Клинико-патохимические, иммунологические изменения и их терапевтическая коррекция у больных эпилепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Зиньковский, Константин Александрович

• Зиньковский, Константин Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зиньковский, Константин Александрович

Введение

Глава I. Обзор литературы

Основные патогенетические механизмы эпилепсии

1.1 .Нейропатофизиологические аспекты патогенеза эпилепсии

1.2. Нейрохимические аспекты патогенеза эпилепсии

1.3. Иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии

1.4. Классификация эпилепсии

1.5. Основы диагностики и методы исследования при эпилепсии

1.6. Современные принципы и направления лечения эпилепсии.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Глава III. Данные о клинических, патохимических, иммунологических нарушениях и их терапевтическая коррекция у больных эпилепсией.

3.1. Клинико- неврологические расстройства у обследованных больных

3.2. Клинико-психопатологические нарушения у обследованных больных

3.3.Результаты ЭЭГ- исследования

3.4. Результаты патобиохимических и иммунологических исследований

3.4.1. Показатели изменения обмена ФЛ у больных эпилепсией при различных типах течения заболевания

3.4.2. Показатели уровней аутоантител к белкам мозга у больных эпилепсией при различных типах течения заболевания

3.5. Оценка биохимических, иммунологических изменений и клинического состояния при терапии кортексином

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патохимические, иммунологические изменения и их терапевтическая коррекция у больных эпилепсией»

Актуальность проблемы. Согласно «Терминологическому словарю по эпилепсии» (ВОЗ, Женева, 1975), эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, характеризующееся повторными эпилептическими припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождающимися разнообразными клиническими и параклиническими симптомами. При этом припадки не должны быть следствием текущего заболевания головного мозга (опухоль, менингоэнцефалит, абсцесс и др.), в этих случаях они расцениваются как эпилептический синдром (Карлов В.А., 2001). В определении экспертов Международной противоэпилептической лиги (International leaque antiepileptigue - ILAE), представленном в новом глоссарии эпилепсии, - это состояния, характеризующиеся повторными (2 или более) эпилептическими припадками, не спровоцированными какими-либо непосредственными причинами.

Распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 5-10 случаев на 1000 населения, а заболеваемость - 50 на 100 000 населения в год. Эпилепсию диагностируют у 1-3% населения, на том или ином отрезке своей жизни ею страдают по меньшей мере 100 млн. человек (Жариков Н.М., 1977; Карлов В.А., 1990, 2001, 2003; Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996; Марсон А., 2003). Эпилепсия - самое распространенное из серьезных мозговых расстройств: в Западной и Центральной Европе эпилепсией болеют 6 млн. человек, 15 млн. будут страдать эпилепсией в какой-то период их жизни (Европейская декларация по эпилепсии, 1998; цит. по Л.Р.Зенкову, 2002). В России точных данных о распространенности эпилепсии пока нет: для получения реальных цифр требуется завершение работы по Всероссийскому регистру больных эпилепсией. По ориентировочным данным, популяция больных эпилепсией в нашей стране составляет свыше 800 тыс., а заболеваемость за 5 лет (1997 - 2001гг.) увеличилась на 38,3% (Федин А.И.,

2003). В настоящее время эпидемиологические исследования в ряде регионов продолжаются Российской противоэпилептической лигой под руководством Е. И. Гусева и А. Б. Гехт.

Медико-социальная значимость проблемы обусловлена и тем, что среди больных эпилепсией значительна доля лиц трудоспособного возраста, большая часть которых не получает адекватного лечения (Гехт А.Б., 2000). У 10-30% пациентов в наиболее развитых странах и до 60-90% в России не удается добиться контроля над припадками и адекватной социальной адаптации, что приводит к росту прямой стоимости эпилепсии и непрямых затрат, обусловленных трудовой незанятостью, потерями рабочего времени, связанными с болезнью, травматизмом, аварийностью, социальными проблемами, и составляющих 50-70% от прямых расходов. По ориентировочным оценкам, только прямая годичная стоимость эпилепсии для России составляет 134 млн. долларов США, а непрямые затраты - не менее 4 миллиардов рублей в год (Зенков JI.P., 2002, 2003). Таким образом, высокие показатели заболеваемости эпилепсией, тяжесть ее основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому, прогрессирующему течению и нарушениям психики, известная резистентность к терапии ставят эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (Громов С.А., Лобзин B.C., 1993; Гусев Е.И. с соавт., 1994; Громов С.А. с соавт., 1995; В.А.Карлов, 2003).

Несмотря на то, что клиническая картина различных видов эпилепсии в настоящее время описана достаточно подробно, многие аспекты патогенеза, диагностики и лечении этого заболевания остаются недостаточно изученными. В настоящее время общепризнано, что патофизиологической основой заболевания является эпилептизация нейронов серого вещества мозга и формирование эпилептического очага (ЭО), состоящего из определенного количества так называемых эпилептических нейронов, патогномоничной чертой которых является пароксизмальный деполяризационный сдвиг их мембранного потенциала. Именно эпилептические нейроны, характеризующиеся нестабильностью мембран и выраженной тенденцией к их деполяризации, продуцируют гиперсинхронные эпилептические разряды, без чего невозможны дальнейшие стадии эпилептогенеза (Степанова Т.С., Грачев К.В., 1968, 1971; Карлов В.А, 1990; Зенков J1.P., 2002). Во всех этих патофизиологических процессах существенную роль играют нейрохимические сдвиги, включающие в себя нейротрансмиттерные расстройства, патобиохнмическне каскады, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), дестабилизацию нейрональных мембран, нарушение ионного гомеостаза и метаболизма нервных клеток, дефицит нейротрофического обеспечения нейронов, способствующий их эпилептизации (Поздеев В.К., 1981; Зенков JI.P., 2001; Meldrum B.S., 1982). Наибольшее внимание в настоящее время уделяется нейротрансмитерным нарушениям при эпилепсии - избыточному выбросу глутамата из глутаматергических нейронов ЭО в экстрацеллюлярное пространство, что приводит к перевозбуждению глутаматных АМРА — рецепторов, тесно связанных с гипервозбудимостыо нервных клеток и изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также активации ПОЛ и повреждению нейрональных мембран, которое в свою очередь индуцирует продукцию аутоантител к глутаматным АМРА — рецепторам нервных клеток. Избыточная продукция аутоантител к глутаматным рецепторам способствует вовлечению в эпилептический процесс соседних нейронов с развитием дестабилизации и деструкции нейрональных мембран и поддержанию процесса эпилептизации головного мозга (Громов С.А. и соавт., 1997; Одннак М.М. с соавт., 1996, 1997; Дамбинова С.А. с соавт., 2001).

Несмотря на то, что изменения нейрональных мембран являются одним из центральных механизмов повреждения мозга при эпилепсии, многие аспекты мембранной патологии, особенно обмен фосфолипидов (ФЛ), у этой категории больных остаются недостаточно изученными. Между тем именно ФЛ, составляя важнейшую структурно-функциональную часть клеточных мембран, активно участвуют в метаболизме, трансмембранном транспорте ионов, в первую очередь кальция, а также в поддержании внутриклеточного гомеостаза и оптимального уровня функционирования нервных клеток (Крепе Е.М.; 1981; Берридж М.Дж., 1985; Зиньковский А.К., 1992-2001; Каргаполов А.В., 1996; Узбеков М.Г., 2001; Bishop W., 1988; Gunderman К., 1993).

Недостаточно изученными остаются и иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии, что сдерживает разработку и внедрение в клиническую практику новых информативных методов диагностики, патогенетической терапии и прогнозирования течения этого заболевания. Пока не получило должного развития новое направление в изучении аутоиммунных расстройств при эпилепсии — исследование идиотипических и антиидиотипических аутоантител (аАТ) белкам нервной ткани: уровни аАТ к этим мозгоспецифическим антигенам, их патогенетическая и диагностическая значимость нуждаются в дальнейшем исследовании (Полетаев А.Б., 1988; Морозов С.Г., 1996, 1997; Полетаев А.Б. с соавт., 2002). Это связано с тем, что в последние годы активно изучается роль не только нейронов, но и нейроглии в патогенезе эпилепсии. Доказано, что повреждение астроцитарной глии приводит к активации глутаматергических нейронов, развитию глутамат-кальциевого каскада, гипофункции ГАМК-ергических нейронов и формированию ЭО, который клинически проявляется судорожными припадками (Завалишин И.А.', Захарова М.Н., 1996). Изучение аАТ к глиоспецифическнм белкам важно для понимания механизмов повреждения при эпилепсии астроцитарной глии и ГЭБ, а также совершенствования способов лечения этого заболевания. Известно, что современная стратегия лечения эпилепсии предусматривает внедрение в клиническую практику новых антиэпилептических препаратов (АЭП), которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие. К числу таких АЭП относятся ламотриджин и топирамат, которые успешно применяются и при фармакорезистентных эпилепсиях (Карлов

В.Л., 2001,2002; Карлов В.А. с соавт., 2000; Лобов М.А., Борисова М.Н, 2003; Мухин K.IO. с соавт., 2003; Федин А.И., 2003). Однако ущипывая высокую стоимость новых АЭП с возможным нейропротекторным действием, в нашей стране изучается клиническая эффективность при эпилепсии более доступных отечественных нейрометаболических средств: олифен, N — ацетилцистеин, никотинамид, пептидные регуляторы и др. (Ахундов Р.А. с соавт., 1992; Михайленко А.А. и соавт., 1992; Захаров В.В., Яхно В.В., 2003). Поэтому уточнение клинической эффективности и оценка мембранопротекторного действия современных пептидных регуляторов полимодального действия (кортексин,( имунофан и др.) в комплексном лечении больных эпилепсией представляются целесообразными с точки зрения оптимизации патогенетической терапии.

Цель исследования Изучение диагностической значимости и патогенетической роли изменения уровней сывороточных фракций мембранных фосфолипидов и аутоантител к белкам мозга при различных типах течения височной эпилепсии и обоснование целесообразности использования пептидного регулятора кортексина для коррекции выявленных метаболических и иммунологических расстройств.

Задачи исследования

1. Уточнить особенности неврологических, когнитивных и психо. патологических расстройств у больных с различными типами течения височной эпилепсии.

2. Исследовать содержание фракций фосфолипидов - сфингомиелинов (СФМ) и фосфатидилхолинов (ФХ) в сыворотке крови больных эпилепсией.

3. Определить уровни сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белку мозга S 100b, глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), фактору роста нервов (NGF), фракции мембранных протеинов мозга (МР-С) при различных типах течения эпилепсии.

4. Выяснить значимость изучаемых патобиохимических и иммунологических ' нарушений в формировании различных вариантов течения эпилептического процесса.

5. Оценить целесообразность применения пептидного биорегулятора кортексина для коррекции выявленных патобиохимических и иммунных нарушений.

Научная новизна

На основании результатов комплексного обследования больных уточнены некоторые метаболические и иммунологические характеристики типов течения эпилепсии (медленнопрогредиентный, среднепрогредиентный и прогредиентный). Показано, что одним из существенных звеньев метаболических нарушений при эпилепсии является изменение гомеостаза основных фракций ФЛ мозга - сфингомиелинов и фосфатидилхолинов; установлена зависимость содержания этих фракций в сыворотке крови больных от типов течения заболевания. Обоснована возможность оценки степени дестабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией по показателям поглощения инфракрасного излучения кровыо больных, отражающим состояние химических связей фосфолипидных и белковых фракций, входящих в состав клеточных мембран. Установлены различия уровней сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белкам мозга у здоровых лиц и больных эпилепсией с наличием у последних иммунологического дисбаланса (нарушения соотношения первичных аАТ и их «функциональных противовесов» -антиидиотипических антител). Показано, что наиболее высокие уровни аАТ к GFAP, МР-С и SlOOb в сочетании с дисбалансом в системе аАТ — АИАТ характерны для прогредиентного типа течения височной эпилепсии. Установлено мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие пептидного биорегулятора кортексина при эпилепсии.

Практическая значимость

Уточнение патобиохимических и иммунологических характеристик типов клинического течения эпилепсии расширяет возможности диагностики и целенаправленной патогенетической терапии этого заболевания. Показана целесообразность использования в клинической практике показателей содержания в сыворотке крови больных сфингомиелинов и фосфатидилхолинов как индикаторов состояния клеточных мембран и типа течения эпилептического процесса. В качестве скринингового биофизического метода выявления дестабилизации мембран и оценки тяжести течения эпилепсии апробирована и предложена инфракрасная спектроскопия крови больных. Установлено, что иммунологическим критерием прогредиентности эпилептического процесса может служить высокий уровень аутоантител к белкам мозга GFAP, SlOOb, фракции МР-С в сыворотке при одновременном нарушении балансов в системе аАТ - АИАТ для антител с направленностью к указанным антигенам. Показано, что дополнительное введение больным эпилепсией пептидного регулятора кортексина (10 мг/сут. внутримышечно в течение 2 нед.) улучшает клиническое состояние пациентов и сопровождается тенденцией к нормализации биохимических и иммунологических показателей. Обоснованна возможность использования метаболических и иммунологических маркеров для оценки эффективности проводимого лечения с учетом типа течения эпилептической болезни.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Зиньковский, Константин Александрович

Выводы

1. При оценке широкого спектра неврологических, когнитивных и эмоционально-личностных расстройств и планировании лечения больных эпилепсией целесообразно учитывать тип течения заболевания, основываясь как на его клинико-динамических характеристиках (продолжительность болезни, характер и частота припадков, длительность ремиссии, темп формирования и выраженность когнитивных и психопатологических нарушений), так и на результатах биохимических и иммунологических исследований. ,

2. Одним из вспомогательных критериев является нарушение гомеостаза основных фракций фосфолипидов мозга в сыворотке крови больных. Увеличение содержания ФХ (в 1,23 раза) отмечено при прогредиентном течении заболевания. Содержание СФМ возрастает при медленнопрогредиентном течении эпилепсии - в 1,35 раза, при среднепрогредиентном - в 1,5 раза, при прогредиентном — в 1,63 раза. Повышение содержания данной фракции ФЛ в периферической крови при всех вариантах течения эпилепсии позволяет использовать этот показатель в диагностических целях.

3. Изменения коэффициентов поглощения инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн 1729-1533, 1543-1396, 1170

1057 см"1 отражает степень дестабилизации и повреждения клеточных мембран и может быть использовано для диагностики эпилепсии.

4. У большинства больных эпилепсией выявляются изменения уровней идиотипических и антиидиотипических сывороточных антител к нейроспецифическим белкам. Значительное увеличение содержания аутоантител к GFAP выявляется у 72,7%, к белку SlOOb - у 30,4%, МР-С - у 45,5%, больных. Снижение уровня соответствующих антиидиотипических антител, свидетельствующее о наличии иммунологического дисбаланса, имеет место соответственно у 60,6%, 36,6% и 39,4% пациентов.

5. Наиболее высокие уровни аутоантител к белкам мозга, прежде всего к GFAP, в сочетании с нарушениями в системе аАТ - АИАТ определяются при прогредиентном течении эпилепсии.

6. Для повышения эффективности лечения больных с любым типом течения эпилепсии в дополнение к АЭП целесообразно назначать пептидный регулятор полимодального действия кортексин, обладающий противосудорожным, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием (по 10 мг внутримышечно в течение 10 дней повторными курсами с интервалом 3-6 месяцев).

Практические рекомендации

1. Для комплексной оценки состояния больных эпилепсией наряду с анализом основных клинических показателей прогредиентности эпилептического процесса рекомендуется:

• исследование содержания в сыворотке крови больных основных фракций фосфолипидов мозга (сфингомиелинов и фосфатидилхолинов) методом тонкослойной хроматографии;

• определение коэффициентов поглощения инфракрасного излучения кровью больных в диапазонах длин волн 1729-1533, 1543-1396, 11701057 см"1 методом ИКС;

• исследование уровней аутоантител в сыворотке крови к белкам мозга SlOOb, GFAP, МР-С, NGF методом твердофазного ИФА с определением идиотип-антиидиотипического соотношения.

2. В комплексном лечении эпилепсии для повышения эффективности терапии и коррекции биохимических и иммунологических расстройств целесообразно использовать полипептид с полимодальным действием кортексин (10 мг/сут внутримышечно однократно ежедневно в течение 10 дней).

3. Для оценки эффективности проводимой комплексной терапии больных эпилепсией рекомендуется использование метода инфракрасной спектрофотометр и и сыворотки крови в качестве экспресс-метода.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зиньковский, Константин Александрович, 2004 год

1. Абрамов В.В. Взаимодействие нервной и иммунной систем. — Новосибирск: Наука, 1988, 276 с.

2. Авакян Г.Н., Юдельсон Я.Б., Маслова М.Н., Гусев Е.И. Патогенез и лечение посттравматической эпилепсии//Журн. невропатол. и психиатр. 2003. - Т.103. - №9. - С.9 - 15.

3. Авдулов Н.А., Еременко А.В., Вальдман А.В. Взаимодействие психотропных препаратов с модельными липидными мембранами // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины. 1985. Т. 100, № 10. С. 440 441.

4. Авруцкий Г.Я., Гурович И .Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М., 1974. - 471 с.

5. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М., «Медицина», 1988 - 528 с.

6. Адрианов О. С. Современные аспекты учения о локализации и организации церебральных функций.— М.: Медицина, 1980.— 285 с.

7. Азизов З.Г. Иммунофармакологическое исследование нейроиммун-ных взаимодействий: Дис. докт. мед. наук. — Старая Купавна, 1997. -с.45.

8. Аксентьев С.Б., Левинский М.В. ГАМК-рецепторный комплекс и механизмы действия некоторых антиконвульсантов // Журн. невропатол. и психиатр. 1990. -Т.90-№1.-С. 136- 146.

9. Александровский Ю.А., Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и перекисное окисление липидов. М.: Наука, 1991. 140 с.

10. Алиев М.Н. Рзаев Р.Н., Мамедбейли Т.Н., Алиев А. II. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе некоторых нейропатологических синдромов и при экспериментальной терапии // Журн. невропатол. и психиатр. 1994. - Т.94 — № 6. - С. 58 - 60.

11. Алимова Е.К., Жаров Л.В. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний. М.: Медицина., 1975. - 278 с.

12. Ананьева JI. И. Сравнительная информативность методов неирорентгенологического исследования у больных с эпилептическими припадками различного генеза: Автореф. дис . канд. мед. наук — СПб., 1994. — 22 с.

13. Анохина И.П. Структурно функциональные основы нервных и психических заболеваний. - М., 1983. - с.55 - 56.

14. Аношина Н.Н., Растилович В.Г. Колебательные спектры многоатомных молекул. М.: Наука., 1986. - 283 с.

15. Антонов В. К. Химия протеолиза.— М.: Наука, 1983.— 367 с.

16. Арушанян Э. Б., Авакян Р. М. О значении хвостатого ядра и катехоламинергических механизмов в организации судорожной активности // Нейрофизиологические механизмы эпилепсии. — Тбилиси: Мецниереба, 1980. — С. 191 -200.

17. Арчаков А. Н. Оксигеназы биологических мембран.— М.: Наука, 1983.— 155 с.

18. Асанова Л.М, Чехонин В.Л., Гавриленко А.Я. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией // Журн. невропатол. и психиатр. 1995. - Т.95. - №3.- с. 30-31.

19. Ахундов Р. А., Джафарова С. А., Алиев А. II. Изыскание новых противосудорожных средств на основе никотинамида // Эксперим. и клинич. фармакология — 1992. — Т. 55. — №1. — С. 27-29.

20. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Стукалов П. В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия. — М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996.-С. 415 -438.

21. Ашмарин И.П., Каразеева Е. П. Нейропептиды // Нейрохимия. М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. - С. 296-333.22.