Комбинаторная химия и биологическая активность 2-амино-5-арил-1-метилимидазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Смирнова, Татьяна Аркадьевна

• Смирнова, Татьяна Аркадьевна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Смирнова, Татьяна Аркадьевна

ВВЕДЕНИЕ

I. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 2- АМИНО- 9 ИМИДАЗОЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Биологическая активность производных 2-аминоимидазола 9 и его аналогов

1.2. Синтез 2-аминоимидазола и его 1-алкил производных

1.3. Химические свойства производных 2-аминоимидазола

1.4. Особенности реакции восстановительного аминирования 49 слабоосновных ароматических и гетероароматических аминов.

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Прогнозирование биологической активности производных 51 2-аминоимидазола

2.2. Синтез 1-метил-5-арил-2-аминоимидазола

2.3. Реакционная способность 2-амино-5-арил-1-метилимида- 60 золов. Создание комбинаторной библиотеки.

2.3.1. Реакционная способность аминогруппы 1-метил- 60 5-арил-2-аминоимидазолов

2.3.2. Реакционная способность атома азота пиридинового 66 типа имидазольного кольца

2.3.3. Реакционная способность атома водорода при атоме 68 углерода в 4-м положении имидазольного фрагмента 2-амино-5-арил-1 -метилимидазолов

2.3.4.Неудачная попытка формулирования по Вильсмайеру

2.4. Биотестирование синтезированных соединений на росто- 71 регулирующую активность на растениях

2.4.1. Первичное биохимическое тестирование

2.4.2. Использование пыльцы растений в качестве тест- 75 системы

2.4.3. Испытания производных на росторегулирующую 75 активность на целых растениях

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинаторная химия и биологическая активность 2-амино-5-арил-1-метилимидазолов»

В современной медицинской химии поиск новых биологически активных препаратов осуществляется путем биоскрининга огромных массивов химических соединений, так называемых комбинаторных химических библиотек. Первичный скрининг позволяет выделить вещества «лидеры», которые обладают биологической активностью. Направленная модификация этих соединений может довольно быстро привести к соединению, которое имеет определенный вид биологической активности и удовлетворяет строгим требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам (эффективность, низкая токсичность, фармакокинетика и метаболизм, отсутствие побочных эффектов, удобные лекарственные формы и многое другое).

Создание комбинаторных химических библиотек для агрохимических целей требует совершенно иного подхода. Во-первых, на сегодняшний день разработаны всего лишь несколько высокопроизводительных тест-систем для поиска новых веществ, обладающих росторегулирующей активностью (тестирование либо на уровне клеток, либо высечки из листьев, проростков и целых растений).

Во-вторых, масса образца для агрохимических испытаний должна составлять 350 - 500 мг (для проведения первичного фармацевтического биоскрининга -1-2 мг).

В настоящей работе мы предприняли попытку применить идеологию создания новых лекарств для поиска новых регуляторов роста и развития растений.

Согласно современным представлениям, регуляция роста растений осуществляется комплексом гормонов, включающим гиббереллины, ауксины, цитокинины, абсцизовую кислоту и брассины. Любое росторегулирующее воздействие на растение приводит к изменению его гормонального баланса, что, в свою очередь, вызывает определенные изменения в росте и развитии растений. Гормональный баланс оказывает существенное влияние на темпы, направленность и локализацию ростовых функций, качественные и количественные изменения в метаболизме.

Многообразие реакций растения на внешнее воздействие определяется изменением всего фитогормонального комплекса, компоненты которого активно взаимодействуют. Изменение уровня одного фитогормона приводит к изменению содержания других. Молекулярные механизмы этих взаимодействий в настоящее время не ясны, хотя они занимают важное место в регуляции ростовых процессов.

Гормональную систему растений следует рассматривать как связующее звено между генетическим аппаратом и зонами роста в растительном организме. Общий принцип реализации гормональной активности включает биосинтез фитогормона, образование гормон-рецепторного комплекса и непосредственное действие этого комплекса, вызывающее определенные биохимические и физиологические изменения.

Целенаправленно управляя фитогормональным комплексом можно активировать рост и развитие растений, вызывать в них перераспределение питательных веществ, что и может служить основой для повышения урожайности сельскохозяйственных культур. Таким образом, проблема поиска новых синтетических регуляторов роста актуальна.

Цель нашей работы состояла в том, чтобы на примере одной синтезированной нами оригинальной комбинаторной библиотеки пройти начальные стадии создания регулятора роста растений и, таким образом, разработать методологию поиска новых регуляторов роста растений.

Эти стадии следующие:

1. Синтез обширной комбинаторной библиотеки.

2. Первичный скрининг синтезированных соединений на гормональную активность с использованием ферментных систем имитаторов гормон-рецепторного взаимодействия. Отбор веществ-лидеров.

3. Исследование активности отобранных веществ на рост растительной клетки (пыльца растений).

4. Проведение испытаний веществ, показавших активность на клеточном уровне, в условиях лабораторных опытов на целых растениях.

Для создания комбинаторной библиотеки нами была выбрана структура 1 -метил-2-амино-5-арилимидазола.

Небольшие по молекулярной массе, эти производные имидазола имеют три альтернативных центра для проведения химических модификаций, т.е. по принятой в комбинаторной химии терминологии представляют из себя многоточечный темплейт (template) - матрицу для построения комбинаторной библиотеки. Следует также отметить, что в настоящее время этот класс потенциально биологически активных соединений мало изучен и в литературе нами не было найдено приемлемых методов его синтеза.

Практическая значимость работы состоит в создании ступенчатой системы, позволяющей значительно сократить сроки поиска новых препаратов — регуляторов роста растений.

Введение в растение синтетического препарата, способного взаимодействовать с рецептором и замещать природный фитогормон на стадии образования гормон-рецепторного комплекса, должно вызывать определенные изменения в биохимическом и физиологическом поведении растения. Поэтому, первичная задача создания новых регуляторов роста (первичный скрининг) состоит в поиске химических соединений, способных взаимодействовать с рецепторами, имитируя гормон-рецепторное взаимодействие. Выявив среди большого числа химических соединений эти вещества — лидеры, можно приступать к их детальному скринингу сначала на клеточном уровне, а затем и на целых растениях в лабораторных, вегетационных и полевых опытах.

Научная новизна заключается в том, что нами:

1. Разработан метод синтеза ранее неизвестных 1-метил-2-амино-5-арилимидазолов.

2. Изучена реакционная способность синтезированных темплейтов в реакциях по аминогруппе (1), по атому азота пиридинового типа (2) и по единственному незамещенному атому углерода в положении 4 имидазольного ядра (3).

3. Варьированием заместителей синтезирована обширная и разнообразная комбинаторная библиотека.

4. Проведен первичный биоскрининг всех синтезированных соединений.

5. На основе данных первичного скрининга установлены вещества-лидеры и проведены их дальнейшие испытания на клеточном уровне и на целых растениях в условиях лабораторных опытов.

6. Проведенные биологические испытания синтезированной нами комбинаторной библиотеки выявили четыре соединения, обладающих значительной ретардантной активностью на яровой пшенице.

Публикации и апробации работы.

Результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: Молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001); III Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва,2001); First Symposium of the European Society for Combinatorial Sciences Eurocombi-1 (Budapest, Hungary, 2001); V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002); 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tatrancka Lomnica, Slovak Republic, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5-ти докладов.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Смирнова, Татьяна Аркадьевна

выводы w 1. Предложен принципиально новый метод синтеза 1 -метил-2-амино-5арилимидазолов на основе последовательных превращений 2-аминопиримидина.

2. Изучена реакционная способность 1 -метил-2-амино-5-арилимидазолов в реакциях по аминогруппе (1), по атому азота пиридинового типа (2) и по незамещенному атому углерода в положении 4 имидазольного ядра

Ф (3). Показана возможность использования молекулы замещенного 2аминоимидазола в качестве многоточечного темплейта.

3. На основе замещенного 2-аминоимидазола нами была синтезирована обширная и разнообразная комбинаторная библиотека.

4. Проведен первичный биоскрининг всех синтезированных соединений т на росторегулирующую активность.

5. На основе данных первичного скрининга установлены вещества-лидеры и проведены их дальнейшие испытания на клеточном уровне и на целых растениях в условиях лабораторных опытов.

6. Проведенные биологические испытания выявили четыре соединения, обладающих значительной ретардантной активностью на яровой

Ф пшенице.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Смирнова, Татьяна Аркадьевна, 2004 год

1. А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществу Химия, Москва, 2001.

2. А.Ф. Пожарский, А.Т. Солдатенков, Молекулы перстни, Химия, Москва, 1993.

3. М.Д. Машковский, Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1, Медицина, Москва, 1993.

4. JJ. Kaminski, J.A. Bristol, С. Puchalski, R.G. Lovey, A.J. Elliot, H. Guzik, D.M. Solomon, D.J. Conn, M.S. Domalski, S.C. Wong, E.H. Gold, J.F. Long, P.J.S. Chiu, M. Steinberg, A.T. McPhail, J. Med. Chem., 28, 876-892 (1985).

5. Y. Katsura, S. Nishino, H. Takasugi, Chem. Pharm. Bull., 39, 11,2937-2943 (1991).

6. G. Georges, D.P. Vercauteren, D.J. Vanderveken, R. Horion, G.H. Evrard, F.V. Durant, P. Georg, A.E. Wick, J. Med. Chem., 28,323-335 (1993).

7. J. Auta, E. Romeo, A. Kozikowski, D. Ma, E. Costa, A. Guidotti, J. Pharm. and Exp. Ther., 265, 2,649-656 (1993).

8. Y. Katsura, S. Nishino, H. Takasugi, Y. Inoue, M. Tomor, Chem. Pharm. Bull., 40,2,371-380 (1992).

9. A.O. Iivespaa, R. Jarumilinta, Indian Journal of Chemistry, 21B, 10,923927 (1982).

10. R.T. Mulcahy, J.J. Gipp, G.A. Ublacker, R.A. McClelland, Biochem. Pharmacol, 40,12, 2671-2676 (1990).

11. K. Nagarajan, R. Gowrishankar, V.P. Arja, T. George, M.D. Nair, S.J. Shenoy, V. Sudarsanam, Indian J. Exp. Biol., 30,3,193-200 (1992).

12. Ger. Pat. 2,600,538; Chem. Abstr., 85,160099 (1976).

13. Israeli Pat. 44,282; Chem. Abstr., 92,163965 (1980).

14. L.F. Miller, R.E. Bambury, J. Med. Chem., 14,1217-1218 (1971).

15. Ger. Pat. 2,518,032; Chem. Abstr., 84, 44066 (1976).

16. J.P. Maffrand, J.M. Pereillo, F. Eloy, D. Aubert, F. Rolland, G. Barthelemy, Eur. J. Med. Chem. — Chim. Ther13(5), 469-474 (1978).

17. B. Cavalleri, G. Volpe, V. Arioli, F. Parenti, Arzneim.-Forsch., 27,10, 1889-1895 (1977).

18. A. Matschay, D. Skawarski, S. Sobiak, Polish. J. Chem., 74,1707-1712 (2000).

19. J.J. Kaminski, C. Puchalski, D.M. Solomon, D.J. Conn, R.K. Rizvi, A.J. Elliot, R.G. Lovey, H. Guzik, P.J.S. Chiu, J.F. Long, J. Med. Chem., 32, 1686-1700 (1989).

20. Ikemoto Т., Kawamoto Т., Tomimatsu K., Takatani M., Wakimasu M., Tetrahedron, 56, 7915-7921 (2000).

21. EP 656,210; Chem. Abstr., 123,40980 (1995).

22. WO 98 27,108; Chem. Abstr., 129,95714 (1998).

23. US Pat. 4,302,464; Chem. Abstr., 96,104242 (1982).

24. J.C. Boehm, J.C. Gleason, J. Pendrak, H.M. Sarau, D.B. Schmidt, J.J. Foley, W.D. Kingsbury, J. Med. Chem., 36,3333-3340 (1993).

25. K.A. Alvi, P. Crews, D.G. Loudhhead, J. Nat. Prod., 54, 6, 1509-1515 (1991).

26. Ger. Pat. 2,259,160; Chem. Abstr., 81, 63628 (1974).

27. US Pat. 4,182,865; Chem. Abstr., 92,181189 (1980).

28. В.Г. Граник, Лекарства. Фармокологический, биохимический и химический аспекты, Вузовская книга, Москва, 2001.

29. Т. Jen, H.V. Hoeven, W. Groves, R.A. McLean, В. Loev, J. Med. Chem., 18,90-99 (1975).

30. C. Burcholder, W.R. Dolbier, M. Medebielle, S. Ait-Mohard, Tetrahedron Letters, 42,3077-3080 (2001).

31. C. Hamdouchi, J. De Bias, M. Del Prado, J. Gruber, B.A. Heins, L.J. Vance, J. Med. Chem., 42,50-59 (1999).

32. A. Gueiffier, S. Mavel, M. Lhassani, A. Elhakmaoui, R. Snoeck, G. Andrei, O. Chavignon, J.C. Teulade, M. Witvrouw, J. Balzarini, E. De Clercq, J.P. Chapat, J. Med. Chem., 41, 5108-5112 (1998).

33. G.R. Rewankar, J.R. Matthews, R.K. Robins, J. Med. Chem., 18,1253 (1975).

34. Y. Abe, H. Kayariki, S. Satoh, T. Inoue, Y. Sawada, K. Imai, N. Inamura, M. Asano, et. al., J. Med. Chem., 41, 564-578 (1998).

35. WO 93 08,168; Chem. Abstr., 119,225951 (1993).

36. G. Georges, D.P. Vercauteren, D.J. Vanderveken, R. Horion, F.V. Durant, G.H. Evrard, P. Georg, A.E. Wick, J. Med. Chem., 28, 323-335 (1993).

37. R.C. Rush, S. Madakasira, N.H. Goldman, W.L. Woolverton, J.K. Rowlett, J. Pharm. and Exp. Ther., 280, 1, 174-188 (1997).

38. G. Puia, S. Vichini, P.H. Seeburg, E. Costa, Mot. Pharm., 39,691-696 (1991).

39. J.K. Rowlett, R.D. Spealman, S. Lelas, J. Pharm. and Exp. Ther., 291, 3, 1233-1241 (1999).

40. P.S. Malwinder, S.W.L. Sonjita, N.C. Manashi, Synthesis, 10,1380-1390 (2000).

41. J.H. Richard, W.M. Richard, P. John, K.R. Harshad, P. Wardman, J. Med. Chem., 35,1920-1926 (1992).

42. Japan. Pat. 7635,430; Chem. Abstr., 85,138620 (1976).

43. EP 315,826; Chem. Abstr., Ill, 194766 (1989).

44. R.G. Fargher, F.L. Pyman, J.Chem.Soc., 115, 217-260 (1919).

45. R.G. Fargher, J.Chem.Soc., 117, 668-680 (1920).

46. F.L. Pyman, L.A. Ravald, J.Chem.Soc., 117,1426-1429 (1920).

47. R. Burtles, F.L. Pyman, J.Chem.Soc., 127,2012-2018 (1925).

48. A. Kreutzberger, J.Org. Chem., 27, 886-91 (1962).

49. T. Pyl, H. Lahmer, H. Beyer, Chem.Ber., 94,3217-3223 (1961).

50. T. Pyl, S. Melde, H. Beyer, Ann., 663,108-112 (1963).

51. A. Lawson, J.Chem.Soc., 307-310 (1956).

52. Т.О. Norris, R.L. McKee, J.Am.Chem.Soc., 77,1056 (1955).

53. K. Odo, К. Kono, K. Sugino, J. Org. Chem., 23,1319-1321 (1958).

54. Б.А. Тертов, B.B. Бурыкин, Химия гетероцикл. соединений, 1,180-181 (1969).

55. Б.А. Тертов, В.В. Бурыкин, А.В. Коблик, Химия гетероцикл. соединений, 11, 1552-1554 (1972).

56. A. Hassner, P. Munger, В.А. Belinka, Tetrahedron Letters, 23, 7, 699-702 (1982).

57. Б.А. Тертов, В.В. Бурыкин, Химия гетероцикл. соединений, 11, 15541555 (1970).

58. D.A. Shirley, P.W. Alley, J. Am. Chem. Soc., 79,4922 (1957).

59. Б.А. Прийменко, П.М. Кочергин, Химия гетероцикл. соединений, 9, 1248-1251 (1971).

60. Т. Nishimura, К. Kitajima, J. Org. Chem., 41, 9, 1590-1593 (1976).

61. L. Citerio, E. Rivera, M.L. Saccarello, R. Stradi, B. Gioia, J. Heterocyclic Chem., 17,97-107 (1980).

62. F. Compernolle, N. Castagnoli, J. Heterocyclic Chem., 19, 1403-1408 (1982).

63. K. Nagarajan, V.P. Aija, T. George, G.A. Bhat, Y.S. Kulkarni, S.J. Shenoy, M.K. Rao, Indian Journal of Chemistry, 2 IB, 10, 949-952 (1982).

64. K. Nagarajan, V.P. Arja, T. George, V. Sudarsanam, R.K. Shah, A. Nagana Goud, S.J. Shenoy,V. Honkan, Y.S. Kulkarni, M.K. Rao, Indian Journal of Chemistry, 21B, 10,928-940 (1982).

65. A. Dalkafouki, J. Ardisson, N. Kunesch, L. Lacombe, J. E. Poisson, Tetrahedron Letters, 32, 39,5325-5328 (1991).

66. O.S. Radchenko, V.L. Novikov, R.H. Willis, P.T. Murphy, G.B. Elyakov, Tetrahedron Letters, 38, 20, 3581-3584 (1997).

67. G. Morel, E. Marchand, A. Foucaud, J. Org. Chem., 54,1185-1191 (1989).

68. А.Е. Wright, S.A. Chiles, S.S. Cross, J. Nat. Prod., 54, 6,1684-1686 (1991).

69. V. Sudarsanam, K. Nagarajan, V.P. Aija, A.P. Kaulgud, S.J. Shenoy,R.K. Shah, Indian Journal of Chemistry, 21B, 11, 989-996 (1982).

70. S.F. Farah, R.A. McClelland, Can. J. Chem., 71,4,427-432 (1993).

71. А.Ф. Пожарский, И.С. Кашпаров, Ю.П. Андрейчиков, А.И. Буряк,

72. А. А. Константинченко, A.M. Симонов, Химия гетероцикл. соединений, 6, 807-813 (1971).

73. А.М Симонов, Ю.П. Андрейчиков, ЖОрХ, 5,4,779-781 (1969).

74. Т.Р. Wunz, R.T. Dorr, D.S. Alberts, J. Med. Chem., 30,1313-1321 (1987).

75. M.J. Bouchet, A. Rendon, C.G. Wermuth, M. Goeldner, C. Mirth, J. Med. Chem., 30, 2222-2227 (1987).

76. F. Fabra, C. Galvez, A. Gonzales, P. Viladoms, J. Vilarrasa, J. Heterocycl. Chem., 15,7,1227-1229 (1978).

77. K.C. Agrawal, K.B. Bears, R.K. Sehgal, J.N. Brown, P.E. Rist, J. Med. Chem., 22, 583-586 (1979).

78. A.G. Beaman, W. Tautz, T. Gabriel, R.J. Duschinsky, J. Am. Chem. Soc., 87,389-391 (1965).

79. B. Cavalleri, R. Ballotta, V. Arioli, Chim. Ther6,5,397-402 (1971).

80. Ger. Pat. 2,151,721; Chem. Abstr., 77, 61998 (1972).

81. R.A. Glennon, M.E. Rogers, M.K. El-Said, J. Heterocyclic Chem., 17,337340 (1980).

82. M.D. Nair, V. Sudarsanam, J. A. Desai, Indian Journal of Chemistry, 2 IB, 11,1030-1032 (1982).

83. Химия гетероцикл. соединений, 475 (1965).

84. Химия гетероцикл. соединений, Сб.1,133 (1967).

85. П.М. Кочергин, Б. А. Прийменко, Химия гетероцикл. соединений, 1, 176-177 (1969).

86. Б.А. Прийменко, П.М. Кочергин, Химия гетероцикл. соединений, 9, 1243-1247 (1971).

87. Н.С. Паталаха, П.Б. Курапов, И.И. Грандберг, Б.А. Прийменко, Изв. ТСХА, 5,145-146 (1983).

88. A.F. Abdel-Magid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff, R.D. Shah, J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996).

89. J.T. Welch, Tetrahedron Letters, 43, 3123 (1987).

90. T. Ono, V.P. Kukhar, V.A. Soloshonok, J. Org. Chem., 61, 6563-6569 (1996).

91. A.K. Socsena, P. Mangiaracime, Tetrahedron Letters, 24, 273-276 (1983).

92. B.C. Ranu, A. Majee, A. Sarkar, J. Org. Chem., 63,370-373 (1998).

93. Ю.Д. Смирнова, А.П. Томилов, ЖОрХ, 28,42 (1992).

94. J. Tadanier, R. Hallas, R. Jerry, S. Ruth, Tetrahedron, 37,1309 (1981).

95. А.Ф. Пожарский, Теоретические основы химии гетероциклов, Химия, Москва, 1985.

96. Р.С. Сагитулин, А.Н. Кост,ЖОрХ, 16,658-669 (1980).

97. С.К. Bradsher, L.D. Quin, R.E. LeBlue, J. Org. Chem., 26,3273-3278 (1961).

98. C.K. Bradsher, J.E. Boliek, R.D. Brandau, J. Org. Chem., 35,2495-2497 (1961).

99. E.V.Babaev, A.V.Efimov, D.A.Maiboroda, K.Jug, Eur. J. Chem. 1998,193196

100. H.M. Жирмунская, Агрохимия, 4,119-135 (1984).

101. Л.И. Бойценюк, Д.В. Калашников, Хорхе Рикельме, П.Б. Курапов,

102. Доклады ТСХА, 267,26-40 (1996).