КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ КОМПОНЕНТОВ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ КРЫС ПРИ ДЕПРЕССИВНО-ПОДОБНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ВЫЗВАННЫХ УЛЬТРАЗВУКОВЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Морозова Анна Юрьевна

• Морозова Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Морозова Анна Юрьевна

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Экспериментальные модели депрессии и роль серотонинергической системы в формировании аффективных расстройств

2.2. Структура и функционирование серотонинергической системы

2.3. Серотониновая система и стресс

2.4. Роль серотонинергической системы в механизмах формирования стрессиндуцированной депрессии

2.5. Структурно-функциональные изменения в ЦНС при стрессе и стрессиндуцированных депрессиях

2.6. Экспериментальные модели депрессии

2.7. Моделирование нарушений высшей нервной деятельности у животных

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Экспериментальное воздействие

3.3. Препараты

3.4. Экспериментальные серии

3.5. Методы исследования структуры поведенческих реакций

3.6. Забор биологического материала

3.7. Определение экспрессии генов

3.9. Иммунофлюоресцентное исследование экспрессии BDNF и VEGF в гиппокампе крыс методом лазерной конфокальной микроскопии

3.10. МРТ диагностика головного мозга крыс с последующей волюметрией гиппокампа

3.11. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Изменение поведения животных в нейрофизиологических тестах

4.1.1. Поведение в тесте «Социальный интерес»

4.1.2. Поведение в тесте «Принудительное плавание»

4.1.3. Тест на предпочтение раствора сахарозы

4.2. Количественный анализ экспрессии м-РНК в структурах мозга крыс

4.2.1. Экспрессия генов серотониновых рецепторов и переносчика серотонина в префронтальной коре

4.2.2. Экспрессия генов серотониновых рецепторов и переносчика серотонина в гиппокампе

4.2.3. Экспрессия генов серотониновых рецепторов и переносчика серотонина в среднем мозге

4.3. Исследование когнитивных (внимание и память) и моторно-двигательных функций в поведенческих тестах

4.3.1. Результаты теста «Открытое поле»

4.3.2. Результаты теста «Пассивное избегание»

4.3.3. Результаты теста «Водный лабиринт Морриса»

4.3.4. Результаты теста ПКЛ

4.4. Количественное определение системной концентрации моноаминов и исследование нейротрофической функции головного мозга экспериментальных животных

4.4.1. Концентрация серотонина, норадреналина и 5-ОИУК в плазме крови крыс71

4.4.2. Иммуногистохимический флюоресцентный анализ экспрессии BDNF и VEGF в СА 1 зоне гиппокампа

4.4.3. Экспрессия генов BDNF и VEGF в гиппокампе крыс

4.4.4. Волюметрический анализ гиппокампа крыс

4.5. Сравнительная характеристика поведенческих паттернов беспородных крыс, крыс линии Wistar и мышей Ва1Ь/с после использования ультразвукового воздействия переменной частоты в течение 21 суток

4.5.1. Результаты теста «Принудительное плавание»

4.5.2. Результаты теста «Социальный интерес»

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ КОМПОНЕНТОВ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ КРЫС ПРИ ДЕПРЕССИВНО-ПОДОБНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ВЫЗВАННЫХ УЛЬТРАЗВУКОВЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ»

1. ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Депрессия является одним из самых распространенных психических заболеваний в развитых странах. Поэтому вполне объяснимо, что изучение нейрофизиологических, нейромедиаторных и нейроиммунологических механизмов патогенеза депрессий является одним из важнейших направлений биологической психиатрии и экспериментальной нейробиологии.

Среди имеющихся теорий патогенеза депрессий следует выделить моноаминовую гипотезу, предполагающую наличие дефицита биогенных аминов, который купируется антидепрессантами. Центральная роль серотонинергической системы мозга при депрессивных расстройствах подтверждена большим числом клинических и экспериментальных исследований (Elhwuegi, 2004; Artigas, 2012). Есть мнение, что именно дисфункция серотонинергической системы ответственна за возникновение данного заболевания. В пользу этого предположения свидетельствует низкое содержание основных метаболитов серотонина в спинномозговой жидкости больных депрессией. Известно также, что серотонин контролирует соответствующие рецепторы к стрессовым катехоламинам - адреналину и норадреналину (Mehlman, 1994). Полагают, что характер и степень вовлечения в патологический процесс серотониновой системы существенно варьирует в зависимости от клинической формы заболевания и индивидуальных особенностей (Zajecka, 2013). Известно, что различные клинические формы депрессивных состояний сопровождаются изменением количественного содержания тромбоцитарного серотонина и уровня триптофана плазме крови пациентов (Karege, 1994). Д.Ф. Августинович (2008) в своей работе отмечала, что «противоречивость существующих данных можно объяснить тем, что, как правило, исследователи рассматривают депрессию как конечный результат, а не как процесс во времени, когда активность серотониновой системы

меняется от стадии к стадии» (Августинович, 2008). Изучение динамики патологического процесса формирования депрессивной патологии возможно только с помощью экспериментального моделирования, поскольку только лишь клиническое наблюдение пациентов не дает полной картины, происходящих биохимических изменений организма в процессе патогенеза.

Роль серотонинергической системы мозга при депрессивных расстройствах трудно переоценить, ее вовлеченность в патологический процесс подтверждена как экспериментально, так и клинически (Elhwuegi, 2004). Однако, несмотря на это, остается множество вопросов, касающихся механизма нарушений функциональной активности этой системы при депрессии (Artigas, 2012). Так, по одной гипотезе депрессию связывают с гипофункцией серотонинергической системы (Avgustinovich, 2004), а по другой - с повышением её активности (Woolley, 1954). Свою активность серотонинергическая система головного мозга выражает через серотонинергические рецепторы. В частности, значительное увеличение синтеза и высвобождения 5-НТ наблюдаются в различных областях мозга крыс в ответ на различные стрессовые условия, такие как электрическое воздействие, иммобилизации, подвешивание за хвост и др. (Inoue, 1994). Изменения функционирования серотонинергической системы происходят при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе (Bosch, 2012). Однако подчеркивается, что только неизбегаемый стресс приводит к увеличению 5-НТ в ядрах шва и таких областях, как гиппокамп.

Стресс является неотъемлемой частью современной жизни - это неспецифическая реакция организма на экстремальное воздействие, физическое или психологическое, а также соответствующее данной реакции состояние нервной системы (или организма в целом) (Селье, 1979). В опыте показано, что стрессовые стимулы, с которыми организм не может справиться, приводят к появлению симптомов депрессии (Jans, 2007). В нормальных условиях, реакция на стресс является неотъемлемой частью адаптации, а также биологического и психологического функционирования. Биохимические нарушения адаптационных

функций в ЦНС лежат в основе формирования депрессии. Нейрохимическая и электрофизиологическая 5-НТ нейронная возбудимость в значительной степени зависит от стресса. Стресс может влиять на функционирование 5-HT системы как через спонтанную пиковую активацию 5-НТ нейронов, так и через пресинаптические и постсинаптические рецепторы. Известно, что стресс снижает количественное содержание нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов (NGF), основной нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и нейротрофин-3 (NT-3) (Duman, Monteggia, 2006). BDNF является одним из основных нейротрофических факторов, он необходим для выживания, дифференцировки и нормального функционирования нейронов в головном мозге. Экспериментально было зафиксировано как снижение экспрессии м-РНК BDNF, так и количества самого белка в некоторых структурах мозга крыс со стрессиндуцированным депрессивно-подобным поведением (Smith, 1995; Gronli, 2006).

Модель хронического мягкого непредсказуемого стрессирующего воздействия, включающая изменения режима освещенности, плотности зоосоциального окружения, пищевую и питьевую депривацию, является на сегодняшний день общепризнанной моделью индукции экспериментальных депрессивных расстройств. Модели же стрессорных влияний, основанные на воздействии информационных факторов, немногочисленны. Среди них - стресс, возникающий в результате предъявления хищника (Li, 2004) или его запаха (Lain et al., 2004). При этом животные проявляют реакцию тревоги, но не находятся в ситуации реальной угрозы собственной жизни. Впрочем, данное воздействие не индуцирует депрессивного поведения. В последнее время появились работы, использующие данный вид стресса в сочетании с другими в рамках модели «мягкого непредсказуемого стрессирующего воздействия» (d'Audiffre, 2010). Согласно информационной теории эмоций (Симонов, 1981), отрицательные эмоции это реакция на дефицит информации или на падение вероятности достижения цели в ситуациях неопределенности и ожидания, обусловленных дефицитом информации и труднопрогнозируемым исходом. Факт генерирования

эмоций в ситуации прагматической неопределенности объясняет их адаптивное значение. Информационная неопределенность вызывает реакцию эмоционального напряжения, что в дальнейшем приводит к срыву адаптационных механизмов и развитию расстройств тревожно-депрессивного спектра.

Из практики использования устройств для отпугивания грызунов, известно, что чередование ультразвуковых сигналов, ассоциированных с различными эмоциональными состояниями, приводит к нарушению поведения крыс и через некоторое время вызывает массовый исход с территории. Вопрос о характере видоспецифической информации, передаваемой ультразвуковыми сигналами у грызунов, далек от полного разрешения, однако установлено, что сигналы с частотой 22-25 кГц издаются животными в условиях наличия источника опасности, после поражения в схватках, при болевом воздействии. Эти сигналы снижают уровень агрессии у доминантных самцов (Takahashi, 2010). Сигналы частотой 40 кГц издают крысята, изолированные от матери; известно, что этот вид воздействий индуцирует материнское поведение. Также сигнал 40 кГц связан с пищевым поведением, его не регистрируют без потребления пищи. В то же время сигналы 50 кГц (и возможно, выше) животные генерируют в условиях преобладания положительных эмоций.

Исходя из изложенного выше, мы предположили, что воздействие ультразвуковых сигналов, несущих разнонаправленную эмоциональную нагрузку при непрогнозируемом их переключении и в отсутствии возможности их избежать будет вызывать у грызунов состояние стресса, а в условиях длительной экспозиции у животных возможно развитие депрессивно-подобного состояния обусловленного именно ситуацией информационной неопределенности.

Целью настоящей работы было изучение экспрессии генов серотониновых рецепторов и транспортера, а также нейротрофического (BDNF) и ангиогенного (VEGF) факторов в мозге крыс при экспериментальной депрессии,

развивающейся в ситуации информационной неопределенности, вследствие воздействия ультразвукового излучения переменной частоты.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Разработать модель экспериментальной депрессии, развивающейся в ситуации информационной неопределенности, вследствие воздействия ультразвукового излучения переменной частоты и охарактеризовать влияние хронического неизбегаемого стресса, вызванного ультразвуком переменной частоты, на структуру поведения и когнитивные функции беспородных крыс, линии Wistar и мышей линии Balb/c.

2. Исследовать эффективность различных групп антидепрессантов на структуру поведения и когнитивные функции экспериментальных животных в условиях индуцированного хронического неизбегаемого стресса, вызванного ультразвуком переменной частоты при их превентивном введении.

3. Изучить влияние неизбегаемого ультразвукового стресса на уровень экспрессии генов серотониновых рецепторов 1-го и 2-го типов (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT1B, 5-HT2B), а также серотонинового транспортера (SERT) в структурах мозга крыс линии Wistar (префронтальная кора, гиппокамп, средний мозг).

4. Количественно определить содержание серотонина, его метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты и норадреналина в плазме крови крыс линии Wistar в динамике формирования депрессивно-подобного поведения.

5. Количественно и качественно оценить экспрессию мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в гиппокампе крыс линии Wistar, подвергнутых воздействию ультразвукового излучения переменной частоты.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

1. Разработана и охарактеризована модель депрессивно-подобного состояния, развивающегося вследствие хронического воздействия

ультразвукового излучения переменной частоты (22-45 кГц);

2. Охарактеризованы патофизиологические и нейрохимические механизмы формирования депрессивно-подобного состояния, индуцированного воздействием ультразвука:

3. Выявлен феномен нарушения экспрессии генов серотониновых рецепторов и транспортера, которые свидетельствуют о дизрегуляции активности серотонинергической системы в условиях хронического воздействия ультразвукового излучения переменных частот,

4. Показано снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе в условиях воздействия ультразвука переменных частот.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты настоящего исследования развивают представления о биохимических и патофизиологических механизмах развития депрессивно-подобного состояния у грызунов под влиянием ультразвуковых сигналов переменной частоты.

Высокий уровень валидности модели депрессивно-подобного состояния позволяет применять ее в целях изучения патофизиологических механизмов депрессии на разных стадиях развития патологического процесса , для

доклинической апробации перспективных антидепрессантов, а также при разработке новых методов и способов терапии депрессивных расстройств.

Положения, выносимые на защиту

1. Нахождение самцов крыс линии Wistar и мышей линии Ва1Ь/с в течение 21 суток под воздействием ультразвуковых сигналов 22-45 кГц приводит к формированию у них депрессивно-подобного состояния.

2. Изменения поведения, которые нивелируются при превентивном введении антидепрессантов различных групп, а также системные изменения показателей серотонинергической нейротрансмиссии свидетельствуют о том, что используемый протокол позволяет получить валидную модель экспериментальной депрессии.

3. Нарушения регуляции серотонинергической системы (изменения в экспрессии генов рецепторов и переносчика серотонина в префронтальной коре, среднем мозге и гиппокампе, а также повышение системной концентрации серотонина) можно рассматривать как нейропатофизиологический механизм развития экспериментальной депрессии, вследствие длительного пребывания в зоне неизбегаемого воздействия ультразвуковых сигналов 22-45 кГц, что можно трактовать как стрессовые условия.

4. Снижение экспрессии основного нейротрофического фактора в гиппокампе вместе с выраженными нарушениями экспрессии генов 5-НТ1А, 5-НТ2А рецепторов и транспортера серотонина в этой же структуре, при отсутствии нарушений его морфологии и когнитивных функций свидетельствует о вовлеченности этой структуры мозга в формирование депрессивноподобного поведения, индуцированного длительным неизбегаемым воздействия ультразвуковых сигналов 22-45 кГц.

Апробация результатов

Результаты работы доложены на Общероссийской конференции с международным участием «Трансляционная медицина-инновационный путь развития современной психиатрии» в г. Самара 19-21 сентября 2013, на Международном съезде Европейского общества психиатров EPA 2014 «22nd European Congress of Psychiatry», Munich, Germany 1-4 March 2014, Международном съезде ECNP 2014, Berlin, Germany 18-21 October 2014, 12th World Congress of Biological Psychiatry 14-18 June, Athens и 28 Международном съезде ECNP 2015, 29 августа-1 сентября, Амстердам, XVI Съезде психиатров России, Казань, 23-26 сентября 2015г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых изданиях, входящих в «Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций» Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты исследований», «Обсуждение результатов», «Выводы» и «Списка литературы», включающего 161 источник. Работа изложена на 107 страницах, содержит 12 рисунков, 5 таблиц и 2 схемы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Экспериментальные модели депрессии и роль серотонинергической системы в формировании аффективных расстройств

В настоящее время значительное количество исследований посвящено изучению серотонинергической системы (5-НТ) как нейробиологического базиса "изменений" наиболее связанных с аффективными расстройствами или расстройствами настроения.

При анализе внушительного пласта научной литературы посвященного клиническим, психологическим и биологическим механизмам индукции аффективных расстройств обращает на себя внимание фактор тесно связанный с развитием депрессивного расстройства - стресс. Связь стресса и депрессии неоднократно подтверждена, как физические, так и психологические стрессоры являются причиной наступления депрессивных эпизодов. Некоторые исследования показали, что, по крайней мере, для реккурентных депрессивных состояний стрессовые жизненные события являются наиболее распространенными провоцирующими факторами. Согласно другим данным, стрессовые жизненные события значительно коррелируют даже с первым депрессивным эпизодом. Таким образом, изучение нейробиологии стресса может дать понимание патофизиологии аффективных расстройств, пролить свет на механизмы действия антидепрессантов, и раскрыть связь стресса и депрессии. Клинические и экспериментальные исследования убедительно показывают, что серотонинергическая система, функционирующая через активность рецепторов, играет важную роль в патофизиологии расстройств настроения. Например, 5-НТ1А подтип наиболее распространен в гиппокампе, где ко-локализуется с глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами. Некоторые исследователи сообщили, что повышение функциональной активности и экспрессии генов 5НТ1А в ответ на стресс демонстрирует, что этот подтип рецепторов находится под тоническим ингибированием кортикостерона, что согласуется с данными о том, что стресс индуцирует изменения характерные для депрессии. В данном обзоре подробно разобраны механизмы функционирования

серотонинергической системы под влиянием стресса, описано влияние стресса на нейротрофическую функцию некоторых структур головного мозга, а также

описаны возможности моделирования стресс-индуцированных депресссивно-подобных черт поведения у животных.

2.2. Структура и функционирование серотонинергической системы

Серотонинергическая система мозга представлена совокупностью серотониновых нейронов - специализированных нервных клеток, синтезирующих и секретирующих серотонин, и использующих его, как медиатор - и постсинаптических рецепторов, селективно связывающих серотонин и вызывающих соответствующий клеточный ответ. У млекопитающих тела серотониновых нейронов локализованы в области ядер шва среднего мозга, организованных в 9 кластеров. Они посылают свои аксоны во все отделы переднего мозга и спиной мозг (Jacobs, Azmita, 1992). Основную массу восходящих серотониновых волокон дают нейроны, локализованные в n.raphe dorsalis, которые иннервируют преимущественно базальные ганглии и черную субстанцию, и n.raphe medialis, которые иннервируют преимущественно лимбические структуры и перегородку. Миндалина и кора иннервируются обоими ядрами. Серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты L-триптофана. Ключевым ферментом синтеза серотонина в мозге является триптофангидроксилаза-2, катализирующая реакцию гидроксилирования L-триптофана (Чистяков, 2012).

Секретированный серотонин действует на многочисленные типы серотониновых рецепторов. Известно семь семейств, включающих 14 структурно и фармакологически различных 5-НТ рецепторов. Кроме ионотропных 5-НТ3 рецепторов, остальные серотониновые рецепторы принадлежат к суперсемейству G-сопряженных белков метаботропного типа, содержащих 7 трансмембранных доменов, активирующих или ингибирующих систему вторичных посредников

(Saudou, Hen, 1994). Многообразие рецепторов и экспансивность серотониновой системы является основой полифункциональности и специфичности серотониновой нейротрансмиссии в мозге.

Основным механизмом дезактивации секретированного серотонина является его обратный захват. Этот процесс осуществляется специфическим белком - трансмембранным транспортером, расположенным на пресинаптической мембране серотонинового нейрона.

Серотонин, захваченный из синаптической щели в нейрон или глиальную клетку, разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАОА), прикрепленным к внешней мембране митохондрий (см. схему 1).

Нарушения в функционировании серотонинергической системы считается одним из патогенетических факторов большинства психических заболеваний (Woolley & Shaw,1954). Еще в 50-х годах прошлого столетия было замечено, что симптомы депрессии возобновляются у лиц, которым в стадии ремиссии назначался необратимый ингибитор синтеза серотонина - парахлорфенилаланин, так обратили внимание на связь между уровнем серотонина в организме и выраженностью симптомов депрессии (Shopsin,1976). Кроме того, исследования показали снижение концентрации основного метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в спинномозговой жидкости депрессивных пациентов, не принимавших антидепрессанты (Pandey, 2010, 2013), а также снижение концентрации вышеуказанного метаболита в плазме крови. Концентрации серотонина и 5-HIAA также были снижены в посмертных исследованиях мозговой ткани пациентов, совершивших суицид и страдавших депрессией. Учитывая сложное строение серотонинергической системы и многоуровневое взаимодействие с другими нейротрансмиттерными системами, многочисленные механизмы могут играть роль в нарушении ее функции при депрессии. В настоящее время рассматриваются следующие механизмы: снижение нейрональной выработки серотонина, числа и / или функциональной активности постсинаптических рецепторов; снижение активирующих сигналов

или чрезмерного аутоингибирования серотонинергических нейронов, нарушение синтеза серотонина и / или нехватка триптофана. На сегодняшний день точно известно, что при депрессии нарушается передача сигналов в центральных 5-НТ синапсах

Серотонинергические нейроны головного мозга млекопитающих объединяются в самую широкую и сложную нейрохимическую сеть в центральной нервной системе (ЦНС). Было подсчитано, что человеческий мозг содержит тысячи 5-НТ нейронов, отношение серотонинергических к общему количеству нейронов ЦНС можно представить следующим образом: l/l,OOO,OOO (Jacobs, 1992). Важно отметить, что в то время как тела серотонинергических нейронов локализованы в основном в спинном мозге и медианных ядрах шва, их аксоны имеют высокую плотность в каждой области головного мозга. Некоторые серотонинергические аксоны являются структурными компонентами классических химических синапсов, другие непосредственно выбрасывают 5-НТ с помощью механизма паракринной регуляции. Серотонинергические нейроны обладают медленной тонической активностью (1 Гц). Регулярная активность этих нейронов (REM off нейроны) во время фазы быстрого сна прекращается параллельно повышению активности норадренергическим нейронам голубого пятна (Smythies, 2005). Таким образом, активность серотонинергических нейронов жестко контролируется другими нейромедиаторными системами, такими как глутаматергической в префронтальной коре (Celada, 2001), норадренергической в ядрах моста (тоническая регуляция) (Vandermaelen, 1987; O'Leary, 2007) и дофаминергической в среднем мозге (Martin-Ruiz, 2001). Ингибирующим влиянием обладают близлежащие ГАМК-ергические интернейроны (Varga, 2001) и кроме того, серотониновая система имеет механизм ауторегуляции - основной механизм контроля активности 5-НТ нейронов, через ингибирование 5-HT1A ауторецепторов.

Схема 1. Метаболизм серотонина в ЦНС (Pavlov, 2012).

5-НТ рецепторы

После открытия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), как класса эффективных антидепрессантов, воздействующих на серотонинергическую систему, 5-НТ рецепторы стали активно исследоваться.

Серотонин - медиатор широкого спектра физиологических функций, реализуемых, посредством взаимодействий с рецепторами. На сегодняшний день насчитывают 7 типов 5-№Г рецепторов (5-ИЛ-5-НТ7), некоторые из которых имеют подтипы.

5-НТ1А рецепторы

5-НТ1А рецептор является самым экспансивным среди всех серотониновых рецепторов. 5-HT1A рецепторы - часть внутриклеточных сигнальных механизмов, главный из которых - отрицательная связь с аденилатциклазой и открытие К+ каналов (Barnes & Sharp, 1999), что приводит к гиперполяризации экспрессирующего ее нейрона (Aghajanian, 1995; Sanders-Bush, Canton, 1995). Эти рецепторы имеют высокое сродство к серотонину и его агонистам. 5-HT1A рецепторы локализованы на серотонинергических нейронах ядер шва среднего мозга (пресинаптические ауторецепторы), а также в гиппокампе, миндалине и кортиколимбической области (постсинаптические рецепторы) (Santana, 2004). Активация 5-HT1A ауторецепторов эндогенным 5-НТ играет фундаментальную роль в механизмах физиологического контроля за деятельностью восходящих 5-НТ нейронов. В период бодрствования 5-НТ нейроны поддерживают нормальный базовый уровень серотонина (пейсмейкерная активность). При стрессе, в условиях чрезмерного высвобождения серотонина телами нейронов, происходит активация ингибирующего влияния 5-HT1A ауторецепторов, что и помогает сохранить 5-НТ нейроны от чрезмерного высвобождения серотонина (Santana, 2004). Таким образом, 5-HT1A ауторецепторы являются своеобразным физиологическим «предохранителем», который помогает поддерживать гомеостаз системы. Этот механизм отрицательной обратной связи играет негативную роль при введении антидепрессантов. Однократное введение антидепрессантов приводит к очень большому увеличению внеклеточного 5-НТ в среднем мозге, что активирует 5-НТ1А рецепторы и снижает 5-НТ выброс (Celada, 2001) . Важно отметить, что эффективность этой отрицательной обратной связи и ингибирования действия СИОЗС снижается при длительном лечении, вероятно, в результате серотонин-индуцированной десенсибилизации 5-HT1A ауторецепторов (Artigas,1996, 2012). Это во многом объясняет отсроченный клинический эффект антидепрессантов. Посмертный

нейровизуализационный анализ обнаруживает увеличение плотности 5-НТ1А рецепторов у пациентов с депрессией (Hervas, 2001). Кроме того, исследования показали, что индивиды с повышенной плотностью или активностью 5-HT1A ауторецепторов более предрасположены к расстройствам настроения и плохо реагируют на антидепрессанты (Boldrini, 2008). Тем не менее, активность и / или количество постсинаптических 5-HT1A рецепторов может быть неизменным или уменьшаться у пациентов с депрессией (Neff, 2008). В 90-х годах было предложено использовать антагонисты 5-HT1A рецепторов в сочетании с СИОЗС у пациентов резистентных к терапии, так при назначении пиндолола (смешанный антагонист 5-HT1A и ß-адренорецепторов) значительно сокращалось латентное время действия антидепрессантов (Bhagwagar, 2004).

5HT-1B рецепторы

Как 5-НТ1А рецепторы, 5НТ1В рецепторы локализованы на пре- и постсинаптических мембранах и обладают ингибирующим влиянием на аденилатциклазу. Как и 5-НТ1А рецепторы, 5-НТ1В рецепторы могут быть локализованы на теле и дендритах нейронов, а также на серотонинергических аксонах, где они регулируют локальный синтез и высвобождение серотонина. Постсинаптические 5-НТ1В рецепторы (или гетерорецепторы) локализованы преимущественно в моторных зонах, таких как базальные ганглии, где они контролируют синаптическую трансмиссию серотонина (Artigas,1994). Обнаруженные генетические полиморфизмы в гене данного типа рецептора у пациентов с депрессией, G861C (Huang, 2003) и C129T (Ruf & Bhagwagar, 2009), свидетельствуют о вовлеченности их в патофизиологию этого заболевания. Введение антагонистов 5-НТ1В рецепторов показало свою эффективность в доклинических моделях депрессии (Tatarczynska, 2004). С другой стороны, активация данного подтипа гетерорецепторов также обладает антидепрессантоподобным эффектом (Chenu, 2008). Интерес представляет вещество р11, один из белков семейства s100 EF - hand кальцийсвязывающих

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозова Анна Юрьевна, 2016 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Августинович Д.Ф. / Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга. // Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук 03.0013. Новосибирск. - 2008, с.6-8.

2. Базовкина Д.В., Куликов А.В., Кондаурова Е.М., Попова Н.К. / Селекция на предрасположенность к каталепсии усиливает депрессивно-подобные характеристики у мышей. // Генетика. - 2005., - т.41, - С. 1222-1228.

3. Кудрявцева Н.Н., Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Бондарь Н.П. / Развитие ангедонии под влиянием негативного опыта социальных взаимодействий у самцов мышей // Росс. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2006.

- Т. 92, № 3. - С. 351-361.

4. Лурия А. Р. / Высшие корковые функции человека. // Москва, Наука. -1959, - с.62.

5. Лурия А. Р. / Развитие речи и формирование психических процессов // Психологическая наука в СССР. — М., 1959. — Т. I, с. 98-99.

6. Селье Г. Стресс без дистресса.— М: Прогресс, 1979.— 56 с.

7. Симонов П. В. / Эмоциональный мозг. // Москва, Наука. - 1981, — С.20.

8. Судаков К. В. / Курс физиологии функциональных систем. //медицинское информационное агентство, - Москва, - 1999, - с.43.

9. Цикунов С.Г. / Изменение липидов плазмы крови и депрессия поведения крыс в отставленном периоде острой психической травмы // Липиды, мембраны.

— СПб.: Росс. ВМА, - 2002. — С. 127-128.

10. Adell A., Garcia-Marquez C., Armario A., Gelpi E. / Chronic administration of clomipramine prevents the increase in serotonin and noradrenaline induced by chronic stress. // Psychopharmacology. - 1989, - № 99, - p. 22-26

11. Alloy L.B., Abramson L.Y., Metalsky G.I., Hartlage S. / The hopelessness theory of depression: attributional aspects. // Br J Clin Psychol. - 1988, - № 27, - p.5-21.

12. Anacker C., Pariante C.M. / Can adult neurogenesis buffer stress responses and depressive behaviour? // Mol Psychiatry. - 2012, - №17, - p. 9.

13. Anacker C., Zunszain P.A., Cattaneo A., Carvalho L.A., Garabedian M.J., Thuret Price S. J. and Pariante C.M. / Antidepressants increase human hippocampal neurogenesis by activating the glucocorticoid receptor. // Molecular Psychiatry. - 2011, -№16, - p. 738-750.

14. Arango C., Kirkpatrick B., Koenig J. / At issue: stress, hippocampal neuronal turnover, and neuropsychiatric disorders. //Schizophr Bull. - 2001, - №27(3), - p. 47780.

15. Artigas F. / Serotonin receptors involved in antidepressant effects. // Pharmacol Ther. - 2013, № 4 - p. 119-131

16. Artigas F., Perez V., Alvarez E. / Pindolol induces a rapid improvement of depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors. // Arch Gen Psychiatry. -1994, - №51, - p. 248-251.

17. Artigas F., Romero L., De Montigny C., Blier, P. / Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT1A antagonists. // Trends Neurosci. - 1996, - №19, - p. 378-383.

18. Banki C.M., Arato M., Papp Z., Kurcz M. / Biochemical markers in suicidal patients. Investigations with cerebrospinal fluid amine metabolites and neuroendocrine tests. // J Affect Disord. - 1984, - №6, - p. 341-350.

19. Barchas J.D., Altemus M. / Biochemical hypotheses of moods and anxiety disorders. In: Siegel G.J., Agranoff B.W., Albers R.W., Fisher S.K., Uhler M.D. (Eds.). // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. - 1999, Philadelphia, - p. 1073 - 1094.

20. Barfield R. J.; Thomas D. A. / The role of ultrasonic vocalizations in the regulation of reproduction in rats. // Ann N Y Acad Sci. - 1986; - № 474, - p. 33-43.

21. Barnes N. M., Sharp T. / A review of central 5-HT receptors and their function. // Neuropharmacology. - 1999, -№ 38, - p. 1083-1152.

22. Bergstrom A., Jayatissa M.N., Mork A., Wiborg O. / Stress sensitivity and resilience in the chronic mild stress rat model of depression; an in situ hybridization study. // Brain Res. - 2008, - №1196, - p. 41- 52.

23. Bhutani M.K. / Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. - 2009, - № 39, -p. 43.

24. Blanchard R.J., Hebert M., Sakai R.R. / Chronic social stress: changes in behavioral and physiological indices of emotion. // Aggressive Behav. - 1998, - № 24, -p. 307-321.

25. Blanchard R. J., Blanchard D. C., Agullana R., Weiss S. M. /Twenty-two kHz alarm cries to presentation of a predator, by laboratory rats living in visible burrow systems. // Physiol. Behav. - 1991, - №50, - p. 967-972.

26. Blumberg M. S. / Rodent ultrasonic short calls: Locomotion, biomechanics, and communication. // J. Comp. Psychol. - 1992, - № 106, - p. 360-365.

27. Bonaventure P., Guo H., Tian B., Liu X., Bittner A., Roland B. /Nuclei and subnuclei gene expression profiling in mammalian brain. //Brain Res. - 2002, - №943, -p. 38-47.

28. Bortolozzi A., Castane A., Semakova J. / Neurotrasmition of serotonin. // Mol. Psychiatry. - 2012, Vol. 17, № 6, - P. 567.

29. Bosch O.G., Seifritz E., Wetter T.C. / Stress-related depression: neuroendocrine, genetic, and therapeutical aspects. // World J Biol Psychiatry. - 2012, - №13(8), -p. 556-68.

30. Branchi I. , Santucci D., Vitale A., Alleva E. / Ultrasonic vocalizations by infant laboratory mice: a pre-liminary spectrographic characterization under different conditions. // Dev. Psychobiol. - 1998, - №33, - p. 249 - 256.

31. Bremner J.D. / Structural changes in the brain in depression and relationship to symptom recurrence. // CNS Spectr. - 2002, - p.135-139.

32. Brown G.L., Goodwin F.K., Ballenger J.C., Goyer P.F., Major L.F. / Aggression in humans correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. // Psychiatry Res. -1979, №1, - p. 131-139.

33. Chenu F., David, D. J., Leroux-Nicollet I., Le Maitre, E., Gardier A. M., Bourin M. / Serotonin1B heteroreceptor activation induces an antidepressant-like effect in mice with an alteration of the serotonergic system. // J Psychiatry Neurosci. - 2008, - №33, -p. 541-550.

34. Conrad C.D., Galea L.A., Kuroda Y., McEwen B.S. / Chronic stress impairs rat spatial memory on the Y-maze and this effect is blocked by tianeptine pre-treatment. // Behav. Neurosci. - 1996, - №110, - p. 1321-1334.

35. Conrad C.D., Magarinos A.M., Ledoux J.E., McEwen B.S. /Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of causing hippocampal CA3 dendritic atrophy. // Behav. Neurosci. - 1999, - №113, - p. 902-913.

36. Corrigan J. G., Flannelly K. J. / Ultrasonic vocalizations of defeated male rats. // J. Comp. Psychol. - 1979, - №93, - p. 105-115.

37. Cuoumo V., Cagiano R., DeSalvia M. A., Maselli M. A., Renna G., Racagni G. / Ultrasonic vocalization in response to unavoidable aversive stimuli in rats: Effects of benzodiazepines. // Life Sci. - 1988, - № 43, - p. 485-491.

38. Czeh B., Abumaria N., Rygula R., Fuchs E. / Quantitative changes in hippocampal microvasculature of chronically stressed rats: no effect of fluoxetine treatment. // Hippocampus. - 2010, - №20(1), - p. 174-185

39. d'Audiffret A.C., Frisbee S.J., Stapleton P.A., Goodwill A.G., Isingrini E., Frisbee J.C. / Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease? // J Appl Physiol. - 2010, - № 108(5), - p. 1041-1051

40. Della F.P., Abelaira H.M., Réus G.Z., Antunes A.R., Dos Santos M.A., Zappelinni G., Steckert A.V., Vuolo F., Galant L.S., Dal-Pizzol F., Kapczinski F., Quevedo J. / Tianeptine exerts neuroprotective effects in the brain tissue of rats exposed to the chronic stress model. // Pharmacol Biochem Behav. - 2012, - №103(2), -p. 395-402.

41. Della F.P., Abelaira H.M., Réus G.Z., Ribeiro K.F., Antunes A.R., Scaini G., Jeremias I.C., dos Santos L.M., Jeremías G.C., Streck E.L., Quevedo J. / Tianeptine treatment induces antidepressive-like effects and alters BDNF and energy metabolism in the brain of rats. // Behav Brain Res. - 2012, - №1;233(2), - p. 526-35.

42. Denenberg V.H. / Open-field behavior in the rat: What does it mean? // Annals N.Y. Acad. Sci. - 1969, - №159, - p. 853-859.

43. Diaz, S. L., Doly, S., Narboux-Neme, N., Fernandez, S., Mazot, P., Banas, S. M. / 5-HT2B receptors are required for serotonin-selective antidepressant actions. // Mol Psychiatry. - 2012, - №17, -p. 154-163.

44. Dixon A.K. / Ethological strategies for defense in animals and humans: their role in some psychiatric disorders. // Br. J. Med. Psychol., - 1998, - №71, - p. 417-445.

45. Dome P., Halmai Z., Dobos J., Lazary J., Gonda X., Kenessey I., Sallai T., Makkos Z., Faludi G. / Investigation of circulating endothelial progenitor cells and

angiogenic and inflammatory cytokines during recovery from an episode of major depression. // J.Affect Disord. - 2012, - №136, - p. 1159-1163.

46. Dome P., Teleki Z., Rihmer Z., Peter L., Dobos J., Kenessey I., Tovari J., Timar J., Paku S., Kovacs G., Dome B. / Circulating endothelial progenitor cells and depression: a possible novel link between heart and soul. // Mol Psychiatry. - 2009, -№14, -p. 523-531

47. Ducottet C., Aubert A., Belzung C. / Susceptibility to subchronic unpredictable stress is related to individual reactivity to threat stimuli in mice. // Behav Brain Res. -2004, - № 155, -p. 291-299.

48. Ducottet, C., and Belzung, C. / Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. // Physiol. Behav. - 2004, -№ 81, - p. 417426.

49. Duman R.S., Monteggia L.M. / A neurotrophic model for stress-related mood disorders. // Biol. Psychiatry. - 2006, - №59, -p. 1116-1127.

50. Elfving B., Plougmann P.H., Wegener G. / Differential brain, but not serum VEGF levels in a genetic rat model of depression. // Neurosci Lett. - 2010, - №474, - p. 13-16.

51. Elhwuegi A.S. / Serotonergic receptors. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2004, - №28, - p. 435-451.

52. Ferretti C., Blengio M., Gamalero S.R., Ghi P. / Serotonergic system. // Eur. J. Pharmacol. - 1995, - №280, - p. 19-26

53. Fowles E.R., Murphey C., Ruiz R.J. / Exploring relationships among psychosocial status, dietary quality, and measures of placental development during the first trimester in low-income women. // Biol Res Nurs. - 2011, - №13, - p. 70-79

54. Gerhardt C.C., van Heerikhuizen H. / Functional characteristics of heterologously expressed 5-HT receptors. // Eur. J. Pharmacol. - 1997, - №334, - p. 1-23.

55. Gould E., Reeves A.J., Fallah M., Tanapat P., Gross C.G., Fuchs E. / Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates. // Proc Natl Acad Sci U S A. -1999, - № 27;96(9), -p. 5263-7.

56. Gould E., Tanapat P. / Stress and hippocampal neurogenesis. // Biol Psychiatry. -1999, - №1;46(11), - p. 1472-9.

57. Greene J., Banasr M., Lee B., Warner-Schmidt J., Duman R.S. / Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment: pharmacologicaland cellular characterization. // Neuropsychopharmacology. - 2009, - №34, - p. 2459-2468.

58. Gronli J., Bramham C., Murison R., Kanhema T., Fiske E., Bjorvatn B., Ursin R., Portas C.M. / Chronic mild stress inhibits BDNF protein expression and CREB activation in the dentate gyrus but not in the hippocampus proper. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2006, - №85, - - p. 842-849.

59. Hahn M.E. , Lavooy M.J. / A review of the methods of studies on infant ultrasound production and maternal retrieval in small rodents. //Behav. Genet. - 2005, -№35, - p. 31 - 52.

60. Heine V.M., Zareno J,. Maslam S., Joels M, Lucassen P.J. / Chronic stress in the adult dentate gyrus reduces cell proliferation near the vasculature and VEGF and Flk-1 protein expression. // Eur J Neurosci - 2005, - №21, - p. 1304-1314

61. Heinrichs S.C, Koob G.F. / Application of experimental stressors in laboratory rodents. // Curr Protoc Neurosci. - 2006, № 8, - Unit 8.4.

62. Hervas I., Vilaro M. T., Romero L., Scorza M. C., Mengod G., Artigas, F. / Desensitization of 5-HT(1A) autoreceptors by a low chronic fluoxetine dose effect of the concurrent administration of WAY-100635. // Neuropsychopharmacology. - 2001, -№24, - p. 11-20.

63. Holy T.E. , Guo Z. / Ultrasonic songs of male mice. // PLoS Biol. - 2005, - № 3, - p. 386.

64. Howell K.R., Kutiyanawalla A., Pillai A. / Long-term continuous corticosterone treatment decreases VEGF receptor- 2 expression in frontal cortex. // PLoS ONE. -2011, - №6(5), - p. 20198.

65. Ibrahim L., Duncan W., Luckenbaugh D.A., Yuan P., Machado- Vieira R., Zarate C.A. / Rapid antidepressant changes with sleep deprivation in major depressive disorder are associated with changes in vascular endothelial growth factor (VEGF): a pilot study. // Brain Res Bull. - 2011, - № 86, - p. 129-133.

66. Iga J., Ueno S., Yamauchi K., Numata S., Tayoshi-Shibuya S., Kinouchi S., Nakataki M., Song H., Hokoishi K., Tanabe H., Sano A., Ohmori T. / Gene expression and association analysis of vascular endothelial growth factor in major depressive disorder. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2007, - №13, - p. 658-63.

67. Iniguez S.D., Warren B.L., Bolanos-Guzman C.A. / Short- and long-term functional consequences of fluoxetine exposure during adolescence in male rats. // Biol Psychiatry. - 2010, - №67(11), - p. 057-66.

68. Inoue T., Tsuchiya K., Koyama T. / Regional changes in dopamine and serotonin activation with various intensity of physical and psychological stress in the rat brain. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1994, - №49, -p. 911-920.

69. Isung J., Mobarrez F., Nordstrom P., Asberg M., Jokinen J. / Low plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) associated with completed suicide. // World J Biol Psychiatry. - 2011, - №5, - p. 243-250.

70. Jacobs B.L., Azmitia E.C. / Structure and function of the brain serotonin system. // Physiol. Rev. - 1992, - №72, - p. 165-229.

71. Jans L.A., Riedel W.J., Markus C.R., Blokland A. / Serotonergic vulnerability anddepression: assumptions, experimental evidence and implications. // Molecular Psychiatry. - 2007, - №12, - p. 522-543.

72. Kahl K.G., Bens S., Ziegler K., Rudolf S., Kordon A., Dibbelt L., Schweiger U. / Angiogenic factors in patients with current major depressive disorder comorbid with borderline personality disorder. //Psychoneuroendocrinology. - 2009, - №34, - p. 353357.

73. Karege F. , Widmer J., Bovier P., Gaillard J-M. / Platelet Serotonin and Plasma Tryptophan in Depressed Patients: Effect of Drug Treatment and Clinical Outcome. // Neuropsychopharmacology. - 1994, - №10, - p. 207-214

74. Katz R.J., Roth K.A., Carroll B.J. / Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: implications for a model of depression. // Neurosci. Biobehav. Rev. -1981, - №5, - p. 247-251.

75. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. / Experience induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. // J Neurosci. - 1998, - №1;18(9), - p. 3206-12.

76. Kendler K.S., Kessler R.C., Walters E.E., MacLean C., Neale M.C., Heath A.C., Eaves,L.J. / Stressful life events, genetic liability, and onset of an episode of major depression in women. // American Journal of Psychiatry. - 1995, - №152, - p. 833-842.

77. Kiuchi T., Lee H., Mikami T. / Regular exercise cures depression-like behavior via VEGF-Flk-1 signaling in chronically stressed mice. //Neuroscience. - 2012, -№207, -p. 208-217.

78. Klaassen T., Riedel W.J., van Praag H.M., Menheere P.P., Griez E. / Neuroendocrine response to meta-chlorophenylpiperazine and ipsapirone in relation to anxiety and aggression. // Psychiatry Res. - 2002, - №113, - p. 29-40.

79. Knutson B., Burgdorf J., Panksepp J. / Ultrasonic vocalizations as indices of affective states in rats. // Psychol Bull. - 2002, - №128(6), - p. 961-77.

80. Kokare D.M., Dandekar M.P., Singru P.S., Gupta G.L., Subhedar N.K. / Involvement of alpha-MSH in the social isolation induced anxiety- and depression-like behaviors in rat. // Neuropharmacology. -2010, - № 58(7), - p. 1009-18.

81. Lafaille F., Welner S.A., Suranyi-Cadotte B.E. / Regulation of serotonin type 2 (5-HT2A) and adrenergic receptors in rat cerebral cortex following novel classical antidepressant treatment. // J. Psychiatr. Neurosci. - 1991, -№16, - p. 209-214.

82. Laino C.H., Fonseca C., Sterin-Speziale N., Slobodianik N., Reines A. / Potentiation of omega-3 fatty acid antidepressant-like effects with low non-antidepressant doses of fluoxetine and mirtazapine. // Eur J Pharmacol. - 2010, - №648, - p. 117-126.

83. Lee B.H., Kim Y.K. / Increased plasma VEGF levels in major depressive or manic episodes in patients with mood disorders. // J Affect Disord. - 2012, - №136, - p. 181-184.

84. Lee J.S., Jang D.J., Lee N., Ko H.G., Kim H., Kim Y.S., Kim B., Son J., Kim S.H,. Chung H., Lee M.Y., Kim W.R., Sun W., Zhuo M., Abel T., Kaang B.K., Son H. / Induction of neuronal vascular endothelial growth factor expression by cAMP in the dentate gyrus of the hippocampus is required for antidepressant-like behaviors. // J Neurosci. - 2009, - №29, - p. 8493-8505

85. Lester D. / The concentration of neurotransmitter metabolites in the cerebrospinal fluid of suicidal individuals: a meta-analysis. //Pharmacopsychiatry, - 1995, - № 28, -p. 45-50.

86. Levine S., Deo R., Mahadevan K. / A comparative trial of a new antidepressant, fluoxetine. // Int Clin Psychopharmacol. - 1989, - № 4, - p. 41-45.

87. Lipska B.K., Weinberger D.R. / To model a psychiatric disorder in animals: schizophrenia as a reality test. // Neuropsychopharmacology. - 2000, - №23, - p. 223239.

88. Livak K. J.,Schmittgen T. D. / Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. // Methods. - 2001, -№25(4), - p. 402-8.

89. Lupien S. J., McEwen B. S. / The acute effects of corticosteroids on cognition: integration of animal and human model studies. // Brain Res Brain Res Rev. - 1997, -№24(1), -p. 1-27.

90. Lupien S. J., McEwen B. S., Gunnar M. R., Heim C. / Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. // Nat Rev Neurosci. - 2009, -№10(6), -p. 434-45.

91. Mace F.C. / In pursuit of general behavioral relations. // J Appl Behav Anal. -1996, -№29, - p. 557-563.

92. Magarinos A.M., McEwen B.S. / Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: comparison of stressors. //Neuroscience. - 1995, - №69, -p. 83-88.

93. Magarinos A.M., Deslandes A., McEwen B.S. / Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. // Eur. J. Pharmacol. -1999, - № 371, - p. 113-122.

94. Magarinos A.M., McEwen B.S., Flugge G., Fuchs E. / Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. // J. Neurosci. - 1996, - №16, - p. 3534-3540.

95. Mahar I., Bambico F.R., Mechawar N., Nobrega J.N. / Stress, serotonin, and hippocampal neurogenesis in relation to depression and antidepressant effects. // Neurosci Biobehav Rev. - 2014, - №6, - p. 250-261.

96. McEven B. S. / Glucocorticoids, depression, and mood disorders: structural remodeling in the brain. // Metabolism. - 2005, - p. 20-23.

97. McEwen B.S. / Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. // 2 Ann N .Y. Acad Sci. - 2001, - №933, - p. 265-77.

98. McKittrick C.R., Magarinos A.M., Blanchard D.C., Blanchard R.J., McEwen B.S., Sakai, R.R. / Chronic social stress reduces dendritic arbors in CA3 of

hippocampus and decreases binding to serotonin transporter sites. // Synapse. - 2000, -№36, - p. 85-94.

99. Mehlman P. T., Higley J.D., Faucher I., Lilly A.A., Taub D.M., Vickers J., Suomi S.J., Linnoila M. / Low CSF 5-HIAA concentrations and severe aggression and impaired impulse control in nonhuman primates. // Am J Psychiatry. -1994 , -№151(10), -p. 1485-91.

100. Miczek K. A., Tornatzky W., Vivian J. / Ethology and neuropharmacology: Rodent ultrasounds. Animal models in psychopharmacology. // Boston, MA: Birkhauser Verlag; -1991, p. 409-427.

101. Newton S.S., Collier E.F., Hunsberger J., Adams D., Terwilliger R., Selvanayagam E., Duman R.S. / Gene profile of electroconvulsive seizures: induction of neurotrophic and angiogenic factors. // J Neurosci -2003, - №23, - p. 10841-10851

102. Norbury R., Mannie Z., Cowen P.J. / Imaging vulnerability for depression. // Neuron. - 1999, - №4, - p.134-146.

103. Novotny V., Faltus F. / Tianeptine and fluoxetine in major depression: a 6-week randomised double-blind study. // Hum Psychopharmacol. - 2002, - №17, -p. 299-303.

104. Palazidou E. /The neurobiology of depression. // Br Med Bull. - 2012, -№101, -p. 127-45.

105. Palmer T.D., Willhoite A.R., Gage F.H. / Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis. // J Comp Neurol. -2000, -№ 425, - p. 479-494

106. Pandey G. N., Dwivedi Y. / What can post-mortem studies tell us about the pathoetiology of suicide? // Future Neurol. - 2010, - №5, -p. 701-720.

107. Pandey G.N. / Biological basis of suicide and suicidal behavior. //Bipolar Disord. -2013, -№15, -p. 524-541

108. Panksepp J.B. , Jochman K.A. , Kim J.U. , Koy J.J. , Wilson E.D. , Chen Q. , Wilson C.R. , Lahvis G.P. / Affiliative behavior, ultrasonic communication and social

reward are influenced by genetic variation in adolescent mice. // PLoS ONE. - 2007, -№ 2, -p. 351.

109. Pavlov K. A., Chistiakov D. A., Chekhonin V. P. / Genetic determinants of aggression and impulsivity in humans. // J Appl Genetics. - 2012, - № 53,- p. 61-82.

110. Popova N.K. / Brain serotonin in genetically defined defensive behaviour. Complex Brain Functions: Conceptual Advances in Russian Neuroscience / /Harwood Press. -1999, - p. 307-329.

111. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. / Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment. // Eur. J. Pharmacol. - 1978, -№ 47, -p. 379-391.

112. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. / Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. // Nature. - 1977, - №266, - p. 730-732.

113. Radley J.J., Morrison J.H. / Repeated stress and structural plasticity in the brain. // Ageing Res Rev. -2005, - №4(2), - p. 271-87.

114. Rao M.L., Hawellek B., Papassotiropoulos A., Deister A., Frahnert C. / Upregulation of the platelet Serotonin2A receptor and low blood serotonin in suicidal psychiatric patients. // Neuropsychobiology. - 1998; - №38, -p. 84-89.

115. Renshaw P.F., Parsegian A., Yang C.K., Novero A., Yoon S.J., Lyoo I.K., Cohen B.M, Carlezon W.A. / Lovastatin potentiates the antidepressant efficacy of fluoxetine in rats. // Pharmacol Biochem Behav. - 2009, - №92, - p. 88-92.

116. Ruan L., Lau B.W., Wang J., Huang L., Zhuge Q., Wang B,. Jin K., So K.F. / Neurogenesis in neurological and psychiatric diseases and brain injury: From bench to bedside. // Prog Neurobiol. -2013, -№5, -p. 35-41.

117. Sales, G., Pye, D. / Ultrasonic communication by animals. //London. - 1997, -p.245

118. Savitz J.B., Drevets W.C. / Imaging phenotypes of major depressive disorder: genetic correlates. // Neuroscience. - 2009, - №164, - p. 300-330.

119. Secunda S.K., Cross C.K., Koslow S. / Biochemistry and suicidal behavior in depressed patients. // Biol Psychiatry. - 1986, -№ 21, - p. 756-767.

120. Seligman M.E., Maier S.F. / Failure to escape traumatic shock. // J Exp Psychol. -1967, - № 74, - p.1-9.

121. Shopsin B., Friedman E., Gershon S. / Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients. // Arch Gen Psychiatry. - 1976, -№ 33, -p. 811-819.

122. Siegle G.J., Thompson W., Carter C.S., Steinhauer S.R., Thase M.E. / Increased amygdala and decreased dorsolateral prefrontal BOLD responses in unipolar depression: related and independent features. // Biol Psychiatry. - 2007, -№61, - p. 198209.

123. Singh V.B., Corley K.C., Phan T.H., Boadle-Biber M.C. / Increases in the activity of tryptophan hydroxylase from rat cortex and midbrain in response to acute or repeated sound stress are blocked by adrenalectomy and restored by dexamethasone treatment. // Brain Res. - 1990, -№516, - P. 66-76.

124. Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M. / Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAs in the hippocampus. // J. Neurosci. - 1995, - №15, - p. 1768-1777.

125. Smith P.J., Blumenthal J.A., Babyak M.A., Hoffman B.M., Doraiswamy P.M., Waugh R., Hinderliter A., Sherwood A. /Cerebrovascular risk factors, vascular disease, and neuropsychological outcomes in adults with major depression. // Psychosom Med. -2007, - №69, - p. 578-586.

126. Smythies J. Section V. / Serotonin system. // Int Rev Neurobiol. - 2005, - №64, -p. 217-268.

127. Spreux-Varoquaux O., Alvarez J.C., Berlin I. / Differential abnormalities in plasma 5-HIAA and platelet serotonin concentrations in violent suicide attempters: relationships with impulsivity and depression. // Life Sci. - 2001, -№ 69, -p. 647-657.

128. Srivastava S.K., Nath C. / The differential effects of calcium channel blockers in the behavioural despair test in mice. // Pharmacol Res - 2000, -№ 42, - p. 293-297.

129. Stockmeier C.A., Mahajan G.J., Konick L.C., Overholser J.C., Jurjus G.J., Meltzer H.Y., Uylings H.B., Friedman L., Rajkowska G. /Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression. //Biol. Psychiatry. -2004, -№56, -p. 640-650.

130. Surget A., Tanti A., Leonardo E.D., Laugeray A., Rainer Q., Touma C., Palme R., Griebel G., Ibarguen-Vargas Y., Hen R., Belzung C. /Antidepressants recruit new neurons to improve stress response regulation. // Mol Psychiatry. -2011, -№16, -p. 1177-1188.

131. Svenningsson P., Chergui K., Rachleff I., Flajolet M., Zhang X., El Yacoubi M. / Alterations in 5-HT1B receptor function by p11 in depression-like states. // Science. -2006, - №11, - p. 77-80.

132. Takahashi N.,Kashino M., Hironaka N. / Structure of rat ultrasonic vocalizations and its relevance to behavior. // PLoS One. -2010, - № 29, -p.5 -11.

133. Takase L.F., Nogueira M.I., Baratta M., Bland S.T., Watkins L.R., Maier S.F., Fornal C.A., Jacobs B.L. / Inescapable shock activates serotonergic neurons in all raphe nuclei of rat. // Behav. Brain Res. - 2004, -№ 153, - p. 233-239.

134. Takebayashi M., Hashimoto R., Hisaoka K., Tsuchioka M., Kunugi H. / Plasma levels of vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor 2 in patients with major depressive disorders. // J Neural Transm. - 2010, -№ 117, - p.1119-1122.

135. Tanti A., Belzung C. / Neurogenesis along the septo-temporal axis of the hippocampus: are depression and the action of antidepressants region-specific? // Neuroscience. - 2013 ,- №2, - p.252-234.

136. Tanti A., Westphal W.P., Girault V., Brizard B., Devers S., Leguisquet A.M., Surget A., Belzung C. / Region-dependent and stage-specific effects of stress, environmental enrichment, and antidepressant treatment on hippocampal neurogenesis. //Hippocampus. - 2013, -№23, -p.797-811.

137. Tatarczynska E., Klodzinska A., Stachowicz, K., Chojnacka-Wojcik E. / Effect of combined administration of 5-HT1A or 5-HT1B/1D receptor antagonists and antidepressants in the forced swimming test. // Eur J Pharmacol. - 2004, -№487, -p.133-142.

138. Tonoue T., Ashida Y., Makino H.,Hata H. / Inhibition of shock-elicited ultrasonic vocalization by opioid peptides in the rat: A psychotropic effect. // Psychoneuroendocrinology. -1986, -№11, - p.177- 184;

139. Udo T., Sugiyama H. / Enhanced adult neurogenesis and angiogenesis and altered affective behaviors in mice overexpressing vascular endothelial growth factor 120. // J Neurosci. - 2008, -№28, - p.14522-14536

140. Van der Staay F. J., Arndt S. S., Nordquist R. E. / Evaluation of animal models of neurobehavioral disorders. // Behavioral and Brain Functions. -2009, -№5, -p. 11.

141. Viikki M., Anttila S., Kampman O., Illi A., Huuhka M., Setala-Soikkeli E., Mononen N., Lehtimaki T., Leinonen E. / Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism is associated with treatment resistant depression. // Neurosci Lett. -2010,-№477, -p.105- 108.

142. Vishnivetskaya G.B., Skrinskaya J.A., Seif I., Popova N. K. / Effect of MAO A deficiency on different kinds of aggression and social investigation in mice. // Aggress. Behav. - 2007, -№33, -p.1-6.

143. Vivian J. A., Farrell W. J., Sapperstein S. B., Miczek K. A. /Diazepam withdrawal: Effects of diazepam and gepirone on acoustic startle induced 22 kHz ultrasonic vocalizations. // Psychopharmacology (Berlin). - 1994, - № 114, -p. 101-108;

144. Wagner J.A.., Tennen H, Mansoor G.A., Abbott G. / History of major depressive disorder and endothelial function in postmenopausal women. // Psychosom Med. -2006, -№68, -p.80-86.

145. Wagstaff A., Ormond D., Spencer C. / Tianeptine. A review of its use in depressive disorders. // CNS Drugs. - 2001, -№15, - p.231-259.

146. Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. / Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment. // Hippocampus. - 2006, -№16, -p.239-249.

147. Warner-Schmidt J.L., Duman R.S. / VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. // Proc Natl Acad Sci USA. -2007, -№104, - p. 4647-4652

148. Watanabe Y., Gould E., Daniels D. / Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. // Eur. J. Pharmacol. -1992, -№ 222, -p.157-162.

149. Watanabe Y., Gould E., McEwen B.S. / Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampus CA3 pyramidal neurons. // Brain Res. - 1992, - №588, -p. 341-344.

150. Watanabe Y., McKittrick C.R., Blanchard D.C. / Effects of chronic social stress on tyrosine hydroxylase mRNA and protein levels. // Mol. Brain Res. - 1995, - №32, -p.176-180.

151. West C.H., Weiss J.M. / A selective test for antidepressant treatments using rats bred for stress-induced reduction of motor activity in the swim test. // Psychopharmacology (Berl). - 2005,- № 182, - p. 9-23.

152. Wilde M.I., Benfield P. / Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. // Drugs. - 1995, - №49, - p. 411-439.

153. Willner P. / The validity of animal models of depression. //Psychopharmacology (Berl). - 1984, -№ 83(1), - p. 1-16.

154. Willner P. / Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation. // Psychopharmacology (Berl). - 1997, -№134, - p. 319-29.

155. Willner P., Towell A., Sampson D., Sophokleous S., Muscat R. /Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. // Psychopharmacology (Berl). - 1987, -№93(3), - p. 358-64.

156. Willner, P. / Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural neurobiological concordance in the effects of CMS. //Neuropsychobiology. - 2005, -№52, - p.90-110.

157. Wood M.D., Wren, P.B. / Serotonin-dopamine interactions: implications for the design of novel therapeutic agents for psychiatric disorders. // Prog Brain Res. - 2008, -№172, - p.213-230.

158. Woolley D. W., Shaw E. / A biochemical and pharmacological suggestion about certain mental disorders. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1954, - №40, - p.228-231.

159. Wright C.D. / Animal models of depression in neuropsychopharmacology qua Feyerabend philosophy of science. //In Advances in Philosophy Research. Volume 13. Edited by Shodov SP. New York: NovaScience Publishers; - 2002, - p.129-148.

160. Zacchigna S., Lambrechts D., Carmeliet P. / Neurovascular signalling defects in neurodegeneration. // Nat Rev Neurosci. - 2008,-№9, -p.169-181.

161. Zajecka J., Kornstein S.G., Blier P. / Residual symptoms in major depressive disorder: prevalence, effects, and management. // J Clin Psychiatry. - 2013, - №74, -p.407-14.