1404-1406.

110. Fattovich G., Giustina G. A survey of adverse events in 11241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon // Hepatology- 1996. - № 24. -P.38-47.

111. Federico A., Filippelli A., Falciani M. Platelet aggregation is affected by nitrosothiols in patients with chronic hepatitis: In vivo and in vitro studies // World J Gastroenterol 2007 July 21; 13(27): P. 3677-3683

112. Fitzgerald L.A., Philips D.R. Platelet membrane glycoproteins // Hemo-stasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / Ed. R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Saizman. JB Lippincott, Philadelphia, 2nd ed., 1987. P. 572-593.

113. Franchini M., Cruciani M., Mengoli C., Pizzolo G., Veneri D. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review and meta-analysis // J Antimicrob Chemother. -2007. -№60.-P 237-246.

114. Franchini M., Veneri D.Helicobacter pylori infection and immune thrombocytopenic purpura: an update // Helicobacter-2004. - V. 9. - P.342-346.

115. Fried M.V.Side effects of the therapy of hepatitis C and their management // Hepatology. - 2002. - V.36 (Suppl.l). - P.237-244.

116. Fried M.W., Shiftman M.L., Reddy K.R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N Engl J Med 2002; 347: P. 97582.

117. Fujii H., Kitada T., Yamada T., et al. Life-threatening severe immune thrombocytopenia during alpha-interferon therapy for chronic hepatitis C // Hepa-togastroenterology 2003; 50: P. 841-842.

118. Fusegawa H, Shiraishi K, Ogasawara F, Shimizu M, Haruki Y, Miyachi H, Matsuzaki S, Ando Y. Platelet activation in patients with chronic hepatitis C // Tokai J ExpClin Med 2002; 27: P. 101-106.

119. Garcia-Suarez J., Burgaleta C., Hernanz N. et al. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant a2b-interferon therapy // Br. J. Haematol. 2000; 110: P. 98-103.

120. Gasbarrini A., Franceschi F., Tartaglione R. etal. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori // Lancet. -1998. -V.352. -P.878.

121. Giannini E. Review article: Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment options // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: P. 1055-1065.

122. Giannini E.G.; Basso M.; Savarino V.; Picciotto A. Response to Interferon/Ribavirin is Maintained Long-Term in Chronic HCV : Discussion // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2010;31(4): P. 502-508.

123. Goulis J., Chau TN., Jordan S. et al. Thrombopoietin concentrations are low in patients with cirrhosis and thrombocytopenia are restored after orthotopic liver transplantation // Gut. 1999; 44: P. 754-758.

124. Hammel P, Marcellin P, Martinot-Peignoux M, et al. Etiology of chronic hepatitis in France: predominant role of hepatitis C virus // J Hepatol 1994. - № 21.-P. 618-623.

125. Hashino S., Mori A., Suzuki S., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori // Int J Hematol. - 2003. - №77. - P.l 88-191.

126. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G., Dusheiko G.M., Lee S.S., Baiart L., et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis // N Engl J Med. - 2000. - №343(23).-P. 1673-80.

127. Hernandez F, Blanquer A, Linares M, LopezA,Tarin F, Cerverö A. Autoimmune thrombocytopenia associated with hepatitis C virus infection // ActaHae-matol 1998;99: P. 217-220.

128. Hino M., Yamane T., Park K., et al. Platelet recovery after eradication of Helicobacter pylori in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura //Ann Hematol. -2003.-№82. -P. 30-32.

129. Holtz LR, Neill MA, Tarr PI. Acute bloody diarrhea: a medical emergency for patients of all ages // Gastroenterology 2009; 136: P. 1887-1898.

130. Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptors // Cells. -1987. -V. 48.-P. 549-554.

131. Jackson B, Files JC, Morrison FS, Scott-Conner CEH. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pancreatitis // Amer J Gastroenterol 1989;84: P. 667-669.

132. Jackson S., Beck P.L., Pineo G.F., Poon M.C. Helicobacter pylori eradication: novel therapy for immune thrombocytopenic purpura? A review of the literature //Am J Hematol-2005. -№78. - P. 142-150.

133. Jacobson I. M. et al. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. 2005. -V. 100. -P. 2453-2462.

134. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko GM, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of phase 3 ADVANCE study // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 211.

135. Jarque I., Andreu R., Llopis I., et al. Absence of platelet response after eradication of Helicobacter pylori infection in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Br J Haematol. 2001. - №115. -P. 1002-1003.

136. KantaijianHM., Keating MJ. Walers RS. Therapy- related leukemia and myelodysplasia syndrome: clinical, cytogenetic and prognostic features // J. Clinical Oncology. -1986. -№4. -P. 1748 -1749.

137. Karen K. Swisher, John T. Doan, Sara K. Vesely. Pancreatitis preceding acute episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: report of five patients with a systematic review of published reports // Haematologica. -2007. -Vol 92.-№ 7.-P. 936-943.

138. Kaski, S., Kekomaki, R., and Partanen, J. (1996) Systematic screening for genetic polymorphism in human platelet glycoprotein lb alpha. Immunogenet-ics. - 1996. - № 44. — P. 170-176. 53.

139. Kaushansky K. Thrombopoietin // Eng. J. Med. 1998; 339: P.746-754.

140. Klein RS, Freeman K, Taylor PE, Stevens CE. Occupational risk for hepatitis C virus infection among New York city dentists // Lancet. - 1991. - №338. -P.1439-1542.

141. Kohda K., Kuga T., Kogawa K., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in Japanese patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura and secondary autoimmune thrombocytopenic purpura // Br J Haematol. - 2002;118:584-588.

142. Le Pogam S, Chabra M, Yan J, et al. Low rate of viral load rebound observed among treatment-naive genotype 1 patients with chronic hepatitis C treated with danoprevir (RG7227) plus peglFN a-2a (40KD) (Pegasys) plus ribavirin: interim analysis // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 802.

143. Liangpunsakul S., Ulmer B.J., Chalasani N. Predictors and implications of severe hypersplenism in patients with cirrhosis // American Journal Medical Science. - 2003. - № 326(3). - P. 111-116.

144. Liebman H. A. Viral-Associated Immune Thrombocytopenic Purpura // Hematology. - 2008. - V.l. - P. 212.

145. Lindsay KL. Introduction to therapy of hepatitis C // Hepatology. - 2002; 36: P. 114-20.

146. Lino S, Shimoda K, Hino K, Nishioka K. Prevalence of hepatitis C virus carrier in donors with normal s-ALT in Japan- Relation with history of blood transfusion (Abst) // Hepatology. - 1992. - № 16. - P.547.

147. Logan R.P., Walker M.M. ABC of the upper gastrointestinal tract: epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // BMJ.- 2001. -V.323. - P.920-922.

148. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C., et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut.- 2007. - №;56. - P.772-781.

149. Mangia A, Minerva N, Bacca D et al. Individualized treatment duration for hepatitis C genotype 1 patients: a randomized controlled trial // Hepatology 2008; 47: P. 43-50.

150. Manns MP, Gane EJ, Rodriguez-Torres M, et al. Sustained viral response (SVR) rates in genotype 1 treatment-naive patients with chronic hepatitis C (CHC) infection treated with vaniprevir (MK-7009), a NS3/4A protease inhibitor, in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for 28 days // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 82.

151. Manns MP, Mc Hutchinson JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet 2001; 358: P. 958-65.

152. Marcellin P, Heathcote EJ, Craxi A. Which patients with genotype 1 chronic hepatitis C can benefit from prolonged treatment with the 'accordion' regimen? // J. Hepatol. 2007; 47: P. 580-587

153. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J. Hepatol. - 1999. -V.3l(Suppl 1). - P.9-16.

154. Marjorie B. Zucker, Jennie Borrelli A survey of some platelet enzymes and functions: the plateleta as the source of normal serum acid glycerophosphatase // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1958. -Volume 75, Enzymes in Blood.-P. 203-213.

155. McHutchison J.G., Afdhal N., Shiffman M.L. et al. Efficacy and safety of eltrombopag, an oral platelet growth factor, in subjects with HCV associated thrombocytopenia: preliminary results from a phase II dose-ranging study // J. Hepatol. 2006; 44 (Suppl. 2): P. 745.

156. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with pegin-terferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection // N Engl J Med. 2009;360: P. 1827-1838.

157. McNaughton L, Radomski A, Sawich G, Radomski W. Regulation of platelet function. In: Mayer B. Handbook of experimental pharmacology: nitric oxide // Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: P. 235-257.

158. Mialou V., Kagialis-Girard S., Galambrun C., Pondarre C., Kebaili K. et. al /Thrombocytoses et thrombocytemiesessentielles de l'enfant // Archives de pediatric 12 (2005)-P. 1249-1254.

159. Michel M, Khellaf M, Desforges L, et al. Autoimmune thrombocytopenic purpura and Helicobacter pylori infection // Arch Intern Med.- 2002. - V.162. -P.1033-1036.

160. Michel M., Cooper N., Jean C., Frissora C., Bussel J.B. Does Helicobater pylori initiate or perpetuate immune thrombocytopenic purpura? //Blood. - 2004. -№103. -P.890-896.

161. Mishra A, Saigal S, Gupta R, et al. Acute pancreatitis associated with viral hepatitis: a report of six cases with review of literature // Am J Gastroenterol 1999;94: P. 2292-5.

162. Mitipat N., Siripermpool P., Jadwattanakul T., Chaunthongkum S. The prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with gastrointestinal symp-

toms in Chon Buri, Thailand // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. — 2005. - Vol. 36, N 2. - P. 341-346.

163. Mundle SD., Ali A., Cartlidge JD. Evidence for involvement of tumor necrosis factor alpha in apoptotic dealth of bone marrow cells in myelodysplastic syndromes // American J. Hematology. -1999. - №60. - P. 36 - 39.

164. Muto T. et al. Functional analysis of the C-terminal region of recombinant human thrombopoietin. C-terminal region of thrombopoietin is a «shuttle» peptide to help secretion // J. Biol. Chem. — 2000. — 275(16). — P. 1213.

165. Nagamine T, Ohtuka T, Takehara K, Arai T, Takagi H, Mori M. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection // J Hepatol 1996;24: P. 135140.

166. Nakamura Akihiro, Funatomi Hitoshi, Katagiri Atsushi, KatayoseKou-zou, Kitamura Katsuya, Seki Tetsuya, Yamamura Fuyuhiko, Aoyagi Yuuji, Nishida Hitoshi, MitamuraKeiji. A case of autoimmune pancreatitis complicated with immune thrombocytopenia during maintenance therapy with prednisolone // Dig. Diseases and Sci..-2003. -48, N 10.-P. 1968-1971.

167. Newton HJ, Sloan J, Bulach DM, et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli strains negative for locus of enterocyte effacement // Emerg Infect Dis 2009; 15: P.372-380.

168. Nezam Afdhall, John McHutchison, Robert Brown, Ira Jacobson, Michael Manns, Fred Poordad, Babette Weksler, Rafael Esteban. Thrombocytopenia Associated With Chronic Liver Disease // Hepatology March 31, 2008.-P. 206.

169. Noor-ullman, Humera Khan. Thrombocytopenia in chronic liver disease due to hepatitis C virus // The Journal of the Pakistan Medical Association, Volume 34, Number 1, Jan - June 2009. -P.207.

170. Olariu M, Olariu C, Olteanu D. Thrombocytopenia in chronic hepatitis C // J Gastrointestin Liver Dis.2010 Dec;19(4): P.381-385.

171. Planas R., Balleste B., Alvarez M.A. et al. Natural history of decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis. A study of 200 patients // J. Gastroenterol. -2004. - V.40(5). - P.823-830.

172. Palekar N. A., Harrison S. A. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C // Southern Medical Journal. - 2005. - V. 98:10. - P. 1019-1023.

173. Panzer S, Seel E, Brunner M, et al. Platelet autoantibodies are common in hepatitis C infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia // Eur J Haematol 2006;77: P. 513-517.

174. Passamonti F, Rumi E. Clinical relevance of JAK2 (V617F) mutant allele burden // Haematologica. -2009 -V.94. -№1. -P. 7-10.

175. Pawlotsky JM, Bouvier M, Fromont P, et al. Hepatitis C virus infection and autoimmune thrombocytopenic purpura // J. Hepatol 1995;23: P. 635-639.

176. Peck-Radosavljevic M. Hypersplenism // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2001; V.13; №4. - P.12-18.

177. Peck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in liver disease // Can. J. Gastroenterol. 2000; 14 (Suppl. D): P. 60-66.

178. Pereira J., Accatino L., Alfaro J. et al. Platelet autoantibodies in patients with chronic liver disease // Am. J. Hematol. 1995; 50: P. 173-178.

179. Poordad F, Reddy KR, Martin P. Rapid virologic response: a new milestone in the management of chronic hepatitis // Clin. Infect. Dis. 2008; 46: P. 7884.

180. Poordad F. Review article: Thrombocytopenia in chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; Suppl 1: P. 5-11.

181. Psotka M.A., Obata F., Kolling G.L., et al. Shiga toxin 2 targets the murine renal collecting duct epithelium // Infection and Immunity. - 2009. - № 77. -P.959-969.

182. Rajan S.K., Espina B.M., Liebman H.A. Hepatitis C virus-related thrombocytopenia: clinical and laboratory characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura // British Journal of Haematology. — 2005. — V.-129:6.-P. 818-824.

183. Roudot-Thoraval F, Pawlotsky J-M, Deforges L, Girollet P-P, et al. Anti-HCV seroprevalence in pregnant women in France // Gut 1993. — №34 (Suppl 2). -P.55-56.

184. Ruggeri Z.M., Zimmerman T.S., Russell S. et al. Von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein lb complex // Methods Enzymol. - 1992. - V. 215. -P. 263-275.(213)

185. Ruiz J, Koduri PR, Valdivieso M, Shah PC. Refractory post-pancreatitis thrombotic thrombocytopenic purpura: response to rituximab // Ann Hematol 2005;84: P. 267-268.

186. Saarinen UM, Kekomaki R, Siimes MA, Myllyla G. Effective prophylaxis against platelet refractoriness in multitransfused patients by use of leukocyte-free blood components // Blood 1990. - № 75. - P. 512-17.

187. Satake M., Nishikawa J., Fukagawa Y., et al. The long-term efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura // J GastroenterolHepatol. -2007. -№22.-P.2233-2237.

188. Sato R., Murakami K., Watanabe K., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Arch Intern Med. - 2004. - №164. - P. 1904-1907.

189. Schoffski P, Tacke F, Trautwein C, Martin MU, Caselitz M, Hecker H, Manns MP, Ganser A. Thrombopoietin serum levels are elevated in patients with hepatitis B/C infection compared to other causes of chronic liver disease // Liver 2002; 22: P.l 14-120.

190. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis C // Ann Intern Med. -1996. -№.125. -P.658—68.

191. Silva VA. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome secondary to pancreatitis // Amer J Hematol 1995;50:53-56.

192. Sinha A, Rai R. Haemolyticuraemic syndrome following acute pancreatitis// J Pancreas 2005;6:365-368.

193. Smyth S.S., Joneckis C.C., Parise L.V. Regulation of vascular integrins // Blood. - 1993. - V. 81. - P. 2827-2843.

194. Stasi R., Chia L.W., Kalkur P., Lowe R., Shannon M.S. Pathobiology and Treatment of Hepatitis Virus-Related Thrombocytopenia // Mediterranean

journal of hematology and infectious diseases. - Vol 1. - No 3 (2009). - P.127-139.

195. Suvajdzic N., Stankovic B., Artiko V., et al. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Platelets. - 2006.-№17.-P. 227-230.

196. Suzuki H., Marshall B.J., Hibi T. Overview: Helicobacter pylori and ex-tragastric disease // Int J Hematol. - 2006. - №84. - P.291-300.

197. Suzuki T., Matsushima M., Masui A., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized controlled trial // Am J Gastroenterol.- 2005. - №100. - P.1265-1270.

198. Takahashi T., Yujiri T., Shinohara K., et al. Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis of H. pylori-associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Br J Haematol. - 2004. - №124.-P.91-96.

199. Talawalkar JA, Ruymann FW, Marcoux P, Farraye FA. Recurrent thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) as a complication of acute relapsing pancreatitis // Dig Dis Sei 2002;47: P. 1096-1099.

200. Terrault N., Cooper C., Baiart L.A. et al. Phase II randomized, partially-blind, parallel-group study of oral danoprevir (RG7227) with peglFN a-2a (PEGASYS) plus ribavirin in treatment-naive genotype 1 patients with CHC: Results of planned week 12 interim analysis of ATLAS study // Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 29 - November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract 32.

201. Tsung-Ming Chen, Pi-Teh Huang, Ching-Heng Lin, Ming-Hung Tsai, Lien-Fu Lin, Chung-Cheng Liu, Ka-Sic Ho and Jai-Nien Tung Feasibility of Individualized Hepatitis C Treatment in the Real World: Discussion // J. Gastroenter-olHepatol. 2010; 25(1): P. 61-69.

202. Umemura T., Muto H., Tanaka E., Matsumoto A., Ichijo T., Yoshi-zawa K., Akamatsu T., Kiyosawa K. Anti-Helicobacter pylori seropositivity: in-

fluence on severity and treatment response in patients with chronic hepatitis С // Journal of Viral Hepatitis. - 2007. -V. 14:1. - P.48-54.

i

203. Vadhan-Raj S. et al. Recombinant human thrombopoietin attenuates car-boplatin-induced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer // Ann. Intern. Med. — 2000. — 132(5). — P. 364-368.

204. Vannucchi A.M., Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2007. - P. 363-370.

205. Varadarajula S., Ramsey W.H., Israel R.H. Thrombotic thrombocytopenic purpura in acute pancreatitis // J. ClinGastroenterol 2000;31: P. 243-245.

206. Veneri D, Gottardi M, Guizzardi E, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura, Helicobacter pylori infection, and HLA class II alleles // Blood. - 2002. -V. 100. - № 5. - .P. 1925-1927.

207. Wang C.-S., Yao W.J., Wang T.S., Chang T.T., Pesus C. Strong Association of Hepatitis С Virus (HCV) Infection and Thrombocytopenia: Implications from a Survey of a Community with Hyperendemic HCV Infection // Clinical Infectious Diseases. - 2004. - V.39. - P.790-796.

208. Weksler B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis С virus infection and chronic liver disease // Aliment Pharmacol Ther-2007. -№ 26. - Suppl 1. -P.13-19.

209. Wiwanitkit V. Extreme thrombocytosis: what are the etiologies? // Clin-ApplThrombHemost. - 2006. - Vol. 12(1). - P. 85-87.

210. Wolber E-M., Jelkmann W. Thrombopoietin: the novel hepatic hormone //News Physiol. Sci. 2002; 17: P. 6-10.

211. Yano M., Yatsuhashi H., Inoue O., Inokuchi К., Кода M. Epidemiology and long-term prognosis of hepatitis С virus infection in Japan // Gut. — 1993. -№34 (Suppl 2). -P.13-16.

212. Zeuzem S., Berg Т., Moeller B. et al. Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis С // J. Viral Hepat 2009; 16: P. 75-90.

213. Zeuzem S., Nelson D.R., Marcellin P. Dynamic evolution of therapy for chronic hepatitis C: how will novel agents be incorporated into the standard of care? // AntivirTher. 2008; 13: P 747-760.