Комбинированная иммунотерапия в лечении больных сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Митясева, Светлана Александровна

• Митясева, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Митясева, Светлана Александровна

Страницы

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современный взгляд на проблему цитокинов при атопических заболеваниях дыхательных путей.

1.1.1. Единство структурно-функциональных и иммуно-генетических характеристик слизистых оболочек верхних и нижних дыхательных путей.

1.1.2. Иммунный ответ слизистых оболочек дыхательных путей на ингаляционные аллергены.

1.1.3. Особенности аллергического воспаления при бронхиальной астме и рините.

1.2. Подходы к аллерген-специфической иммунотерапии при респираторной аллергопатологии.

1.2.1. Стратегия терапии атопических заболеваний дыхательных путей.

1.2.2. Основные механизмы и точки приложения действия специфической иммунотерапии.

1.2.3. Совершенствование специфической иммунотерапии; метод форсифицирования цитокиновыми препаратами.

1.2.4. Препарат естественного комплекса цитокинов: обоснование выбора иммунокорректора.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика групп больных, включенных в исследование.

2.2. Общеклинические методы обследования больных.

2.3. Аллергологическое обследование.

2.4. Иммунологическое обследование.

2.5. Характеристика лечебных препаратов, применяемых в исследовании.

2.6. Методы и схемы лечения пациентов по группам.

2.7. Методы анализа полученных результатов исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Характеристика клинических вариантов аллергических заболеваний дыхательных путей

3.2. Клинико-аллергологическая характеристика больных, включенных в основное исследование

3.3. Сравнительная оценка клинической эффективности проведенной терапии.

3.3.1. Переносимость используемых препаратов.

3.3.2. Оценка клинического эффекта проводимой терапии.

3.4. Сравнительная оценка результатов лабораторнофункциональной диагностики.

3.4.1. Динамика показателей функции внешнего дыхания в процессе лечения.

3.4.2. Сравнительный анализ содержания эозинофилов в мазке со слизистой носа.

3.5. Результаты сравнительного анализа ряда иммунологических показателей.

3.5.1. Динамика содержания CD3+ и CD4+ лимфоцитов.

3.5.2. Динамика уровней IgG и общего IgE в сыворотке крови.

3.5.3. Сравнительная оценка содержания специфического и общего IgE

3.6. Оценка эффективности проведенного лечения по критериям частоты и тяжести респираторных инфекций и потребности в антибактериальных препаратах.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированная иммунотерапия в лечении больных сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей»

Актуальность проблемы

В течение последних десятилетий атопическая бронхиальная астма (АБА) и аллергический ринит (АР) приобрели статус наиболее широко и быстро распространяющихся в человеческой популяции аллергических заболеваний и стали всемирной транснациональной проблемой здравоохранения [8,14,154].

Эпидемиологические исследования, проводимые по всему миру, позволили установить, что обе патологии, оказывающие существенное влияние на качество жизни больных, часто сосуществуют и являются двумя составляющими клинической картины единого атопического заболевания дыхательных путей (ДП), и при их лечении используются сходные методические подходы [51,78,142].

Несмотря на широкий выбор фармакологических средств, аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) по-прежнему остается единственным этиологически обоснованным методом лечения, воздействующим на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса [2,10,12,153]. В связи с особенностями эволюции атопических заболеваний, частым развитием сочетанных форм аллергической патологии с признаками вторичной иммунной недостаточности научные изыскания современной терапии направлены на оптимизацию АСИТ с целью повышения ее клинико-иммунологической эффективности, расширения спектра показаний к применению и снижения числа обострений [31,36].

Так как патологические процессы всегда сопровождаются дисбалансом продукции цитокинов, в первую очередь на уровне поврежденного органа, то одним из адекватных направлений модификации «классического» метода АСИТ является сочетание аллерговакцинации с им5 мунотерапией препаратами, корригирующими цитокиновый статус. Учитывая, что цитокины как короткоживущие продукты дистантного действия эффективны при условии их высокой локальной концентрации, наиболее перспективным методом является топическая цитокино-терапия, позволяющая целенаправленно воздействовать на определенные стадии воспаления и снизить риск побочных реакций [18,19,20,26,27].

Опыт использования неинъекционных цитокиновых препаратов в аллергологической практике уже существует [27,28,42]. Топическое применение эндогенного комплекса цитокинов методом эндоназального электрофореза и инсталляционным способом у больных с различными клиническими формами поллиноза in vivo приводило к супрессии сезонного подъема общего IgE, достоверному снижению уровня фактора некроза опухоли а (ФНОа), нормализации содержания IgG в сыворотке крови и снижению чувствительности слизистой полости носа к причинно-значимым аллергенам [23,31].

В связи с вышеизложенным дальнейшая разработка методов локального применения комплекса естественных цитокинов, оценка их эффективности и изучение изменений ряда иммунологических параметров представляют интерес для клинической иммунологии и аллергологии.

Цель исследования

Дать комплексную характеристику особенностей аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей и провести сравнительное изучение клинико-иммунологической эффективности аллерген-специфической иммунотерапии в комбинации с локальной иммунокор-рекцией цитокинами.

Задачи исследования

1. Представить клинико-иммунологическую и аллергологическую характеристику сочетанных форм персистирующего аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы.

2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности разработанного метода локальной цитокинотерапии, метода аллерговакци-нации и их комбинации у больных сочетанными аллергическими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей.

3. Определить характер изменений содержания эозинофилов в назальном секрете больных сочетанной аллергической патологией дыхательных путей на фоне местного применения комплекса естественных цитокинов в сравнении с аллерговакцинацией.

4. Провести сравнительное изучение ряда иммунных показателей периферической крови больных аллергическими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей в зависимости от метода применяемой терапии.

5. Оценить эффективность проведенной терапии по критериям частоты и тяжести респираторных инфекций и потребности в применении антибактериальных препаратов.

Научная новизна

В работе впервые:

- разработаны и обоснованы подходы к использованию локальной цитокинотерапии у больных с сочетанной аллергической патологией верхних и нижних дыхательных путей при сенсибилизации к домашней пыли;

- установлено, что клиническая эффективность классического метода аллерговакцинации возрастает при комбинировании с локальной ци-токинотерапией;

- впервые дана сравнительная оценка динамики количества эозинофилов в назальном секрете у больных при использовании различных способов иммунотерапии и показана корреляция между степенью эо-зинофилии тканей и выраженностью клинических симптомов;

- выявлено, что сочетание АСИТ с локальной иммунокоррекцией привело к более полной нормализации ряда иммунных показателей в сыворотке крови;

- показано, что одним из преимуществ комбинированной иммунотерапии аллергических заболеваний является повышение резистентности к респираторным инфекциям и снижение потребности в антибактериальных препаратах.

Практическая значимость

1. Научно обоснованы и представлены показания, принципы и критерии назначения иммунокорригирующей терапии и специфической иммунотерапии у больных с сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей.

2. Сочетанное использование специфической иммунотерапии и топической цитокинотерапии у больных с аллергической патологией верхних и нижних дыхательных путей приводит к более стойкой и продолжительной ремиссии, повышению качества жизни пациентов и снижению объема применяемых базисных противоастматических средств.

3. Полученные результаты указывают на перспективность разработки новой схемы проведения АСИТ, заключающейся в сочетании специфической иммунотерапии с местной иммунотерапией цитокинами.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанные персистирующий аллергический ринит и атопическая бронхиальная астма, характеризующиеся тяжелым течением и торпид-ностью к традиционным методам терапии, составляют 76,5% от числа больных аллергическими заболеваниями дыхательных путей.

2. У больных сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей применение локальной цитокинотерапии в комбинации с аллерген-специфической иммунотерапией приводит к повышению клинической эффективности гипосенсибилизации.

3. Сочетание аллерговакцинации с локальной цитокинотерапией приводит к более полной нормализации ряда лабораторных и иммунных показателей.

4. Включение препарата суперлимф в комплексную терапию больных сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей способствует повышению устойчивости к респираторным инфекциям и позволяет сократить потребность в антибактериальной терапии.

Внедрение результатов исследования

Разработанный метод комбинированной иммунотерапии апробирован и внедрен в клиническую практику ГНЦ - Института иммунологии Минздрава России. Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов, клинических ординаторов и врачей-интернов РГМУ.

Публикации

Результаты исследований опубликованы в 7 научных работах, а также доложены на научных конференциях клиники Института иммунологии.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Митясева, Светлана Александровна

Выводы

1. Среди обследованных 187 больных с аллергическими заболеваниями дыхательных путей количество пациентов с сочетанием персисти-рующего аллергического ринита и бронхиальной астмы составило 76,5%, из которых 62,2% в качестве клинической манифестации имели аллергический ринит.

2. Основными этиологически значимыми аллергенами при сочетан-ных формах атопических заболеваний дыхательных путей являются аллергены домашней пыли и клещи домашней пыли рода Dermatophagoides (81,8%), и отмечается явная тенденция к формированию множественной сенсибилизации.

3. Применение при сочетанных аллергических заболеваниях дыхательных путей локальной цитокинотерапии в комбинации со специфической иммунотерапией причинно-значимыми аллергенами достоверно повышает клиническую эффективность гипосенсибилизации, по сравнению с монотерапией АСИТ.

4. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении аллергической патологии дыхательных путей приводит к достоверному снижению эозинофильной инфильтрации слизистой носовой полости, которая продолжается к 3-му месяцу наблюдения.

5. При проведении комбинированной иммунотерапии в большей степени, чем при изолированной аллерговакцинации, возрастает содержание в периферической крови CD3+, CD4+ Т-лимфоцитов, в более ранние сроки регистрируется снижение уровня общего и специфического IgE на фоне нарастания синтеза сывороточного IgG.

6. Комплексная иммунотерапия персистирующего аллергического ринита и бронхиальной астмы повышает резистентность к респираторным инфекциям, снижает потребность в антибактериальных препаратах, что позволяет сократить частоту рецидивов и стоимость лечения.

Практические рекомендации

1. С целью повышения клинической эффективности специфической иммунотерапии у больных сочетанными аллергическими заболеваниями дыхательных путей, целесообразно включать в схему лечения локальную иммунокоррекцию цитокинами.

2. Для прогноза течения атопических заболеваний дыхательных путей и эффективности иммунотерапии показано определение содержания эозинофилов в секрете носовой полости.

3. Для повышения резистентности к респираторным инфекциям и снижения потребности в антибактериальных препаратах рекомендуется включение локальной иммунотерапии в комплексное лечение больных сочетанной аллергической патологией респираторного тракта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Митясева, Светлана Александровна, 2003 год

1. Адо А.Д. и сотр. Применение аллергенов неинфекционного происхождения для специфической диагностики и десенсибилизации больных аллергическими заболеваниями. // М.: МЗ СССР, 1969.

2. Адо А. Д. Частная аллергология. // М.: Медицина 1976, 252 с.

3. Акользина С.Е. Цитокины в вакцинах и их адъювантные свойства. // М.: Диссертационная работа 1997,168 с.

4. Бабахин А.А., Дубуске J1.M., Вилер А.У., Хаитов P.M., Петров Р.В. Химическая модификация аллергена, ведущая к изменению его эпитопной активности. // Патол. физиология и экспериментальная терапия 1999, №1, с. 17-20.

5. Балаболкин ЮГ, Кувшинова Е.Д., Ксензова Л.Д. и соавт. Эффективность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии детей, страдающих поллинозами. // М.: «Медицина Здоровье», Аллергология и иммунология 2001, № 1, с. 171-174.

6. Бержец В.М. Создание клещевых аллергенов для диагностики и лечения аллергических заболеваний. // М.: Автореферат, 1990, 49 с.

7. Вайцекаускайте P.JL, Канчурин А.Х., Разгаускас Э.Ф., Бержец В.М. Клинико-иммунологические особенности клещевой бронхиальной астмы. // Тер. Арх. 1988, №10, с. 97.

8. Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. // Consilium medicum 2001, том 3, №12, с. 579-581.

9. Горо Моги, Сатору Кодама Иммунная система слизистой оболочки верхних дыхательных путей: от базовых принципов к назальным вакцинам. // Рос. Ринология 2000, №2, 4-11.

10. Горячкина J1.A., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний. // Брошюра Medland Systems, 1998.

11. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE. // Патол. физиология и эксп. терапия 1999, №1, с. 24-28.

12. Гущин И.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия (гипо-сенсибилизация). // Леч. врач 2001, №3, с. 4-12.

13. Ильина Н.И. Аллергический ринит. // Consilium medicum 2000, том 2, №8, с. 338-343.

14. Ильина Н.И., Хаитов P.M. Эпидемия аллергии, астмы в чем причина? // Астма 2001, том 2, №1, с. 35-38.

15. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит. // Consilium medicum 2001, том 3, №8, с. 384-393.

16. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеар-ных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. // Иммунология 1995, №3, с. 30-40.

17. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция. //Иммунология 1995, №1, с. 4-7.

18. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Новые возможности лечения цитокинами: иммуноцитокины в локальной иммунокоррекции. // Int. Journal on Immunorehabilitation 1997, №6, с. 57-61.

19. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. //М.: Издат. РГМУ 2001, 158 с.

20. Ковальчук Л.В., Павлюк А.С. CD4+, CD25+ иммунорегуля-торные (супрессорные?) Т-лимфоциты человека ex vivo и in vitro в норме и при патологии. // Микробиология 2002, №5, с. 40-45.

21. Коновалова М.И., Рафальский В.В., Слабко Е.В. Пути введения комплекса природных цитокинов при некоторых заболеваниях. //

22. С.: Справоч. рук. «Клиническое применение препаратов интерферона» 1997, Гл. 3, с. 77-79.

23. Коновалова М.И. Топическая аутоцитокинотерапия в лечении больных поллинозом. // М.: Автореф. диссер. работы СГМУ, 1999, 144 с.

24. Котова Г.Ю. Клинико-аллергологическая характеристика ал-лергоида пыльцы березы, конъюгированного с полиоксидонием. // М.: Автореферат диссер. работы 1997, 26 с.

25. Лобкова Ю.С., Калинина Н.М., Лобкова О.С., Сысоева К.Ю., Солнцева О.С. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических заболеваний. // Экспериментальная и клиническая аллергология 1999, №2, с. 35-38.

26. Медуницына Е.Н., Латышева Т.В., Ярилин А.А. Аллерген-специфическая иммунотерпаия в комбинации с препаратами интерфе-ронового ряда. // Int. Journal on Immunorehabilitation 2000, Vol. 2, №2, p. 22.

27. Медуницына E.H. Аллерген-специфическая иммунотерапия, комбинированная с а-2 интерфероном, у больных атопическими заболеваниями. // М.: Автореферат диссер. работы 2001, с. 24.

28. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П. и соавт. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии. // Иммунология 2001, № 4, с. 41-44.

29. Мешкова Р.Я., Головинская В.Д. Иммунный статус больных поллинозом после курса локальной аутоцитокинотерапии. // В сб.: «Актуальные вопросы педиатрии.» Смоленск, 1997, с. 31-33.

30. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И., Ярилин А.А. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию. // Иммунология 1999, №2, с. 20-23.

31. Новиков Д.К., Колосова Т.С., Доценко Э.А. Оценка эффективности различных методов СИТ больных атопической бронхиальной астмой. //Иммунология 1991, №3, с.66-69.

32. Нугманова Д.С. Иммунологические сдвиги при респираторных аллергозах, эффективной и неэффективной специфической иммунотерапии. //А.: Авторефератдиссер. работы 1994, 287с.

33. Отчеты о клинических испытаниях препарата естественного комплекса цитокинов («Суперлимф») на базе кафедры офтальмологии Курского медицинского университета и Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 2000.

34. Петрунов Б., Николаев Г., Константинова Д. Получение и характеристика химически модифицированного аллергена (аллергоида) из клещей Dspt. // Микробиология, эпидермиология и иммунобиология 1996, №6, с. 53.

35. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макаров А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. // М.: Издательство РГМУ, 1996, 123 с.

36. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И. Лечебные аллергены. //Л.: Медицина 1987, 160 с.

37. Родкевич О.Г., Суковатых Т.И. Варианты наследственной отягощенности при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия 1987, №5, с. 105-107.

38. Сайгитов Р.Т. Комплексный анализ миграции, эффекторной функции и апоптоза нейтрофилов человека. // М.: Диссертационная работа 2001, 107 с.

39. Снимщикова И.А. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности локальной иммунокоррекции при некоторых гнойно-воспалительных заболеваниях // К.: Автореферат докт. диссер. работы 2001,43 с.

40. Татаурщикова Н.С. Использование иммуномодулятора цик-лоферона и специфической иммунотерапии в лечении больных респираторными аллергозами. // М.: Аллергия, астма и клиническая иммунология 2002, том 6, №2, с. 8-13.

41. Татаурщикова Н.С. Особенности аллергопатологии у лиц, подвергшихся радиационному воздействию (клинико-иммунологическая характеристика и методические подходы к терапии). // М.: Автореферат докторской диссертации 2002, с. 242.

42. Тотолян А.А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование. // Аллергология 1998, №2, с. 4-7.

43. Трубников В.И., Гинделис В.М. О наследственном предрасположении при бронхиальной астме. // Генетика 1981, №12, с. 22202226.

44. Феденко Е.С. Место аллерген-специфической иммунотерапии в лечении аллергических ринитов. // Materia medica 1999, №3, с. 49-55.

45. Феклисова J1.B., Новокшонова В.А., Месхина Е.Р. и соавт. Рекомбинантные интерфероны в лечении вирусных и вирусно-бактериальных инфекций у детей. // Методические рекомендации МОНИКИ, Москва, 1996.

46. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. // М.: Медицина 1987,160 с.

47. Хаитов P.M., Богова А.В, Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний России. // Иммунология 1998, №3, с. 4-9.

48. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. // М.: Медицина 2000, 432с.

49. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодулято-ры: основные принципы применения. // Иммунология 2000, №5, с. 4-7.

50. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. // М.: Издательство «Экон» 2000, с. 252.

51. Червинская Т.А., Вылегжанина Т.Г., Феденко Е.С., Ильина Н.И. Симптоматическая и патогенетическая терапия бронхиальной астмы. // Materia Medica 1998, №2, с. 43-52.

52. Чучалин А.Г. Стратегия профилактики аллергии и бронхиальной астмы. // Астма.ги 2001, #0, с. 2-5.

53. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология 1997, №5, с. 7-14.

54. Ярилин А.А. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию. //Иммунология 1999, №2, с. 20-23.

55. Abitorabi М.А., Mackay C.R., Jerome Е.Н., Osorio О., Butcher E.C., Erie D.J. Differential expression of homing molecules on recirculating lymphocytes from sheep gut, peripheral, and lung lymph. // J. Immunol. 1996; 156:3111-3117.

56. Abramson M., Puy R., Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. //Allergy 1999,54: 1022-1041.

57. Agertoft L., Pedersen S. A randomized double-blind dose reduction study to compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhalerand fluticasone propionate Diskhaler. 11 Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 153 (Suppl.) (No 4 pt 2): A 408.

58. Agostini Carlo, Semenzato Gianpieto Immune responses in the lung: basic principles. //Lung 1990, Vol. 168, (Suppl.), p. 1001-1012.

59. Akbari O., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. Pulmonary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. //Nat. Immunol. 2001, 2: 725-731.

60. Akdis C.A., Blaser K. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. // Allergy 2000, Vol. 55, p. 522-527.

61. Akdis C.A., Blaser K. Role of IL-10 in allergen-specific immunotherapy and normal response to allergens. // Microbes Infect. 2001, 3: 891898.

62. Albelda S.M. Endothelial and epithelial cell adhesion molecules. // Am. Respir. Cell Mol. Biol. 1991, Vol. 4, p. 195-203.

63. Arora N., Gandal S.V. Liposomes as vehicle for allergen presentation in the immunotherapy of allergic diseases. // Allergy 1991, 46(5): 386392.

64. Asanuma H., Thompson A.H., Iwasaki T. et al. Isolation and characterization of mouse nasal-associated lymphoid tissue. // J. Immunol. Methods 1997, Vol. 202, p. 123-131.

65. Barnes P.J., Chung K.F., Clive P. Inflammatory medistors of asthma. // Pharmacol. Rev. 1998, Vol. 50, №4, p. 515-526.

66. Barnes P.J. Potential novel therapies for chronic obstructive pulmonary disease. //Novartis Found Symp. 2001; 234: 255-267.

67. Bienenstock J., Befus D. Gut and bronchusassociated lymphoid tissue. // Am. J. Anat. 1984, Vol. 170, p. 437-445.

68. Bienenstock J., Holt P.G. Mucosal immune response within the respiratory tract. //Am. Rev. Respir. Dis. 1992, Vol. 146, №5, p. 1351-1366.

69. Biffe W.L., Moore Е.Е., Moore F.A. IL-6 suppression of neutrophil apoptosis is neutrophil concentration dependent. // J. Leukocyte Biology 1995; 58: 582-585.

70. Bonini S., Rasi G., Torre A., D'Amato M., Matricardi P.M. The heterogeneity of allergic phenotypes: genetic and environmental interactions. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001, 87(6, Suppl 3): 48-51.

71. Borkowski T.A., Jouvin M.H., Lin S.Y., Kinet J.P. Minimal requirements for IgE-mediated regulation of surface Fc epsilon RI. // J. Immunol. 2001,167: 1290-1296.

72. Bousquet J., Hejjaoui A., Soussana M. et al. Evolution of sensitivity to Hymenoptera venom in 200 allergic patients followed for up to 3 years. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 84: 944.

73. Brattsand R. What factors determine anti-inflammatory activity and selectivity of inhaled steroids. // Eur. Resp. Rev. 1997, Vol. 7, №42, p. 361-365.

74. Braunstahl G., KleinJan A., Overbeek S. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000,161: 2051-2057.

75. Brewster C.E., Howarth P.H., Djukanovic R. et al. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990,3:507-511.

76. Brown M.A., Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression. //Crit. Rev. Immunol. 1997; 17: 1-32.

77. Brutsche M.H., Brutsche I.C., Zwood P., Brass A., Morrison N. et al. Apoptosis signals in atopy and asthma measured with cDNA arrays. // Clin, and Exp. Immunol. 2001, Vol. 123, №2, p. 181-187.

78. Bush R.K., Ritter M.W. Allergen immunotherapy for patients with allergic rhinitis. // Immunol. Allergy Clin. North Am. 1992, 12: 107124.

79. Calhoun W.J., Dick E.C., Schwartz L.B., Busse W.W. A common cold virus, rhinovirus 16, potentiates airway inflammation after segmental antigen bronchoprovocation in allergic subjects. // J. Clin. Invest. 1994; 94: 2200-2208.

80. Corren J. Allergic rhinitis and asthma: How important is the link? // J. Allergy Clin. Immunol. 1997; 99: S781-786.

81. Creticos P.S., Van Metre Т., Mardiney M. et al. Dose response of IgE and IgG antibodies during ragweed immunotherapy. // J. Allergy Clin. Immunol. 1984, Vol. 73, p. 94-104.

82. Cripps A.W., Taylor D.C., Wallace F.J., Clancy R.L. Respiratory immunity stimulated by intestinal immunization with purified nontypeable Haemophilus influenzae antigens. // J. Infect. Dis. 1992, Vol. 165, p. 199201.

83. Croft M., Dubey C. Accessory molecule and costimulation requirements for CD4 T cell response. // Crit. Rev. Immunol. 1997; 17: 89118.

84. Del Prete G.F., Tiri A., Maggi E. et al. Defective in vitro production of y-interferon and tumor necrosis-a by circulation T-cells from patients with the hyper-immunoglobulin E syndrom. // J. Clin. Invest. 1989; 84: 1830-1835.

85. Del Prete G., De Carli M., D'Elios M.M. et al. Allergen exposure induces the activation of allergen-specific Th2 cells in the airway mucosa of patients with allergic respiratory diorders. // Eur. J. Immunol. 1993, 23: 1445-1449.

86. Denburgh J. The nose, the lung and the bone marrow in allergic inflammation. //Allergy 1999, 54 (Suppl. 57): 73-80.

87. Dolecek C., Steinberger P., Susani M., Kraft D. et al. Effects of IL-4 and IL-13 on total and allergen specific IgE production by cultured

88. PBMC from allergic patients determined with recombinant pollen allergens. // Clin. Exp. Allergy 1995, Vol. 25: 879-889.

89. Durham S.R. New concepts of the mechanism of allergen specific immunotherapy. // In Proceedings of XVI ECACI'95. Ed. dy A. Basomba, J. Sastre. Madrid, Monduzzi Editore 1995, p. 701-707.

90. Elson C., Beagley K. Cytokines and immune mediators. // In: «Physiology of Gastrointestinal Tract.» (Ed. R. Johnson) (New York) 1994, p. 243-265.

91. Fickenscher H., Hor S., Kupers H., Knappe A., Wittmann S., Sticht H. The interleukin-10 family of cytokines. // Trends Immunol. 2002, 23 (2): 89-96.

92. Finkelman F.D., Holmes J., Katona I.M. et al. Lymphokine control of in vivo immunoglobulin isotype selection. // Ann. Rev. Immunol. 1990, №8, p. 303-333.

93. Florence M., Rollwagen and Shahida Baqar. Oral cytokine administration. // Immunology today 1996, Vol. 17, №12, p. 548-550.

94. Fort M.M., Cheung J., Yen D., Li J., Zurawski S.M. et al. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo. // Immunity 2001, 15(6): 985-995.

95. Frieri M. Corticosteroid effects on cytokines and chemokines. // Allergy and Asthma Proc. 1999, Vol. 20, №3, p. 147-159.

96. Gabrielsson S., Soderlund A., Paulie S., van der Pouw Kraan T.C., Troye-Blomberg M., Rak S. Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen-specific IL-4- and IL-13-producing cells during pollen season. //Allergy 2001, 56: 293-300.

97. Galli Stephen J. Allergy. // J. Curr. Biol. 2000, 10, №3, p. 93-95.

98. Gascan H., Gauchat J.F., Malefit R. et al. Regulation of human IgE synthesis. // Clin. Exp. Allergy 1991, Vol.21 (Suppl. 1): 162-166.

99. Gebert A., PabstR. M cells at locations outside the gut. //Semin. Immunol. 1999,11: 165-170.

100. Goetsch L., Plotnicky-Gilquin H., Champion T. et al. Influence of administration dose and route on the immunogenicity and protective efficacy of BBG2Na, a recombinant syncytial virus subunit vaccine candidate. // Vaccine 2000; 18:2735-2742.

101. Goetsch L., Gonzalez A., Plotnicky-Gilquin H. et al. Targeting of nasal mucosa-associated antigen-presenting cells in vivo with an outer membrane protein A derived from Klebsiella pneumoniae. // Infect. Immun. 2001; 69: 6434-6444.

102. Gorelik L., Fields P.E., Flavell R.A. Cutting edge: TGF-beta inhibits Th type 2 development through inhibition of GATA-3 expression. // J. Immunol. 2000, 165: 4773-4777.

103. Haas H., Falcone F.H., Holland M.J. et al. Early IL-4: its role in the switch towards a Th2 response and IgE-mediated allergy. // Int. Arch. Allergy Immynol. 1999, Vol. 119, p. 86-94.

104. Hall I.P. Genetics of Asthma and Atopy. // Monographs in Allergy 1996, Vol. 33 (Basel: Karger).

105. Hanson L.A., Brandtzaeg P. The mucosal defense system. // Immunological Disorders in Infants and Children. / Ed. E.R.Stiehm. Philadelphia: WB Saunders 1989, p. 112-124.

106. Harding C.V. House-dust mite allergen and asthma. //N.Engl. J. Med. 1991, Vol. 324, №5, p. 337-338.

107. Hiroi Т., Iwatani K., Iijima H. et al. Nasal immune system: distinctive ThO and Thl/Th2 type environments in murine nasal-associated lymphoid tissues and nasal passage, respectively. // Eur. J. Immunol. 1998, Vol. 28, p. 3346-3353.

108. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104: 1139-1146.

109. Holgate S.T., Davies D.E., Lackie P.M. et al. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000,105: 193-204.

110. Hussell Т., Humphreys I.R. Nasal vaccination induces protective immunity without immunopathology. // Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 359362.

111. Iho S., Golub S., Shau H. Interleukin-6 is a mediator of TNF-a regulation of LAK-cell function. // Scand. J. Immunol. 1993; 38: 137-141.

112. Jacobsen L. Preventive of asthma by specific immunotherapy (The PAT-study): Five year follow up. // Allergy 1998, (Suppl. 53): 169.

113. Jaffoel D., Mathieu M., Chanez P., Sahla H., Michel F.B., Godard P., Bousquet J., Demoly P. Corticosteroid-resistant asthma: basic aspects. // Presse Med. 1999, Apr. 3; 28(13): 709-717.

114. Johnston S.L. The role of viral and atypical bacterial pathogens in asthma pathogenesis. // Pediatr. Pulmonol. 1999, 18 (Suppl.): 141-143

115. Katelaris Connie H. Связь аллергического ринита и астмы. // Астма, Сентябрь 2001, том 2 №1, с. 100-101.

116. Katira A., Kamal М., Gordon J. Occupancy of CD72 (the CD5 counter-structure) enhances interleukin-4-dependent CD23 expression in resting В lymphocytes. // Immunol. 1992, July, 76(3): 422-426.

117. Kips J., Brusselle G., Joos K.J. Importance of IL- 4 and IL-12 in allergen-induced airway changes in mice. // Int. Arch. Allergy Clin. Immunol. 1995; 107: 115-118.

118. Knopf Paul M. Immunomodulation and allergy. // Allergy and Asthma Proc. 2000; 21, №4, p. 215-220.

119. Kurono Y., Yamamoto M., Fujihashi K. et al. Nasal immunisation induces Haemophilus influenzae-specific Thl and Th2 responses with mucosal IgA and systemic IgG antibodies for protective immunity. // J. Infect. Dis. 1999, Vol. 180, p. 122-132.

120. Lack G., Nelson H.S., Amran D. et al. Rush immunotherapy results in allergen-specific alteration in lymphocyte function and interferongamma production in CD4+ T cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997, 99: 530- 538.

121. Lau S., Illi S., Sommerfeld C. et al. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. // Lancet 2000, 356: 2144-2148.

122. Le Gros, Ben-Sasson S.Z., Seder R. et al. Generation of IL-4 production cells in vivo and in vitro. // J. Exp. Med. 1990; 172: 921-929.

123. Leung D.Y., Szefler S.J. New insights into steroid resistant asthma. // Pediatr. Allergy Immunol. 1998, Feb; 9(1): 3-12.

124. Lewis D.B. Allergy immunotherapy and inhibition of Th 2 immune responses: a sufficient strategy? // Cur. Opinion in Immunol. 2002, 14: 644-651.

125. Leynadier F., AbuAF N., Halpern M. et al. Blocking IgG antibodies after rush immunotherapy with mites. // Ann. Allergy 1986, Vol. 57, № 11, p. 325-329.

126. Maffei A., Harris P.E. Peptides bound to major histocompatibility complex molecules. //Peptides 1998; 19: 179-198.

127. Majori M., Caminati A., Corradi M., Brianti E., Scarpa S., Pesci A. T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mite-sensitive asthma. // Clin. Exp. Allergy 2000, Mar; 30(3): 341347.

128. Mailing H.L., Djurup R. Diagnosis and immunotherapy of mould allergy. VII. IgG subclass response and relation to the clinical efficacy of immunotherapy with Cladosporium. // Allergy 1988, Vol. 43, №1, p. 60-70.

129. Mason J.C., Haskard D.O. The clinical importance of leucocyte and endothelial cell adhesion molecules in inflammation. // Vas. Med. Rev. 1994, №5, p. 249-275.

130. Matsuoka Т., Okamoto Y., Matsuzaki Z. et al. Characteristics of immunity induced by viral antigen or conferred by antibody via different administration routes. // Clin. Exp. Immunol. 2002; 130: 386-392.

131. McGhee J.R., Mestecky J., Dertzbaugh M.T. et al. The mucosal immune system: from fundamential concepts to vaccine development. // Vaccine 1992, Vol. 10, p. 75-88.

132. Michael S., Blaiss M.D. Medical and economic dimensions linking allergic rhinitis and asthma. // Allergy and Asthma Proc. July-Augusi 2002, Vol. 23, №4.

133. Minoru O., Watase Т., Mezawa A., Liu Chia-Ming The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis. // Ann. Allergy 1988, Vol. 60, №6, p. 537-540.

134. Montgomery P.A. Induction and expression of antibodies in secretions: the ocular immune system. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1983, Vol. 409, p. 428-440.

135. Moore K.W., de wall Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. In-terleukin-10 and the interleukin-10 receptor. // Annu Rev. Immunol. 2001, 19: 683-765.

136. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different pattern of lymphokine secretion lead to different functional properties. // Annu Rev. Immunol. 1989; 7: 173.

137. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. // Immunol. Today 1996,17, 138-146.

138. Mullings R.E., Wilson S.J., Djukanovic R. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, submitted.

139. Nagata M., Shibasaki M., Sakamamoto Y. et al. Specific immunotherapy reduces the antigen-dependent production of eosinophil chemotac-tic activity from mononucleare cells in patients with atopic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996,98: 385-388.

140. Nelson H.S. Does allergen immunotherapy have a role in the treatment of bronchial asthma? // Allergy Asthma Proc. 1997, 18(3): 157162.

141. Noon L. Prophylactic inoculation agains hay fever. // Lancet 1911, 1: 1572, 2-3.

142. Ohashi Y., Nakai Y., Kakinoki Y., Ohno Y. et al. Effect of immunotherapy on serum levels of eosinophil cationic protein in perennial allergic rhinitis. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1997, Vol. 106, p. 848-853.

143. Passalacqua G., Ciprandi G., Canonica G.W. The nose-lung interaction in allergic rhinitis and asthma united airways disease. // Curr. Opin. Allergi Clin. Immunol. 2001,1: 7-13.

144. Patel K.D. Mechanisms of selective leukocyte recruitment from whole blood on cytokine-activated endothelial cells under flow conditions. // J. Immunol. 1999, 162: 6209-6216.

145. Pfeiffer С., Murray J., Madri J., Bottomly K. Selective activation of Thl- and Th2-like cells in vivo. Response to human collagen IV. // Immunol. Rev. 1992; 123: 65-84.

146. Philip Fireman Cytokines and Allergic rhinitis. Allergy and Asthma. //Proc. 1996, July, Vol. 17, №4, p. 175-178.

147. Phillips-Quagliata J.M., Lamm M.E. Migration of lymphocytes in the mucosal immune system. // Migration and Homing of Lymphoid Cells. / Ed. A.J.Husband. CRC Press. Boca Raton. 1988, Vol. 11, p. 53-61.

148. Platts-Mills T.A., Vanghan J., Squillace S., Woodfolk J., Sporik R. Sensitization, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study. // Lancet 2001, 357: 752-756.

149. Poulsen L.K., Sondergaard I., Weeke B. Improvement of specific immunotherapy by human IgG and modified allergens. // Allergy 1989, Vol. 44, №4, p. 241-255.

150. Puddicombe S.M., Polosa R., Richter A. et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. // FASEB J. 2000, 14: 1362-1374.

151. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G. et al. Interleukin 13 induce interleukin-4-dependent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human В cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, April 15; 90(8): 37303734.

152. Punnonen J., Yssel H., de Vries J. The relative contribution of IL-4 and IL-13 to human IgE synthesis induced by activated CD4+ and CD8+ T cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997,100: 792-801.

153. Redington A.E., Madden J., Frew A.J. et al. Transforming growth factor-beta 1 in asthma. Measurement in bronchoalveolar lavage fluid. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 642-647.

154. Riccioni G., Di Stefano F., De Benedictis M., Vernna N. et al. Seasonal variability of non-specific bronchial responsiveness in asthmaticpatients with allergy to house dust mites. // Allergy and Asthma Proc. 2001, 22, № l,c. 5-9.

155. Rickard K.A., Shoji S., Spurzem I.R., Rennard S.I. Attachment characteristics of bovine bronchial epithelial cells to extracellular matrix components. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991, Vol. 4, p. 440-448.

156. Roche N., Chinet T.C., Huchon G.J. Allergic and nonallergic interactions between house dust mite allergens and airway mucosa. // Eur. Respir. J. 1997; 10: 719-726.

157. Roche W.R., Beasley R., Williams J.H., Holgate S.T. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. // Lancet 1989, Vol. 1, p. 520-524.

158. Rohn W.M., Lee Y.J., Benveniste E.N. Regulation of class II MHC expression. // Crit. Rev. Immunol. 1996, №16, p. 311-330.

159. Romagnani S. The TH1/TH2 paradigm. // Immunol. Today 1997, 18(6): 263-266.

160. Ronald A., Simon M.D. The Allergy-Asthma Connection. // Allergy and Asthma Proc. 2002 July-August, Vol. 23, № 4, p. 219-222.

161. Roncarolo M.G., Levings M. The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity. // Ibid., 2000, 12: 676-683.

162. Roncarolo M.G., Levings M.K., Traversari C. Differentiation of T-regulatory cells by immature dendritic cells. // J. Exp. Med. 2001, 193: F5-9.

163. Rocklin R.E. Immune mechanisms in allergen-specific immunotherapy. // Clin. Immunol, and Immunopathol. 1989, Vol. 53, №2, p. 119131.

164. Saint-Remy J.M.R. Immunotherapy of allergic diseases: a forthcoming therapy. // Acta Clinica Belgica 1989, Vol. 44, №6, p. 369-376.

165. Schauer U., Daume U., Muller R., Riedel F., Gemsa D., Rieger C.H.L. Relatioship between LTC4 generation of hypodense eosinophils and bronchial hyperreactivity in asthmatic child. // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol. 1990, Vol. 92, №1, p. 82-87.

166. Schleimer R.D., Sterbinsky S.A., Kaiser J. et al. Interleukin-4 induced adherence of human eosinofils and basofils but neutrofils to endothelium: assotiation with expression of VCAM-1. // Immunol. 1992, Vol. 148, p. 1086-1092.

167. Scicchitano R., Stanisz A., Ernst P.B., Bienenstock J.A common mucosal immune system revisited. // Migration and Homing of Lymphoid Cells. / Ed. A.J.Husband. CRC Press. Boca Raton. 1988, Vol. 11, p. 1-15.

168. Seaton A., Devereux G. Diet, infection and wheezy illness: lessons from adults. // Pediatr. Allergy Immunol. 2000, 11 (Suppl. 13): 37-40.

169. Secrist H., Chelen C.J., Wen Y. et al. Allergen immunotherapy decreases interleukine 4 production in CD4+ T cells from allergic individuals. //J. Exp. Med. 1993, 178: 2123-2130.

170. Secrist H., De Kruyff R.H., Umetsu D.T. Interleukine-4 production by CD4+ from allergic individuals is modulated by antigen-concentration and antigen-presenting cell type. // J. Exp. Med. 1995; 181: 1081-1089.

171. Shevach E. Regulatory T cells in autoimmunity. // Ann. Rev. Immunol. 2000,18: 423-449.

172. Shi H.Z., Deng J.M., Xu H. et. al. Effect of inhaled IL-4 on airway hyperreactivity in asthmatics. // Am. Rev. Resp. Dis. 1998, Vol. 157, p. 1818-1821.

173. Sidorovich I.G., Tataourchicova N.S., Seslavina L.S., Goudima G.O. Successful application of specific immunotherapy combined with im-munomodulator. // Eur. J. of Allergy and Clinical Immunol. 2000, (Suppl. 63), Vol. 55, p. 173.

174. Skadhauge L.R., Christensen К., Kyvic K.O., Sigsgaard Т. Genetic and environmental influence on asthma: a population-based study of 11,688 Danish twin pairs. // Eur. Respir. J. 1999, 13:8-14.

175. Sourovenko T.N., Ovchinnikova O.V., Geltser B.I. Interleukin-4 and IgE level in exhaled air condensate (EAC) of the atopic patients. // Eur. Respir. J. 2002, Vol. 20 (Suppl. 38), p. 509-510s.

176. Stephen T. Holgate, Donna E. Davies Воспаление дыхательных путей и структурные изменения их стенок причина или следствие? // Европейский конгресс по астме, Москва, Россия, 9-12 сентября, 2001. / Астма 2001, том 2, №1, с. 9-17.

177. Thornton A., Shevach Е. Suppressor effector function of CD4+ CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunol. 2000, 164: 183-190.

178. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. // Allergy 1999, №54, p. 94-105.

179. Tonnel A.B., Gosset P., Tillie-Leblond I. Balance between proinflammatory cytokines and their inhibitors in bronchial lavage from patients with status asthmaticus. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 159(2): 487494.

180. Van Scott M.R., Justice J.P., Bradfield J.F., Enright E., Sigounas A., Sur S. IL-10 reduces Th2 cytokine production and eosinophilia but augments airway reactivity in allergic mice. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000, 278: L667-L674.

181. Vecchiarelli A., Siracusa A., Monari C., Pietrella D., Retini C., Severini C. Cytokine regulation of low-affinity IgE receptor (CD23) on monocytes from asthmatic subjects. // Clin. Exp. Immunol. 1994, August, 97(2): 248-253.

182. Wallaert В., Desreumaux P., Copin M., Tillie I., Benard A. et al. Immunoreactivity for IL-3 and 5 and GM-CSF of intestinal mucosa in bronchial asthma. //J. Exp. Med. 1995; 182: 1897-1904.

183. Walsh G.M., Hartnell A., Wardlaw A.J., Kurthara K., Santerson C.J., Kay A.B. IL-5 enhances the in vitro adhesion of human eosinophils, but not neutrophils, in a leucocyte integrin (CD 11/18) dependent manner. // Immunol. 1990, Vol. 71, p. 258-265.

184. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. // Allergy 1998. 53 (Suppl.44): 1-42.

185. WHO Position Paper. ARIA: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (Eds. J. Bousquet, N. Kalthaev, P. van Cauwenberge) 2001.

186. Yang X., Wang S., Fan Y., Han X. IL-10 deficiency prevents IL-5 overproduction and eosinophilic inflammation in a murine model of asthma-like reaction. // Eur. J. Immunol. 2000, 30: 382-391.

187. Zeiger S.R., Schatz M. Immunotherapy of atopic disease. // Med. Clin. N. Amer. 1981, Vol. 65, №5, p. 987-1012.

188. Zhang S., Smartt H., Holgate S.T., Roche W.R. Growth factors secreted by bronchial epithelial cells control myofibroblast proliferation: an in vitro co-culture model of airway remodeling in asthma. // Lab. Invest. 1999; 79: 395-405.