Комбинированное применение химиотерапии и моноклональных антител к антигену В-клеток CD20 (Ритуксимаба) в терапии В-клеточных неходжкинских лимфом у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Шелихова, Лариса Николаевна

• Шелихова, Лариса Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шелихова, Лариса Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Этиология и патогенез НХЛ.

Современная классификация В-НХЛ.

1.2 Характеристика отдельных вариантов В-НХЛ.

1.3 Особенности В-НХЛ детского возраста и клинические проявления.

1.4 Определение стадии при В-НХЛ.2&

1.5 Общие принципы программного лечения В-НХЛ, результаты терапии по различным протоколам.

1.6 Новые подходы к терапии В-НХЛ, роль ритуксимаба, методы оценки ответа на терапию.

1.7 Проблемы диагностики и лечения В-НХЛ в России.

Глава П. Материалы и методы.

II. 1 Характеристика пациентов.

II.2 Описание протокола В-НХЛ-2004М.

П.2.1) Диагностические мероприятия и методы обследования.

П.2.3) Терапевтические схемы лечения.

П.2.4) Динамическое наблюдение за больными и контроль за терапией.

П.2.5) Методы статистической оценки.

Глава П1. Результаты исследования.

IIIЛ Характеристика пациентов.

III. 1.1) Демографические характеристики пациентов с В-НХЛ.

Ш.2. Клинические проявления и клинико-лабораторные характеристики.

111.2.1) Клинические проявления.

Ш.2.2) Локализация первичного поражения.

Ш.2.3) Распределение пациентов по стадиям.

Ш.З Результаты терапии по протоколу В-НХЛ- 2004М.

П.3.1) Результаты анализа терапии по протоколу В-НХЛ-2004 в зависимости от общих характеристик пациентов и клинико-лабораторных показателей.

3.2) Результаты терапии в зависимости от особенностей выполнения иммунохимиотерапии.

Глава IV Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное применение химиотерапии и моноклональных антител к антигену В-клеток CD20 (Ритуксимаба) в терапии В-клеточных неходжкинских лимфом у детей и подростков»

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) у детей и подростков - высоко злокачественные генерализованные опухоли лимфоидной ткани частым с вовлечением в процесс костного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) [31,57,66,67].

При относительной редкости НХЛ у детей и подростков они вносят существенный вклад в структуру смертности, поскольку при естественном течении, а также неверной или поздней диагностике и терапии быстро заканчиваются летально [113,122].

Это было одной из причин давнего к ним внимания с попытками разработать эффективную и нетоксичную терапию, но только к концу 80-х г.г. прошлого века были достигнуты очевидные успехи в решении этой проблемы благодаря созданию программной комбинированной химиотерапии [11,14,29,96,109,121,122].

Были предложены протоколы лечения НХЛ с выживаемостью до 70% больных - в зависимости от иммунологического варианта и стадии лимфомы [120].

В результате интенсивных исследований патогенетических закономерностей, характеристик клеточного состава и деталей клинического оформления лимфоидных опухолей были разработаны основополагающие принципы их диагностики, обозначены факторы риска неблагоприятного прогноза, патогенетические основы эффективности различных комбинаций химиопрепаратов.

Актуальность темы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — группа злокачественных опухолей лимфоидной природы, при которых субстратом опухолевой трансформации являются внекостномозговые клетки — предшественники иммунной системы различных линий и уровней дифференцировки [66,67].

У детей и подростков до 18 лет самую большую группу НХЛ (50 - 70% всех случаев) составляют опухоли из зрелых В-клеток, экспрессирующих на своей поверхности полную молекулу 1§М [65,89,122].

На практике эти лимфомы часто определяются просто как В-клеточные (В-НХЛ), и включают лимфому/лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ) и диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ) [57,64,89].

Современные протоколы, лечения В-НХЛ, основанные на использовании высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) с соблюдением интенсивных временных, режимов; позволяют добиться- выживаемости от 70 до 100% пациентов* в зависимости от стадии и гистологического варианта лимфомы [11,14,15,20,27,107,122].0днако именно у больных в продвинутых стадиях заболевания с большой массой опухоли на момент диагностики, у которых проведение интенсивной противоопухолевой терапии особенно важно, последняя сопряжена с развитием тяжелых, нередко фатальных метаболических и инфекционных осложнений. Четкого терапевтического алгоритма, который позволял бы-разрешить данный парадокс, до последнего времени отработано не было.

Достижение высоких результатов лечения НХЛ из зрелых В-клеток является проблемой в клиниках, которые не имеют возможности-и навыков адекватного проведения интенсивной цитостатической терапии [5,8].

Попытки уменьшить токсичность за счет снижения интенсивности ПХТ не улучшают результатов, поскольку сопряжены со снижением эффективности [28,106,148].

В связи с этим актуальным является поиск альтернативных методов воздействия на опухоль, использование которых не будет сопряжено с тяжелой токсичностью и позволит достичь и поддержать надежный противоопухолевый эффект даже при невозможности выполнения классического интенсивного «тайминга» ХТ.

Одним из методов, умозрительно отвечающих заявленным требованиями, является целенаправленная иммунотерапия с использованием ритуксимаба - моноклонального антитела к антигену В-клеток СЭ20: Ритуксимаб с успехом применяется в лечении как индолентных, так. и высокозлокачественных НХЛ у взрослых, однако его эффективность и безопасность в лечении такой специфической группы лимфоидных опухолей, как В-НХЛ у детей, не исследованы.

Одной из важнейших проблем в лечении В-НХЛ у детей является оценка кинетики и полноты терапевтического ответа и, в частности, значимость выявления, резидуальных объемных образований на месте очагов опухолевого роста. В исследованиях эффективности протоколов предшествующего поколения, использовавших только химиотерапию, наличие резидуальной «опухолевой» массы по данным УЗИ и КТ(компьютерная томография) после окончания 3-х «блоков» интенсивной ПХТ расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор отношении развития рецидива или рефрактерности заболевания.

Сохраняется ли подобная закономерность при применении химио-иммунотерапии неизвестно, равно как не исследовано, какие методы оценки ответа на терапию являются наиболее адекватными.

Цель исследования

Повысить эффективность терапии В-клеточных зрелоклеточных НХЛ у детей и подростков до 18 лет в группах высокого риска при снижении ее токсичности путем использования комбинации ритуксимаба и ПХТ 8 сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата в индукции при соблюдении интенсивного тайминга выполнения протокола.

Задачи исследования

1. Разработать терапевтический протокол для лечения пациентов младше 18 лет с B-HXJI III и IV стадий с использованием ритуксимаба и ПХТ сниженной интенсивности за счет уменьшения дозы метотрексата до 1000 мг/м за 24 ч. в индукционных курсах, исключая пациентов с инициальным поражением центральной нервной системы (ЦНС):

2. Оценить, эффективность предложенного модифицированного протокола: риск рефрактерности; риск рецидивов.

3. Оценить острую и среднесрочную токсичность ритуксимаба у больных данной возрастной группы.

4. Определить факторы риска, влияющие на показатели выживаемости, при проведении химио-иммунотерапии.

5. Оценить динамику редукции опухолевой массы при использовании комбинированной химио-иммунотерапии.

6. Отработать адекватные методы оценки эффекта комбинированной иммунохимиотерапии в контексте протокола и оценить необходимость и сроки проведения их использования: позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), контрольного оперативного вмешательства (second-look операция).

7. Отработать показания к применению миелоаблативной терапии с аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток при лечении зрелых B-HXJI с использованием иммунотерапии направленного действия.

Научная новизна

Впервые на большой группе детей и подростков, больных НХЛ из зрелых В-клеток, показана эффективность комбинированной ПХТ и ритуксимаба: ремиссия достигнута у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ III и IV стадий, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы больных В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно.

Впервые показана возможность достижения оптимальной эффективности лечения^ при редукции цитостатической нагрузки с целью снижения токсичности терапии с помощью уменьшения дозы метотрексата л до 1000 мг/м /24ч. на инициальном этапе лечения1 при применении иммунохимиотерапии: показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на интенсивном этапе терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения; соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана срока полного выполнения протокола составила 4,1 мес.).

Впервые показана возможность снижения интенсивности ПХТ за счет уменьшения.дозы метотрексата в индукционных курсах с 5000 мг/м2 до 1000л мг/м /24ч. и независимость конечного результата от суммарной дозы о метотрексата. При регулярном введении ритуксимаба в дозе 375мг/м 1 раз в 2 недели в составе первых 4-х курсов комбинированного лечения общая и бессобытийная выживаемость были одинаковыми в группе пациентов, у которых суммарная доза метотрексата была снижена на 4-83% (медиана 39,5%) от расчетной, и в группе, получившей полную запланированную дозу препарата. Показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 96±4% у пациентов, у которых доза была снижена, и 93±4%, у пациентов, получивших фиксированную протоколом дозу (р=0,5).

Впервые показана возможность сохранения противоопухолевого эффекта при удлиненном временном интервале между первым и вторым курсами ПХТ и регулярном введении ритуксимаба: общая, бессобытийная и безрецидивная выживаемость пациентов с В-НХЛ, получивших инициальные курсы ПХТ с интервалом <21 дня, составила 92±4%; >21 дня 100±0%; Ш^Б 97±2% и 100±0%, соответственно.

Практическая значимость

Продемонстрирована высокая эффективность протокола В-НХЛ2004М у детей и подростков с продвинутыми (Ш-1У) стадиями В-НХЛ/ОЛ, что позволяет рекомендовать его в практику отделений детской гематологии и детской онкологии. Разработаны алгоритм сопроводительной терапии, подход к модификации тайминга и редукции доз химиотерапии, критерии оценки ответа и показания к проведению аутоТГСК у пациентов, получающих терапию согласно протоколу.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Шелихова, Лариса Николаевна

выводы

1. Протокол В-НХЛ-2004М комбинированной иммунохимиотерапии у детей и подростков со зрелоклеточными В-НХЛ/ОЛ III и IV ст. показал высокую эффективность при умеренной токсичности:

- достигнута ремиссия у 77 пациентов (97,4%) с В-НХЛ, показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости для всей группы больных В-ОЛ, ЛБ и ДВККЛ составили 85±7%, 89±5% и 95±5% соответственно

- показатель индукционной летальности составил 4,8%; случаев смерти на терапии после достижения ремиссии не зарегистрировано; продолжительность лечения, соблюдение сроков выполнения терапевтических курсов соответствует определениям протокола (медиана выполнения протокола составила 4,1 мес.)

- из 79 пациентов, закончивших протокол, у 2-х больных (2,5%) заболевание было рефрактерным к терапии из 75 пациентов, достигших, ремиссии, рецидивы были зарегистрированы в 2-х случаях (2,6%).

2. Применение ритуксимаба сопряжено с побочными реакциями в виде рвоты, тошноты, лихорадки, бронхоспазма у трети пациентов, однако, все реакции были только на первое введение препарата. Токсических смертей зарегистрировано не было.

3. Факторами риска, влияющими на показатели выживаемости (ОБ и ЕББ) при лечении по протоколу В-НХЛ 2004М, являются: наличие выпота в полостях: плеврит (08=ЕР8): есть 79±8%; нет 94±3% (р=0,0330); асцит (08=ЕР8): есть 84±6%; нет 95±3% (р=0,096)

- инициальное поражение ЦНС: ОБ и ЕР Б у пациентов с инициальным поражением ЦНС составляет 81±10%, в отличие от пациентов без ЦНС поражения 91 ±4% (р=0.25), однако, различия не достоверны. Влияния на безрецидивную выживаемость не выявлено.

4. Снижение интенсивности ПХТ за счет уменьшения дозы метотрексата в индукционных курсах с 5г/м2 до 1г/м2 24 часа и суммарной дозы метотрексата от 4 до 83% (медиана 39,5%) при регулярном введении

ГУ ритуксимаба в дозе 375мг/м 1раз в 2 недели'в, составе первых 4-х курсов комбинированного лечения позволило* получить высокие показатели эффективности при умеренной токсичности и выполняемости программной терапии: 08=ЕР8 - доза снижена -96±4%, не снижена - 93±4% (р=0,5).

5. Регулярное введение ритуксимаба и сохранение противоопухолевого воздействия таргетного препарата при» удлинении временного интервала между первым и вторым курсом ПХТ, не оказало существенного влияния на общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость пациентов-с В-НХЛ, (08=ЕР8: <21 дня 92±4%; >21 дня 100±0%; 97±2% и 100±0%, соответственно) и позволило избежать тяжелых осложнений ПХТ и еще большего нарушения интервалов в случае их развития.

6. При выполнении протокола наблюдается замедленный темп регрессии опухолевых образований, за исключением больных с В-клеточным зрелоклеточным лейкозом (из 24 больных, закончивших протокол, ремиссия достигнута в более ранние сроки (после 3 курсов ПХТ) у 22 пациентов (91,6%)) в отличие от пациентов с ЛБ и ДВККЛ, что может говорить о более быстром клиренсе опухолевых клеток из костного мозга, чем из опухолевого инфильтрата; у 22-х больных В-НХЛ с большим инициальным объемом и локализации в костях, желудке и средостении остаточное образование определялось после окончания протокола; наличие остаточного образования после окончания протокола снижает 08 и ЕБ8 с 96±3% до 86±7% (р=0,09), результаты статистически недостоверны, влияния на безрецидивную выживаемость не получено.

7. Неполная регрессия опухолевого компонента может говорить как о резистентности процесса, так и о наличии фиброзной ткани или некротических масс. Ответить на этот вопрос может только гистологическое исследование инфильтрата после проведения 8-1 операции, а также специальные методы исследования, такие как ПЭТ.

8. Проведение дополнительной ПХТ и аутоТГСК показано только при доказанной остаточной опухоли по данным ПЭТ и повторной биопсии.

Практические рекомендации

Протокол В-НХЛ-2004М рекомендуется проводить больным в продвинутых стадиях В-НХЛ/В-ОЛ в клиниках гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

2. При сравнении результатов терапии различных вариантов В-НХЛ (В-ОЛ, ЛБ*и ДВККЛ) у детей и подростков по протоколу В-НХЛ-2004М не выявлено отличий;в показателях эффективности-лечения, что позволяет рекомендовать комбинированную иммунохимиотерапию для лечения больных всеми вариантами зрелоклеточных В-НХЛ детского возраста.

3. С целью'улучшения выживаемости пациентов необходимо проводить адекватную сопроводительную терапию, направленную на предотвращение таких осложнений как СОЛ, тяжелые инфекционные процессы, особенно в период индукции, учитывая наличие 4-х ранних смертей при проведении данного протокола.

4. Рекомендуется использовать ритуксимаб при наличии тяжелых осложнений и невозможности начала химиотерапии.

5. С целью сохранения противоопухолевого эффекта при удлинении временного промежутка между курсами химиотерапии введение ритуксимаба должно проводиться регулярно 1 раз в 2 недели.

6. При наличии инфузионной реакции на первое введение ритуксимаба продолжение терапии согласно протоколу не противопоказано, поскольку вероятность повторения реакций при следующих введениях крайне низка.

7. При наличии остаточного1 образования после 5-6 курсов химиотерапии, особенно у пациентов с большим инициальным объемом, опухоли и локализации в костях, желудке и средостении, необходимо оценить характер остаточного образования с помощью таких методов обследования как КТ/МРТ, ПЭТ (не раньше чем через 4 нед. от завершения курса ПХТ), и повторной операции с гистологическим исследованием биопсийного материала.

8. Определение показаний для терапии второй линии с использованием аутоТГСК должно проводиться на основании комплексного обследования и анализа результатов с целью подтверждения рефрактерности заболевания.

9. Необходим ежемесячный мониторинг уровня сывороточных иммуноглобулинов (IgG) в течение 1 г. после окончания терапии и проведение заместительной терапии.

10.После окончания протокола, рекомендовано динамическое наблюдение за пациентами в течение 5 лет.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шелихова, Лариса Николаевна, 2011 год

1. Валиев Т.Т.»Диагностика неходжкинских лимфом у детей: современный взгляд на проблему (обзор литературы)» «Теоретический и научно-практический журнал доказательной медицины»2008 г.,№1,с.22-35;

2. Кисляк Н.С., Таболин В.А., под редакцией.,» Гематология детского возраста»,М.,2-ой МОЛГМИ им. Пирогова,1987,-102;

3. Кондратенко И.В., Кузнецова» М.А и др.: »Злокачественные новообразования у больных с атаксией-телеангиоэктазией». Вопросы гематологии/онкологии и» иммунопатологии в педиатрии»2002' г.,томГ,№1,с 44-47

4. Новик А.,А., Мельниченко'В?.Я. и др. «Характеристика некоторых цитогенетических показателей при неходжкинских лимфомах», «Гематология и трансфузиология»2000,№3, с.50;

5. Островская» А.В.»Характеристика и результаты терапии неходжкинских лимфом по- данным моноцентрового исследования»-Диссертация канд. Мед.наук, 2004г.

6. Поддубная И.В.: Обоснование лечебной^ тактики при неходжкинских лимфомах» «Современная онкология»,2002,№1,том.4,с: 3-7;

7. Резник И.Б., Тогоев О.О., Контдратенко И.В. и др. »Молекулярные и иммунные дефекты при синдроме хромосомных поломок Ниймеген», «Гематология и трансфузиология 1999 г., №6, с.48;

8. Самочатова Е.В., Алейникова^ О.В., Беликова Л.Ю. и др.» Неходжкинские лимфомы у детей: клиническая характеристика, возможности диагностики и терапии; по данным клиник России'- и Беларуси», »Гематология и трансфузиология»,2001,№Г,с.З;

9. Самочатова Е.В., Островская A.B., Карачунский А.И. и др. «Значение верификации варианта неходжкинских лимфом у детей для эффективности лечения по современным протоколам» «Гематологи и трансфузиология»,2000 г., №6,с.29-30;

10. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403:503-511.

11. Anderson JR., Jenkin RD, Wilson JF, et al. Long-term followup of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol. 1993;11: 1024-1032.

12. Armitage JO; Vose JM, Linder J, et al: Clinical significance of immunophenotype in diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin. Oncol. 7:1783-1790, 1989

13. Atra A, Gerrard M, Hobson R, et al. Outcome of relapsed or refractory childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma treated with the UKCCSG 9003/9002 protocols. Br J Haematol.2001; 112: 965-968.

14. Atra A, Imeson JD, Hobson R, et al. Improved outcome in children with advanced stage B-cell non-Hodgkin's lymphoma* (B-NHL): results of the United Kingdom Children Cancer Study Group (UKCCSG) 9002 protocol. Br J Cancer. 2000;82: 1396-1402.

15. Attias D, Weitzman S: The efficacy of rituximab in high-grade pediatric B-cell lymphoma/leukemia: A review of available evidence. Curr. Opin. Pediatr 20:17-22, 2008

16. Barnacle A M, McHugh K. Limitations with the response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) guidance in disseminated pediatric malignancy. Pediatr. Blood Cancer. 2006 Feb; 46(2): 127-34.

17. Bieniman K., Meinhardt A. et al: Non-Hodgkin"s lymphoma in children with chromosomal breakage syndromes(AT and NBS)A experience from the NHL -BFM trials |74|Hematology Meeting Reports 2009;3(5);

18. Bowman WP, Shuster JJ, Cook B, et al. Improved survival for children with B-cell acute lymphoblastic leukemia and stage« EV small noncleaved-cell* lymphoma: a Pediatric Oncology Group study,J'' Clin Oncol. 1996; 14:12521261.

19. BrilLN.E. Generalized giant lymph*, follicile hyperplasia of lymph nodes and spleen. A hitherto underscribe type: J:Amer.Med.Ass.-1925.-vol.84№9-p.668-671;

20. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al. The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol. 2005;131:39-49.

21. Burkitt D. A sarcoma involving the jaw in* African children: Br. J. Surg.-1985-№46-p.2

22. Cairo M.S, R.Sposto, M.Gerrad et al Risk factors associated with poor outcome in children and adolescents with mature B-NHL: report of the FAB/LMB96 study |20|Hematology Meeting Reports 2009;3(5);

23. Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al. Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Blood. 2007; 109:2736-2743.

24. Cattoretti G, Chang CC, Cechova K, et al. BCL-6 protein is expressed in germinal-center B<cells. Blood. 1995; 86:45-53.

25. Cavali F.,Armitage J.O., et al:"Annual' of Lymphoid Malignancies" Martin Dunitz Ltd.,2001,-175;

26. Chang CC, McClintock S, Cleveland RP, et al. Immunohistochemical expression patterns of germinal center and activation B-celL markers correlate with prognosis in diffuse large B-cell lymphoma.Am J Surg Pathol-. 2004;28: 464-470;

27. Cohen J.I."EBV Infection", N Eng JMed, Med, 200,Augl7,v.343:481

28. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: A multicenter phase II study. Blood 92:1927-1932, 1998

29. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002

30. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: Diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23:6387- 6393, 2005 '

31. Colomo L, Lopez-Guillermo A, Perales M, et al. Clinical impact of the differentiation1 profile assessed'by immunophenotyping in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2003; 101:78-84;

32. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in'childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2002;100:52-58-.

33. Czuczman MS, Grillo-Lope AJ, White CA, et al: Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 17:268-276, 1999

34. Dave BJ, Weisenburger DD, Higgins CM, et al. Cytogenetics and fluorescence in situ hybridization studies of diffuse large B-cell lymphoma in children and young adults. Cancer Genet Cytogenet. 2004; 153:115-121.

35. Dave SS, Fu K, Wright GW, et al. Molecular diagnosis of Burkitt's lymphoma. N Engl J Med. 2006;354: 2431-2442.

36. Dunleavy K, Pittaluga S, Janik J, et al: Novel treatment of Burkitt lymphoma with dose-adjusted EPOCH-rituximab: Preliminary results showing excellent outcome. Blood 108, 2006 (abstr 2736)

37. Fields KK, Zorsky PE, Hiemenz JW, Kronish LE, Elfenbein GJ. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a new regimen with a broad spectrum of activity. J Clin Oncol. 1994;12:544-552.

38. Frost M, Newell J, Lones MA, Tripp SR, Cairo MS, Perkins, SL. Comparative immunohistochemical analysis of pediatric Burkitt lymphoma* and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol. 2004;121:384-392.

39. Gerrard M; Cairo<MS, Weston C, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: results of the FABLMB96 study abstract., Pediatr Blood Cancer. 2005;43:361-362.

40. Gerrard M, Cairo MS, Weston G, et al. Results of the FAB LMB 96 international study in children and adolescents (C+A) with localised, resected B cell lymphoma (large cell LCL., Burkitt's [BL], and Burkitt-like [BLL]). J Clin 0ncol:2003; 22:795.

41. Gong Q, Ou Q, Ye S, et al: Importance of cellular microenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy. J Immunol 174:817-826, 2005

42. Greenwood M. A report on the natural duration of cancer. Rep Public Health Med Subj.1926; 33:1-26;

43. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al: Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 24:3121-3127, 2006

44. Hainsworth JD: Safety of rituximab in the treatment of B cell malignancies: implication for rheumatoid arthritis: Arthritis Res.Ther.2003 ;5(4), 12-16

45. Haioun C, Itti E, Rahmouni A, et al. 18F.fluoro-2-deoxy-Dglucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma: an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood. 2005;106:1376-1381.

46. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification* of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103:275-282.

47. Harjunpa" A, WiklundtT, Collan J, et al: Complement activation in circulation'and central nervous system after rituximab (anti-CD20) treatment of B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 42:731-738,2001

48. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84:1361-1364, 1994;

49. Hecht J.,Aster J. Molecular biology of Burkitt's lymphoma: J. Clin. Oncology. -2000-v.l8,p.3703-3721;

50. Hummel M, Bentink S, Berger H, et al. A biologie definition of Burkitt's lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med. 2006;354: 2419-2430.

51. Hutchison RE, Berard CW, Shuster JJ, et al: B-cell lineage confers a favorable outcome among children and adolescents with large-cell lymphoma: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol* 13:2023-2032, 1995

52. Hutchison RE, Fairclough DL, Holt H, et al: Clinical significance of histology and immunophenotype in childhood diffuse large cell lymphoma. Am J Clin Pathol 95:787-793, 1991

53. Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al: Nonlymphoblastic lymphoma in children- histology and stage-related response to therapy: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9:1189-1195, 1991

54. Iqbal J, Sanger WG, Horsman DE, et al. BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the* germinal center B-cell-like diffuse large B-ceir lymphoma. Am ^Pathol. 2004; 165:159- 166.

55. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al (eds): WHO Classification: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, IARC Press, 2001

56. Janas E, Priest R, Wilde JI, et al: Rituxan (anti-CD20 antibody)-induced translocation of CD20 into lipid rafts is crucial for calcium influx and apoptosis.Glin Exp Immunol 139:439-446, 2005

57. Jazirehi AR, Bonavida B: Cellular and molecular signal transduction pathways modulated by rituximab (rituxan, anti-CD20 mAb) in non-Hodgkin's lymphoma: Implications in chemosensitization and therapeutic intervention. Oncogene 24:2121-2143, 2005

58. Junshik Hong,Yukyung Lee et al. Role of FDG-PET/CT in detecting lymphomatous bone marrow involvement in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma, annals of Hematology: 10.1007/s00277-011-1353-6)

59. Kellenberger CJ, Miller SF, Khan M, Gilday DL, Weitzman S, Babyn PS. Initial experience with FSE STIR* whole-body MR imaging for staging lymphoma in children. Eur Radiol. 2004 Oct; 14(10): 1829-41.

60. Kimby E: Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 31:456-473, 2005

61. Kramer MH, Hermans J, Wijburg E, et al. Clinical relevance of BCL2, BCL6, and'MYC rearrangements in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 1998; 92:3152-3162.

62. Laver JH, Mahmoud H, Pick TE, et al: Results of a randomized phase III trial in children and adolescents with advanced stage diffuse large cell non-Hodgkin's lymphoma: A Pediatric Oncology Group Study. Leuk Lymphoma 42:399-405, 2001

63. Lossos IS, Jones CD, Warnke R, et al. Expression of a single gene,

64. BCL-6, strongly predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2001;98:945-951.85. lstrom R, Guan L, Baker G, et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood. 2003;101:3875-3876.

65. Lukes R., Collins R.: "New approaches to the Classification of Lymphoma" Br. J. Cancer, 1975,v.31(suppl.), 1-28;

66. Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol. 1996;14:925-934.

67. Magrath I.T.," Molecular Characteristics of Diffuse Large-B-Cell Lymphoma", N.Engl.J. Med,June 20,2002;346(25):1998-1999;

68. Magrath IT: Malignant non-Hodgkin's lymphomas in children. Hematol Oncol Clin North Am 1:577-602, 1987

69. Miles* R, Raphael^ M, McCarthy K, et al. Diffuse large B-cell lymphomas in pediatric patients demonstrate a marked predominance of germinal center cell phenotype. Ann Oncol. 2005(suppl 5):61.

70. Moon L, McHugh K. Advances in paediatric tumour imaging. Arch Dis Child. 2005 Jun; 90(6):608-l 1.

71. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, et al:Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2- associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).Blood l 01:4279-4284, 2003

72. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al: Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: An analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 7:186-193, 1989

73. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas- DA, et al: Rituximab- dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19:2165-2170; 2001

74. O'Conor G.Malignant lymphoma in African children. A pathology entity: Cancer 1961,v.l4,p.270-283;

75. Onciu M, Schlette E, Zhou Y, et al. Secondary chromosomal abnormalities predict outcome1 in pediatric and adult highstage Burkitt lymphoma. Cancer. 2006;107:1084-1092.

76. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M, et al. Diffuse large B-cell lymphoma- in pediatric patients predominantly belong to the germinal-center type B-cell lymphomas. Blood. 2006; 107:4047-4052.

77. Patte C, Laplanche A, Bertozzi AI, et al. Granulocyte colonystimulating factor in induction treatment ofs children with non^ Hodgkin's lymphoma: a randomized study of the French'Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2002;20:441-448.

78. Patte C: Treatment of mature B-ALL and high grade B-NHL in children. Best Pract Res Clin Haematol 15:695-711, 2002

79. Perkins S: B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) in children and adolescents. Ann Oncol, 2002

80. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al: Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients withaggressive CD20 B-cell lymphomas: A randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9:105-116, 2008

81. Pillon M, Di Tullio MT, Garaventa A, et al. Longterm results of theifirst Italian Association of Pediatric Hematology and- Oncology protocol for« the treatment of pediatric B-celh non-Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer. 2004;101:385-394.

82. Purtilo D., Manolov G. et al: 'Role of EBV in the etiology of Burkitt's lymphoma" IARC Sci. Publ.,1985;(60)231-247;

83. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.

84. Reiter A. Diagnosis and Treatment of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma Hematology 2007

85. Rosenberg S.A., Berard C.W., Brown B.W. et al: National Cancer Institute Sponsored Study of Classification of NHL, Cancer 1982;49(10):2112-35:

86. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecularprofiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma.N Engl J Med. 2002;346: 1937-1947,

87. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198:851-862.

88. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003;3:185-197.

89. Rubenstein JL, Combs D, Rosenberg J, et al: Rituximab therapy for CNS Lymphoma Blood 101:466-468, 2003

90. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS-involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin lymphoma differ according to NHL subtype—a BFM group report. J Clin Oncol. 2007; 25: 3815-3922.

91. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8:68-74.

92. Shukla N.,Trippett T. Non- Hodgkin's lymphoma in children and adolescent:Curr.Onc.Rep.-2006,v.8№5,p.387-394;

93. Siebert R, Matthiesen P, Harder S, et al. Application of interphase fluorescence in situ Hybridization for the detection of the Burkitt translocation t(8;14)(q24;q32) inB cell lymphomas. Blood. 1998; 91: 984-990.

94. Spreafico F, Massimino M, Luksch R, et al. Intensive, very short-term chemotherapy for advanced Burkitt's lymphoma in children. J Clin Oncol.2002;20:2783-2788.

95. Stansfeld AG, Diebold J. Upated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1998; 1:292;

96. Takano Y., Saegusa M.,et al:Apoptosis and proliferative activity of Non-Hodgkin's lymphomas ¡comparison with expression of bcl2, p53 and c-MYC proteins.Pathlnt. 1997;47:90-94;

97. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106:1569-1580, 2006

98. Tudor G, Aguilera A, Halverson DO, et al: Susceptibility to drug-induced apoptosis correlates with differential modulation of Bad, Bcl-2 and Bcl-xL protein levels. Cell Death Differ 7:574-586, 2000

99. Hoefer, E. Landmann, A. Reiter et al Sero-epidemiological studies for herpes viruses in children and adolescents with non-hodgkins lymphoma hr central Europe. 2002, Hematology Meeting Report 2009;3(5)|1|

100. Van Krieken JH, Langerak AW, Macintyre EA, et al. Improved reliability of lymphoma diagnostics via PCR-based clonality testing: report of the BIOMED-2 Concerted Action BHM4-CT98-3936. Leukemia. 2007;21: 201-206.

101. Ventura R, Martin-Subero J, Jones M, et al. FISH analysis for thedetection» of lymphoma-associated chromosomal abnormalities in routine paraffiniembedded tissue. J Mol Diagn. In press.

102. Winter JN, Weller EA, Horning SJ, et al. Prognostic significance of Bcl-6 protein expression in DLBCL treated.with CHOP or R-CHOP: a prospective correlative study. Blood.2006;107: 4207-4213.

103. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al. The impact of themethotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and149adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood. 2005;105: 948-958.

104. Wossmann W, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt's lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol. 2003; 82:160-165.

105. Zium P., Juweid M. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma:Blood,2007,v. 110,№ 10,p.3 507-3716;