Количественные характеристики опухолевого роста у больных злокачественной меланомой кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Михнин, Александр Евгеньевич

• Михнин, Александр Евгеньевич
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Михнин, Александр Евгеньевич

Страница

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Количественные методы изучения опухолевого роста в клинической онкологии.

1.2. Развитие моделей опухолевого роста.

1.3. Основные кинетические модели опухолевого роста.

1.4. Индивидуальные кинетические кривые и метод эквивалентных экспонент.

1.5. Кинетика роста меланомы кожи.

1.6. Некоторые прогностические факторы и модели естественного течения меланомы кожи.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и общая характеристика материала.

2.2. Методы измерения количественных характеристик опухолевого роста у больных меланомой кожи.

2.3. Методы расчета вспомогательных кинетических характеристик у больных меланомой кожи.

2.4. Оценка параметров кинетических кривых на фоне лечения.

2.5. Формирование базы данных и статистическая обработка информации

Глава 3. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПЕРВИЧНЫХ

МЕЛАНОМ КОЖИ

3.1. Основные макроскопические типы меланом кожи и их геометрические характеристики.

3.2. Кинетические характеристики первичных меланом кожи.

3.3. Факторы, влияющие на скорость роста первичных меланом кожи.

3.4. Количественные характеристики меланом кожи и выживаемость.

3.5. Возможности использования кинетических характеристик для дифференциальной диагностики опухолей кожи.

3.6. Обсуждение результатов.

Глава 4. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ И ТРАНЗИТНЫХ МЕТАСТАЗОВ

4.1. Классификация локальных очагов вторичного опухолевого роста и структура материала.

4.2. Объемы и сроки появления местных рецидивов и транзитных метастазов.

4.3. Факторы, влияющие на сроки появления местных рецидивов и транзитных метастазов.

4.4. Кинетические характеристики наблюдаемого роста местных рецидивов и транзитных метастазов.

4.5. Вспомогательные кинетические характеристики роста местных рецидивов и транзитных метастазов.

4.6. Факторы, влияющие на выживаемость больных меланомой кожи с рецидивами и транзитными метастазами.

4.7. Обсуждение результатов.

Глава 5. КОЛИЧЕСТВЕН! 1ЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МЕТАСТАЗОВ МЕЛАНОМЫ КОЖИ В РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ

5.1. Частота и локализация метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

5.2. Объемы метастазов в регионарных лимфатических узлах и сроки их выявления.

5.3. Кинетические характеристики роста метастазов в регионарных лимфатических узлах.

5.4. Факторы, влияющие на выживаемость больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

5.5. Обсуждение результатов.

Глава 6. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ИНТРАДЕРМАЛЬНЫХ И СУБДЕРМАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ

МЕЛАНОМЫ

6.1. Интрадермальные метастазы.

6.2. Субдермальные метастазы.

6.3. Обсуждение результатов.

Глава 7. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ МЕЛАНОМЫ КОЖИ: ЕСТЕСТВЕННАЯ ДИНАМИКА И ВЛИЯНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

7.1. Количественные характеристики висцеральных метастазов меланомы и естественное течение финальной стадии заболевания.

7.2. Количественные характеристики легочных метастазов.

7.3. Количественные характеристики внутрипеченочных метастазов.

7.4. Количественные характеристики церебральных метастазов меланомы кожи

7.5. Обсуждение результатов.

Глава 8. ОБОБЩЕННЫЕ ДАННЫЕ О КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ХАРАКТЕРИСТИКАХ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

8.1. Объемы очагов, сроки их выявления и кинетические показатели опухолевого роста в ходе естественного течения заболевания.

8.2. Вспомогательные кинетические характеристики и начальный объем метастазов различных локализаций.

8.3. Факторы, влияющие на сроки выявления вторичных очагов опухолевого роста.

8.4. Факторы, влияющие на выживаемость с момента выявления вторичных очагов опухолевого роста.

8.5. Клинические варианты течения меланомы кожи и относительные сроки выявления метастазов различных локализаций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественные характеристики опухолевого роста у больных злокачественной меланомой кожи»

Актуальность темы

В настоящее время злокачественная меланома кожи (далее - меланома кожи*) отнюдь не является редкой патологией, как это было еще полвека назад. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в России составляет 3,7%, в США — 4,9% и является одним из самых высоких среди всех злокачественных новообразований, уступая только раку щитовидной железы и почки. В нашей стране ежегодно регистрируется свыше 6,3 тыс. новых случаев меланомы кожи, и более 2,5 тыс. человек погибают от этой опухоли. В 2000 году в России стандартизованный показатель заболеваемости у мужчин равнялся 2,92, у женщин - 3,43 на 100 тыс. По Санкт-Петербургу в 2003г. этот показатель достигал 5,8 у мужчин и 9,1 у женщин. Стандартизованный показатель смертности от меланомы кожи по России в 2000 году равнялся у мужчин 1,36, у женщин - 1,13 на 100 тыс. В Санкт-Петербурге в 2002 году этот показатель составлял 4,3 у мужчин и 5,0 у женщин (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002; Мерабишвили В.М., 2004). В 1998 году в онкологических учреждениях России получили лечение 38855 больных меланомой кожи, из них пять и более лет прожили 19950 (51,3%). Среди пациентов с установленным впервые диагнозом 33,5% имели позднюю стадию заболевания, и половина из них не пережили одного года. Приведенные данные свидетельствуют о том, что проблема диагностики и лечения меланомы кожи далека от своего окончательного разрешения и за последние десятилетия приобретает все большую актуальность.

Важнейшей биологической особенностью меланомы является её ярко выраженная гетерогенность, проявляющаяся в фенотипической многоликости, гистологическом полиморфизме и многообразии вариантов клинического течения - от индолентных

В соответствии с МКБ-10 (1995), злокачественные новообразования кожи меланоцитарного [енсза (морфологические коды М872-М879) обозначаются термином «злокачественная меланома кожи». В отечественной литературе традиционно более распространенным является название «меланома кожи». до крайне агрессивных форм с ранней генерализацией (Balch М. et al. 1998).

Тем не менее, при планировании лечебных мероприятий и анализе результатов комбинированного лечения указанное обстоятельство не принимается в расчет, поскольку количественные данные о развитии этого опухолевого процесса у человека отсутствуют. Существенно лучше исследованы количественные характеристики рака легкого и молочной железы, их естественное течение (the natural history) и кинетика, благодаря чему удалось сделать заметный шаг вперед в понимании роли и места адъювантной и неоадъюваптпои терапии и дагь научное обоснование программам скрининга (Schwartz М., 1961; Garald L.H. et al., 1963: Spratt J.S. et al., 1963; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1988; Tubiana M., et al., 1991; Моисеенко B.M., 1994; Моисеенко B.M. и соавт., 1996, 1997).

В контексте настоящей работы к количественным характеристикам опухолевого роста мы относим морфометрические параметры первичных опухолей и метастазов, доступные прямому измерению (линейные размеры, периметр, площадь наибольшего сечения), и параметры, вычисляемые по результатам этих измерений (объемы, скорость роста и время удвоения опухолевых очагов).

Определение количественных характеристик роста опухолей кожи стало возможным благодаря развитию дерматоскогшческой техники, цифровой фотографии и компьютерных методов исследования. Среди множества публикаций последних лет но диагностике мелапом методом эпилюминесцентной дерматоскопии появились единичные работы, посвященные измерению количественных характеристик этих опухолей (Grob J.J., et al., 2002; Carlson A., 2003). Современная дерматоскопическая аппаратура позволяет с высокой точностью определять линейные размеры, периметры и площади новообразований, оценивать неравномерность окраски и асимметрию (Voigt II., Classen R., 1995; Marchesini R., et al., 2002; Blum A., et al., 2004; Bono A., et al., 2004; Ng V.N. et al., 2005; Braun R.P., et al., 2005). Вместе с тем, мы не встретили исследований, касающихся определения кинетических параметров меланом кожи (удельная скорость роста, время удвоения объема). Не вызывает сомнения, что это связано с проблемой точного измерения объема опухоли. Однако заметим, что в промышленности давно существуют аналогичные системы, например, для фотообмера древесины, перевозимой на железнодорожных платформах (Альтшулер Г.С., 1973).

Важнейшей характеристикой, описывающей течение заболевания и отражающей сложные взаимоотношения в системе «опухоль-организм», является динамика распределения опухолевой массы в первичном очаге, лимфатических узлах, мягкотканных и висцеральных метастазах. Это распределение отражает биологию неопластического роста и его основные компоненты: опухолевую прогрессию, клональную селекцию, формирование лимфогенных и гематогенных метастазов, вторичное метастазирование. Благодаря быстрому совершенствованию методов визуализации (УЗИ, KT, ЯМРТ) появилась возможность точного измерения размеров вторичных опухолевых очагов и вычисления их объемов. Использование этих методов для мониторинга метастазов позволяет определять изменения скорости роста под воздействием противоопухолевой терапии, что может являться количественным критерием эффективности проводимого лечения (Эмануэль U.M., Евссепко J1.C., 1970; Корман Д.Б., Маслова И.А., 1979).

Таким образом, исследование количественных характеристик опухолевого роста у больных меланомой кожи представляется актуальной проблемой, имеющей важное теоретическое и практическое значение.

Цель работы

Целыо работы является исследование количественных характеристик первичных и метастатических очагов злокачественной меланомы кожи, оценка их взаимосвязи и влияния на клиническое течение и прогноз заболевания, изучение возможностей использования этих характеристик для ранней и дифференциальной диагностики и оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования:

1. Разработать метод точного определения количественных характеристик опухолей кожи.

2. Изучить взаимосвязь количественных характеристик опухолевого роста с клиническими, макроскопическими и гистологическими особенностями меланом кожи.

3. Оценить возможности использования различий кинетических параметров меланом и других патологических образований кожи в качестве критериев дифференциальной диагностики.

4. Изучить взаимосвязь количественных характеристик первичных и вторичных очагов опухолевого роста и определить их место в ряду известных факторов прогноза.

5. Дать оценку влияния системной противоопухолевой терапии на кинетику метастатических очагов.

6. Классифицировать основные варианты клинического течения меланомы кожи на основании количественных характеристик опухолевого роста.

Научная новизна

Впервые определены количественные характеристики опухолевого роста у больных меланомой кожи, исследованы факторы, влияющие на скорость роста первичных и вторичных очагов.

Впервые показана независимая прогностическая значимость кинетических параметров и возможность их использования для оценки эффективности противоопухолевой терапии.

Практическая значимость работы

Разработан и апробирован в клинике метод прецизионного определения кинетических характеристик новообразований кожи, основанный на измерительной цифровой фотографии. В ходе исследования установлены кинетические критерии дифференциальной диагностики меланом. Показана важность использования в клинической практике возможностей современной диагностической аппаратуры, позволяющей определять опухолевые объемы метастазов, на основании которых могут быть вычислены кинетические характеристики и прослежена их динамика.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации обобщены в 16 печатных работах и доложены на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, Региональной конференции по проблемам меланомы кожи в г. Великий Новгород. Метод определения кинетических характеристик опухолей кожи используется в клинике НИИ онкологии с 1998г.

Положения, выносимые на защиту:

1. Идентифицированы три основных типа меланом кожи, характеризующихся различными кинетическими показателями: нодулярные меланомы (тип Ы), поверхностные меланомы (тип 8) и смешанные формы (тип БЫ).

2. Кинетические характеристики первичных меланом кожи и очагов вторичного опухолевого роста являются значимыми независимыми факторами прогноза.

3. Изменение скорости роста метастазов является чувствительным индикатором эффективности проводимой терапии.

4. Установлены три основных варианта клинического течения меланомы кожи: классический вариант с последовательным развитием лимфогенных и гематогенных метастазов, вариант с ранним лимфогенным метастазированием и вариант с первичной гематогенной диссеминацией.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 207 страницах текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, приложения и указателя литературы, содержащего 269 источников, в том числе 31 отечественных и 238 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 70 таблицами и 134 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Михнин, Александр Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Измерение количественных характеристик опухолевого роста дает возможность перейти от простого описания клинической фазы развития меланомы кожи к математическим моделям, позволяющим статистически охарактеризовать течение заболевания и выявить его закономерности.

2. С учетом особенностей роста меланомы кожи могут быть разделены на три основных типа: поверхностные меланомы без видимых очагов экзофитного роста — тип S (superficialis), узловые меланомы без поверхностного компонента - тип N (nodularis) и смешанный тип SN, представленный поверхностными меланомами с зонами экзофитного роста и нодулярными опухолями с остатками поверхностного компонента.

3. Поверхностные меланомы кожи имеют медиану удельной скорости роста, равную 0,00547 сут."1 и медиану ВУ = 126,8 сут.; нодулярные меланомы 0,0198 сут."1 и 35,04 сут., соответственно. В меланомах смешанного типа кинетические характеристики поверхностного и нодулярного компонентов близки к указанным величинам. Опережающий темп роста нодулярного компонента приводит к постепенному замещению узловой меланомой остатков поверхностного компонента, который в достаточно крупных меланомах практически не встречается.

4. Кинетические параметры тесно связаны с патоморфологическими характеристиками меланом кожи. Установлена значимая положительная корреляция скорости роста с митотической активностью, объемом и толщиной опухоли по Бреслоу, уровнем инвазии по Кларку, наличием изъязвления, отсутствием эпителиоидно-клеточного компонента, низким содержанием пигмента.

5. Медианы скорости роста местных рецидивов, транзитных метастазов и метастазов в регионарных лимфатических узлах находятся в диапазоне 0,0201 — 0,0233 сут."1 (ВУ = 34,6 - 29,7 сут.) и близки к медиане скорости роста первичных нодулярных меланом. Медианы скорости роста нелечепных висцеральных метастазов составляют 0,0324 - 0,0331 сут."1 (ВУ = 21,4 - 21,0 сут.), свидетельствуя об ускорении роста по сравнению с первичными опухолями, местными рецидивами и локо-регионарными метастазами. У больных, получающих противоопухолевую терапию без видимого клинического эффекта, отмечается замедление скорости роста до значений медиан 0,00120,0210 сут/1 (ВУ = 62,1 -33,0 сут.).

6. Изменение кинетических характеристик вторичных очагов на фоне лечения является чувствительным показателем эффективности проводимой терапии, что может использоваться для сравнительной оценки медикаментозных схем.

7. Количественные характеристики первичных меланом кожи и вторичных очагов в мультивариантных регрессионных моделях оказывают самостоятельное статистически значимое влияние на общую и безрецидивную выживаемость, при этом кинетические параметры опухолевого роста могут рассматриваться в качестве новых прогностических факторов.

8. Различия в скорости роста воспалительных псевдоопухолей кожи, злокачественных меланом, рака кожи и доброкачественных новообразований могут использоваться в качестве дополнительных критериев дифференциальной диагностики перечисленных заболеваний.

9. Кинетика роста первичных меланом и вторичных опухолевых очагов в клинической фазе естественного течения заболевания близка к экспоненциальной. Характерное для кинетики Гомпертца замедление роста по мере увеличения объема установлено для метастазов в печень. Вместе с тем, в отдельных наблюдениях отмечено резкое увеличение темпов роста вторичных очагов после длительного латентного периода, не соответствующее простым кинетическим моделям.

10. Установлены три основных типа клинического течения меланомы кожи: классический вариант с последовательным развитием лимфогенных и гематогенных метастазов, характеризующийся медианой продолжительности заболевания 1037 сут. и кинетическим индексом 0,636 сут."1; вариант с ранним лимфогенным метастазированием, имеющий медиану продолжительности заболевания 410 сут. и кинетический индекс 1,914 сут.'1; вариант с первичной гематогенной диссеминацией, для которого характерна медиана продолжительности заболевания 818 сут. и кинетический индекс 1,779 сут."1.

11. Спонтанный регресс поверхностного компонента меланом ассоциируется с повышенной частотой регионарного метастазирования и относительно ранним развитием метастазов в лимфатическом коллекторе. В варианте с ранним лимфогенным метастазированием спонтанный регресс отмечается у 29% больных, тогда как при других вариантах течения этот феномен встречается менее чем в 2,8% случаев.

12. В ходе изучения регрессионных моделей установлено, что при иссечении первичных опухолей наиболее значимым фактором риска развития метастазов в головном мозге является местная инфильтрационная анестезия (HR = 2,68; р = 0,025).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение количественных характеристик новообразований кожи целесообразно выполнять в ходе динамического наблюдения за пациентами с диспластическими невусами, которое должно осуществляться с помощью современных цифровых дерматоскопических систем. При дифференциальной диагностике меланом кожи и других патологических образований следует учитывать кинетические параметры роста.

В организационном плане, для достижения максимальной точности вычисления кинетических характеристик следует выполнять цифровую фотосъемку при первичном обращении к дерматоонкологу и накануне операции, что обеспечивает наибольший временной интервал между снимками.

При наличии спонтанного регресса, а также у пациентов с высокой скоростью роста первичной меланомы существенно повышен риск раннего появления регионарных и отдаленных метастазов. Это обстоятельство необходимо учитывать при наблюдении больного после иссечения первичной опухоли и решении вопроса об адъювантной терапии, биопсии сторожевых лимфатических узлов и профилактической лимфаденэктомии.

При мониторинге метастатических очагов на фоне проводимого противоопухолевого лечения рекомендуется вычислять их кинетические параметры, изменение которых позволяет с высокой точностью оценить эффективность терапии.

У больных, перенесших иссечение первичной опухоли с использованием местной инфильтрационной анестезии, повышена вероятность возникновения метастазов в головном мозге, что необходимо учитывать при планировании диспансерного наблюдения.

Активное диспансерное наблюдение за излеченными пациентами должно продолжаться достаточно долго, поскольку поздно появившиеся метастазы могут иметь высокую скорость роста и агрессивное течение. Мы рекомендуем наблюдать больных не менее 10 лет.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Михнин, Александр Евгеньевич, 2006 год

1. Альтшулер Г.С. Алгоритм изобретения.- М., «Моск. рабочий».-1973.-С.296.

2. Аписимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук A.C. Меланома кожи. 4.1. (Эпидемиология, этиология, патогенез, профилактика). СПб.: «Наука».-1995.-152С.

3. Беллман Р. Математические методы в медицине. Пер. с англ. иод ред. JI.II.Белых. М.,«Мир».- 1987.-С.200.

4. Бодяжипа В.П., Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.,-Медицина. 1990г.-544с.

5. Боровиков В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е издание,- СПб.-«Питер».-2003.-С.688.

6. Булат Ю.В. Современные возможности лекарственного лечения диссеминированпой меланомы кожи.- М.-2001.-С.80.

7. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук A.C. Меланома кожи. 4.2. (Диагностика, клиника, прогноз заболевания).- СПб.: «Наука»,-1996.-280С.

8. Гончарова С.А., Васильева Л.С., Коновалова Н.П. Клеточная кинетика меланомы В-16 мышей// Экснерим. онкология.-1980.-T.2.-N.3-C.64-66.

9. Гончарова С. А., Васильева Л.С., Шевцова В.П., Коновалова Н.П. Авторадиографическое исследование пигментной меланомы мышей// Цитология,-1976.-Т. 18.-N.8.-C. 1008-1013.

10. Климович В.Б. Кинетика роста перевиваемых солидных опухолей// Экснерим. онкология.-1982.-T.4-N4.-C.53-56.

11. Коновалова Н.П., Солякова Т.И. Биологические аспекты рецидивирования злокачественных оиухолей//Эксперим. онкология.-1988.-Т.10.-Ш.-с.9-13.

12. Кормап Д.Б. Кинетические закономерности роста опухолей и выживаемости больных злокачественными новообразованиями.- М., 1982.- С. 126.

13. Корман Д.Б. Характеристика темпа роста мелкоклеточного рака легкого. Воир. онкологии.-1989.-T.35.-N 2.-С.158-162.

14. Кормап Д.Б., Маслова И.А. Время удвоения злокачественных опухолей как критерий эффективности их лечения//Воир. онкологии.-1979.-Т.25(7).-С.11-14.

15. Косевич А.М., Кругликов ИЛ. Диффузионная модель роста солидной опухоли// Докл. АН CCCP.-1980.-T.251.-N1.-C.226-229

16. Мерабишвили В.М. ред. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (1970-2003)//СПб.- 2004.- 207с.

17. Михнип А.Е. Способ диагностики злокачественных опухолей кожи. Патент Российской Федерации № 2187968, 27.08.2002г.

18. МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр.- Т.1. // ВОЗ.- Женева.-1995.-С.698.

19. Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения. Автореф. докт. дисс., 1994.-СП6., 48с.

20. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли // Вопр. онкологии.- 1996.-T.42.-N. 1 .-С .15-22.

21. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы //СПб.-«Грифон».- 1997.- С.254.

22. Оркипа ЕЛ. Исследование кинетики клеточной популяции гетерогенной опухоли с помощью математической модели//Цитология.-1979.-Т.21(10).1. C.l 181-1188.

23. Прокопчук B.C. Математическая модель морфогенеза опухолевых узлов//Арх.патологии.-1983.-Т.45.-Ш.-С.55-61.

24. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста перивчного рака молочной железы // Вопр.онкологии. -1988.-N.2.-С.166-170.

25. Фильчаков П.Ф. Справочник по высшей математике//Киев.-«Наукова думка».-1973.-С.743.

26. Франкфурт О.С. Клеточный цикл в опухолях. М., «Медицина», 1975

27. Харацеюс Д.А., Монцевичуте-Эрингене Е.В. Удельная скорость роста и макрофагеальная инфильтрация экспериментальных опухолей// Эксперим. онкология.-1985.-Т.7,- N5.- С.45-47

28. Чиссов В.И., Старинский В.В.(Ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность).- М.: МНИОИ им. П.А.Герцена. 2002.-264С.

29. Эмануэль U.M. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. -М.-«Наука».- 1977.-С.416.

30. Эмануэль Н.М., Киселева Е.Г., Дьячковская РФ. и соавт. Кинетический анализ роста перевивных опухолей и их метастазов// Вопр. онкологии.- 1975.-T.21.-N7.- с.90-96.

31. Эмануэль U.M., Евсеенко J1.C. Количественные основы клинической онкологии. М.-Медицина,-1970г.-С.263.

32. Allan E. Breast cancer: the long latent interval // Eur. J. Cancer.-1977.-V. 13.-P.839-845.

33. Ames F.C., Balch C.M., Reintgen D. Local recurrences and their management. In Balch C.M., Houghton A.N., Milton G.W., et al., eds. Cutaneous Melanoma, Ed 2.-Philadelphia: J.B.Lippincott.- 1992.- p287.

34. Arai T., Kurioshi T., Saito Y. et al. Tumor doubling time and prognosis in lung cancer patients: evaluation from chest films and clinical follow-up study // Jpn.J.Clin.OncoI.-1994.-V.24.-N.4.-P. 199-204.

35. Aranha O., yaishampayan U. PSA relapse prostate cancer: the importance of tailored therapy.// Urol. Oncol. -2004.-V.22(l).-P.62-69.

36. Aroesty I., Lincoln T., Shapiro N., Boceia G. Tumor growth and chemotherapy: mathematical methods, computer simulation, and experimental foundations// Math.Biosci.- 1973.-V. 17.-P.243-300.

37. Augsburger J.J., Gonder J.R., Amsel J., et al. Growth rates and doubling times of posterior uveal melanomas// Ophthalm. -1984.-V.91(12).-P.1709-1715.

38. Austin P.P., Cruse C.W., Lyman G.,et al. Age as a prognostic factor in the malignant melanoma population// Ann. Surg. Oncol.- 1994.-V.1.-P.487-490.

39. Bachter D„ Michl C., Buchels H., Vogt H., Balda B.R. The predictive value of the sentinel lymph node in malignant melanomas.// Recent Results Cancer Res.- 2001.1. V.158.-P.129-136.

40. Bahmer F.A., Schild R. Vertical tumor thickness as an estimate of actual tumor volume//Z. Ilautkr.- 1990.-V.65(10).P.901-904.

41. Balch C.M., Houghton A.N., Sober A.J., Soong S-j., eds. Cutaneous melanoma.-Third edition.-Quality medical Publishing, Inc.- St.Louis, Missoury.-1998.- P.590.

42. Balch C.M., Soong S., Bartolucci A.A. et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger.//Ann. Surg. 1996.-V.224.-P.255.

43. Balch C.M., Soong S., Shaw U.M., et al. An analysis of prognostic factors in 8,500 patients with cutaneous melanoma. In Balch C.M., Houghton A.N., Milton G.W. et al., eds. Cutaneous melanoma, 2 nd ed. Philadelphia: J.B.Lippincott.- 1992.-P.165.

44. Balch C.M., Soong S.J., Atkins M.B., et al. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma.// CA Cancer J. Clin. 2004.- V.54(3).-P. 131-149; quiz 182184.

45. Baldi A., Dragonetti E., Battista T., et al. Detection of circulating malignant cells by RT-PCR in long-term clinically disease-free I stage melanoma patients.// Anticancer Res.-2000.-V.20(5C).-P.3923-3928.

46. Barnetson R.S., Halliday G.M. Regression in skin tumours: a common phenomenon.// Austral. J. Dermatol. 1997.-V.38.- Suppl 1.- P.63-65.

47. Barnhill R.L., Levy M.A. Regression thin cutaneous malignant melanomas (< or = 1.0 mm) are associated with angiogenesis//Am.J.Pathol.-1993.-V.143(l).-P.99-104.

48. Barnhill R.L., Katzen J., Spatz A., et al. The importance of mitotic rate as a. prognostic factor for localized cutaneous melanoma. //J. Cutan. Pathol. 2005.-V.32(4).-P.268-273.

49. Barr RJ. The many faces of completely regressed malignant melanoma. //Pathology (Phila).- 1994.-V.2(2),-P.359-370.

50. Barth A., Wanek L.A., Morton D.L. Prognostic factors in 1,521 melanoma patients with distant metastases//!. Am. Coll. Surg.-1995.-V.181(3).-P.193-201.

51. Bayko L., Rak J., Man S., ct al. The dormant in vivo phenotype of early stage primary human melanoma: termination by overexpression of vascular endothelial growth factor//Angiogcnesis.-1998.-V.2(3).-P.203-217.

52. Bennet D.R., Wasson D., McArthur J.D., et al. The effect of misdiagnosis and delay in diagnosis on clinical outcome in melanomas of the foot.// J. Am. Coll. Surg.- 1994.-V. 179.-P.279-282.

53. Blum A., Luedtke IL, Ellwanger U., et al. Digital image analysis for diagnosis of cutaneous melanoma. Development of a highly effective computer algorithm based on analysis of 837 melanocytic lesions // Br.J.Dermatol.-2004.-V.151(5).-P.1029-1038.

54. Bono A., Bartoli C., Baldi M., et al. Micro-melanoma detection. A clinical study on 22 cases of melanoma with a diameter equal to or less than 3 mm//Tumori.-2004.-V.90(l).-P.128-131.

55. Borgstein P.J., Meijer S., van Diest P.J. Are locoregional cutaneous metastases in melanoma predictable?//Ann. Surg. Oncol. -1999.-V.6(3).-P.315-321

56. Braun R.P., Rabinovitz U.S., Oliviero M., et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions//J. Am. Acad. Dermatol. -2005.-V.52(l).-P.109-121.

57. Braun-Falco O., Schmoeckel C. Prognostische Kriterien beim malignen Melanom./AViss. Beitr. M. Luther-Univ. Halle-Wittenberg.-1979.-N.55.- S.12-30.

58. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion on the prognosisof cutaneous melanoma.//Ann. Surg.-1970.-V.172.-P.902.

59. Brogelli L., Reali U.M., Moretti S., Urso C. The prognostic significance of histologic regression in cutaneous melanoma.// Melanoma Res.- 1992.-V.2(2).-P.87-91.

60. Brunton G.F., Wheldom T.E. The Gompertz equation and the construction of tumour growth curves.//Cell. Tissue Kinet.-1980.-V.13.-P.455-460.

61. Buettner P., Grabe C., Bertz J., et al. Primary cutaneous melanoma, optimized cutoff points of tumor thickness and importance of Clark's level for prognostic classification.//Cancer.-1995.-V.75.-P.2499-2502.

62. Buzaid A.C., Tinoco L.A., Jendiroba D., et al. Prognostic value of size of lymph node metastases in patients with cutaneous melanoma.// J. Clin. Oncol.-1995.-V.13(9).-P.2361-2368.

63. Caraco C., Celentano E., Lastoria S., et al. Sentinel lymph node biopsy does not change melanoma-specific survival among patients with Breslow thickness greater than four millimeters. // Ann. Surg. Oncol. -2004.-V. 11(3 Suppl).-I\:198S-202S.

64. Carlson G.W., Murray D.R., Ilestley A., et al. Sentinel lymph node mapping for thick (>or=4-mm) melanoma: should we be doing it? // Ann. Surg. Oncol. 2003.-V.10(4).-P.408-415.

65. Carlson G.W., Murray D.R., Lyles R.H., et al. The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance? // Ann. Surg .Oncol. -2003.-V. 10(5).-P.575-581.

66. Carlson J.A. Tumor doubling time of cutaneous melanoma and its metastasis // Am. J. Dermatopathol. 2003.- V.25(4).- P.291-299.

67. Carmichael V., Davidson V.V., Wilson K.S. Analysis of prognostic factors in clinical stage I cutaneous malignant melanoma (CMM): British Columbia Cancer Agency (BCCA) experience 1972-1981.// Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.-1992.-V.l l.-P.l 191.

68. Cascinclli N., Bufalino R., Marolda R., at al. Regional non-nodal metastases of cutaneous melanoma. // Eur. J. Surg.Oncol.- 1986.-V.12(2).-P. 175-180.

69. Chang C.K., Jacobs I.A., Theodosiou E., Salti G.I. Thick melanoma in the elderly. // Am. Surg. 2003.- V.69(l l).-P.988-993.

70. Chang C.K., Jacobs I.A., Vizgirda V.M., Salti G.I. Melanoma in the elderly patient//Arch. Surg.- 2003.-V. 138(10).-P. 1135-1138.

71. Chao C., Martin R.C. 2nd, Ross M.I., Reintgen D.S., at al. Correlation between prognostic factors and increasing age in melanoma.// Ann. Surg. Oncol. -2004.-V.l l(3).-P,259-264.

72. Char D.H., Kroll S., Phillips T.L. Uveal melanoma. Growth rate and prognosis// Arch. Ophtalmol.- 1997.-V.115.-N.8.-P.1014-1018.

73. Chojniak R., Younes R.N. Pulmonary metastases tumor doubling time: assessment by computed tomography. //Am. J. Clin. Oncol- 2003.-V.26(4).-P.374-377.

74. Chung S.J. Formula expressing a relationship among lesion thickness and time after diagnosis and survival probability in patients with malignant melanoma//Int.J.Biomed.Comput.-1994.-V.37(2).-P. 171-180.

75. Clark W.H., Elder D.E., Guerry D., et al. Model predicting survival instage I melanoma based on tumor progression.// J.Nat.Cancer Inst.-1989.-V.8l.-P.l893.

76. Clemente C., Cook N1., Ruiter D., Mihm V.C. Histopathologic diagnosis of melanoma/AV.H.O. Melanoma Program Publication.-1998.-36P.

77. Cochran A.J. Prediction of outcome for patients with cutaneous melanoma/A'igment.Cell.Res.-1997.-V. 10(3).-P. 162-167.

78. Cochran A.J., Elashoff D., Morton D.L., Elashoff R. Individualized prognosis for melanoma patients.// Hum. Pathol.- 2000.-V.31(3).-P.327-331.

79. Cochran A.J., Wen D.R., Huang R.R., et al. Prediction of metastatic melanoma innonsentinel nodes and clinical outcome based on the primary melanoma and the sentinel node.// Mod. Pathol. 2004.- V.17(7).-P.747-755.

80. Cohn-Cedermark G., Mansson-Brahme E., Rutqvist L.E., et al. Metastatic patterns, clinical outcome, and malignant phenotype in malignant cutaneous melanoma // Acta Oncol.- 1999.-V.38(5).-P.549-557.

81. Collins V.P., Loeffler R.K., Tivey H. Observations on growth rate of human tumors. //Am J. Roentgenol.-1956.-V.76.-P.988-1000.

82. Costa A., Silvestrini R., Mezzanotte G., et al. Cell kinetics: an independent prognostic variable in stage II melanoma of the skin// Br. J .Cancer.- 1990.-V.62(5).-P.826-829.

83. Cox D.R. Regression models and life-tables.// J. R. Stat. Soc.-1972.-V.34.-P.187-220.

84. Dadras S.S., Paul T., Bertoncini .J, et al. Tumor lymphangiogenesis: a novel prognostic indicator for cutaneous melanoma metastasis and survival.// Am. J. Pathol.- 2003.-V. 162(6).- P.1951-1960.

85. Day C.L., Mihm M.C., Lew R.A, et al. Prognostic factors for patients with clinical stage I melanoma of intermediate thickness (1.51 3.39 mm). A conceptual model for tumor growth and metastasis. //Ann. Surg.- 1982 .- V.195(l).-P.35-43.

86. De Giorgy V., Massi D., Gerlini G., et al. Immediate local and regional recurrence after the excision of a polypoid melanoma: tumor dormancy or tumor activation? // Dermatol. Surg.-2003.-V.29(6).-P. 664 667.

87. Denninghoff V.C., Kahn A.G., Falco J., et al. Sentinel lymph node: detection of micrometastases of melanoma in a molecular study.// Mol. Diagn. 2004.-V.8(4).-P.253-258.

88. Dong X.D., Tyler D., Johnson J.L., et al. Analysis of prognosis and disease progression after local recurrence of melanoma//Cancer.- 2000.-V.88(5).- P. 10631071

89. Eaton O., Legha S.S., Moon T.E., Buzaid AC, et al. Prognostic factors for survival of patients treated systemically for disseminated melanoma // J. Clin. Oncol.-1998.-V.16(3).-P.1103-1111.

90. El Sharouni S.Y., Kal H.B., Battermann J.J. Accelerated regrowth of non-small-cell lung tumours after induction chemotherapy.// Br. J. Cancer. 2003.-V.89(12).1. P.2184-2189.

91. Eskelin S., Pyrhonen S., Summanen P. et al. Tumor doubling times in metastatic malignant melanoma of the uvea: tumor progression before and after treatment // Ophthalm.- 2000.-V. 107(8).-P. 1443-1449.

92. Evans G.R.D., Manson P.N. Review and current perspectives of cutaneous malignant melanoma. J. Am. Coll. Surg.- 1994.-V.178.-P.523.

93. Faye R.S., Aamdal S., Iloifodt U.K., et al. Immunomagnetic detection and clinical significance of micrometastatic tumor cells in malignant melanoma patients. // Clin. Cancer. Res. 2004.-V.10(12 Pt 1).-P.4134-4139.

94. Fearfield L.A., Rowe A., Francis N., et al. Clinico-pathological features of relapsing very thin melanoma.// Clin. Exp. Dermatol. -2001.-V.26(8).-P.686-695.

95. Ferrone C.R., Panageas K.S., Busam K., et al. Multivariate prognostic model forpatients with thick cutaneous melanoma: importance of sentinel lymph node status.// Ann. Surg. Oncol.- 2002.- V.9(7).-P.637-645.

96. Fife K.M., Colman M.H., Stevens G.N., et al. Determinants of outcome in melanoma patients with cerebral metastases.// J. Clin. Oncol.- 2004.-V.22(7).-P.1293-1300.

97. Fincher T.R., McCarty T.M., Fisher T.L., et al. Patterns of recurrence after sentinel lymph node biopsy for cutaneous melanoma. //Am. J. Surg. -2003.- V. 186(6).-P. 675-681.

98. Fontaine D., Parkhill W., Greer W., Walsh N. Partial regression of a primary cutaneous melanoma: is there an association with sub-clinical sentinel lymph node metastasis?//Am. J. Dermatopathol.-2003.-V.25(5).-P.371-376.

99. Francken A.B., Shaw H.M., Thompson J.F., et al. The prognostic importance of tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up.// Ann. Surg. Oncol.- 2004.-V.1 l(4).-P.426-433.

100. Friberg T.R., Fineberg E., McQuaig S. Extremely rapid growth of a primary choroidal melanoma//Arch. Ophthalmol. -1983.- V.101(9).-P.1375-1377.

101. Fudjimoto N., Sugita A., Terasawa Y., Kato M. Observations on the growth rate of renal cell carcinoma// Int. J. Urol.-1995.-V.2.-N.2.-P.71-76.

102. Fuen L.G., Gutterman J., Burgess M.A., et al. The natural history of resectable metastatic melanoma (Stage IVA melanoma)//Cancer.-1982.-V.50.-P. 1656-1662.

103. Fusi S., Ariyan S., Sternlicht A. Data on first recurrence after treatment for malignant melanoma in a large patient population.// Plast. Reconstr. Surg.- 1993.-V.91(l).-P.94-98.

104. Gamel J.W., George S.L., Edwards M.J., Seigler H.F. The long-term clinical course of patients with cutaneous melanoma.// Cancer.- 2002.-V.95(6).-P.1286-1293.

105. Garald L.H., Coulson W., Wollin E. The rate of growth and apparent duration of untreated primary bronchial carcinoma. //Cancer.-1963.-V.16.-N6.-P.649-706.

106. Garbe C., Buettner P., Bertz J., et al. Primary cutaneous melanoma, identification of prognostic groups and estimation of individual prognosis for 5,093 patients//Cancer.-1995.-V.75 .-P. 1432.

107. Geigy Scientific Tables, 8th edition: Volume 3. Physical chemistry composition of blood hematology, somatometric data. Ed. by Lentner C.-Ciba-Geigy- 1984.-P.240.

108. Gershenwald J.E., Mansfield P.F., Lee J.E., Ross M.I. Role for lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick (> or = 4 mm) primary melanoma.//Ann. Surg. Oncol.- 2000.-V.7(2).-P.160-1655.

109. Giuliano A.E., Moseley U.S., Morton D.L. Clinical aspects of unknown primary melanoma// Ann.Surg.- 1980.-V.191.-P.98-102.

110. Glass L.F., Guffey J.M., Schroer K.R., Reintgen D. Histopathologic study of recurrent Clark level II melanomas//Semin.Surg.Oncol.-1993.-V.9(3).-P.202-207.

111. Grob J.J., Richard M.A., Gouvernet J. et al. The kinetics of the visible growth of a primary melanoma reflects the tumor aggressiveness and is an independent prognostic marker: a prospective study// Int. J. Cancer.- 2002.-V.102.-P.34-38.

112. Grunhagen D.J., Eggermont A.M., van Geel A.N., et al. Prognostic factors after cervical lymph node dissection for cutaneous melanoma metastases.// Melanoma Res.-2005.- V.15(3).-P.179-184.

113. Harpole D.I I. Jr, Johnson C.M., Wolfe W.G., at al. Analysis of 945 cases of pulmonary metastatic melanoma//J .Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1992.- V. 103(4).-P.743-748

114. Heenen M., Laporte M. Molecular markers associated to prognosis of melanoma.// Ann. Dermatol.Venereol. 2003.- V. 130( 11 ).-P. 1025-1031.

115. Helfenstein U., Schuler G., Bopp M., Morf S., Schuler D. Exploration of interactions between prognostic factors of stage I malignant melanoma.//

116. Melanoma Res.- 1996.-V.6(4).-P.319-324.

117. Ilelfenstein U., Schuler G., Morf S., Schuler D. Action profiles of predictors of death and survival time in stage I malignant melanoma.//Dermatology.- 1996.-V.192(l).-P.l-7.

118. Hill G.J., Hill II.Z. Problems in therapy of melanoma.//Pigm. Cell. Res.- 1991.-V.4(3).-P.143-144.

119. Holmgren L., O'Reily M.S., Folkman G. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression// Nature Medicine.- 1995.-Nol.-P.149-153.

120. IIu R, Ruan X. A logistic cellular automaton for simulating tumor growth //Sheng. Wu .Yi. Xue. Gong. Cheng. Xue. Za. Zhi.- 2003.-V.20(l).-P.79-82.

121. Hughes T.M., A'Hern R.P., Thomas J.M. Prognosis and surgical management of patients with palpable inguinal lymph node metastases from melanoma. //Br. J. Surg. 2000.-V.87(7).-P.892-901.

122. Jacobs I.A., Chang C.K., Salti G.I. Role of sentinel lymph node biopsy in patients with thick (>4 mm) primary mclanoma.//Am. Surg.- 2004.-V.70(l).-P.59-62

123. Johnson T.M., Bradford C.R., Gruber S.B., et al. Staging workup, sentinel node biopsy, and follow-up tests for melanoma: update of current concepts.// Arch. Dermatol. 2004.- V.140(l).-P. 107-113.

124. Kalady M.F., White R.R., Johnson J.L., et al. Thin melanomas: predictive lethal characteristics from a 30-year clinical experience.// Ann. Surg.- 2003.-V.238(4).-P.528-535.

125. Kane W.J., Yugueros P., Clay R.P., Woods J.E. Treatment outcome for 424 primary cases of clinical I cutaneous malignant melanoma of the head and neck.// Head Neck.- 1997 ,-V.19(6).-P.457-465.

126. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations/ /J.Am.Stat.Assoc.-1958.-V.53.-P.457-481.

127. Karacousis C.P., Goumas W., Rao U., et al. Axillary node dissection in malignant melanoma. //Am.J.Surg.-l 991 .-V. 162.-P.202.

128. Karakousis C.P., Emrich L.J., Rao U. Tumor thickness and prognosis in clinical stage I malignant melanoma. //Cancer.-1995.-V.64.-P.1432

129. Karakousis C.P., Bartolucci A.A., Balch C.M. In Balch C.M., Houghton A.N., Sober A.J., Soong S., eds. Cutaneous Melanoma, ed 3. Quality Medical Publishing, Inc., St.Louis, Missouri.- 1998.- P.155.

130. Karrison T.G., Ferguson D.J., Meier P. Dormancy of mammary carcinoma after mastectomy. //J Natl Cancer Inst.-1999.-V.91.-Nl.-P.80-85

131. Kashani-Sabet M., Shaikh L., Miller J.R., et al. NF-{kappa}B in the Vascular Progression of Melanoma.//J. Clin. Oncol. 2004.-V.22(4).-P.617-623.

132. Kelly J.W., Sagebiel R.W., Marsden S.B. Melanoma: a hystologic feature without independent prognostic significance.// Cancer.-1985.-V.56.-P.2287-2291.

133. Kemeny M.M., Busch E., Stewart A.K., Menck II.R. Superior survival of young women with malignant melanoma.//Am. J. Surg. 1998 .- V.175(6).-P.437- 444.

134. Koopal S.A., Tiebosch A.T., Daryanani D., et al. Extra nodal growth as a prognostic factor in malignant melanoma// Eur. J. Surg. Oncol.- 2005.-V.31(l).-P.88-94.

135. Konstadoulakis M.M., Messaris E., Zografos G., et al. Common prognostic factors for stage III melanoma patients and for stage I and II melanoma patients with recurrence to their regional lymph nodes.// Melanoma Res.- 2002.-V.12(4).-P.357-364.

136. Kretschmer L., Hilgers R., Mohrle M., et al. Patients with lymphatic metastasis of cutaneous malignant melanoma benefit from sentinel lymphonodectomy and early excision of their nodal disease.// Eur. J. Cancer. 2004.- V.40(2).-P.212-218.

137. Kretschmer L., Preuer K.P., Marsch W.Ch., Neumann, C. Prognostic factors of overall surv ival in patients with delayed lymph node dissection for cutaneous malignant melanoma// Melanoma Res.-2000.-V.10(5).-P. 483-489

138. Kretschmer L., Preusser K.P., Neumann C. Locoregional cutaneous metastasis in patients with therapeutic lymph node dissection for malignant melanoma: risk factors and prognostic impact.// Melanoma Res. 2002.-V.12(5).-P.499-504.

139. Kuno Y., Ishihara K., Yamazaki N., Mukai K. Clinical and pathological features of cutaneous malignant melanoma: a retrospective analysis of 124 Japanese patients//Jpn.J.Clin.Oncol.-1996.-V.26(3).-P.144-151.

140. Kurioshi T., Tominaga S., Morimoto T. et al. Tumor growth rates and prognosis of breast cancer detected mainly by mass screening // Jpn. J. Cancer Res.-1990.-V.81.-P.454-462.

141. Laird A.K. Dynamics of tumor growth: comparison of growth rates and extrapolation of growth curve to one cell//Br. J. Cancer.-1965.-V.19.-P.278-281.

142. Law M.M., Wong J.H. Evaluation of the prognostic significance of the site of origin of cutaneous melanoma.// Am. Surg.- 1994.-V.60(5).-P.362-366.

143. Leiter U., Meier F., Schittek B., Garbe C. The natural course of cutaneous melanoma.//J. Surg. Oncol. 2004.- V.86(4).-P. 172-178.

144. Leon P., Daly J.M., Synnestvedt M., et al. The prognostic implication of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma.// Arch. Surg.-1991.-V.26.-P.1461.

145. Lev D.C., Onn A., Melinkova V.O., et al. Exposure of melanoma cells to dacarbazine results in enhanced tumor growth and metastasis in vivo. // J. Clin. Oncol. -2004.- V.22(l l).-P.2043-2045.

146. Lincoln T., Morrison P., Aroesty L, Carter G. Computer simulation of leukemia therapy//Cancer Treatm. Rep.- 1976.-V.604.-P.1723-1729.

147. Lokich J., D'Orsi C., Smith E., Gero M. Tumor growth and regression rates relative to tumor size: a clinical study of metastatic pulmonary nodules// Cancer. 1981.-V.47(6).-P.1415-1420.

148. Luke C.G., Coventry B.J., Foster-Smith E.J., Roder D.M. A critical analysis of reasons for improved survival from invasive cutaneous melanoma. //Cancer Causes Control.-2003.- V.14(9).-P. 871-878.

149. Luke C.G., Coventry B.J., Foster-Smith E.J., Roder D.M. Are cutaneous melanomas of specified thickness showing deeper levels of invasion at diagnosis?// Asian. Pac.J. Cancer Prev. -2003.-V.4(4).-P. 307-311.

150. MacKie R.M., Aitchison T., Sirel J.M., et al. Prognostic models for subgroups of melanoma patients from the Scottish Melanoma Group database 1979-86, and their subsequent validation//Br.J.Cancer.-1995.-V.71 (1 ).-P. 173-176.

151. Macripo G., Quaglino P., Caliendo V., et al. Sentinel lymph node dissection in stage I/II melanoma patients: surgical management and clinical follow-up study// Melanoma Res.- 2004. V.14(2).-P.9-12.

152. Manola J., Atkins M., Ibrahim J., Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials.// J. Clin. Oncol.- 2000.-V. 15; 18(22).-P.3782-3793.

153. Manuela F., Azzola II. M., Shaw J.F. et al. Tumor mitotic rate is a more powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary cutaneous melanoma// Cancer.-2003.- V. 97(6).- P.1488-1498.

154. Marchesini R., Bono A., Bartoli C., et al. Optical imaging and automated melanoma detection: questions and answers// Melanoma Res.-2002.-V.12(3).-P.279-286.

155. Marcoval J., Moreno A., Graells J. et al. Angiogenesis and malignant melanoma. Angiogenesis is related to the development of vertical (tumorogenic) growth phase

156. J. Cutan. Patol- 1997.-V.24(4).-P.212-218.

157. Marcu L., van Doom T., Zavgorodni S., Olver I. Growth of a virtual tumour using probabilistic methods of cell generation. //Australas Phys. Eng. Sci. Med.- 2002.-V.25(4).-P.155-161.

158. Markovvitz J.S., Cosimi L.A., Carey R.W., et al. Prognosis after initial recurrence of cutaneous melanoma// Arch. Surg. -1991.-V.126(6).-P.703-707.

159. Masback A., Olsson II., Westerdahl J., at al. Prognostic factors in invasive cutaneous malignant melanoma: a population-based study and review// Melanoma Res.- 2001,- V.l 1(5). P. 435-445.

160. Massi D., Borgognoni L., Franchi A., et al. Thick cutaneous malignant melanoma: a reappraisal of prognostic factors.// Melanoma Res.- 2000.-V.10(2).-P.153-164.

161. Massi D., Franchi A., Borgognoni L., et al. Thin cutaneous malignant melanomas (31.5 mm)// Cancer.-l 999.-V.85(5).-P. 1067-1076.

162. McKinnon J.G., Yu X.Q., McCarthy W.H., Thompson J.F. Prognosis for patients with thin cutaneous melanoma: long-term survival data from New South Wales Central Cancer Registry and the Sydney Melanoma Unit. //Cancer. -2003,-V.98(6).-P. 1223-1231.

163. McKinnon J.G., Starritt E.C., Scolyer R.A., et al. Histopathologic Excision Margin Affects Local Recurrence Rate: Analysis of 2681 Patients With Melanomas <1=2 mm Thick. //Ann. Surg.- 2005.-V241(2).-P.326-333.

164. McMasters K.M., Noyes R.D., Reintgen D.S., at al. Lessons learned from the Sunbelt Melanoma Trial. // J. Surg. Oncol. 2004.- V.86(4).-P.212-223.

165. Meier F., Will S., Ellwanger U., et al. Metastatic pathways and time courses in the orderly progression of cutaneous melanoma.// Br. J. Dermatol.- 2002.-V. 147(1 ).-P.62-70.

166. Meier S., Baumert B.G., Maier T., et al. Survival and prognostic factors in patients with brain metastases from malignant melanoma. //Onkologie.- 2004.-V.27(2).-P.145-149.

167. Meltzer A. Dormancy and breast cancer// J. Surg. Oncol.-1990.-V.43.-P.181-188.

168. Menzies S.W., McCarthy W.H. Complete regression of primary cutaneous malignant melanoma.// Arch. Surg. 1997.-V.132(5).-P.553-556.

169. Messaris G.E., Konstadoulakis M.M., Ricaniadis N., et al. Prognostic variables for patients with stage III malignant melanoma.//Eur. J. Surg.- 2000.-V.166(3).-P.233-239.

170. Miller J.G., Mac Neil S. Gender and cutaneous melanoma. //Br. J. Dermatol. -1997. -V.136(5).-P.657-665.

171. Monte S.M. (de la Monte S.M.), Moore G.W., Hutchins G.M. Patterned distribution of metastases from malignant melanoma in humans.// Cancer Res.-1983.-V.43(7).-P.3427-3433.

172. Morton D., Davtyan D., Wanek L., et al. Multivariate analysis of the relationship between survival and microstage of primary melanoma by Clark level and Breslow thickness.// Cancer.-1993 .-V.71 .-P.3737.

173. Muhe E., Gall F.P., Hermanek P., Angermann B. Has the calculation of the rate of tumor growth clinical significance?// Onkologie.- 1979.-V.2(4).-P.166-173.

174. Murray C.A., Leong W.L., McCready D.R, Ghazarian D.M. Ilistopathological patterns of melanoma metastases in sentinel lymph nodes. // J. Clin. Pathol. 2004 V.57(l).-P. 64-67.

175. Nagore E., Oliver V., Botella-Estrada R., et al. Prognostic factors in localized invasive cutaneous melanoma: high value of mitotic rate, vascular invasion and microscopic satellitosis.// Melanoma Res.- 2005.- .V.15(3).-P.169-177.

176. Nani F.K., Oguztoreli M.N. Modeling and simulation of chemotherapy of haematological and gynaecological cancers.// IMA J. Math. Appl. Med. Biol.1999.-V.16(1).-P.39-91.

177. Nathanson L., Hall T.C., Vavvter G.F., Farber S. Melanoma as a medical problem. //Arch.Intern.Med.-1967.-P. 119:479.

178. Nathanson S.D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis.// Cancer.-2003 .-V.98(2).-I\413-423.

179. Ng V.T., Fung B.Y., Lee T.K. Determining the asymmetry of skin lesion with fuzzy borders// Comput. Biol. Med.- 2005.- V.35(2).-P. 103-120.

180. Nguyen C.L., McClay E.F., Cole D.J., et al. Melanoma thickness and histology predict sentinel lymph node status.//Am.J .Surg.- 2001.-V.181(1).-P.8-11.

181. Norton L.A. Gompertzian model of human breast cancer grovvth.//Cancer Res.-1988.-V.48.-P.7067-7071.

182. Olali J., Gyulai R., Korom I., et al. Tumour regression predicts higher risk of sentinel node involvement in thin cutaneous melanomas.//Br. J. Dermatol. 2003.-V. 149(3).-P.662.

183. Ollila D.W., Stern S.L., Morton D.L. Tumor doubling time: a selection factor for pulmonary resection of metastatic melanoma.// J. Surg. Oncol. -1998.-V.69(4).-P.206-211.

184. Owen S.A., Sanders L.L., Edwards L.J., et al. Identification of higher risk melanomas should be based on Breslow depth not Clark level IV//Cancer.-2001.-V.91(5).-P.983-991.

185. Panagiotou I.E., Brountzos E.N., Kelekis D.A., ct al. Cerebral metastases of malignant melanoma: contemporary treatment modalities and survival outcome.// Neoplasma. 2005.- V.52(2).-P. 150-158.

186. Park K.G., Blessing K., McLaren K.M., Watson A.C. A study of thin (<1.5mm) malignant melanomas with poor prognosis.//Br. J. Plast. Surg.-1993.-V.46(7).-P.607- 610.

187. Parker C. Active surv eillance: towards a new paradigm in the management of early prostate cancer. //Lancet Oncol. 2004,- V.5(2).-P.101-106.

188. Peters A., Lippold A., Hundeiker M. First melanoma metastases after 10 years and more of remission.// Hautarzt. 1997.- V.48(5).-S.311-317.

189. Pelletier F., Bermont L., Puzenat E., et al. Circulating vascular endothelial growth factor in cutaneous malignant melanoma.// Br. J. Dermatol.- 2005.- V. 152(4).-P.685- 689.

190. Plesnicar S., Klanjscek G., Modic S. Actual doubling time values of pulmonary metastases from malignant melanoma.// Aust. N. Z. J. Surg. -1978.- V.48(l).-P.23-25.

191. Plevritis S.K. A mathematical algorithm that computes breast cancer sizes and doubling times detected by screening. //Math. Biosci.- 2001.-V.171(2).-P.155-178.

192. Pritchard M.L., Woosley J.T. Comparison of two prognostic models predicting survival in patients with malignant melanoma.// Hum .Pathol.- 1995.- V.26(9).-P.1028-1031.

193. Ranieri J.M., Wagner J.D., Azuaje R., et all. Prognostic importance of lymph node tumor burden in melanoma patients staged by sentinel node biopsy.// Ann. Surg. Oncol. 2002.-V.9( 10).- P.975-981.

194. Reintgen D.S., Albertini J., Miliotes G., et al. The accurate staging and modern day treatment of malignant melanoma. //Cancer Res. Ther. Control.- 1995.-V.4.-P.183.

195. Reintgen D.S., Cox C., Singluff C.L., et al. Recurrent malignant melanoma: The identification of prognostic factors to predict survival. //Ann. Plast. Surg.-1992.1. V28.-P.45-52.

196. Retsky M., Demicheli R., Hrushesky W. Breast cancer screening: controversies and future directions.// Curr. Opin. Obstet. Gynecol.- 2003.-V.15(l).-P.l-8.

197. Richtig E., Langmann G., Mullner K., et al. Calculated tumour volume as a prognostic parameter for survival in choroidal melanomas.// Eye. 2004.-V.18(6).- P.619-623.

198. Rooser B., Pettersson H., Alvegard T. Growth rate of pulmonary metastases from soft tissue sarcoma. //Acta Oncol. 1987.-V.26(3).-P. 189-192.

199. Roses D.F., Karp N.S., Oratz R., et al. Survival with regional and distant metastases from cutaneous malignant melanoma.// Surg. Gynecol. Obstet. -1991.-V. 172(4).-P.262-268.

200. Rousseau D.L., Gershenwald J.E. The new staging system for cutaneous melanoma in the era of lymphatic mapping. //Semin. Oncol. 2004.- V.31(3).-P.415-425.

201. Rutkowski P., Nowecki Z.I., Nasierowska-Guttmejer A., Ruka W. Lymph node status and survival in cutaneous malignant melanoma—sentinel lymph node biopsy impact.// Eur. J. Surg. Oncol.- 2003,- V.29(7).-P.611-618.

202. Saenz N.C., Saenz-Badillos J., Busam K., et al. Childhood melanoma survival.// Cancer.- 1999.- V.85(3).-P.750-754.

203. Shaikh L., Sagebiel R.W., Ferreira CM, et al. The role of microsatellites as a prognostic factor in primary malignant melanoma.// Arch. Dermatol. -2005.-V. 141 (6).-P.739-742.

204. Sahin S., Rao B., Kopf A.W., et al. Predicting ten-year survival of patients with primary cutaneous melanoma: corroboration of a prognostic model//Cancer.-1997.-V.80(8).-P. 1426-1431.

205. Saleh F.H., Crotty K.A., Hersey P., et al. Autonomous histopathological regression of primary tumours associated with specific immune responses to cancer antigens.// J. Pathol.- 2003.- V.200(3).-P.383-395.

206. Salti G.I., Das Gupta T.K. Predicting residual lymph node basin disease in melanoma patients with sentinel lymph node metastases.// Am. J. Surg. -2003.-V.186(2).-P.98-101

207. Schlagenhauff B., Stroebel W., Ellwanger U., et al. Metastatic melanoma of unknown primary origin shows prognostic similarities to regional metastatic melanoma: recommendations for initial staging examinations.// Cancer.- 1997.-V.80(l).-P.60-65.

208. Schmid-Wendtner M.-H., Baumert J., Schmidt M., et al. Prognostic index for cutaneous melanoma: an analysis after follow-up of 2715 patients// Melanoma Res.- 2001.-V.11(6).-P. 619-626.

209. Schotterl II.D., Paul E. Growth dynamics of malignant melanomas. Determination of tumor doubling time based on morphometric measurements of roentgen images of lung metastases//Z. Hautkr.- 1988.-V.63(6).-P.481-487.

210. Schuchter L., Scliultz D.J., Synnestvedt M., et al. A prognostic model for predicting 10-year survival in patients with primary melanoma. The Pigmented Lesion Group.// Ann. Intern. Med.- 1996.-V.125(5).-P.369-375

211. Schultz S., Kane M., Roush R., et al. Time to recurrence varies inversely withthickness in clinical stage 1 cutaneous melanoma.// Surg. Gynecol. Obstet. -1990.-V.171(5).-P.393-397.

212. Schwartz M., A biomathematical approach to clinical tumor growlh.// Cancer. -196 l.-V. 14(6).-P. 1272-1294.

213. Shapiro S., Venet \V., Strax P., Venet L. Periodic screening for breast cancer: the Health Insurance Plan Project and its sequelae, 1963-1986.// Baltimore: The Johns Hopkins University Press.-1980.-P.78-82.

214. Shaw II.M., McCarthy S.W., McCarthy W.H., et al. Thin regressing malignant melanoma: significance of concurrent regional lymph node metastases. //Histopathology.- 1989,-V.15(3).- P.257-265.

215. Shaw II.M., McGovern V.J., Milton J.V., et al. Histologic features of tumors and the female superiority in survival from malignant melanoma//Cancer.-1980.-V.45.-P.1207.

216. Shields J.D., Borsetti M., Rigby II., et al. Lymphatic density and metastatic spread in human malignant melanoma.// Br. J .Cancer. 2004.-V.90(3).-P.693-700.

217. Shumate C.R., Carlson G.W., Giacco G.G., et al. The prognostic implications of location for scalp melanoma. //Am. J. Surg. 199l.-V. 162(4).-P.315-319.

218. Sim F.H., Nelson T.E., Pritchard D.J. Malignant melanoma: Mayo Clinic experience//Mayo Clin.Proc.-1997.-V.72(6).-P.565-569.

219. Simon R., Altman D.G. Statistical aspects of prognostic factor studies in oncology// Br. J. Cancer.-1994.-V.69.-P.979-985.

220. Singletary S.E., Tucker S.L., Boddie AAV. Jr. Multivariate analysis of prognostic factors in regional cutaneous metastases of extremity melanoma.// Cancer.-1988 .-V.61(7).-P. 1437-1440.

221. Smolle J. Biological significance of tumor thickness. Theoretical considerations based on computer simulation.//Am.J. Dermatopathol.- 1995.-V.17(3).-P.281-286.

222. Smolle J., Hofman-Wellenhof R., Kofler R. et al. Computer simulations of histologic patterns in melanoma using a cellular automation provide correlations with prognosis//J. Invest. Dermatol.- 1995.-V.105(6).-P.797-801.

223. Smolle J., Soyer 11.P., Smolle-Juttner F.M., et al. Does surgical removal of primary melanoma trigger growth of occult metastases? An analytical epidemiological approach.//Dermatol. Surg.- 1997.-V.23(11).-P.1043-1046.

224. Sondak V.K., Taylor J.M., Sabel M.S., et al. Mitotic rate and younger age are predictors of sentinel lymph node positivity: lessons learned from the generation of a probabilistic model // Ann. Surg. Oncol.- 2004.-V.1 l(3).-P.247-258.

225. Soong S.J., I Iarrison R.A., McCarthy W.I I., et al. Factors affecting survival following local, regional, or distant recurrence from localized melanoma //J. Surg. Oncol. -1998.-V.67(4).-P.228-233.

226. Speer J.F., Petrovsky V.E., Retsky M.V., Wardvvell R.H. A stochastic numerical model of breast cancer growth that simulates clinical data//Cancer Res.-1984.-V.44.-P.4124-4130.

227. Spratt J.S., Spjut H.J., Roper C.L. The frequency distribution of the rates of growlh and the estimated duration of primary pulmonary carcinomas. //Cancer.-1963.-V.16.-N.6.-P.687-693.

228. Spratt J.S., Spratt J. A. Growlh rates of benign and malignant neoplasms of the colon.//Prog. Clin. Biol.Res.-1985.-V. 186.-P. 103-120.

229. Starz II., Siedlecki K., Balda B.R. Sentinel lymphonodectomy and s-classification: a successful strategy for better prediction and improvement of outcome of melanoma.// Ann. Surg. Oncol.- 2004.- V.l 1(3 Suppl).-P.162S-8S.

230. Steel G.G. Cell loss as a factor in the growlh rate of human tumours. //Europ. J. Cancer.-1967.-V3.-P.381-387.

231. Steel G.G., Lamerton L.F. The growlh rate of human tumors. // Brit.J.Cancer.1966.-V.20,- P.784-794.

232. Stevens G., Firth I., Coates A. Cerebral metastases from malignant melanoma. //Radiother. Oncol.- 1992.- V.23(3).-P.l85-191.

233. Stidham K.R., Johnson J.L., Seigler II.F. Survival superiority of females with melanoma. A multivariate analysis of 6383 patients exploring the significance of gender in prognostic outcome. //Arch Surg.- 1994.-V.129(12).-P. 1343-1344.

234. Straume O., Jackson D.G., Akslen L.A. Independent Prognostic Impact of Lymphatic Vessel Density and Presence of Low-Grade Lymphangiogenesis in Cutaneous Melanoma.// Clin. Cancer Res.-2003.-Vol. 9.-P.250-256.

235. Stuiber T., Paul E. Altersmelanome (LM, LMM) an beiden Wangen Analyse der unterschiedlichen Wachstumsdynamik anhand photokatamnestischer Befunde // I lautarzt .-2001 .-V.52( 10).-S.837-877.

236. Takeuchi H., Morton D.L., Kuo C., et al. Prognostic significance of molecular upstaging of paraffin-embedded sentinel lymph nodes in melanoma patients.// J. Clin. Oncol. 2004,- V.22( 13).-P.2671 -2680.

237. Talve L.A., Collan Y.U., Ekfors T.O. Primary malignant melanoma of the skin. Relationship of nuclear DNA content, nuclear morphometric variables, Clark level and tumor thickness//Anal.Quant.C>1ol.Histol.-1997.-V. 19(1).-P.62-74.

238. Taran J.M., Heenan P.J. Clinical and histologic features of level 2 cutaneous malignant melanoma associated with metastasis.// Cancer.- 2001.-V.91(9).-P.1822-1825.

239. Terz J.J., Curutchet H.P., Lawrence W. Analyses of the cell kinctics of human tumors. //Cancer.-197l.-V.28(10).-P.l 100-1110.

240. Tlielmo M.C., Morita E.T., Treseler P.A., et al. Micrometastasis to in-transit lymph nodes from extremity and truncal malignant melanoma.// Ann. Surg. Oncol. -2001.-V.(5).-P.444-448.

241. Torrcs-Filho I.P., Hartley A.B., Borgstrom P. Quantitative angiogenesis in a syngenic tumor spheroid model// Microvasc.Res.-1995.-V.49(2).-P.212-226.

242. Tubiana M. The scientific bases of cancer management: at the interface between fundamental research and clinical practice // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1991.-V. 117.- P.275-284.

243. Ueyama T., Kawamoto K., Iwashita I. et al. Correlation between tumor volume doubling time and histologic findings in gastric smooth muscle tumors: clinical implications of tumor volume doubling time. Hi. Surg.0ncol.-1995.-V60(l).-P.12-17.

244. Unger J.M., Flaherty L.E., Liu P.Y., at al. Gender and other survival predictors in patients with metastatic melanoma on Southwest Oncology Group trials.// Cancer.-2001.-V.91(6).- P.l 148-1155.

245. Uren R.F., IIowman-Giles R., Thompson J.F., et al. Interval nodes: the forgotten sentinel nodes in patients with melanoma.// Arch. Surg.- 2000.-V.135(10).-P.l 1681172.

246. Voigt H., Classen R. Topodermatographic image analysis for melanoma screening and the quantitative assessment of tumor dimension parameters of the skin/ /Cancer.- 1995.-V.75(4).-P.981-988.

247. Vollmer R.T. Malignant melanoma. A multivariate analysis of prognostic factors.// Pathol. Annu.-1989.-V.24.- P.383-392.

248. Vollmer R.T. Analysis of lymph nodal metastases in malignant melanoma using the poisson probability paradigm and Bayes rule.// Am. J. Clin. Pathol.- 2005.-V. 123(5).- P.707-715.

249. Wagner J.D., Ranieri J., Evdokimow D.Z., et al. Patterns of initial recurrence and prognosis after sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenectomy for melanoma.// Plast. Reconstr. Surg.- 2003.- V.l 12(2).-P.486-497.

250. Wells K.E., Reintgen D.S., Cruse C.W. The current management and prognosis of acral lentiginous melanoma.// Ann.Plast.Surg.-1992.-V.28.-P.100,

251. White R.R., Stanley W.E., Johnson J.L., et al. Long-term survival in 2,505 patients with melanoma with regional lymph node metastasis.// Ann. Surg.- 2002.-V.235(6).-P.879-887.

252. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva (Switzerland): World Health Organization Offset Publication No.48; 1979.

253. Wiltshire R.N., Duray P., Bittner M.L. et al. Direct visualization of the clonal progression of primary cutaneous melanoma: application of tissue microdissection and comparative genomic hybridization // Cancer Res. 1995.- V.55(18).- P.3954-3957.

254. Wong J.H., Cagle L.A., Kopald K.H., et al. Natural history and selective management of in transit melanoma.//J. Surg. Oncol.- 1990.-V.44(3).-P.146-150.

255. Yakovlev A.Y.,Yanev N.M. Transient processes in cell proliferation kinetics. In: Lecture notes in biomathematics. Ed. by S.Levin.- Springer-Verlag.-1989.-V.82.-P.213.

256. Zalaudek I., Horn M., Richtig E., et al. Local recurrence in melanoma in situ: influence of sex, age, site of involvement and therapeutic modalities// Br.J. Dermatol.-2003.-V.148(4).-P.703-708.

257. Zapas J.L., Colcy H.C., Beam S.L., at al. The risk of regional lymph node metastases in patients with melanoma less than 1.0 mm thick: recommendations for sentinel lymph node biopsy.// J. Am .Coll. Surg.- 2003.-V.197(3).-P.403-407.

258. Zettersten E., Sagebiel R.W., Miller J.R. et al. Prognostic factors in patients with thick cutaneous melanoma (> 4 mm)// Cancer.-2002.-V.94(4).-P. 1049-1056.