Клинико-патогентическое обоснование и сравнительная эффективность противовоспалительной терапии легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Деева, Евгения Викторовна

  • Деева, Евгения Викторовна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, ТомскТомск
  • Специальность ВАК РФ14.00.09
  • Количество страниц 157
Деева, Евгения Викторовна. Клинико-патогентическое обоснование и сравнительная эффективность противовоспалительной терапии легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.09 - Педиатрия. Томск. 2009. 157 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Деева, Евгения Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ АТОПИЧЕСКОГО

ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Основы патогенеза атопического дерматита.

1.2.1. Механизмы формирования аллергического воспаления.

1.2.2. Атопический марш.

1.2.3. Состояние кожного барьера при атопическом дерматите.

1.3. Поверхностная гидролипидная пленка кожи и нарушения липидного обмена в патогенезе атопического дерматита.

1.4. Классификация, клинические проявления, критерии диагностики атопического дерматита.

1.5. Оценка степени тяжести клинических проявлений атопического дерматита.

ГЛАВА И. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Одномоментное, ретроспективное, многоцентровое клинико-эпидемиологическое исследование атопического дерматита у детей.

2.1.1. Клинические группы.

2.1.2. Методы исследования.

2.2. Открытое, проспективное, рандомизированное, сравнительное (в параллельных группах) исследование возможности достижения оптимального контроля легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей.

2.2.1. Клинические группы.

2.2.2. Методы исследования.

2.3. Критерии диагностики атопического дерматита.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ОДНОМОМЕНТНОГО, РЕТРОСПЕКТИВНОГО, МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническая характеристика детей, больных атопическим дерматитом, включенных в исследование.

3.2. Особенности фармакоэпидемиологии атопического дерматита у детей (по результатам одномоментного, ретроспективного, многоцентрового клинико-эпидемиологического исследования атопического дерматита у детей).

3.3. Потребление ресурсов здравоохранения и удовлетворенность лечением.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ОТКРЫТОГО, ПРОСПЕКТИВНОГО, РАНДОМИЗИРОВАННОГО, СРАВНИТЕЛЬНОГО (В ПАРАЛЛЕЛЬНЫХ ГРУППАХ) ИССЛЕДОВАНИЯ ВОЗМОЖНОСТИ ДОСТИЖЕНИЯ ОПТИМАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ ЛЕГКОГО И СРЕДНЕТЯЖЕЛОГО АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ.

4.1. Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом, включенных в клинико-фармакологическое исследование.

4.2. Динамика клинико-лабораторных показателей у детей, больных легким и среднетяжелым атопическим дерматитом, на фоне различных фармакотерапевтических режимов.

4.2.1. Оценка клинической эффективности фармакотерапевтических режимов у больных легким и среднетяжелым атопическим дерматитом.

4.2.2. Динамика состояния поверхностной гидролипидной пленки кожи на фоне различных фармакотерапевтических режимов у больных атопическим дерматитом.

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогентическое обоснование и сравнительная эффективность противовоспалительной терапии легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей»

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) является одной из наиболее актуальных проблем в современной аллергологии, что обусловлено, прежде всего, высокой распространенностью заболевания, наличием косметических дефектов, необходимостью длительного использования глюкокортикостероидов для лечения болезни, что сопряжено с низким качеством жизни пациентов, увеличением резистентных к терапии форм болезни, формированием инвалидности. Для разных возрастных групп распространённость АД колеблется от 1% до 20%, а в течение первого года жизни достигает 60% [119]. Однако, несмотря на актуальность проблемы АД, до сих пор в регламентирующих документах не введено понятие «контроля заболевания», а значит, не определена единственно верная цель терапии АД. Отсутствие таких дефиниций сопряжено с неверным соотношением понятий «степень тяжести» и «обострение» болезни.

В большинстве случаев АД является одним из первых клинических проявлений атопии, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями кожи детей. Кожные покровы ребенка раннего возраста не случайно являются "органом-мишенью" аллергической реакции, это связано с гистологией дермы, а также особенностями иммунного ответа кожи на воздействие антигенов внешней среды. При ранней манифестации дерматита у детей в первые 3-4 года жизни риск реализации бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР) составляет 20-30% и возрастает при сочетании с дополнительными факторами-предикторами. Подобная последовательность развития событий четко укладывается в понятие «атопического марша». Очевидна необходимость создания базисной концепции лечения АД, так как в случае купирования самых начальных проявлений болезни появляется возможность остановить аллергическое воспаление в коже, не допустить развития системного воспалительного ответа, а значит формирования «атопического марша».

Современная стратегия терапии АД у детей направлена на снижение активности воспаления в коже и восстановление кожного барьера, что предполагает применение увлажняющих средств, антигистаминных препаратов, топических кортикостероидов (ТКС) [26]. Препараты последней группы оказывают выраженное противовоспалительное действие, но в ряде ситуаций могут приводить к местным и системным побочным эффектам. Однако, использование такого фармакотерапевтического режима у пациентов с дерматитом позволяет быстро и эффективно купировать обострение болезни. Национальная программа по ведению детей, больных АД, регламентирует в случае лёгких и среднетяжёлых проявлений болезни в качестве стартовой терапии использовать нестероидные средства -ингибиторы кальциневрина (Элидел, Пимекролимус крем 1%) [82]. Соблюдение указанных рекомендаций затруднено на современном этапе в реальной клинической практике в связи с отсутствием понятных критериев определения тяжести болезни. Другой проблемой ведения пациентов младшего возраста, страдающих АД, является отсутствие базисной концепции лечения начальных симптомов болезни, которые достаточно часто остаются без внимания со стороны родителей и врачей.

Развитие аллергического воспаления в коже при АД сопровождается не только видимыми морфологическими изменениями кожных покровов, но также и нарушениями липидных компонентов эпидермиса, что является следствием наследственно детерминированной патологии синтеза липидов у таких детей [53, 74, 93, 125]. В этой связи особое внимание уделяется изучению строения и функции кожного барьера, ключевой составляющей которого является поверхностная гидролипидная пленка (ПГЛП) кожи, степень нарушения соотношения липидных компонентов которой характеризует активность аллергического воспаления и может служить инструментом для оценки патогенетической эффективности используемого фармакотерапевтического режима в аспекте достижения оптимального контроля над клиническими проявлениями АД.

Таким образом, в настоящее время разработана эффективная терапия обострений АД. Наряду с этим в существующих согласительных документах отсутствуют четкие положения об альтернативном подходе к ведению пациентов с АД, направленном на долговременную профилактику обострений болезни, предотвращение значимых побочных эффектов и расширение «зоны клинического контроля». В этой ситуации важным является формирование научно-обоснованного мнения относительно эффективности инновационных препаратов, каким является Пимекролимус, в том числе в рамках клинико-фармакологических исследований, соответствующих требованиям качественной клинической практики.

Цель

Установить сравнительную эффективность противовоспалительной терапии легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей с позиции клинико-патогенетического обоснования достижения контроля болезни. Задачи

1. На основании одномоментного, ретроспективного, многоцентрового исследования установить клинико-эпидемиологические характеристики АД у детей.

2. Представить современную структуру фармакотерапии АД у детей в условиях реальной клинической практики путем анализа результатов фармако-эпидемиологического многоцентрового исследования.

3. Провести анализ сравнительной эффективности фармакотерапевтических режимов лечения лёгкого и среднетяжелого АД у детей и оценить возможность достижения контроля болезни.

4. Изучить соотношение липидных компонентов в ПГЛГТ кожи на фоне различных режимов фармакотерапии.

5. Сформулировать понятие контроля легкого и среднетяжелого атопического дерматита у детей раннего и дошкольного возраста с позиции клинико-лабораторных изменений, включая оценку состояния поверхностной гидролипидной пленки кожи.

Научная новизна

Впервые в российской клинической практике проведено Национальное многоцентровое клинико-эпидемиологическое исследование АД у детей. Получены важные результаты относительно клинико-эпидемиологической характеристики дерматита, а именно преобладание пациентов с неконтролируемым течением АД. Проведен анализ структуры фармакотерапии в зависимости от степени тяжести болезни. Выявлено нерациональное использование базисной терапии АД: назначение врачами монотерапии антигистаминными препаратами, увлажняющими средствами, при этом частота применения топических стероидов одинакова у всех детей вне зависимости от тяжести клинических проявлений болезни, что сопряжено с частыми госпитализациями (59,2% пациентов были госпитализированы один и более раз в год), значительным количеством курсов СКС (1,18-3,68 курса/год), применением препаратов с низким профилем эффективности.

Обоснована преимущественная эффективность использования нестероидного селективного ингибитора кальциневрина в лечении легкого АД у детей раннего и дошкольного возраста. Получены доказательства в целом сопоставимой клинической эффективности двух фармакотерапевтических режимов в группе пациентов, страдающих легким АД, при этом на фоне применения Пимекролимуса выявлено достоверно большее, в случае длительного, регулярного аппликационного использования, снижение интенсивности гиперемии, сухости и зуда, при сравнении с ТКС (топические кортикостероиды).

Впервые доказано, что применение нестероидного селективного ингибитора цитокинового воспаления снижает риск ((Ж 1,30; р=0,008) развития обострений при лёгком АД у детей в сравнении с использованием ТКС. Впервые оценена динамика соотношения липидных компонентов ПГЛП при легком и среднетяжелом дерматите у детей на фоне различных фармакотерапевтических режимов. Только у больных легким АД по окончании лечебного периода (20 недель терапии) на фоне применения Пимекролимуса происходит восстановление уровня основных компонентов ПГЛП кожи, сопоставимые с контрольными значениями. Так, достижение контрольных значений получено для фосфолипидов (ФЛ) - снижение до 6%, триацилглицеридов (ТАГ) - повышение до 18,4%, холестерина (X) -повышение до 20,23%.

Практическая значимость

Использование Пимекролимуса в качестве препарата стартовой терапии при начальных симптомах АД (легкий дерматит) следует рекомендовать пациентам раннего и дошкольного возраста, при индексе интенсивности клинических проявлений менее 17 баллов. Соблюдение длительного регулярного аппликационного режима применения Пимекролимуса у больных легким АД снижает вероятность риска развития обострений в 1,3 раза, по сравнению с использованием ТКС, а значит, сокращает потребность в ресурсах здравоохранения.

Определение соотношения основных липидных фракций в составе ПГЛП кожи у детей в динамике на фоне проводимой терапии может быть использовано как дополнительный, объективный критерий оценки эффективности лечения легкого и среднетяжелого АД. Выявленные закономерности восстановления состава ПГЛП могут способствовать разработке новой фармакологической стратегии лечения болезни.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (ОГУЗ «Областная детская больница», г. Томск) и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии городской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров СибГМУ.

Положения, выносимые на защиту

1. Атопический дерматит у детей характеризуется неконтролируемым течением, что сопряжено с нерациональной фармакотерапией болезни: преобладанием монотерапии антигистаминными препаратами, увлажняющими средствами, применением лекарств с низким профилем эффективности, при этом частота использования топических кортикостероидов одинакова при разной тяжести клинических проявлений дерматита, что ассоциировано с низким уровнем контроля над болезнью (частые госпитализации, курсы системных кортикостероидов, высокий уровень потребления ресурсов здравоохранения).

2. Применение нестероидного ингибитора воспаления (Пимекролимус крем 1%) в регулярном аппликационном режиме сопоставимо по эффективности (устранение клинических симптомов, снижение индекса интенсивности клинических проявлений) с топическими кортикостероидами при легком атопическом дерматите у детей раннего и дошкольного возраста. Использование данной фармакотерапевтической стратегии является приоритетным в связи с тем, что вероятность риска развития обострений снижается в 1,3 раза. В случае среднетяжелого атопического дерматита предпочтителен выбор топических кортикостероидов с позиции более выраженной клинической эффективности.

3. Аллергическое воспаление в коже при атопическом дерматите сопряжено с нарушением поверхностной гидролипидной пленки кожи. Применение различных фармакологических стратегий, направленных на купирование воспаления, ассоциировано с уменьшением выраженности симптомов болезни и восстановлением биохимических маркёров воспаления в коже (уровень фосфолипидов, триацилглицеридов, холестерина). Использование Пимекролимуса крема 1% у детей раннего и дошкольного возраста при лёгких проявлениях болезни сопровождается увеличением уровня триацилглицеридов и холестерина, снижением фосфолипидов. В случае среднетяжелого атопического дерматита при разных фармакотерапевтических стратегиях полного восстановления поверхностной гидролипидной пленки кожи не происходит, при этом наилучшие значения, свидетельствующие об изменении соотношения фосфолипидов и триацилглицеридов, зарегистрированы на фоне использования топических кортикостероидов.

Апробоция работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.), на VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), на VII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008), в рамках VIII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученыхпедиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2009), на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007-2009 г.г.), проблемной комиссии по педиатрии. Результаты исследования получили высокую оценку в рамках конкурса научных работ молодых ученых XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г), по итогам которого присвоен диплом I степени.

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Деева, Евгения Викторовна

Выводы

1. Атопический дерматит у детей характеризуется неконтролируемым течением (индекс интенсивности клинических проявлений - 40±3,24). Большинство пациентов страдает эритематозно-сквамозной, эритематозно-сквамозной с лихенификациями и лихеноидной формами болезни (20%, 32,42% и 32,96% соответственно). Различия в распределении по клиническим формам в зависимости от пола отсутствуют.

2. Базисная терапия атопического дерматита в реальной клинической практике является нерациональной и представлена монотерапией антигистаминными препаратами, увлажняющими средствами, а частота применения топических кортикостероидов одинакова при разной тяжести клинических проявлений болезни. Регулярные госпитализации (59,2% пациентов были госпитализированы один и более раз в год), значительное количество курсов системных кортикостероидов (1,18-3,68 курса/год) и визитов к врачу по поводу ухудшения состояния (число запланированных визитов за последний год 3,55±0,19, визитов из-за ухудшения - 1,77±0,1, из-за нежелательных лекарственных явлений - 0,18±0,04) свидетельствуют о неэффективном контроле над болезнью и являются следствием несоблюдения рекомендаций, предложенных согласительными документами.

3. Особенностью регулярного аппликационного применения Пимекролимуса крема 1% является более быстрое и эффективное снижение интенсивности гиперемии (по шкале симптомов), сухости и зуда при легком атопическом дерматите в сравнении с топическими кортикостероидами. Длительное регулярное применение нестероидного селективного ингибитора кальциневрина снижает риск развития обострений при лёгком атопическом дерматите у детей (ОЯ 1,30; р=0,008) в сравнении с использованием топических кортикостероидов.

4. Восстановление соотношения основных липидных компонентов поверхностной гидролипидной пленки кожи отмечено по окончании лечебного периода только у больных легким атопическим дерматитом на фоне применения Пимекролимуса крема 1% (достижение контрольных значений получено для фосфолипидов — снижение до 6%, триацилглицеридов - повышение до 18,4%, холестерина - повышение до 20,23%). При среднетяжелом атопическом дерматите преимущественная клиническая эффективность выявлена на фоне использования топических кортикостероидов, однако, полного восстановления (сопоставимого с контролем) поверхностной гидролипидной пленки не происходит.

5. Контроль атопического дерматита характеризуется отсутствием симптомов болезни, низким индексом интенсивности клинических проявлений (менее 5 баллов), восстановлением соотношения основных липидных компонентов поверхностной гидролипидной пленки кожи, снижением риска развития обострений.

Практические рекомендации

1. Использование Пимекролимуса крема 1% в качестве базисной терапии легкого АД снижает риск развития обострений болезни в 1,3 раза, при сравнении с применением ТКС, в случае соблюдения длительного регулярного аппликационного режима. Назначение данного препарата в качестве стартовой терапии при начальных симптомах АД (легкий дерматит) показано пациентам младшего возраста, при индексе интенсивности клинических проявлений менее 17 баллов.

2. Рекомендовано использование разработанной шкалы симптомов для субъективной оценки интенсивности клинических проявлений родителями ребёнка, больного АД. Регулярное заполнение дневников самоконтроля в соответствии с данной шкалой позволит объективизировать динамику клинических проявлений болезни, что сформирует правильное представление врача о течении АД у пациента и позволит оптимизировать используемую фармакотерапию.

3. В целях оценки эффективности проводимой терапии может быть рекомендовано определение соотношения основных липидных фракций в составе ПГЛП кожи у детей методом тонкослойной хроматографии. При этом более выраженной положительной динамики следует ожидать у пациентов младшего возраста, страдающих легким АД, на фоне использования Пимекролимуса крема 1%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Деева, Евгения Викторовна, 2009 год

1. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров / Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России Москва. - 2008-2009 . - 248 с.

2. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение, профилактика / Научно-практическая программа // Союз педиатров России.: М., 2004. 52 с.

3. Атопический дерматит у детей: клиническая характеристика и этапное лечение / JIM. Огородова, В.К. Пашков, Т.А. Нагаева, Г.П. Филиппов // Томск. 2000. - 100 с.

4. Балаболкин, И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе / И.И. Балаболкин // Consilium Medicum. 1999. — Т. 1. - №6. - С. 251-253.

5. Балаболкин, И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 2003. - №6. - С. 99-102.

6. Баранов, B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Медицинская генетика.- 2004. ТЗ. - №3. - С. 102-112.

7. Баранов. A.A. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации / A.A. Баранов // 2006. 345 с.

8. Вельтищев, Ю.Е. Атоническая аллергия у детей / Ю.А. Вельтишев, О.Б. Святкина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. -Т.40- № 1.-С.4- 10.

9. Вмешательство при атопическом дерматите с целью контроля атопического марша // Приложение к журналу «Аллергия и клиническая иммунология» 2003. - Т. 112. - №6. - 40 с.

10. Вмешательство при атопическом дерматите: современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра / Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России Москва. - 2003. - 96 с.

11. Гинтер, Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика.- 2003.- Т2. №4. - С. 146-156.

12. Гребенюк, В.Н. Атопический дерматит у детей / В.Н. Гребенюк, И.И. Балаболкин // Москва. 1995. - 315 с.

13. Гущин, И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1 - № 1.- С. 76-87.

14. Казначеева, Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами. Практическое руководство для врачей / Л.Ф. Казначеева // Новосибирск. 2002. - 196 с.

15. Кондюрина, Е.Г. Атопический дерматит у детей: современные эпидемиологические тенденции / Е.Г. Кондюрина, Т.А. Филатова, Т.Н. Елкина, В.В. Зеленская, А.В. Лиханов // Бюллетень СО РАМН. 2004. -№ 1. - С.

16. Коростовцев, Д.С. Индекс SCORAD объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при АД / Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова, В. А. Ревякина, И. А. Горланов // Аллергология. - 2000. - № 3. - С. 39-43.

17. Короткий, Н.Г. Наружная терапия атопического дерматита. / Н.Г. Короткий, А.А.Тихомиров, Б.Н.Гамаюнов // Consilium Medicum. 2006. -Т.8 - №1. — С. 46-48.

18. Короткий, Н.Г. Современные подходы к повышению клинической эффективности терапии и реабилитации детей, больных атопическим дерматитом. / Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов // Consilium Medicum. 2005. - 7 (3): 173-5.

19. Короткий, Н.Г. Атопический дерматит у детей / Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров и др. // Тверь: ООО "Издательство "Триада". 2003.

20. Кунгуров, Н.В. Опыт применения крема Элидел в терапии атопического дерматита у детей и взрослых / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфес и др. // Российский медицинский журнал. 2004. - Т. 12 -№4. - С. 22-27.

21. Локшина, Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний./ Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Педиатрия. — 2006. -№з. С. 87-91.

22. Огородова, JI.M. Эффективность декспантенола комплексном лечении атопического дерматита у детей / Л.М. Огородова, Т.А. Нагаева, Л.В. Ходкевич // Педиатрическая фармакология. 2003. - Т.1 - №3 - с. 5456.

23. Огородова, Л.М. Атопический дерматит у детей: зона клинического контроля / Л.М. Огородова, И.А. Деев, Е.В. Деева // Вопросы современной педиатрии. 2007. - Т.6. - №6. - С.64 - 69.

24. Огородова, Л.М. Значение генетических предикторов для первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом / Л.М. Огородова, О.С. Федорова, Е.Ю. Брагина, М.Б. Фрейдин // Педиатрия. 2005. - №6 - С.46.

25. Огородова, Л.М. Факторы риска астмы / Л.М. Огородова, Н.Г. Астафьева // Consilium Medicum. 2001. - Приложение. - С. 4-8.

26. Остришко, В.В. Диагностика и коррекция пограничных психических расстройств у больных атопическим дерматитом / В.В. Остришко, О.Л.

27. Иванов, B.C. Новоселов, Д.Б. Колесников // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - №2. - С. 34-37.

28. Ревякина, В.А. / Атопический дерматит: роль цитокинов в механизмах развития / В.А. Ревякина, Д.С. Коростовцев // Аллергология. — 2000. — №1. С. 40-48.

29. Ревякина, В.А. Атопический дерматит у детей: роль современных наружных средств в комплексной терапии / В. А. Ревякина // Consilium Medicum. — 2008. — Т.З №1, приложение . — С. 53-57.

30. Ревякина, В.А. Атопия и атопические заболевания у детей / В. А. Ревякина // Consilium medicum. — 2001. — Том 3. №4 . — С. 188-190.

31. Ревякина, В.А. Влияние питания на развитие аллергической патологии у детей из группы высокого риска развития аллергических заболеваний / В.А. Ревякина, Т.А. Филатова и др. // Вопросы современной педиатрии. — 2005. Т.4. - №2 - С.26-30.

32. Ревякина, В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии / В.А. Ревякина // Consilium medicum. 2004. - Т.6 - № 1, приложение. - С. 27.

33. Румянцев, А.Г. Атопический дерматит у детей: современные концепции патогенеза и терапии / А.Г. Румянцев, В.М. Делягин // Руководство для практических врачей. Москва. — 2004. — 68 с.

34. Сидоренко, О.С. Патогенетическое обоснование комплексной терапии АД у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2007. — 24 с.

35. Смолкин, Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита у детей/ Ю.С. Смолкин, A.A. Чебуркин, В.А. Ревякина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - №3 - С.25-29.

36. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра / Согласительный документ ассоциации детских аллергологов иммунологов России. - М., 2004. — 96 с.

37. Теличко, Т.В. Некоторые аспекты патогенеза атопического дерматита / Т.В. Теличко // Дерматология и венерология. 2001. - №4(14) - С. 14-18.

38. Феденко, Е.С. Атопический дерматит: Обоснованием поэтапного подхода к терапии / Е.С. Феденко // Consilium Medicum. — 2001. Т.З -№4.-С. 176-183.

39. Федорова, О.С. Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом: Автореф. дисс. канд. мед. наук.— Томск, 2005.— 23 с.

40. Ходкевич, JI.B. Структура и функции поверхностной гидролипидной пленки кожи при атопическом дерматите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2003. - 24 с.

41. Ходкевич, JI.B. Структурно-функциональная характеристика поверхностной липидной пленки кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом / Л.В. Ходкевич, Т.А. Нагаева, Д.Л. Чухнова и др. // Бюллетень Сибирской медицины . — 2002. — Т. 1 №3 . — С. 5761.

42. Эфендиева К.Е. Эффективность и безопасность 1% крема Пимекролимуса у детей с атопическим дерматитом / К.Е. Эфендиева, Ю.Г. Левина, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. 2009. - Том 6. - №1. - С. 30-36.

43. Abramovits W. Atopic dermatitis / W. Abramovits // J Am Acad Dermatol. -2005. Jul;53(l Suppl l):S86-93.

44. Akhavan, A. The treatment of atopic dermatitis with systemic immunosuppressive agents / A. Akhavan, D. Rudikoff // Clin Dermatol. — 2003.- May-Jun;21 (3):225-40.

45. Benn, CS. Breastfeeding and Risk of Atopic Dermatitis, by Parental History of Allergy, during the First 18 Months of Life / CS Benn, J Jan Wohlfahrt, P Aaby // American Journal of Epidemiology. 2004. - 160:217-223.

46. Beyer, K. Genetics markers associated with atopic dermatitis / K Beyer et al. // Pediatr Allergy Immunol. 2001. - 12:154-8.

47. Beyer, K. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13q 12-14 and 5q 31-33 markers/ K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff, B. Bjorkstein, Huang S.K, K.C. Barnes // J Invest Dermatol. 2000.-115-P. 906-908.

48. Borres, MP. Peripheral blood eosinophils and IL-4 in infancy in relation to the appearance of allergic disease during the first 6 years of life/ MP Borres, B Bjorksten // Pediatr Allergy Immunol. 2004. - Jun;15(3):216-20.

49. Bos, J.D. The skin barrier, atopic dermatitis and allergy: a role for Langerhans cells? / J.D. Bos, S. Smitt, J.H. Harper // Trends Immunol. 2007. -Jul;28(7):294-8.

50. Bos, J.D. Pathogenesis of atopic eczema / ML Kapsenberg, JH Smitt // Lancet. 1994. - May 28;343(8909): 1338-41.

51. Brenninkmeijer, EE. Clinical differences between atopic and atopiform dermatitis / EE Brenninkmeijer, PI Spuls, CM Legierse, R Lindeboom, JH Smitt, JD Bos // J Am Acad Dermatol. 2008. - Mar;58(3):407-14.

52. Buffum, WP. Prognosis of atopic dermatitis in childhood / WP Buffum, GA Settipane // Am J Dis Childhood. 2003. - 112: 214-7.

53. Bukantz, S. C. IgE immediate hypersensitivity / S. C. Bukantz, R. F. Lockey // Atopia and bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. - Boston: Little Brown. - 1997. -Ch. 8. - P. 89-101.

54. Charman, C.R. Measuring Atopic Eczema Severity Visually. / C.R. Charman, A.J. Venn et al. // Arch. Dermatol. 2005. - Vol.141. - P. 1146-1151.

55. Coleman, R.Chromosome 11 q 13 and atopy underlying atopic eczema / R. Coleman, R.C. Trembath, J. Harper // Lancet. 1993. - 341:1121 -1122.

56. Cookson, W. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci / W Cookson, B Ubni, R Lawrence, GR Abecalis et al. // Nat Genet. 2001. - 27:372-3.

57. Cookson, WO. Maternal inheritance of atopic IgE responsiveness on chromosome 1 lq / WO Cookson, RP Young, AJ Sandford // Lancet. 1992. -340:381-4.

58. D'Amato, G. Urban air pollution and plant-derived respiratory allergy / G. D'Amato // Clin Exp Allergy.-2000.-30.-P.36-40.

59. Di Nardo, A. Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis / A. Di Nardo, P. Wertz, A. Giannetti, S. Seidenari // Acta Derm Venereol. 1998.- Jan;78(l):27-30.

60. Elias, PM. Skin barrier function / PM. Elias // Curr Allergy Asthma Rep. -2008. Jul;8(4):299-305.

61. Elliott, BE. The experiences of mothers caring for a child with severe atopic eczema / BE Elliott, K Luker // J Clin Nurs. 1997. - May;6(3):241-7.

62. Ely, H. Human phenotypes; the atopic and seborrheic: Part II / H. Ely // Cutis. 1997.-59: 13-18.

63. ETAC. Early Treatment of the Atopic Child. The complete results / The UCB Institute of Allergy. 2001.

64. European Academy of Allergology and Clinical Immunology/ American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/ PRACTELL Consensus Group, 2006.

65. Fartasch, M. Epidermal barrier in disorders of the skin / M. Fartasch // Microsc Res. Tech. 1997; 38: 361 - 72.

66. Fowler, J. Improvement in pruritus in children with atopic dermatitis using pimecrolimus cream 1% / J Fowler, A Johnson // Cutis. 2007. -Jan;79(l):65-72.

67. Galli, E. Atopic dermatitis: molecular mechanism, clinical aspects and new therapeutical approaches / E Galli, R Cicconi, P Rossi et al. // Curr.Mol.Med. 2003; 111(5): p. 127-138.

68. Gao, P.S. Genetic aspects of asthma and other atopic disorders / P.S. Gao, P.S. Huang // Panminerva Med. 2004. - Vol. 46. - P. 121-134.

69. Girolomoni, G. The role of ceratinocytes in the pathogenesis of atopic dermatitis / G Girolomoni // J Am Acad Dermatol. 2002; 45: 25-8.

70. Goldsmith, LB. The effect of solvent extraction on the lipids of the stratum corneum in relation to observed immediate whitening of the skin / LB Goldsmith, SE Friberg // Contact Dermatitis. 1988. - Nov;19(5):348-50.

71. Grewe, M. A role for Thl and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis / M Grewe, E Schopf// Immunology Today. 1998;19:359-361.

72. Gustafsson, D. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective follow-up to 7 years of age / D Gustafsson, O Sjoberg, T Foucard // Allergy. 2000. - 55. - P. 240-245.

73. Hamid, Q. In vivo expression of interleukin 12 and interleukin 13 in atopic dermatitis / Q Hamid // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 225 - 31.

74. Hanifin, JM. Diagnostic features of atopic dermatitis. / JM Hanifin, G Rajka// Acta Derm Venereol. 1980;92:44-7.

75. Hanifin, JM. Guidelines of care for atopic dermatitis / JM Hanifin, KD Cooper // J Am Acad Dermatol. 2003 In press

76. Hansen, L.G. Cord blood IgE. Prediction of atopic disease / L.G. Hansen, A. Host, S. Halken et al. // Allergy. 1992. - Vol. 47. - P. 3497-3503.

77. Hashiro, M. Anxiety, depression and psychomatic symptoms in patients with atopic dermatitis: comparison with normal controls and among groups of different degrees of severity / M Hashiro, M Okumura // J Derm Science. -1997; 14:1:63-67.

78. Helton, DR. Pharmacokinetic profiles in rats after intravenous, oral, or dermal administration of dapsone / DR Helton, DW Osborne, SK Pierson, MH Buonarati, RA Bethem // Drug Metab Dispos. 2000. - Aug;28(8):925-9.

79. Herrick, SA. Th2 responses induced by epicutaneous or inhalational protein exposure are differentially dependent on IL-4 / SA Herrick, H MacLeod, E Glusac, RE Tegelaar, K Bottomly // J Clin Invest. 2000; 105: 765-75

80. Holleran, WM. Epidermal sphingolipids: metabolism, function, and roles in skin disorders / WM Holleran, Y Takagi, Y Uchida. // FEBS Lett. 2006. -Oct 9;580(23):5456-66.

81. Holleran, WM. Sphingolipids of skin: function and roles in allergic diseases / WM. Holleran, Y. Takagi, Y. Uchida // J Clin Immunol. 2006. - Oct 9;580(23):5456-66.

82. Hoppu, U. Breast milk fatty acid composition is associated with development of atopic dermatitis in the infant / U Hoppu, M Rinne, AM Lampi, E Isolauri // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005. - Sep;41(3):335-8

83. Huang, J.C. IL-5 and eosinophils in atopy: time for a new paradigm / J.C. Huang, M. Martinez-Moczygemba, A. P. Nguyen, D. P. Huston // Therapeutic targets of inflammation / edited by D. P. Huston, T. Eissa. New York: Marcel-Dekker, 2003. - P. 495-518.

84. Iarche, M. The role of T-lymphocytes in the pathogenesis of atopy / M Iarche, DS Robinson, A Kay // J Allergy Clin Immunol. 2003.

85. Imokawa, G. Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis: an etiologic factor in atopic dry skin? / G Imokawa, A Abe, K Jin, Y Higaki, M Kawashima // J Invest Dermatol. 1991. - Apr;96(4):523-6

86. Igunawa, H. Level of lipids in stratum corneum of atopic skin a main disorder of pathogenesis of atopic dermatitis / H Igunawa // J Clin Immunol. — 2007.- Sep;45(4): 126-12.

87. Jenerowicz, D. Peripheral blood eosinophilia in atopic dermatitis / D. Jenerowicz, M. Czarnecka-Operacz, W. Silny // Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2007. - Jun;16(2):47-52.

88. Jong, M.H. / Randomised controlled trial of brief neonatal exposure to cow's milk on the development of atopy / M.H. Jong, V.T.M. Linden // Arch. Dis. Child. 1998.-N79.-P. 126-130.

89. Kajiyama, Y. IL-2-induced IL-9 production by allergen-specific human helper T-cell clones / Y Kajiyama, M Umezu-Goto, N Kobayashi, K Takahashi, Y Fukuchi, A Mori // Int Arch Allergy Immunol. 2007.

90. Kalthoff, FS. Pimecrolimus does not affect the differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells, in contrast to corticosteroids / FS. Kalthoff, J Chung, P Musser, A Stuetz // Clin Exp Immunol. -2003. Sep;133(3):350-9.

91. Kaltoff, F. Pimecrolimus inhibits upregulation on 0X40 and synthesis of inflammatory cytokines upon secondary T cell activation by allogeneic dendritic cell / F Kaltoff// Clin Exp Immunol. 2002. - 141: 264-73.

92. Kay, A. B. Eosinophils and cytokines / A. B. Kay // ECACI-95 / Ed. by A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

93. Kay, J. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population / J Kay, DJ Gawkrodger, M Mortimer // J All Clin Immunol. 2006. -17:568-78

94. Kulig, M. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life / M Kulig, R Bergmann, U Klettke, V Wahn, U Tacke // J Allergy Clin Immunol. 1999;I03:1173-9.

95. Lapidus, CS. Atopic dermatitis / CS Lapidus, PJ Honig // Pediatr Rev. 1994; 15:327-32.

96. Lau, S. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS)/ S Lau, R Nickel, B Niggermann, C Gruber // Paediatr Pespir Rev. 2002. - 3. - P. 265-272.

97. Lawson, V. The family impact of childhood atopic dermatitis: the Dermatitis Family Impact Questionnaire / V Lawson, MS Lewis-Jones, AY Finlay, P Reid, RG Owens // Br J Dermatol. 1998. - Jan;138(l):107-13.

98. Lebwohl, M. Impaired skin barrier function in dermatologie disease and repair with moisturization. / M Lebwohl, LG Herrmann // Cutis. 2005. - Dec;76(6 Suppl):7-12.

99. Leung, D. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases / D. Leung //J All Clin Immunol. 1995; 96: 302.

100. Leung, D. Pathogenesis of atopic dermatitis II D. Leung // J All Clin Immunol. 1999;104:99-108.

101. Leung, D.Y. Atopic dermatitis and immune system: the role of superantigens and bacteria / D Leung // J Am Acad Dermatol. 2001. - 45.- P. 13-16.

102. Leung, D.Y. New insights into atopic dermatitis / D.Y. Leung, M. Boguniewicz // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113, N 5. - P. 651-657.

103. Morar, N. The genetics of atopic dermatitis / N Morar, SA Willis-Owen, MF Moffatt, WO Cookson // J Allergy Clin Immunol. 2006. - Sep;l 18(3):559.

104. Novak, N. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis / N Novak, T Bieber // J Allergy Clin Immunol. 2003. - 112 (6 suppl): S.128-S139.

105. Ong, PY. Immune dysregulation in atopic dermatitis / PY Ong, DY Leung // Curr Allergy Asthma Rep. 2006. - Sep;6(5):384-9.

106. Papp, K. Effect of pimecrolimus cream 1% on the long-term course of pediatric atopic dermatitis / K Papp, D Staab ; Multicentre Investigator Study Group // Int J Dermatol. 2004. - Dec;43(12):978-83.

107. Pitt, M. A cost-utility analysis of pimecrolimus vs. topical corticosteroids and emollients for the treatment of mild and moderate atopic eczema/ M Pitt, R Garside, K Stein // Br J Dermatol. 2006. - Jun; 154(6): 1137-46.

108. Proksch, E. The role of skin barrier in pathogenesis of atopic dermatitis / E Proksch, JM Jensen // Br Immunol J. 2008. - Sep;43(3): 159-69.

109. Proksch, E. Skin barrier function, epidermal proliferation and differentiation in eczema./ E Proksch //J Dermatol Sci. 2006. - Sep;43(3): 159-69.

110. Raneé, F. New visions for atopic eczema: an iPAC summary and future trends / F Raneé, M Boguniewicz, S Lau // Pediatr Allergy Immunol. 2008. -Aug; 19 Suppl 19:17-25.

111. Reid, P. Sleep difficulties and their management in preschoolers with atopic eczema / P Reid // Clin Exp Dermatol. 1995. - Jan;20(l):38-41.

112. Rhodes, H.L. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty-two-year follow-up of wheeze and atopic status/ H Rhodes, R Sporik // Am J RespirCrit Care Med.-2002. 165. - P. 176-180.

113. Ricci, G. Role of topical calcineurin inhibitors on atopic dermatitis of children / G Ricci, A Dondi, A Patrizi // Curr Med Chem. 2007. - 14(14): 1579-91.

114. Robinson, D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50 - 61.

115. Roitt, I. M. Immunology. //1. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999.

116. Romagnani, S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

117. Rosenwasser, L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes, IL-4, IL-9, TGF-betal, for atopy and asthma / L.J. Rosenwasser // Int. Arch. Allergy Immunol. 1999. - Vol. 118. - P. 268-270.

118. Ross, St,C. Childhood atopic eczema / St Ross // BMJ.-2002.-Vol.324.-P.1376-1379.

119. Rullo, VE. Severity scoring of atopic dermatitis: a comparison of two scoring systems / VE Rullo // Allergol Immunopathol (Madr). 2008.- Jul-Aug;36(4):205-11.

120. Sampson, H. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy / H. Sampson // J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6.

121. Schafer, T. Association between severity of atopic eczema and degree of sensitization to aeroallergens in schoolchildren / T. Schafer, J. Heinrich, M. Wjst, H. Adam, J. Ring // J Allergy Clin Immunol. 1999. - 104; 1280-4.

122. Schmid Ott, G. Levels of circulating CD8+ T-lymphocytes, natural killer cells, and eosinophils in patients with atopic dermatitis / G Schmid - Ott, B Jaeger, C Adatnek// J Allergy Clin Immunol. - 2001. - 107: 171-7.

123. Schultz Larsen, FV. Atopic dermatitis in a population based twin series. Concordance rates and heritability estimation / FV Schultz Larsen, NV Holm //Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1985.- 114:159.

124. Sicherer, SH. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects in 2008 / SH Sicherer, DY Leung // J Allergy Clin Immunol. 2009. - Feb; 123(2):319-27.

125. Silny, W. The new scoring system for evaluation of skin inflammation extent and severity in patients with atopic dermatitis / W Silny, M Czarnecka-Operacz, P Silny // Acta Dermatovenerol Croat. 2005. - 13(4):219-24.

126. Simon, D. Increased lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-alpha, interferon-gamma and interleukin-10 production in atopic dermatitis / D Simon // Br J Dermatol. 2007. - Sep;157(3):583-6. Epub 2007 Jun 26.

127. Sohn, MH. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis / MH Sohn, JS Song // J Pediatr. 2007. -Jan;150(l):106-8.

128. Spergel, J.M. Atopic dermatitis and the atopic march / J.M. Spergel, A.S. Paller//Allergy Clin.Immunol. 2003. - 112 (6 Suppl.): p. 118-127.

129. Sugiura, H. An open study of a lotion formulation to improve tolerance of tacrolimus in facial atopic dermatitis / H Sugiura, M Uehara // Br J Dermatol. 2001.- Nov;145(5):795-8.

130. Trautmann, A. The differential fate of cadherins during T-cell-induced keratinocyte apoptosis leads to spongiosis in eczematous dermatitis / A Trautmann, F Altznauer // J Invest Dermatol. 2001.

131. Vavrova, K. Ceramide analogue 14S24 selectively recovers perturbed human skin / K Vavrova, A Hrabalek// Br J Dermatol. 2007. - Oct; 157(4):704-12.

132. Vickery, BP. Skin barrier function in atopic dermatitis / BP Vickery // Curr Opin Pediatr. 2007. - Feb;19(l):89-93.

133. Vourc'h-Jourdain, M. Patient-oriented SCORAD: a self-assessment score in atopic dermatitis. A preliminary feasibility study / M Vourc'h-Jourdain, S Barbarot, A Taieb, T Diepgen // Dermatology. 2009. - 218(3):246-51.

134. Wagelie-Steffen, A. Eosinophilic disorders in children/ A Wagelie-Steffen, SS Aceves // Curr Allergy Asthma Rep. 2006. - Nov;6(6):475-82.

135. Werfel, T. Eczematous reactions to food in atopic eczema: position paper of the EAACI and GA2LEN / T Werfel, B Ballmer-Weber, PA Eigenmann, B Niggemann, F Ranee, K Turjanmaa // Allergy. 2007. - Jul;62(7):723-8.

136. Williams, HC. What's new in atopic eczema? An analysis of the clinical significance of systematic reviews on atopic eczema published in 2006 and 2007 / HC Williams // Clin Exp Dermatol. 2008. - Nov;33(6):685-8.

137. Wittkowski, A. Illness perception in individuals with atopic dermatitis / A Wittkowski, HL Richards // Psychol Health Med. 2007. - Jul;12(4):433-44.

138. Woilenberg, A. Atopic dermatitis: pathogenetic mechanism / A Woilenberg, S Kraft, T Oppel, T Bieber//Clin Exp Dermatol. 2005.- 25:530-4.

139. Worldwide variation in prevalence of symptoms or asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema / ISAAC // Lancet. 1998. - Vol. 351. -P. 1225-1232.

140. Wuthrich, B. Atopische Dermatitis / B Wuthrich // Ther. Umsch. 1996 -Bd.51. - h.l -S.45-54.

141. Wuthrich, B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis / B Wuthrich // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. - 83:p. 464-^470.

142. Wuthrich, B. Serum IgE in atopic dermatitis: relationship to severity of cutaneous involvement and course of disease as well as coexistence of atopic respiratory diseases/ B Wuthrich // Clin Allergy. 1978. - 8. - P. 241-248.

143. Yabuhara, A. Th2-polarised immunological memory to inhalant allergens in atopics is established during infancy and early childhood / A Yabuhara, C Macaubas, S.L Prescott //Clin Exp Allergy. 1997.- 27: 1261-1269.

144. Yamamoto, A. Stratum corneum lipid abnormalities in atopic dermatitis / A.Yamamoto, S. Serizawa // Arch Dermatol Res. 1991/ - 283(4):219-23.

145. Zuberbier, T. The ascomicin macrolactam pimecrolimus is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils / T Zuberbier // J Allergy Clin Immunol. 2003. - 108:275-80.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.