Клинико-прогностическая значимость антенатального формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Малинина, Елена Игоревна

• Малинина, Елена Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Малинина, Елена Игоревна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гиперэхогенный внутрисердечный фокус у плода и новорожденного: определение, история изучения,

гипотезы формирования, прогностическая значимость

1.2. Роль пренатальной гипоксии и матриксных металлопротеиназ в механизме формирования гиперэхогенного внутрисердечного

фокуса у плода

1.3. Состояние последа как отражение течения

антенатального периода

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности течения антенатального периода новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

3.2. Патоморфологическая характеристика последа новорожденных

с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

3.3. Влияние патологических факторов на уровень концентрации матриксных металлопротеиназ-2,-9 в пуповинной крови

новорожденных с пренатально диагностированным

гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

3.4. Факторы неблагоприятного прогноза течения перинатального периода детей с «гольфным мячом»

3.5. Особенности течения неонатального периода детей с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

3.6. Катамнестическое исследование детей

с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

-3-

С1ШСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АФП - а-фетопротеин

ВПС - врожденный порок сердца

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВПГ - вирус простого герпеса

ГВФ - гиперэхогенный внутрисердечный фокус

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ДМПЛ - дефект межпредсердной перегородки

ДХЛЖ — добавочная хорда левого желудочка

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИФА — иммуноферментный анализ

МАРС — малые аномалии развития сердца

ММП - матриксные металлопротеиназы

OAK - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ООО - открытое овальное окно

ОПН — отделение патологии новорожденных

РАРР-А - плазменный протеин А, ассоциированный с беременностью

ТИМП - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ХГЧ - хорионический гонадотропин

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическая значимость антенатального формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Активное внедрение в 80-е годы в медицинскую практику ультразвукового исследования высокого разрешения значительно расширило диагностические и прогностические возможности детального изучения анатомии плода. Целью фетального ультразвукового исследования, помимо подтверждения жизнеспособности плода и определения гестационного возраста, является обнаружение возможных аномалий развития (Гнетецкая В. А., Мальмберг О.Л., 2005; Бахарев В.А., Фанченко Н.Д., 2005; Медведев М. В., 2006; Макогон А. В., 2007). Наличие таких структурных аномалий, как анэнцефалия, атрезия желчевыводящих путей, агенезия почек, несовместимые с жизнью критические пороки сердца и сосудов, имеет предсказуемые неблагоприятные результаты, о которых врач должен тактично предупредить пациентку. Родители совместно с врачом ультразвуковой диагностики, акушером-гинекологом, генетиком, неонатологом, узким специалистом принимают решение о прерывании беременности либо рождении «особенного» ребенка и дальнейших мероприятиях по коррекции порока (Каленецкая Л. В., Макогон А. В., 2007). Такая тактика является общепринятой в Европе и реализуется в большинстве крупных городов Российской Федерации.

Р1еясной становится ситуация при выявлении незначительных структурных отклонений у плода, которые могут исчезать в зависимости от срока беременности, - малых ультразвуковых маркеров, когда врач не может однозначно объяснить этиологию и исход данной находки. К таким маркерам относятся: кисты сосудистого сплетения, гиперэхогенный кишечник, расширение почечной лоханки, утолщение затылочной складки, укорочение бедренной или плечевой кости, вентрикуломегалия и т.д. (Удалова О. В., Вайцехо-вич И. Л., Пигаева Т. Г., Воскресенская С. В., Староверова Е. Г., 1997; Карпов И. Ю., 2000; Вейшпе М., 2007; Кагегоиш N. N. <А аЦ 2010). Наиболее неоднозначным из них является гиперэхогенный внутрисердечный фокус

(ГВФ), часто называемый в литературе «гольфный мяч» (Bettelheim D., Deutinger J., Bernashek G., 1999; MalinovaM., 2011; Shakoor S. с соавт., 2013).

Гиперэхогенные внутрисердечные фокусы (ГВФ) в желудочках сердца плода были описаны более 20 лет назад, но до сих пор они являются предметом дискуссий: повышает ли обнаружение гиперэхогенного внутрисердечно-го фокуса риск рождения ребенка с хромосомными аномалиями или врожденной патологией сердца, других органов и систем или это вариант нормальной анатомии папиллярной мышцы плода (Медведев М. В., 1998; Шевченко Е. А., 2009; Агеева М. И., Лаврушина Т. В., Цветкова Р. Р., 2010; Botal-lico J. N. с соавт., 2009; Fació М. С., 2008).

Отсутствие четких этиологических, патогенетических аспектов возникновения аномалии и катамнестического наблюдения за детьми с гиперэ-хогенным внутрисердечным фокусом не позволяет нам прогнозировать состояние здоровья ребенка и давать какие-либо рекомендации по его дальнейшему наблюдению.

Цель исследования

Определить клиническую и прогностическую значимость антенатального обнаружения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса для формирования плода и морфофункциональных отклонений в развитии ребенка.

В соответствии с поставленной целыо были сформулированы задачи исследования:

1. Изучить особенности антенатального периода детей с выделением факторов риска формирования и сохранения после рождения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса.

2. Выявить сопряженность гиперэхогенного внутрисердечного фокуса с врожденной патологией сердца, сосудов и других органов у детей.

3. Проанализировать уровень концентрации матриксных металлопротеи-наз-2, -9 в пуповинной крови новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом и в контрольной группе в условиях острой и хронической гипоксии как воз-

можного маркера нарушений формирования плаценты и кардиального ремоделирования.

4. Описать клинико-ииструментальный катамнез детей с антенатально выявленным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом и установить наиболее значимые особенности состояния здоровья. Научная новизна работы

В проведенном исследовании выявлено, что формирование и степень выраженности соединительно-тканных дисплазий у детей зависит от адекватного функционирования комплекса «мать-плацента-плод» и степени воздействия оксидативного стресса на него, значимое нарушение фетоплацен-тарного кровотока экранирует визуализируемый антенатально гиперэхоген-ный внутрисердечный фокус, отражающий деструкцию соединительнотканного матрикса при активации ферментов протеолиза - матриксных ме-таллопротеиназ-2, -9.

Впервые определено повышение уровня концентрации матриксных ме-таллопротеиназ-2, -9 в пуповинной крови новорожденных с антенатально выявленным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом как маркеров кардиального ремоделирования.

Установлен параллелизм инволютивно-дистрофических изменений в сердце плода и плаценте, как проявление перестройки соединительнотканного матрикса при активации матриксных металлопротеиназ-2, -9.

Доказано влияние инфицированное™ матери герпетическими инфекциями, сопровождающимися кальцификацией и фиброзированием соедини-тельно-ткаиных структур сердца на формирование гиперэхогенных внутри-сердечных образований.

Определено, что степень морфофункциональных отклонений в развитии ребенка обусловлено потенциированием установленных факторов риска: возрастом матери старше 27 лет, наличием в анамнезе анемии, гестационного пиелонефрита, дисфункции плаценты.

Установлено, что антенатально выявленный ГВФ предиктор обнаружения у ребенка малых аномалий развития, анемии и патологии ЦНС.

Практическая значимость работы

На основании результатов диссертационного исследования выделен симптомокомплекс неблагоприятного прогноза для формирования морфо-функциональных отклонений у плода и новорожденного с обнаруженным при антенатальном скрининге гиперэхогенным внутрисердечным фокусом.

Определены референтные значения уровня концентрации матриксных металлопротеиназ-2, -9 в пуповинной крови здоровых новорожденных, новорожденных с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом, подвергшихся воздействию острой или хронической гипоксии, что расширит возможности дальнейших исследований в области перинатальной кардиологии.

Доказанные в исследовании закономерности и взаимодействия между ГВФ в сердце плода и особенностями антенатального анамнеза, ферментами прогеолиза (матриксными металлопротеиназами-2, -9) и гипоксией, ГВФ и изменениями в плаценте инволютивно-дистрофического характера, ГВФ и серологическим профилем матерей на перинатально значимые инфекции, ГВФ и клинической картиной неонатального периода ребенка заложены в основу схемы динамического антенатального и постнатального наблюдения детей.

При выявлении ГВФ своевременная коррекция нарушений фетопла-центарного кровотока, минимизация факторов риска делает прогноз благоприятным, позволяет предупредить внутриутробное формирование диспла-зий раннего фетального периода, развитие анемии и патологии ЦНС.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Гиперэхогенный внутрисердечный фокус маркер хронического окси-дативного стресса плода и новорожденного с повышением уровня матриксных металлопротеиназ-2, -9 и развитием кардиального ремодели-рования.

-82. Одиночный изолированный гиперэхогенный внутрисердечный фокус следует рассматривать как маркер благоприятного прогноза развития ребенка.

3. Обнаружение множественных гиперэхогенных внутрисердечных фокусов, их сочетание с другими малыми структурными аномалиями (гиперэхогенным кишечником, пиелоэктазией, кистами сосудистого сплетения, вентрикуломегалией и т.д.) при антенатальном скрининге, потен-циирование нескольких статистически значимых факторов риска для формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса, установленных в ходе исследования, требует повышенного прогностического внимания акушеров-гинекологов и педиатров как предиктор формирования морфофункциональных отклонений в развитии плода и новорожденного. Апробация работы

Основные положения работы доложены на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ от 01.02.2015, на заседании проблемной комиссии «Вопросы охраны материнства и детства» ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ (Протокол № 3 от 04.02.15). Апробация результатов

Материалы научного исследования доложены и обсуждены на IV научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов» (Тюмень, 2007), научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых медицинских факультетов российских университетов с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» на английском языке (Сургут, 2012), обществе педиатров города Тюмени в 2012 году, на конкурсе молодых ученых XVI, XVII, XVIII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2013, 2014, 2015), конкурсе молодых ученых в рамках VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.

Внедрение в практику

Полученные результаты диссертационного исследования используются в педиатрической амбулаторно-поликлинической службе детской поликлиники № 1, № 2 города Тюмени, филиала НИИ кардиологии «Тюменский кардиологический центр». Материалы исследования отражены в учебном процессе студентов 4, 5, 6 курсов лечебного факультета на кафедре детских болезней лечебного факультета с курсом иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ТюмГМА МЗ РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 16 рисунков, 21 таблицу. Библиографический список представлен 112 источниками, из них 48 отечественных и 64 зарубежных авторов.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гиперэхогенным внутрнсердечный фокус у плода и

новорожденного: определение, история изучения, гипотезы формирования, прогностическая значимость

«История развития человека в течение девяти меся1(ев, предшествующая его рождению, вероятно, гораздо интереснее и содержит события более грандиозные, чем последующие семьдесят лет его жизни» Сэмюель Тейлор Кольридж (1834)

Впервые гиперэхогенные образования на папиллярной мышце в левом желудочке при расшифровке эхокардиограммы плода описала Allan L.D. в 1986 году.

Гиперэхогенный внутрнсердечный фокус (ГВФ) - небольшое округлое образование диаметром 1-4 мм повышенной эхогенности, сравнимой с эхоген-ностыо кости плода. Оно локализуется на папиллярной мышце или сухожильной хорде сердца плода, не продуцирует акустической тени и чаще обнаруживается в левом желудочке [1, 11, 24, 27]. Данную находку назвали «гольфный мяч», или «горошина», т.к. образования совершали движения совместно с движениями атриовентрикулярных клапанов и выглядели как белые точки на эхокардиограмме [52]. По мнению большинства авторов, наилучшая визуализация ГВФ апикальная четырехкамерная позиция сердца плода [1, 28, 52, 56, 74, 102]. Если этот вид не выводится, то образование может быть пропущено. Кроме того, на визуализацию влияет цель и место проведения УЗИ плода [27], его положение в матке [57], толщина передней брюшной стенки [58, 107], квалификация врача [74, 107].

Установлено, что общепопуляционная распространенность ГВФ варьирует в широких пределах. По данным зарубежных авторов, она составляет от 0,5% до 20,3% [52, 55, 57, 58, 59, 65, 97, 89]. В России цифры распространенности ГВФ значительно ниже и составляют 1,83-6,9% [1, 10, 13, 17, 18, 26, 27]. Такая вариабельность объяснима разными подходами к проведению исследований: часть авторов включает в исследование беременных разных перинатальных рисков [52, 55, 97], другие оценивают данные пренаталыюго ультразвукового скрининга на разных сроках беременности [61, 66, 83, 98, 101, 106,108].

По данным Dagklis Т. с соавт., частота обнаружения гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у плодов с нормальным кариотипом при первом ультразвуковом скрининге составляет 1,3-1,6%, у плодов же с трисомией 217,4-11,1% в зависимости от способа проведения УЗИ. При траисвагинальном УЗИ вероятность обнаружения «гольфного мяча» повышается. Фокусы, обнаруженные при трансвагиналыюм УЗИ в первом триместре, исчезают в половине случаев. Не ясно, является ли это истинным исчезновением или представляет различие в чувствительности трансвагинального и трансабдоминального метода УЗИ [66].

Частота выявления ГВФ у плодов во втором триместре при помощи трансабдоминального УЗИ составила 3%, по мнению большинства исследователей, именно они сохраняются в течение всей беременности и периода новорожденное™.

Дальнейшие исследования этого феномена установили у одних пациенток способность «гольфного мяча» уменьшаться в размере и исчезать к рождению ребенка (32%) [100, 102], у других - сохраняться во время беременности (52-60%) [73, 93] и после рождения (3-35%) [49, 79, 99, 102, 103]. Чаще всего ГВФ локализовался в левом желудочке (94%) [49, 52, 55, 57, 58, 59, 65, 73, 89, 93, 97, 99,100, 102, 103], реже - в правом (0-25%) [59, 65,93, 100], либо в обоих желудочках (1,5-7,6%) [59, 65, 71, 83, 92, 100], и крайне редко - в левом предсердии (0,0002%), что могло быть обусловлено наличием фиброз-

ных нитей, идущих к коронарному синусу, или представлять нормальный вариант развития венозных клапанов [34, 94]. Визуализировались обычно единичные фокусы (88%) [49, 52, 55, 57, 58, 59, 65, 73, 93, 89, 97, 100, 102, 103], но некоторые авторы [60, 64, 69, 76, 92] наблюдали и множественные фокусы 6-11% - спаренные, тройные и т. д., отмечая в ряде случаев атипичные фокусы огромных размеров - 7-9 мм [60].

Не всегда обнаружение ГВФ коррелировало с неблагоприятным течением перинатального периода [58, 68, 69, 76, 79, 80, 93, 103], тем не менее, несомненно, что при дискутабельной значимости ГВФ каждый случай требует динамического наблюдения [4].

Предложены разные гипотезы образования и значения ГВФ. Одна из них - взаимосвязь с хромосомными аберрациями.

Первые работы о визуализации гиперэхогенных внутрисердечных фокусов у плодов с нормальным кариотипом были опубликованы в 80-е годы XX века. В 90-е годы стимулом к изучению частоты встречаемости хромосомных аномалий у плодов с ГВФ послужила работа морфологов Roberts D. J. и Genest D. Ими в ходе патологоанатомических исследований было установлено, что у плодов с аномальным кариотипом значительно чаще наблюдается кальцификация папиллярных мышц (при трисомии 21-16%, трисомии 13-39%) [41, 92].

В свете гипотезы о возможной корреляции хромосомных анэуплоидий и ГВФ важной является взаимосвязь гиперэхогенного внутрисердечного фокуса с другими факторами перинатального риска и биохимическими маркерами врожденных аномалий - а-фетопротеипом (АФП), хорионическим го-надотропином (ХГЧ), протеином А, ассоциированным с беременностью (РАРР-А), неэстерифицированным эстрадиолом (НЭ).

Так, Anderson N. с соавт. установлено, что изолированный гиперэхо-генный внутрисердечный фокус несколько чаще регистрируется у плодов, матери которых старше 35 лет [55, 77]. В то же время известно, что у женщин 40 лет индивидуальный риск синдрома Дауна у плода на 16 неделе беремен-

ности превышает соответствующий показатель у 20-летних в 1,6 раза. В связи с этим во многих странах женщины с «возрастной» беременностью направляются на инвазивную диагностику без предварительного определения в сыворотке крови концентрации биохимических маркеров [47,54, 77, 80, 83].

Было показано, что замена определения уровня ХГЧ в крови на измерение концентрации свободной В-субъединицы ХГЧ, возрастающей при ряде хромосомных нарушений, повышает эффективность скрининга на 5-7%. Дальнейшее повышение эффективности (еще на 5-7 %) обеспечивается заменой определения неконыогированпого эстрадиола на определение инги-бина А - белка, синтезируемого плацентой. При этом процент ложноположи-тельных результатов остается прежним - 5%. По данным ряда авторов, определение уровня свободной В-субъединицы хорионического гонадотропина и РАРР-А в первом триместре позволяет выявить болезнь Дауна в 60-65% случаев [2, 11, 40, 25, 36, 47, 58, 54, 75].

Однако, сывороточные маркеры (РАРР-А, ХГЧ, АФП) возможных хромосомных аберраций, таких, как трисомия 21, не являются специфичными, изменения в их уровне могут свидетельствовать о неблагополучном состоянии плода, обусловленном нарушениями в фетоплацентарном комплексе в отсутствие хромосомной патологии [2, 11, 36, 47, 58, 54] (таблица 1).

Кроме того, скрининг на наличие болезни Дауна в первом триместре, к сожалению, не может проводиться у пациенток, у которых беременность наступила с помощью программы экстракорпорального оплодотворения, потому что развитие большого пула фолликулов, формирование множества желтых тел и достаточно частое наступление многоплодной беременности приводит к непредсказуемым изменениям продукции не только половых гормонов, но и основных плацентарных белков, включая ХГЧ и РАРР-А [2, И, 36, 54]. Вышеперечисленное ограничивает возможность установления корреляционных взаимосвязей обнаружения ГВФ с хромосомными аберрациями по уровню сывороточных маркеров.

Таблица 1

Информативность сывороточных маркеров

АФП хгч Предположительный диагноз

tn № tn tf Открытые дефекты Синдром Дауна

ttt п N f Внутриутробная гибель плода Угроза прерывания

N ft Результат приема гестагенов в I триместре беременности Результат приема гестагенов во II триместре беременности

ф Ф И Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) Тяжелая форма ФПН

t t Крупный плод

Примечание: источник - Русанова O.K. с соавт. Популягщонная частота и

диагностическая ценность некоторых ультразвуковых маркеров врожденных и наследственных заболеваний // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1999. № 4. С. 285-288.

Более значимыми для диагностики трисомии 21 считаются такие ультразвуковые признаки, как гипоплазия носовой кости - 41,9% случаев, утолщение затылочной складки - 25,0%, укорочение бедренной и плечевой кости - 24,2%, умеренная вентрикуломегалия - 15,3%, гиперэхогенный кишечник -12,9%, умеренная пиелоэктазия - 12,1%, а также сердечные дефекты - 33,1% и пороки пищеварительной системы - 26,6%. Установлено, что ГВФ выявляется у плодов с трисомией 21 в 16,1% [85, 104].

Таким образом, если изолированный ГВФ у пациенток моложе 35 лет при отрицательном биохимическом скрининге незначительно повышает риск трисомии 21 у плода и не требует проведения преиатального кариотипирова-ния, лишь существенно увеличивая волнение и тревожность беременной [2, 11, 36, 47, 58, 82, 104], то сочетание ГВФ с другими ультразвуковыми марке-

рами связано со статистически значимым риском по трисомии 21 (стандартизованный относительный риск 4,4 (95% ДИ) (3,2-6,0); р < 0,05) [82, 96, 91].

По другой гипотезе в основе формирования гиперэхогенных внутри-сердечных фокусов лежат диспластические процессы в соединительной ткани, в том числе в соединительно-тканных структурах сердца плода, обусловленные мультифакториальными причинами. Так, Odeh М. с соавт. считают, что 87,5% гиперэхогенных внутрисердечных фокусов, определяемых антенатально в желудочках сердца плода, обусловлены наличием зачатков аномально расположенных трабекул. По мнению Levy D. W. и How II.Y. с соавт., ГВФ представляет собой агрегацию^ хордальной ткани, которая не подверглась фенестрации с образованием волокнистых тяжей во время эмбрионального развития атриовентрикулярного аппарата сердца плода [27, 48, 102].

Ряд исследователей полагает, что патоморфологическими субстратами гиперэхогенных внутрисердечных фокусов являются очаги микрокальцифи-кации, образующиеся вследствие нарушений микроциркуляции терминальных ветвей коронарных артерий и развития ишемических и дегенеративных изменений в папиллярных мышцах [27, 52, 92, 99,102].

В ряде работ возможной причиной формирования ГВФ называется диастолическая дисфункция миокарда, связанная с нарушением его перфузии [65, 64, 63, 73]. Так, Fació М. С. с соавт. отметили снижение соотношения (Е/А) скоростей потоков через митральный и трикуспидальный клапаны в раннюю диастолу (Е) и фазу систолы предсердий (А) как показателя диасто-лической функции желудочков. Они предполагают, что уменьшение пред-нагрузки происходит за счет низкого показателя активного расслабления миокарда плода или дисфункции клапанов, что есть возможный результат ишемических изменений не только в папиллярных мышцах, но и в миокарде, а ГВФ является маркером этих изменений. Диастолическая дисфункция, по их мнению, может носить транзиторный характер либо сохраняться на про-

тяжении первых 3 лет жизни, по данным постнатальной ЭХО-КГ, и предшествовать развитию систолической дисфункции [63].

В последние годы обращает на себя внимание высокая частота сочетания ГВФ с наличием вирусной и урогениталыюй инфекции у матери, а также с УЗ-признаками инфицирования органов плода, плаценты и плодных оболочек [1, 17, 38, 31], что делает перспективным исследование возможного влияния инфекционных факторов на нарушение микроциркуляции у плода с последующими структурными дегенеративными изменениями органов.

Проблема внутриутробной инфекции является одной из ведущих в акушерской практике в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц, родильниц, риском развития нарушений у плода и рождения больного ребенка. Беременная обследуется на перинатально значимые инфекции однократно при постановке на учет, и если 1§М не были выявлены, то при отсутствии клинических проявлений, т.е. при латентном или субклиническом течении инфекционного процесса, терапия не назначается. При выявлении в различных титрах ситуация интерпретируется субъективно каждым специалистом вследствие отсутствия четкого представления о степени корреляции титров и реализации инфекции во время беременности [5, 17, 33, 39].

К числу наиболее распространенных заболеваний, определяющих внутриутробное инфицирование, эмбрио- и фетопатию, акушерскую патологию, относится герпесвирусная инфекция (цитомегаловирусная и герпетическая (ВПГ-1, ВПГ-2). Опасность для плода при возникновении вирусемии, даже кратковременной, объясняется тем, что ткани хориона, плаценты, эмбриона и плода являются благоприятной средой для размножения.

Доля серопозитивности женщин детородного возраста составляет 50-95% и зависит от возраста, социального статуса, уровня благополучия и сексуальной активности [39].

Как герпетическая, так и токсоплазменная инфекция в нашем исследовании представляет особый интерес, потому что сопровождается развитием

микрокальцификации внутрисердечных образований - сухожильных хорд и папиллярных мышц. Инфицированиость токсоплазмой до беременности формирует у женщины иммунитет, который надежно предохраняет плод при повторных контактах с токсоплазмой в случае возможной реинфекции в период беременности, за исключением редко встречающихся иммунодефицит-ных состояний. Во время беременности инфицируется не более 1% женщин, которые в 30-40% случаев передают инфекцию плоду. Размножение возбудителя токсоплазменной инфекции ведет к воспалительным реакциям с некрозом и обызвествлением тканей [39].

Прочность связи специфических антител с соответствующими антигенами характеризует показатель авидности. Клиническая значимость авидно-сти состоит в определении факта острой или реактивации хронической инфекции. При значении индекса авидности <50% подтверждается острое инфицирование от 10 до 100 дней назад (низкоавидные антитела); 51-69% подтверждают факт острой инфекции от 101 до 160 дней назад (переходные); >70% - после острой инфекции или контакта прошло более 161 дня, антитела являются протективными [33].

Стрижаков А. И. с соавт. в 2006 году указывает, что информативным критерием внутриутробного инфицирования плода является сочетание инфекционного процесса генитального тракта у беременной с тремя какими -либо эхографическими признаками: миоговодием, маловодием, наличием ги-перэхогенной взвеси в околоплодных водах, изменениями в плаценте, гшело-эктазией, вентрикуломегалией, гиперэхогенными включениями в печени, нарушениями ритма сердца у плода [31].

Жуков И. В. в своих публикациях 2010 года связывает появление гипе-рэхогенных внутрисердечных фокусов в сердце плода с изменениями в иммунной системе. Известно, что иммунологическим взаимоотношениям матери и плода принадлежит значимая роль в адекватном функционировании системы «мать - плацента - плод». Основным органом иммунной системы плода, бесспорно, является тимус. Течение гестационного процесса и внутри-

утробное состояние плода отражается на гистоморфологическом строении тимуса, особенно при воздействии патологического агента в 22-24 недели. Доказано, что на фоне угрозы прерывания, гестоза отмечается повышение эхогенности паренхимы с наличием множественных гиперэхогенных включений в тимусе, а также его гипоплазия и развитие дистрофических изменений, что сочетается с гемодинамическими нарушениями в плаценте. Гемоди-намические нарушения приводят и к нарушению кровоснабжения коронарных артерий, особенно во втором триместре, с образованием микрокальци-фикатов на папиллярных мышцах и хордах, визуализируемых как гиперэхо-генные внутрисердечные фокусы. Автор полагает, что гипоплазия тимуса встречается чаще (р<0,05) у плодов с ГВФ и сопровождается формированием вторичных иммунодефицитных состояний после рождения [16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малинина, Елена Игоревна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеева, М. И. Ультразвуковым признаком чего являются гиперэхо-генные очаговые изменения хорд атриовентрикулярных клапанов плода? : тезисы докладов / М. И. Агеева, Т. В. Лаврушина. Р. Р. Цветкова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2010. - № 4. - С. 84.

2. Бахарев, В. А. Социальные и медицинские аспекты профилактики врожденной и наследственной патологии / В. А. Бахарев, Н. Д. Фанченко // Здравоохранение и медицинская техника. - 2005. - № 9. - С. 54-56.

3. Березин, А. Е. Регуляторы активности матриксных металлопротеиназ как новые биологические маркеры кардиоваскулярного ремоделирования : обзор литературы [Электронный ресурс] / А. Е. Березин // Украинский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С.7-15 (http://wmv.umj.com.ua/article/4606/regulyatory-aktivnosti-matriksnyx-metalloproteinaz-kak-novye-biologicheskie-markery-kardiovaskulyarnogo-гетоскНгоуатуа-оЬгог-ШегаШгу)

4. Бокерия, Л. А. Хирургическая анатомия венечных артерий / Л. А. Бо-керия. И. И. Беришвили - Москва : 1ТЦССХ им. А. Н. Баккулева, 2003. - 345с.

5. Боровкова, Е. И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е. И. Боровкова //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2005. - Т. 4. -№56.-С. 8-12.

6. Быстрицкая, Т. С. Состояние плодного и маточно-плацентарного кровотока при неосложненной беременности и гестозах. Методы оценки / Т. С. Быстрицкая, Н. Н. Волкова, Э. А. Шептунова // Здравоохранение. - 1999. -№ 11.-С. 19-23.

7. Булгацевич, Т. Б. Морфологические особенности плаценты при внутриутробном инфицировании / Т. Б. Булгацевич, И. А. Кулаев, Е. В. Брга-хина // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 13. - С 128-132.

8. Влияние острой и хронической внутриутробной гипоксии плода на формирование клеточного состава пуповинной крови доношенных новорожденных / Н. Н. Зимина [и др.] // Детская больница. - 2010. - № 2. - С. 48-57.

9. Возможности пренатальной ультразвуковой диагностики синдрома Дауна во II триместре беременности (анализ 19 случаев) / С. Г. Ионова [и др.] // Пренатальная диагностика. - 2003. - Т.2. - №2 . - С. 108-111.

10. Галкина, О. Л. Общий атриовентрикулярный канал: возможности пренатальной диагностики / О. Л. Галкина // Пренатальная диагностика. — 2004. - Т. 3. - № 4. - С. 276-280.

11. Гнетецкая, В.А. Организация пренатального скринига /В. А. Гне-тецкая // Здравоохранение и медицинская техника. - 2005. - № 5. - С. 20—22.

12. Горбунова, А. А. Соединительно-тканный компонент миокарда : новый этап изучения давней проблемы / А. А. Горбунова // Морфология. — 2007. - Т. 1. - № 4. — С. 6- 12.

13. Деменюк, Ю.А. Ранняя пренатальная диагностика аномалии Эбштейна / Ю. А. Деменюк // Пренатальная диагностика. - 2009. - Т. 8. - № 1. - С.41-43.

14. Дорофиенко, Н. И. Выявление ионизированного кальция в ворсинчатом хорионе у беременных с герпес-вирусной инфекцией / Н. Н. Дорофиенко. Н. А. Ишутина // Бюллетень. - 2007. - Вып. 24. - С. 20-23.

15. Драндров, Г. Л. Патоморфологические особенности плацентарной недостаточности / Г. Л. Драндлов, Т. Л. Смирнова // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91 - № 5. - С.587-591.

- 12616. Жуков, И. В. Ультразвуковая оценка тимуса у плодов с гиперэхо-генными включениями в сердце : тезисы докладов / И. В. Жуков // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2010. - № 4. - С.86.

17. Значение эхографических маркеров в прогнозировании исхода родов у беременных из группы риска внутриутробной инфекции / А. В. Макогон [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. - № 1. -С. 127.

18. Карпов, II. Ю. Гиперэхогенные включения в желудочках сердца плода: результаты исследований по Ярославлю / Н. Ю. Карпов // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии, педиатрии. — 2000. — № 3. — С. 187-189.

19. Карпова, Е. В. Биоценоз влагалища: современная коррекция нарушений / Е. В. Карпова, И. А. Литвипепко // Новая аптека. - 2011. - № 10 - 2. -С. 15-17.

20. Кореновский, Ю. В. Матрикспая металлопротеиназа-9, супероксид-дисмутаза и перекисное окисление липидов у недоношенных новорожденных с перинатальной гипоксией / Ю. В. Кореновский, С. А. Ельчанинова, Н. И. Фадеева//Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 2. - С.26-29.

21. Королева, Л. И. Морфофупкциоиальные особенности плаценты при внутриутробном инфицировании ДНК вирусами доношенных новорожденных детей / Л. И. Королева. А. В. Колобов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. ЬУ1. - Вып.З. - С. 30-36.

22. Кузьмин, В. Н. Курение и репродуктивное здоровье женщины / В. Н. Кузьмин // Профилактическая медицина. - 2010. - № 6. - С. 29-33.

23. Луценко, М. Т. Строение плаценты при физиологически протекающей беременности: обзор литературы / М. Т. Луценко, И. В. Довжикова // Бюллетень. - 2009. - Вып. 32. - С. 30-39.

- 12724. Макогбн, А. В. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода в I триместре беременности : тезисы докладов / А. В. Макогон // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007. - № 4. - С. 65.

25. Макогон, А. В. Пренатальная эхографическая диагностика синдрома Дауна / А. В. Макогон, Л. В. Каленицкая // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2007. - № 4. - С. 65-66.

26. Медведев, М. В. Гиперэхогенные включения в сердце плода: необходимо дальнейшее изучение / М. В. Медведев // Ультразвуковая диагностика.-1998.-№ 1. - С.21-23.

27. Медведев, М. В. Скрининговое исследование сердца плода: рекомендации по проведению «рутинной» и «расширенной рутинной» оценки сердца. Рекомендации Международного общества специалистов ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии / М. В. Медведев // Пренатальная диагностика. - 2006. - Т.5. - № 1. - С. 17-23.

28. Новиков, В. Е. Фармакология и биохимия гипоксии / В. Е. Новиков, Н. П. Катунина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2002. - Т. 1. - № 2. - С. 73-87.

29. Новикова, О. Н. Морфология плаценты, уровень цитокинов матери и новорожденного при внутриутробном инфицировании / О. Н. Новикова // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. — № 3. - С. 49-52.

30. Пальчик, А. Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А.Б. Пальчик, Н.П.Шабалов. - 3-е изд., испр. и доп. - Москва : МЕДпресс-информ, 2011. -272с.: ил.

31. Патогенез, ранняя диагностика и медикаментозная коррекция нарушений состояния плода у беременных высокого риска / А. Н. Стрижаков //Вестник Российской АМН. -2006. -№ 9-10. - С. 104-114.

32. Патофизиология. Курс лекций: учебное пособие / П. Ф. Литвицкий, И.И. Лосев, В.А. Войнов и др.; под ред. П.Ф. Литвицкого. - Москва : Медицина, 1997.-752 с.

33. Перинатальные инфекции : практич. пособие / под ред. А. Я. Сен-чука, 3. M .Дубоссарской. - Москва : МИА, 2005. - 318с.

34. Петриковский, Б. М. Эхогенный фокус в левом предсердии сердца плода - редкая находка / Б. М. Петриковский, М. Смит-Левитин // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 2000. - № 2. -С. 111-112.

35. Поморцев, А. В. Особенности ультразвуковых и допплерометриче-ских маркеров, выявленных во время беременности у женщин, родивших детей с хромосомными аномалиями / А. В. Поморцев, С. Г. Третникова, О. В. Астафьева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2006. - № 6. -С.81.

36. Популяционная частота и диагностическая ценность некоторых ультразвуковых маркеров врожденных и наследственных заболеваний / О. К. Русанова [и др.] // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1999. -№ 4. - С. 285-288.

37. Постгипоксическая дисфункция сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / М. В. Нароган // Вопросы современной педиатрии. -2007.-№3.-С. 42-46.

38. Сергеева, В. А. Синдром фетального воспалительного ответа / В. А. Сергеева // Вопросы гинекологии, акушерства, перинатологии. - 2009. - Т.8. - № 6. - С. 62-70.

39. Сидорова, И. С. Внутриутробная инфекция: ведение беременности, родов и послеродового периода : учеб. пособие / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, Н. А. Матвиенко. - 2-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2011. - 160 с.

- 12940. Современные методы пренатальной диагностики хромосомных заболеваний / В. С. Горин [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2000. - № 3. - С. 47-53.

41. Ультразвуковые маркеры хромосомных нарушений у плода в системе пренатального скрининга / О. В. Удалова [и др.] // Ультразвуковая диагностика. - 1997. - № 4. - С.34.

42. Федорова, М. В. Плацента и ее роль при беременности / М. В. Федорова, Е. П. Калашникова. - Москва : Медицина, 1986. - 256 с.

43. Фехт ван Дж. Ультразвуковые маркеры хромосомных аномалий у плода / Фехт ван Дж. // Ультразвуковая диагностика. - 1997. - № 3. - С.37-44.

44. Физиология и патология сердечно - сосудистой системы у детей первого года жизни / под ред. М. А. Школьниковой, Л. А. Кравцовой. -Москва : Медпрактика-М, 2002 - 160с.

45. Цинзерлинг, А. В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза : науч. изд. / А. В. Цинзерлинг, В. А. Цинзерлинг. -Санкт-Петербург : Сотис, 2002. - 352 с.

46. Шевченко, Е. А. Ультразвуковая пренатальная диагностика дефектов межжелудочковой перегородки в ранние сроки беременности / Е. А. Шевченко // Сибирское медицинское обозрение. - 2009. - № 3. - с.75-80.

47. Юдина, Е. В. Роль эхографии в формировании показаний к прена-тальному кариотипированию / Е. В. Юдина // Ультразвуковая диагностика. -1998.-№ 1.-С. 42-49.

48. Якимов, А. А. Трабекулы левожелудочковой поверхности межжелудочковой перегородки в сердце плода человека / А. А. Якимов // Морфология. - 2012. - Т. 142. - № 5. - С.44-48.

49. A preliminary study of sonographic grading of fetal intracardiac echo-genic foci: feasibility, reliability and association with aneuploidy / J. R. Wax [et al]//Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2000. - V. 16. -№2. - P. 123-127.

50. Absence of glutathione peroxidase -1 exacerbates cerebral ischemia -reperfiision injury by reducing post - ischemic microvascular perfusion / Wong ConnieN.Y. [et al] //Journal ofNeurochemistry. - 2008.- V. 107.-P. 241252.

51. Activity of matrix metalloproteinase-9 against native collagen types I and III / II. F. Bigg, A. D. Rowan, M. D. Barker, T. E. Cawston // FBBS Journal. - 2007. - V. 274. - P. 1246-1255.

52. Allan, L. D. Manual of fetal echocardiography / L. D. Allan - Lancaster, England.: MTP Press Limited, 1986. - 376 p.

53. An ethnic predilection for fetal echogenic intracardiac focus identified during targeted midtrimester ultrasound examination: A retrospective review / A. Rebarber, Kenneth A. Levey, E. Funai, S. Monda, M. Paidas // BMC Pregnancy and Childbirth. -2004. -V. 4. -№ 12. - P. 1-4.

54. Ancillary benefits of prenatal maternal serum screening achieved in the California program / N. N. Kazerouni, R.J. Currier, Ch. Hodgkinson, S.Goldman, F.Lorey, M.Roberson. // Prenat. Diagn. - 2010. - V. 30. - P.981-987.

55. Anderson, N. Relationship of isolated fetal intracardiac echogenic focus to trisomy 21 at the mid-trimester sonogram in women younger than 35 years / N. Anderson, R. Jyoti. //Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2003. - V. 21. - P. 354-358.

56. Benacerraf, B. Advancing further the sonographic estimation of Down syndrome risk - how early can we go? / B. Benacerraf // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - V. 31. - P. 129-131.

- 13157. Bethune, M. Management options for echogenic intracardiac focus and choroid plexus cysts: a review including Australian association of obstetrical and gynecological ultrasonologists consensus statement / M. Bethune // Australasian Radiology. -2007. -V. 51. - P. 324-329.

58. Bettelheim, D. The value of echogenic foci ("golf balls") in the fetal heart as a marker of chromosomal abnormalities / D. Bettelheim, J. Deutinger, O. Bemashek //Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1999. - V.14. -P.98-100.

59. Breathnach, F. M. The Second Trimester Genetic Sonogram / F. M. Breathnach, A. Fleming, F.D. Malone // American Journal of Medical Genetics Pan C (Seminars in Medical Genetics). - 2007. - V. 145. - P. 62-72.

60. Bronstein, M. Multiple fetal intracardiac echogenic foci: not always a benign sonographic fmding / M. Bronstein, P. Jakovi, C. Ofrir // Prenat. Diagn. -1996.-V. 16.-P. 131-135.

61. Borrell, A. Report on the 11- to 13+6-week ultrasound evaluation as a screening test for trisomy 21 in singleton pregnancies / A. Borrell, J. N. Robinson, J. Santolaya-Forgas //Am. J. Perinatol. - 2009. - V. 26. 10. -P.703-710.

62. Calcium-induced activation and truncation ofpromatrix metalloprotein-ase-9 linked to the core protein of chondroitin sulfate proteoglycans / J. O. Win-berg [et al] // Eur. J. Biochem. - 2003. - V. 270. - P. 3996-4007.

63. Cardiac biometry and function in fetuses with intracardiac echogenic foci / M. C. Facio, J. L. Bartha, J. F. Avila, B. Iiervias. // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology-2008.- V.32. - P. 313-321.

64. Cardiac function in fetuses with intracardiac echogenic foci / S. Degani, z. Leibovitz, 1. Shapiro, R. Gonen, 0. Ohel. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. -V. 18.-P. 131-134.

65. Carrico, A. How important is cardiac echogenic focus in a routine fetal examination? / A. Carrico, A. Matias, J. C. Areias // Rev. Port. Cardiol. - 2004. - V. 23.-J63.-P. 459-461.

66. Choroid plexus cyst, intracardiac echogenic focus, hyperechogenic bowel and hydronephrosis in screening for trisomy 21 at 11 + 0 to 13 + 6 weeks / T. Dagklis, W. Plasencia, N. Maiz, L. Duarte, K. H. Nicolaides. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - V. 31. - P. 132-135.

67. Circulating matrix metalloproteinase 9 levels in relation to sampling methods, femoral and carotid atherosclerosis / F. J. Olson [et al] // Journal of Internal Medicine. - 2008. - V. 263. - P.626-635.

68. Color Doppler twinkling artifact in fetuses with echogenic intracardiac foci: echocardiographic observation and clinical significance / B. W. Zhao [et al] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2010. - V. 35. - P.548-551.

69. Dildy, G.A. Prospective evalution of antenatal incidence and postnatal significance of the fetal echogenic cardiac focus: a case - control study / G. A. Dildy, V. E. Judd, S. L. Clark //Am J Obstet Gynecol. - 1996. - V. 175.-P. 1008 -1012.

70. Dotsch, J. Can the afterbirth play a role after birth? / J. Dotsch, R. L. Schild, E. Struwe // Hum Ontogenet - 2008. - V. 2(1). - P. 25-28.

71. Echogenic Intracardiac Focus in 2nd - trimester fetuses with trisomy 21: usefulness as a US Marker / T. C. Winter [et al] // Radiology. - 2000. - V. 216. -P.

450-456.

72. Fetal cardiac calcifications: report of four prenatally diagnosed cases and review of the literature / M. J. Simchen, A. Toi, M. Silver, C. R. Smith, L. K. Homberger, G. Taylor, D. Chitayat. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -

2006.-V. 27.-P. 325-330.

73. Fetal Intracardiac Echogenic Foci / A. C. Ranzini, D.A. McLean, S. Shu-bra, A.M. Vintzileos. // Ultrasound Med. - 2001. - V. 20. - P. 763-766.

74. Fetal intracardiac echogenic foci / J. R. Wax, J. Mather, J. D. Steinfeld, C. J. Ingardia // Obstet. Gynecol. Surv. - 2000. - V. 55. -J65. - P. 303-311.

75. Genetic sonography after first-trimester Down syndrome screening / D. A. Krantz, t.w. Hallaban, V.J. Macri, J.N. Macri. // Ultrasound Obstet. Gynecol. -

2007.-V. 29.-P. 666-670.

76. Gupta, O. Intracardiac echogenic focus and fetal outcome / O. Gupta, S. Aggarwal, S. R. Phadke // J. Clin. Ultrasound. - 2010. - V. 38. - № 9. - P. 466-9.

77. Haratz, N. Can a second - trimester scan modify the likelihood of fetal aneuploidy in women older than 35 years of age? /N. Haratz, O. Steinberg // Ultrasound in Obstetricks & Gynecology. - 2006. - V. 28. - P. 513 (poster abstracts).

78. Human Cytomegalovirus Interleukin-10 Down regulates Metalloprotein-ase Activity and Impairs Endothelial Cell Migration and Placental Cytotrophoblast Invasiveness In Vitro / Yamamoto-Tabata Takako, Susan McDonagh, Hsin-Ti Chang, Susan Fisher, Lenore Pereira. // JOURNAL OP VIROLOGY. - 2004. -Mar.-P.2831-2840.

79. Inflammation in Pregnancy: Its Roles in Reproductive Physiology, Obstetrical Complications, and Fetal Injury / R. Romero, F. Gotsch, B. Pineles, J. Pedro Kusanovic. //Nutrition Reviews. -2007(11). - V. 65. -№ 12. - P. 194-202.

80. Intracardiac echogenic focus and trisomy 21 in a population previously evaluated by first-trimester combined screening / S. Y. Huang, S. W. Shaw, H. Y. Cheuh, P. J. Cheng // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - V. 89. -№ 8. - C. 1017-1023.

81. Intracardiac echogenic focus: no apparent association with structural cardiac abnormality /1. Wolman [et al] // Fetal Diagn Ther. - 2009. - V. 15. - №4. -P. 216-218.

82. Investigation of ultrasound markers in screening fetal trisomy 21 / X. M. Shi, Q. Fang, B. J. Chen, FI. N. Xie, Y. J. Xie, J. H. Chen, J. Z. Wu JZ. // Zhong-hua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. - 2013. - Yol. 48. - № 2. - P. 81-5.

83. Isolated echogenic intracardiac foci in patients with low-risk triple screen results: assessing the risk of trisomy 21 / N. Koklanaris, A. S. Roman, M. A. Perie, A. Monteaqudo // J. Perinat. Med. - 2005. - Vol. 33. - № 6. - P. 539-542.

84. Makowski, G.S. Differential effect of calcium phosphate and calcium pyrophosphate on binding of matrix metalloproteinases to fibrin: comparison to a fibrin-binding protease from inflammatory joint fluid / G. S. Makowski, M. L. Ramsby // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - V.136. - P. 176-187.

85. Malinova, M. Ultrasound markers for Down syndrome / M. Malinova // Akush Ginekol (Sofiia). - 2011. - V. 50. -№ 6. - P. 37^12.

86. Maternal serum interleukin - 6, C - reactive protein, and matrix metallo-proteinase - 9 concentrations as risk factors for preterm birth < 32 weeks and adverse neonatal outcomes / Y. Sorokin [et al] // Am J. Perinatol. - 2010. - V. 27. -№8.-P. 631-640.

87. Matrix metalloproteinase MMP - 2 and MMP - 9 of the umbilical cord blood in preeclampsia/ Z. Galewska, L. Romanowicz, S. Jaworski, E. G. Baflkow-ski // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - V. 46. - № 4. - P. 517-22.

88. Measurements, Zymographic Analysis, and Characterization of Matrix Metalloproteinase-2 and -9 in Healthy Human Umbilical Cord Blood / A. Harrison, Vikas Bhalla, Nancy Gardetto, Alan S. Maisel // Clinical Chemistry. - 2004. - V. 50,-№9.- P. 1715-1717.

89. Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21 / M. Agathokleous [et al] // Ultrasound Obstet. Oynecol. - 2013. - V. 41. - № 3. - P. 247-261.

90. Morhofunctional changes in the placenta of patients with high risk pregnancy pathology. The role of integrated prevention in improving outcomes / A. E. Kasparova, L.D. Belotserkovtseva, L.V . Kovalenko, 1.1. Mordovina, L.A. Sus, V. A. Starodumova // Vestnik of Novgorod State university. - 2011. - № 62. -

P. 133-137.

91. Nicolaides Kypros, H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks / H. Nicolaides Kypros //Prenat. Diagn. - 2011. -V. 31. - P. 7-15.

92. Pathologic correlation of sonographic echogenic foci in the fetal heart / C. Tennstedt, R. Chaoui, M. Vogel, B. Goldner, M. Dietel // Prenat. Diagn. - 2000. -V. 20,-№4.-P. 287-292.

93. Petricovsky, B. Natural history of echogenic foci within ventricles of the fetal heart / B. Petricovsky, M. Challenger, L. J. Wyse // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1995.-Vol.5-№ 2.-P. 92-94.

94. Petricovsky, B. Unusual appearance of echogenic foci within the fetal heart: are they benign? / B. Petricovsky, M. Challenger, B. Gross // Ultrasound Obstet. Oynecol. - 1996. - V.8. -№ 4. -P.229-231.

95. Postnatal outcome of fetal cardiac echogenic foci / H. H. Liu, M. T. Lin, T. T. Chang, J. K. Wang, M. H. Wu, M. K. Shyu, C. N. Lee, F. J. Hsieh // J. Formos. Med. Assoc. - 2002. - V. 101. - № 5. - P. 329-336.

96. Prenatal diagnosis of Down syndrome: a systematic review of termination rates (1995- 2011) / J. L. Natoli, D.L. Ackennan, S. McDermott, J.G. Edwards. // Prenatal Diagnosis. - 2012. - V.32. - P. 142-153.

97. Prenatal ultrasonographic diagnosis of fetal heart echogenic foci: no correlation with Down syndrome / R. Achiron, S. Lipitz, U. Gabbay, S. Yagel // Obstet. Gynecol. - 1997. -V. 89. - P.945-948.

98. Reem S. Abu-Rustum. Role of fust- trimester sonography in the diagnosis of aneuploidy and structural fetal anomalies / Reem S. Abu-Rustum, Linda Daou, SameerE. Abu-Rustum.// J. Ultrasound Med. - 2010. -V. 29. - P. 1445-1452.

99. Rodriguez, R. The continuing enigma of the fetal echogenic intracardiac focus in prenatal ultrasound / R. Rodriguez, B. Herrero, J. L. Bartha / / Cun. Opin. Obstet. Gynecol. - 2013. - V. 25. - № 2. - P. 145-51.

100. Second-trimester soft markers: relation to first-trimester nuchal translucen-cy in unaffected pregnancies / J. Miguelez, M. de L. Brizot, A. W. Liao, M. H. B. de Carvalho M. Zugaib. //Ultrasound Obstet. Gynecol. -2012. -V. 39. - P. 274-278.

101. Second-trimester genetic sonogram for detection of fetal chromosomal abnormalities in a community-based antenatal testing unit / J. N. Bottalico [et al] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. - V. 33. - P. 161-168.

102. Sepulveda, W. Significance of echogenic foci in the fetal heart / W.Sepulveda, D. Romero // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1998. - Y.12. -P.445-449.

103. Shakoor, S. Intracardiac echogenic focus and fetal outcome - review of cases from a tertiary care centre in Karachi, Pakistan / S. Shakoor, H. Ismail, S. Munim // J. Matem. Fetal. Neonatal. Med. - 2013. - V. 26. - № 1. - P. 2-4.

104. Shanks, A. L. Echogenic intracardiac foci: associated with increased risk for fetal trisomy 21 or not? / A. L. Shanks, A. O. Odibo, D. L. Gray // J. Ultrasound Med.-2009.-V. 28.-№ 12.-P. 1639-43.

105. Small hyperechogenic foci of the fetal cardiac ventricle : a benign sonographic finding? / H. Y. How [et al] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1994. - V. 4. - P.205-207.

106. Sonographic scoring index for prenatal detection of chromosomal abnormalities / B. R. Benacerraf [et al] // J Ultrasound Med. - 1992. - V. 11. - P. 449-458.

107. Technical factors influencing sonographic visualization of fetal echogenic intracardiac foci / D. Levine [et al] // J. Clin Ultrasound. - 2000. - V.28. - № 9. -P. 479-484.

108. The association between isolated fetal echogenic cardiac foci on second - trimester ultrasound scan and trisomy in low-risk unselected women / R. F. La-mont [et al] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2004. - V. 23. - № 4. - P. 346-351.

109. Tran, S.H. Ethnic variation m the prevalence of echogenic intracardiac foci and the association with Down syndrome / S.H. Tran, A. B. Caughey, M. E. Norton // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - V. 26. - № 2. - P. 158-61.

110. Tong, W. Fetal hypoxia and programming of matrix metal loproteinases / W. Tong, L. Zhang // Drug Discov. Today. - 2012. - V. 17. - № 3-4. - P. 124-134.

111. Wang, H.L. Role ofthe matrix metalloproyeinase - 2,9 and their inhibitors in premature rupture of membranes / H. L. Wang, C. Zhou, Y. Z. Zhang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2005. - № 40 (1). - P.29-33.

112. Xu, P. Expression of matrix metalloproteinase (MMP) - 2 and MMP -9 in human placenta and fetal membranes in relation to preterm and term labor / P. Xu, N. Alfaidy, J. R. Challis // J Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - № 87 (3). -P.1353-1361.