Комбинированное применение RF-терапии и лазерных технологий в коррекции инволютивных изменений кожи лица с учетом генетических факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.11, кандидат наук Кручинская Марина Генриховна

• Кручинская Марина Генриховна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кручинская Марина Генриховна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы инволютивных изменений в зависимости от типа старения

1.2. Генетические факторы при старении

1.3. Лазерная терапия в коррекции инволютивных изменений кожи

1.3.1. Аблятивные лазеры: эффективность и безопасность

1.3.2. Фракционные лазеры в косметологии

1.3.3. Неодимовый лазер: механизмы действия, эффективность

1.3.4. Комбинированные методы с лазерными технологиями

1.3.5. Механизмы репаративных процессов после лазерной терапии

1.3.6. Факторы, влияющие на развитие осложнений лазерной терапии

1.4. Радиочастотная терапия в косметологии

1.4.1. Механизмы действия радиочастотной терапии

1.4.2. Монополярные радиочастотные системы

1.4.3. Униполярные радиочастотные системы

1.4.4. Биполярные радиочастотные системы

1.4.5. Фракционная биполярная ЯР--терапия

1.4.6. Комбинированные методы с радиочастотной терапией в коррекции инволютивных изменений кожи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Генетический анализ полиморфизма аллелей

2.1.1. Характеристика пациентов, включенных в 1 этап исследования (генетический анализ)

2.1.2. Методология генетического анализа

2.1.3. Оценка результатов генотипирования однонуклеотидных замен

2.2. Клинико-анамнестические данные пациентов 2 этапа исследования

2.3. Рандомизация пациентов в группы исследования

2.4. Методы терапии

2.5. Методы исследования

2.5.1. Клинические методы исследования

2.5.2. Дерматоскопия

2.5.3. Исследование качественных характеристик кожи

2.5.4. Ультразвуковое исследование

2.5.5. Фотографирование

2.6. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты генотипирования однонуклеотидных замен в генах в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК

3.2. Ассоциации полиморфизмов генов и морфотипов старения

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Сравнительная оценка влияния разработанных комбинированных методов на клинические симптомы хроностарения

4.1.1. Динамика показателей шкалы VAS

4.1.2. Динамика показателей Международной глобальной шкалы эстетического улучшения (GAIS): непосредственные и отдаленные результаты наблюдений

4.2. Динамика показателей качества жизни: непосредственные и отдаленные результаты наблюдений

4.3. Безопасность разработанных комбинированных методов

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Сравнительные данные динамики показателей корнеометрии

5.2. Сравнительные данные динамики показателей кутометрии

5.3. Сравнительные данные динамики показателей профилометрии

5.4. Сравнительные данные динамики показателей ультразвукового сканирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВШКЖ визуальная шкала качества жизни

ЕСМ компоненты внеклеточного матрикса

ЛТ лазеротерапия

мтДНК митохондриальная ДНК

ПЦР полимеразная цепная реакция

СО2 углекислотный лазер

ФФ фракционный фототермолиз

УЗИ ультразвуковое исследование

GAIS международная глобальная шкала эстетического улучшения

Er:YAG эрбиевый лазер

ММР матриксные металлопротеиназы

Nd:YAG неодимовый лазер

RF радиочастотная терапия

VAS визуально-аналоговая шкала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное применение RF-терапии и лазерных технологий в коррекции инволютивных изменений кожи лица с учетом генетических факторов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность диссертационного исследования

Проблема сохранения и восстановления эстетического здоровья приобретает в настоящее время все большую актуальность, и прежде всего — из-за ускорения процесса старения человека на фоне увеличения продолжительности жизни [Юсупова Л.А. 2011; He W, Goodkind D, Kowal P. 2016]. В развитых странах на категорию лиц старше 60 лет приходится более 25% от общего населения, при этом люди данного возраста продолжают вести активный образ жизни [Коновка Е.П. 2014]. Чаще всего за косметологической помощью обращаются женщины социально активного возраста: до 50 лет обращаемость составляет 72,5%, при этом на возрастной период 35-49 лет приходится 48% случаев [Иванова Е. В., 2007; Юсупова Л.А., 2016].

Старение кожи является многофакторным необратимым биологическим процессом, вызванным совокупным воздействием внутренних факторов и факторов окружающей среды [Pritzker R.N., Hamilton H.K., Dover J.S. 2014]. Применительно к кожным покровам это приводит к появлению морщин, снижению тургора и эластичности кожи, дисхромии, образованию телеангиоэктазий, атрофии и шероховатости эпидермиса [Губанова Е.И. 2010]. Увеличение продолжительности жизни и повышенные требования к внешности привели к увеличению количества эстетических и хирургических процедур, направленных на коррекцию признаков старения кожи.

Генетическая составляющая в процессах хронологического старения является основной. В реализации генетической составляющей, где ведущими являются генетически детерминированные сокращения теломер, устойчивость клеточных структур к оксидативному стрессу, принимают участие множественные экспозом факторы (инсоляция, курение, профиль питания, гормональная перестройка, соматическая патология и т.д.)

[Родионов А.Н., 2011; Ашера, Б., 2014; Юсупова Л.А., Мингазетдинова Н.И. 2014; Farage M.A., Miller K.W., Zouboulis C. 2012].

Специфические общие признаки возрастного старения обусловлены изменения на всех уровнях организации и затрагивают структуру хроматина, уровень и транскриптом мРНК, мутации ДНК (в том числе мтДНК), экспрессию теломеразы [Голубев А.Г. 2009; Laron Z. 2005]. Существующие теории старения (теломерная, соматическая мутационная, катастроф ошибок и теория накопления повреждений ДНК, митохондриальная и митохондриально-лизосомальная, свободно-радикальная, неэнзиматической гликозиляции, элевационная), по-видимому, являются взаимно дополняющими и отражают определенные пути физиологического процесса старения или преждевременного под воздействием определенных факторов [Монахова М. А., Акимова Н. И., Кокаева З. Г., 2018]. В случае естественного старения процесс рассматривается как заключительный этап онтогенеза, при фотостарении — это индуцированное повреждение хромосом и генные мутации. Различные экзогенные факторы способны (особенно при накоплении) вызывать мутации, при этом порог чувствительности у всех различен, что может быть объяснено гетерозиготным носительством признака, когда реализация заложенной информации проявляется в более высокой чувствительности к мутагенным факторам [Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов А.В. 2011; Малыгина Н. А. 2011].

В настоящее время проводятся многочисленные исследования по изучению биомаркеров процессов старения, которые, прежде всего, направлены на выявление риска развития возраст-ассоциированных заболеваний (сердечно-сосудистая патология, онкопатология) [Крулевский В.А., Губарев Ю.Д., Горелик С.Г. 2015; Avdagic N, ZaCiragic A., Babic N. 2013]. Среди потенциальных функциональных биомаркеров старения выделяют: физическую активность, функционирование пищеварения, функции эндокринной и иммунной системы [Прощаев К.И., Ильницкий А.Н.,

Кривецкий В.В., 2013.]. К молекулярным биомаркерам относятся: микро РНК, содержание конечных продуктов гликации, показатели антиоксидантной систем и системы ПОЛ [Баранова В.С., 2009; Горелик С.Г., Ильницкий А.Н., Журавлёва Я.В., 2011].

Известно, что у людей одного и того же возраста визуальный возраст может значительно отличаться. Разобраться в этом феномене помогает изучение генов, ответственных за процесс возобновления и метаболизма коллагена, а также за скорость его распада [Халявкин А.В., 2007; Wolf. N.S., 2010]. При прочих равных условиях, схожем образе жизни и питании ровесников, имеющих разный генотип по признаку возобновления коллагена и выработки белков, кожа людей с недостаточной вариацией будет претерпевать более быстрые изменения. Для таких пациентов, особенно молодого возраста, необходимо создавать комплексные программы для профилактики формирования раннего старения в соответствии с концепцией современной медицинской науки, требующей персонификации, профилактики и предикции.

В современной эстетической медицине исследование методом ДНК-микрочипов стало ценным инструментом для скрининга генетического материала с целью картирования генов и путей, которые участвуют в механизмах старения и для прогноза по факторам риска [Хаммад Е.В., Белоусова О.Н., Хмельницкий А.В. 2017]. Данное исследование может стать тем инструментом, который позволит стратифицировать предикторы эффективности того или иного метода коррекции инволютивных изменений кожи.

Современная эстетическая медицина включает использование таких эффективных аппаратных методов как лазерная терапия, интенсивный импульсный свет (IPL), радиочастотная терапия, технологии фокусированной высокочастотной ультразвуковой терапии [Потекаев Н.Н., Круглова Л.С., 2015; Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., 2016]. При постоянном

расширении арсенала средств важно понимать преимущественные механизмы действия и эффективность каждого из них, чтобы назначение имело наиболее высокий результат — по сути, это персонифицированное направление в эстетической медицине.

Абляционная лазерная шлифовка является одним из самых высокоэффективных методов коррекции инволютивных изменений, однако выраженные побочные эффекты и осложнения, длительный период реабилитации значительно ограничивают ее применение в современной эстетической медицине [Юсова Ж.Ю., Баранова Е.Л., Круглова Л.С. 2019]. Неаблятивные и фракционные лазеры были разработаны, чтобы решить эти проблемы.

Абляционный лазер вызывает термическое повреждение поверхностных слоев кожи [Wu DC, Friedmann D.P., Fabi S.G., et al. 2014], фракционный же вызывает более точно контролируемый и многоочаговый ожог кожи. Последний производит микроскопические несмежные столбцы термического повреждения в эпидермисе и частично вовлекает эпидермис, который окружает подвергшиеся воздействию ткани. Следовательно, на фракционно обработанной коже наблюдаются те же воспаление и термическое повреждение, что и при воздействии по всей площади. Технология фракционного фототермолиза, по-видимому, предлагает оптимальный вариант лазерного воздействия из=за микроповреждения, которое обеспечивает оптимальный баланс между эффективностью и побочными эффектами. Фракционный эрбиевый лазер на сегодняшний день является высоко эффективным методом коррекции инволютивных изменений [Alexiades-Armenakas M.R., Dover J.S., Arndt K.A., 2012; Kang J.M., Chung W.S., Kim Y.K. 2014].

Подобно абляционным лазерам, неабляционные действуют на водосодержащие структуры, прежде всего коллаген, и приводят к дермальному ремоделированию. При их использовании — в отличие от

аблятивных аналогов — не происходит повреждения эпидермиса и испарения тканей вследствие сопутствующего охлаждения эпидермиса [Luebberding S., Alexiades-Armenakas M.R. 2012]. Перспективным в плане коррекции инволютивных методов является неодимовый лазер. Лазер с иттрий-алюминиевой основой с добавлением неодима и длиной волны 1064 нм (Nd: YAG) приобрел популярность как метод лечения гиперпигментации и неабляционного омоложения кожи. Механизм действия основывается на способности лазера фрагментировать гранулы меланина, распределяя их в цитоплазме, не вызывая клеточного повреждения, что приводит к клиническому улучшению гиперпигментации [Kim J.H., Kim D.H., Kim J.H., et al. 2015]. Nd: YAG лазер также обладает способностью вызывать микроповреждения дермы, активизируя неоколлагенез [Sim J.H., Park Y.L., Lee J.S., et al. 2014].

Достижения в понимании биологии кожи привели к разработке многих технологий омоложения. Одним из таких методов является радиочастотная терапия (RF). По данным литературы, механизм действия фракционной микроигольчатой RF-терапии обеспечивает эффективную и пролонгированную коррекцию инволютивных изменений кожи за счет патогенетического воздействия на различные механизмы старения кожи [Аленичев А.Ю., Круглова Л.С., Федоров С.М. 2017]. RF волны запускают процесс реструктуризации дермы, влияют на гемодинамические процессы в микроциркуляторном русле, способствуя активации репаративных и трофических процессов [Аленичев А.Ю., Круглова Л.С., Федоров С.М. 2017].

Развитие эффекта ремоделирования дермы происходит через термоопосредованные механизмы: обратимая денатурация и констрикция молекул коллагена, и последующая индукция неоколлагенеза [El-Domyati M., El-Ammawi T.S., Medhat W. 2011.] Так, при нагревании за счет деструкции термолабильных и остаточного напряжения термостойких межмолекулярных связей происходит изменение структуры коллагена от высокоупорядоченной

кристаллической к неорганизованной, что приводит к структурной перестройке и изменению механических свойств кожи [Jaffary F., Nilforoushzadeh M.A., Zarkoob H. 2013]. Определенный вклад в ремоделирование дермы вносит стимуляция пролиферации дермальных фибробластов с последующей продукцией нового коллагена, активированных нагреванием (необходимый уровень 43°C в течение 10 минут), а также асептическим воспалением в месте дозированной микротравмы [Beasley K.L., Weiss R.A. 2014].

Степень разработанности выбранной тематики

Обоснованием для применения комбинированных и сочетанных методов в эстетической медицине должны быть научно обоснованные данные с отработанными параметрами воздействия и временными точками последовательности процедур. В противном случае возможно развитие побочных эффектов, нежелательных явлений, может наблюдаться снижение эффективности, что может быть обусловлено неизученным взаимодействием между различными факторами (специфические механизмы действия). С другой стороны, при имеющихся синергических механизмах действия физические факторы могут при комбинированном или сочетанном применении способствовать повышению эффективности терапевтических мероприятий.

Наиболее эффективными и безопасными в коррекции инволютивных изменений являются лазерные технологии с использованием неодимового лазера и эрбиевого лазера. Профиль безопасности делает эти лазеры оптимальными для использования в комбинации с нелазерными технологиями. Так, по данным ряда авторов, неодимовый лазер хорошо сочетается с IPL-терапией, что способствует повышению эффективности терапии [Vachiramon V., Sirithanabadeekul P., Sahawatwong S., 2015; Yun W.J., Moon H.R., Lee M.W., et al. 2014].

В другом исследовании сравнивали эрбиевый YAG-лазер с комбинацией Er: YAG лазер с обработкой IPL, которое показало улучшение в отношении инволютивных изменений по шкале Фитцпатрика в обеих группах, но продемонстрировало улучшение пигментации в группе комбинированной терапии [Chan C.S., Saedi N., Mickle C., Dover J.S. 2013]. В исследовании по оценке эффективности IPL и неабляционной фракционной лазерной терапии отдельно и в комбинации при лечении фотостарения, комбинация оказалась статистически более эффективна без увеличения неблагоприятных явлений в раннем и отдаленном периоде наблюдений [Kearney C., Brew D., 2012.]. Были проведены исследования по сравнению эффективности эрбиевого лазера и IPL терапии. Результаты показали глобальное улучшение пигментации, размера пор, морщин и текстуры кожи во всех группах по сравнению с более значительным улучшением в группе комбинированной терапии [Tao L., Wu J., Qian H., et al. 2015].

Биполярные радиочастотные устройства имеют все теоретические предпосылки для использования в комбинации. Так, имеются данные о сочетании с фототехнологиями, при этом проявляются свойства электрооптической синергии (ELOS) [Atiyeh B.S., Dibo S.A. 2009]. На сегодняшний день существуют также комбинации биполярного RF с вакуумом, что способствует более глубокому проникновению электрического тока в ткани [Khan M.H., Victor F., Rao B. 2010].

Наиболее широко в клинической практике применяются системы ELOS, которые используют радиочастотное излучение, интенсивный импульсный свет (IPL), диодный лазер или инфракрасный свет [Elsaie M.L., 2009; Khan M.H., Victor F., Rao B. 2010]. Также используется комбинация с 900-нм диодным лазером, при этом оптическая и радиочастотная энергии передаются одновременно через наконечник биполярного электрода [Alster R.S., Lupton J.R., 2007]. В другом устройстве ELOS используют комбинацию

инфракрасного света (700-2000 нм), радиочастотной энергии с механическим массажем [Khan M.H., Victor F., Rao B. 2010].

Комбинированные биполярные устройства RF и IPL наиболее часто применяются для омоложения кожи. В недавнем исследовании Эль-Домиати и его коллег были оценены гистологические изменения и соответствующие клинические результаты: было показано улучшение со стороны всех клинических симптомов (подтяжка кожи, улучшение качественных характеристик), гистологический анализ выявил увеличение толщины эпидермиса, уменьшение содержания эластина на 53% через 3 месяца после лечения и увеличение количества вновь синтезированных коллагеновых волокон на 28% [El-Domyati M., El-Ammawi T.S., Medhat W., 2010]. Садик и коллеги сообщили о сходных результатах: общее улучшение кожи составило 75,3%, купирование морщин составило 41,2%, общий уровень удовлетворенности пациентов оценивался как 92% через 15 недель после лечения [Sadick N.S., Alexiades-Armenakas M., Bitter P., et al., 2005].

Комбинированный 900-нм диодный лазер с RF с успехом использовался для лечения глубоких морщин и поверхностных признаков фотостарения [Doshi S.N., Alster R.S., 2005; Kulick M., 2005]. Хэймис и соавторы сообщили о заметном улучшении у 58% пациентов, получавших шесть курсов лечения в течение 3 месяцев [Hammes S., Greve B., Raulin C., 2005].

RF в комбинации с импульсным светом (технология ELOS) достаточно успешно применяется у пациентов со средне-тяжелыми акне и для коррекции рубцов постакне [Prieto V.G., Zhang P.S., Sadick N.S., 2005; Montesi G., Calvieri S., Balzani A., 2007].

Неабляционная биполярная радиочастотная терапия в комбинации с инфракрасным излучением (700-2000 нм) и механическим фактором достаточно успешно использовалась для лечения целлюлита [Sadick N.S., Mulholland R.S., 2004.]. Эти результаты были подтверждены в других

исследованиях [Alster T.S., Tanzie E.L., 2005; Khan M.H., Victor F., Rao B., 2010].

Таким образом, на сегодняшний день имеются разработанные и научно обоснованные протоколы комбинированного применения радиочастотной терапии и фототехнологий. Обзор литературы показал, что данные комбинации показывают более высокую эффективность и безопасность по сравнению с монотерапией, могут применяться по расширенным показаниям. В тоже время исследований по изучению эффективности комбинированного применения микроигольчатой фракционной RF-терапии и лазерных технологий (эрбиевый лазер, неодимовый лазер) в доступной литературе нет, что обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать комбинированное применение фракционной радиочастотной микроигольчатой терапии и фототехнологий с использованием эрбиевого или неодимового лазера у пациентов с инволютивными изменениями кожи лица с учетом молекулярно-генетических и клинических предикторов эффективности.

Задачи исследования

1. Проанализировать результаты генотипирования однонуклеотидных замен в генах: MMP12 rs2276109, MMP3 rs3025058, MMP2 rs243865, MMP1 rs1799750, VEGF rs2010963, VEGFR1 rs1870377, VEGFR2 rs2305948, GSTT POL_GF_49 в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК с помощью ПЦР и провести анализ их ассоциации с морфотипами старения.

2. В сравнительном аспекте изучить влияние комбинированного применения фракционной радиочастотной микроигольчатой терапии и фототехнологий с использованием эрбиевого или неодимового лазера на

качественные характеристики кожи по данным корнеометрии, кутометрии, профилометрии у пациентов с инволютивными изменениями кожи лица.

3. Исследовать влияние комбинированного применения радиочастотной микроигольчатой терапии и фототехнологий с использованием эрбиевого или неодимового лазера на эпидермально-дермальную структуру кожи по данным ультразвукового сканирования.

4. В сравнительном аспекте изучить влияние разработанных комбинированных методов на качество жизни пациентов с инволютивными изменениями кожи лица с учетом показателя визуальной шкалы качества жизни.

5. Оценить терапевтическую эффективность комбинированного применения радиочастотной микроигольчатой терапии и фототехнологий с использованием эрбиевого или неодимового лазера по данным непосредственных и отдаленных результатов с учетом данных шкалы VAS и GAIS.

Научная новизна

В работе впервые были выявлены ассоциации полиморфизмов шифра аллелей генов в зависимости от морфотипа старения. Среди пациентов с деформационным морфотипом с высоким шифром аллеля гена VEGFR1 было 66,7%, со средними значениями шифра аллелей генов MMP12 — 76,2%, MMP3 — 80,9%, VEGF — 71,4%, GSTT — 71,4%, пациентов с низкими значениями шифра аллелей генов MMP1 — 57,1%, MMP2 — 76,2%. Пациентов с мелкоморщинистым морфотипом с высоким шифром аллеля гена MMP2 было 86,7%, со средними значениями шифра аллелей генов MMP12 — 86,7%, MMP1 — 53,3%, GSTT — 60,0%, с низкими значениями шифра аллелей генов VEGFR2 — 93,3%, VEGFR1 — 73,3%, VEGF — 53,3%, MMP3 — 66,7% пациентов. Среди пациентов со смешанным морфотипом с высоким шифром аллелей генов GSTT было 71,4 %, VEGF — 42,9%, со

средними значениями шифра аллелей генов MMP12 — 57,1%, MMP3 — 53,6%, с низкими значениями шифра аллелей генов MMP2 — 46,4%, MMP1 — 57,1%, VEGFR1 — 75,0%, VEGFR2 — 85,7% пациентов.

В работе впервые была научно обоснована целесообразность использования комбинированного физиотерапевтического метода, включающего терапию неодимовым лазером и биполярную микроигольчатую RF-терапию у пациентов с деформационным или смешанным морфотипом старения, эрбиевого лазера в методе фракционного фототерамолиза и RF-терапию у пациентов с мелкоморщинистым или смешанным морфотипом старения. Высокая эффективность разработанных методов основывается на электрооптической синергии используемых физических факторов, которая реализуется в повышении увлажненности кожи, восстановлении эпидермально-дермального барьера, эластичности, выравнивании микрорельефа, уменьшении степени выраженности морщин.

Впервые было определено, что дифференцированное применение комбинированных методов у пациентов с различными морфотипами старения приводит к быстрому и выраженному эффекту в отношении всех симптомов инволютивных изменений кожи, что подтверждалось данными динамики шкалы VAS. Так, оптимальный эффект был достигнут у 25% пациентов в группе 1А, у 46,7% в группе 1В против 43,7% и 78,6% в группах 2А и 2В, у 33,3% пациентов группы 3А, у 50,0% пациентов группы 3В против 58,8% и 75,0% у пациентов групп 4А и 4В соответственно.

При сравнении применения неодимового лазера и комбинации с микроигольчатой RF-терапией по данным пациентов (IGA) также были выявлены преимущества комбинированных методов: в 1 группе оптимальный результат был достигнут у 22,6%, в то время как во 2 группе — 60%. Применение монотерапии эрбиевым лазером позволило достигнуть оптимального эффекта у 29,0% пациентов 3 группы, в то время как в 4 группе (комбинированная терапия) оптимальный результат был достигнут у 60,6% пациентов.

Впервые в работе была разработана и апробирована визуальная шкала качества жизни (для пациентов косметологического профиля), в соответствии с показателями ВШКЖ более значимая динамика отмечалась в группах комбинированной терапии.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Теоретическая значимость диссертационного исследования заключается в том, что результаты проведенного генетического анализа могут быть рекомендованы для определения предикторов эффективности методов коррекции инволютивных изменений кожи. Разработан и апробирован алгоритм дифференцированного применения эрбиевого и неодимового лазеров в комбинации с микроигольчатой КБ-терапией в зависимости от морфотипа старения и выявленной ассоциации шифров аллелей ММР12, ММР3, ММР2, ММР1, УБОБ, УБОЕМ, УБОБК2, ОБТТ.

Результатами исследования обоснована целесообразность комбинированного применения эрбиевого лазера и микроигольчатой ЯБ-терапии у пациентов с мелкоморщинистым или смешанным морфотипом кожи, неодимового лазера и микроигольчатой ЯБ-терапии у пациентов с деформационным или смешанным морфотипом кожи. Расширено понимание механизмов действия участвующих в реализации терапевтического эффекта физических факторов и высказано предположение, что микроигольчатая ЯБ-терапия в большей степени влияет на эпидермально-дермальную структуру кожи, способствуя повышению тургора и эластичности, эрбиевый лазер за счет активации репаративных процессов способствует реструктуризации коллагена и устранению мелких морщин, а неодимовый лазер, проникая в более глубокие слои кожи, позволяет воздействовать на коллаген, сосудистый компонент и гиперпигментацию.

В исследовании доказана высокая терапевтическая эффективность и безопасность разработанных комбинированных методов, что позволяет

рекомендовать их для применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического, косметологического и

физиотерапевтического профиля.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методологической и теоретической основой исследования послужили данные в области молекулярно-генетических исследований в дерматологии и данные об эффективности комбинированных методов, применяемых для коррекции инволютивных изменений кожи в эстетической медицине . В диссертационной работе выявлена ассоциация полиморфизма шифров аллелей ряда генов с морфотипами старения, что позволило научно обосновать дифференцированное применение комбинированных методов терапии инволютивных изменений кожи.

В диссертации был использован комплекс современных методов исследования с применением клинических индексов (VAS, GAIS), разработанной шкалы качества жизни, а также включающий специальные методы: исследование качественных характеристик кожи (эластометрия, тэваметрия, корнеометрия, дерматоскопия), ультразвуковое исследование и фотодокументирование. Использованная методология позволила с достаточной степенью объективности в сравнительном аспекте изучить эффективность разработанных комбинированных методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Для морфотипов старения характерны определенные закономерности ассоциации полиморфизмов шифров аллелей генов, что подтверждает ведущую роль генетической составляющей в формировании клинических симптомов инволютивных изменений кожи. Деформационный морфотип отличается от мелкоморщинистого по шифрам аллеей генов MMP12, MMP3, VEGF, VEGF1, VEGF2, MMP2. Смешанный морфотип сочетает в себе ассоциации полиморфизмов генов, характерные для обоих

18

морфотипов, при этом различия по сравнению с мелкоморщинистым морфотипом касаются шифра аллелей генов ММР12 и VEGF и шифра аллелей генов ММР2, VEGF1 и VEGF2 по сравнению с деформационным морфотипом, специфическим можно считать высокие значения шифра аллеля гена GSTT.

2. Комбинация неодимового лазера и биполярной микроигольчатой ЯБ-терапии показана пациентам с деформационным или смешанным морфотипом старения. Разработанный метод вызывает выраженную коррекцию инволютивных изменений, что сопровождается улучшением качественных характеристик кожи, эластичности, тургора и подтверждается данными дерматоскопии, ультразвукового сканирования и динамикой показателей дерматологических индексов и шкалы качества жизни.

3. Комбинированный метод, включающий использование эрбиевого лазера и биполярной микроигольчатой ЯР'-терапии обладает электрооптическим синергизмом и вызывает высокий терапевтический эффект у пациентов с мелкоморщинистым и смешанным морфотипами старения за счет восстановления эпидермально-дермальной структуры, повышения увлажненности и эластичности кожи. Комбинированный метод обладает профилактической направленностью, о чем свидетельствует стойкость полученного эффекта и выраженное положительное влияние на качество жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов диссертационного исследования основывается на репрезентативной выборке пациентов, корректности методов исследования, использовании апробированного научно-методического подхода в обработке, анализе (в том числе статистическом) и интерпретации полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были представлены на

IX и X Международном Форуме дерматовенерологов и косметологов

(Москва, 2016, 2017); VIII Межрегиональном форуме «Дерматовенерология и

19

косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2018); I, II, III Научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в дерматологии и косметологии» (Москва, 2017, 2018, 2019).

Апробация диссертации была проведена 24 декабря 2019 г. на заседании кафедры восстановительной медицины и медицинской реабилитации с курсами педиатрии, сестринского дела, клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации (протокол №10).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кручинская Марина Генриховна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврам М.Р., Цзао С., Танноус З., Авраам М.М. Атлас косметической дерматологии / Пер. с англ. под ред. Н.Н. Потекаева. СПб: Диалект, М.: Бинорм.- 2013.- 296 с.

2. Аленичев А.Ю. Федоров С.М., Шарыпова И.В. Комбинированное применение микроигольчатой RF-терапии и инъекций богатой тромбоцитами плазмы, активированной аутологичным тромбином, в эстетической медицине. // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. - 2016. - № 4. -С. 85-92.

3. Аленичев А.Ю., Котенко К.В., Федоров С.М., Круглова Л.С., Тищенко А.Л., Шарыпова И.В., Аст Н.А., Шматова А.А. Применение PRP-терапии в косметологии. Учебное пособие. //М.: РИО.-2016.-24с.

4. Аленичев А.Ю., Круглова Л.С., Федоров С.М., Шарыпова И.В. Оценка эффективности применения микроигольчатой RF-терапии в коррекции инволютивных изменений кожи лица и шеи. Физиотерапевт. - 2017. - №4. -С.4-13.

5. Аленичев А.Ю., Круглова Л.С., Федоров С.М., Шарыпова И.В., Аст Н.А. Комбинированное применение RF-микроигольной терапии и инъекций богатой тромбоцитами плазмы, активированной аутологичным тромбином в эстетической медицине. Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. - 2017. - Том 16. - №6. - С.320-324.

6. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука. 2008. Ч.1. 468 с.

7. Баранов В.С., Глотов О.С., Баранова Е.В. Геномика старения и предиктивная медицина. Успехи геронтол. - 2010. - Т.23. №3. С.329-335.

8. Беликов А.В., Шапошников М.В., Москалев А.А.. "Для борьбы со старением есть много путей. Итоги Третьей Международной конференции «Генетика старения и долголетия»" Acta Naturae (русскоязычная версия). -2014. - Vol. 6, No. 3 (22), pp. 6-10.

9. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. СПб.: Наука. - 2009. - 527 с.

10. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. СПб.: Издательство Н.-Л., 2009. 287 с. 22.

11. Горелик С.Г., Ильницкий А.Н., Журавлёва Я.В. Основные клинические синдромы в гериатрической практике. Научные ведомости Белгородского государственного университета.- 2011. - 22 (117). C. 100-105.

12. Губанова Е. И. Инволюционные изменения кожи нижней трети лица у женщин (клинико-функциональное исследование). Автореф. дисс. ... д.м.н. М., 2010. 29 с.

13. Жукова О.В., Круглова Л.С., Фриго Н.В. Способ эстетической коррекции инволютивных изменений кожи лица. Клиническая дерматология и венерология. - 2018.-17(2). -С. 114-117.

14. Забуга О.Г., Вайсерман А.М. Трансгенерационное наследование продолжительности жизни: теоретические предпосылки и эмпирические доказательства. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. -2016. - No. 4, pp. 19-27.

15. Иванова Е. В. Патогенетическое обоснование применения кислородно-озоновой смеси в коррекции возрастных изменений кожи. Автореф. дисс. ... к.м.н. М., 2007. - 23 с.

16. Иконникова Е.В. Комбинированное применение селективной лазеротерапии (755 нм) и фармафореза в коррекции неопухолевых меланиновых гиперпигментаций. - Диссертация канд. Мед. Наук. -Москва.-2017. - 173с.

17. Иконникова Е.В., Круглова Л.С., Шатохина Е.А., Талыбова А.М. Анализ распределения полиморфизмов генов ММР1, XRCC1, ЮБ (2), GSTT у пациентов с меланиновыми гиперпигментациями неопухолевого характера. Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. - 3:31-33.

18. Инъекционные методы в косметологии / Под ред. Б. Ашера, пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 584 с.

19. Кольтовер В.Н. Свободно-радикальная теория старения: исторический очерк. Успехи геронтол. - 2000. Вып.4. С.37-42.

20. Коновка Е. П. Применение комбинированных лазерных воздействий в восстановительной коррекции инволютивных изменений кожи лица. Дисс. ... д.м.н. М., - 2014. - 236с.

21. Круглова Л.С., Котенко К.В., Корчажкина Н.Б., Турбовская С.Н. Физиотерапия в дерматологии. - Москва. - ГЭОТАР. - 2016. -304 с.

22. Круглова Л.С., Стенько А.Г., Кручинская М.Г. Вторично-инфицированные состояния после косметологических процедур: тактика ведения пациентов. Медицинский Алфавит. Дерматология. - 2019. - N0. 7 (382), Т1.- С.100-108.

23. Крулевский В.А., Губарев Ю.Д., Горелик С.Г., Кветной И.М. Роль современной диагностики в гериатрии с позиций таргетности. Клиническая геронтология. - 2015. - 3 (2): 44-51.

24. Кручинская М.В., Брагина И.Ю., Авгумян М.А. Дифференцированное применение высокоинтенсивной лазеротерапии у пациентов с различными морфотипами старения. Кремлевская медицина. Клинический Вестник. 2018. - N0 4. - С.178-183.

25. Малыгина Н.А. О генетических аспектах старения, возрастной патологии и долголетия. Вестник Российского государственного медицинского университета. - No 6, - 2011, - С.71-75.

26. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев И.А. и др. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп. Рос. кардиол. журн. - 2009. Т.78. No. 4. С.68-73. 34.

27. Мантурова Н.Е., Брагина И.Ю. Современные возможности использования комбинированных лазерных технологий в коррекции инволютивных изменений мягких тканей лица. Кремлевская медицина. Клинический Вестник. - 2018. - No,4. - С.183-187.

28. Мехельсон В.М. Наследственное преждевременное старение человека. Клин. геронтол. -1996. No. 4. С.29-37.

29. Монахова М.А., Акимова Н.И., Кокаева З.Г. Генетические и эпигенетические механизмы старения. - Бюллетень Московского общества испытателей природы. Отдел биологический. - Vol. 123, No. 2, 2018, pp. 313.

30. Пальцев М.А., Кветной И.И. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М., ОАО Изд-во «Медицина». -2006. - 384.

31. Потекаев Н.Н., Круглова Л.С. Лазер в дерматологии и косметологии.-Москва. - «Capital Press» - 2015. 289с.

32. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кривецкий В.В., Варавина Л.Ю., Колпина Л.В., Горелик С.Г., Фесенко В.В., Кривцунов А.Н. Особенности клинического осмотра пациента пожилого и старческого возраста. Успехи геронтологии. - 2013. - 3: 79-82.

33. Родионов А.Н. Старение кожи. Дерматокосметология. Поражения кожи лица и слизистых. Диагностика, лечение и профилактика. СПб: Наука и Техника, 2011. С. 227-344.

34. Северин Ф.Ф., Скулачев В.П. Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со старением организма. Успехи геронтол. - 2009. Т.22.-No. 1. С.37-48.

35. Скулачев В.П. Попытки биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы. Биохимия. - 2007. Т.72. - No. 12. С.1700-1714.

36. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов А.В., Полякова В.О., Севастьянова Н.Н., Кветной И.М. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения. Успехи современной биологии. - 2011. - 131 (2): 115121.

37. Халявкин А.В. Генетика продолжительности жизни: Геронтология in silico: становление новой дисциплины. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний.-2007. С.52-77. 20.

38. Хаммад Е.В., Белоусова О.Н., Хмельницкий А.В., Полторацкий А.Н., Щекатуров А.А. Современные биоматериалы старения для стратификации рисков развития возраст-ассоциированных заболеваний (обзор литературы). Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2017.- Vol. 39, No. 19 (268), pp. 29-39.

39. Шептий О.В., Круглова Л.С., Жукова О.В., Эктова Т.В., Ракша Д.А., Шматова А.А. Высокоэнергетическое лазерное излучение в дерматологии и косметологии. Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - №.6. - С.39-44.

40. Юсова Ж. Ю. Высокоинтенсивные лазерные технологии в комплексной коррекции инволютивных изменений кожи. Физиотерапевт. - 2015. - №5.-С.37-42.

41. Юсова Ж.Ю. Оценка эффективности лазерной терапии и аутологичных клеток в эстетической медицине. Физиотерапевт. - 2015. - № 4. - С.60-65.

42. Юсова Ж.Ю., Баранова Е.Л., Круглова Л.С. Клиническая эффективность селективных аблятивных лазерных методов в коррекции

эстетических недостатков кожи. Физиотерапевт. - 2019. - No., 5 (137).- С.10-15.

43. Юсова Ж.Ю., Круглова Л.С. Комбинированное применение лазерных и клеточных технологий. Физиотерапевт. - 2015.- No. 4.- С.41-45.

44. Юсова Ж.Ю. Оптимизация методов коррекции инволютивных изменений кожи с использованием лазерных и клеточных технологий. Диссерт. Доктора мед наук. - Москва. - 2017. - 255с.

45. Юсова Ж.Ю. Потекаев Н.Н., Логина Н.Ю., Зубахин А.Г. Классификация инволюционных изменений кожи. // Экпериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011. - №5. - С. 3-6.

46. Юсова Ж.Ю., Кручинская М.В., Брагина И.Ю., Тарасова О.В. Ультразвуковые критерии морфотипов старения. Физиотерапевт. - 2018.-№5.- С.23-29.

47. Юсупова Л. А. Дерматокосметологический подход к коже вокруг глаз. Материалы IV междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем». - 2011.- С. 60-66.

48. Юсупова Л. А. Объемное моделирование с помощью комбинированных филлеров на основе гиалуроновой кислоты и декстраномера // Инъекционные методы в косметологии. - 2016.-No.4.-Q 1719.

49. Юсупова Л. А., Мингазетдинова Н. И. Современное состояние проблемы сухой кожи // Лечащий Врач. 2014; No.5. C. 41-46.

50. Abraham MT, Ross EV. Current concepts in nonablative radiofrequency rejuvenation of the lower face and neck. Facial Plast Surg. - 2005; 21:65-73.

51. Adrian RM. Pulsed carbon dioxide and long pulse 10-ms erbium-YAG laser resurfacing: a comparative clinical and histologic study.- J Cutan Laser Ther.-1999; 1(4):197-202.

52. Alexiades-Armenakas MR, Rosenberg D, Renton B, Dover J, et al. Blinded, randomized, quantitative grading comparison of minimally invasive, fractional radiofrequency and surgical facelift to treat skin laxity. Arch Dermatol.- 2010; 146:396-405.

53. Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. Fractional laser skin resurfacing. J Drugs Dermatol.- 2012; 11(11): 1274-87.

54. Alshami M.A. New application of the long-pulsed Nd-YAG laser as an ablative resurfacing tool for skin rejuvenation: a 7-year study. Journal of Cosmetic Dermatology.-2013; 12, 170-178.

55. Alster TS, Lupton JR. Prevention and treatment of side effects and complications of cutaneous laser resurfacing. Plast Reconstr Surg.- 2002; 109(109): 317-18.

56. Alster TS, Tanzie EL. Cellulite treatment using a novel combination radiofrequency, infrared light and mechanical tissue manipulation device. J Cosmet Laser Ther.- 2005; 7:81-5.

57. American Society of Plastic Surgeons. 2014. http://www.plasticsurgery.org/. Accessed February 28, 2019.

58. Ancona D, Katz BE. A prospective study of the improvement in periorbital wrinkles and eyebrow elevation with a novel fractional CO2 laser-the fractional eyelift. J Drug Dermatol.- 2010; 9(1): 16-21.

59. Anderson RR, Parrish JA. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation. Science.- 1983; 220(4596):524-527.

60. Atiyeh BS, Dibo SA. Nonsurgical nonablative treatment ofaging skin: radiofrequency technologies between aggressive marketing and evidence-based efficacy. Aesth Plast Surg.- 2009; 33:283-94.

61. Augustyniak A., Rotsztejn H. Nonablative radiofrequency treatment for the skin in the eye area - clinical and cutometrical analysis. Journal of Cosmetic Dermatology, 2016; 15, 427-433.

62. Avdagic N, Zaciragic A, Babic N. Nitric oxide as a potential biomarker in inflammatory bowel disease. Bosn J Basic Med Sci.-2013; 13(1): 5-9.

63. Batra RS. Ablative laser resurfacing - postoperative care. Skin Ther Lett. -2004;9(7): 6-9.

64. Belhaouari L, Bailly JY, Grolleau JL, Chavoin JP. Complications of laser facial resurfacing. Annales De Chirurgie Plastique Esthétique.- 2004;49(5):514-20.

65. Berrut G., Andrieu S., Bergma H., Cassim B., Cerreta F., Cesari M., Cha H.B., Chen L.K., Cherubini A., Forette F., Franco A., Guimaraes R., Robledo L.M., Jauregui J., Khavinson V., Lee W.J., Benetos A. Promoting access to innovation for frail old persons. The Journal of Nutrition, Health & Aging.-2013; 17 (8): 688-693.

66. Borges J, Manelaazulay M, Cuzzi T. Photoaging and the clinical utility of fractional laser. Clin Cosmet Investig Dermatol.- 2016;9:107-14.

67. Buermans H., Ariyurek Y., Van Ommen G. New methods for next generation sequencing based microRNA expression profiling. BMC Genomics. -2016; 11: 716.

68. Carruthers J, Fabi S, Weiss R. Monopolar radiofrequency for skin tightening: our experience and a review of the literature. Dermatol Surg.- 2014; 40 (Suppl 12): 168-73.

69. Chan CS, Saedi N, Mickle C, Dover JS. Combined treatment for facial rejuvenation using an optimized pulsed light source followed by a fractional nonablative laser. Lasers Surg Med.- 2013; 45(7):405-409.

70. Chan NP, Ho SG, Shek SY, Yeung CK, Chan HH. A case series of facial depigmentation associated with low fluence Q-switched 1,064 nm Nd:YAG laser for skin rejuvenation and melasma. Lasers Surg Med.- 2010;42:712-719.

71. Cheng W, Yan-hua R, Fang-gang N, et al. The content and ratio of type I and III collagen in skin differ with age and injury. Afr J Biotechnol.-2011;10(13):2524-9.

72. Clementoni MT, Lavagno R, Munavalli G. A new multi-modal fractional ablative CO2 laser for wrinkle reduction and skin resurfacing. J Cosmet Laser Ther.- 2012;14(6):244-252.

73. Cohen JL, Ross EV. Combined fractional ablative and nonablative laser resurfacing treatment: a split-face comparative study. J Drugs Dermatol.-2013;12(2):175-178.

74. Cohen JL. Perioral rejuvenation with ablative erbium resurfacing.J Drugs Dermatol.- 2015;14(11): 1363-1366.

75. Del Pino E, Rosado RH, Azuela A, Graciela Guzman M, et al. Effect of controlled volumetric tissue heating with radiofrequency on cellulite and the subcutaneous tissue of the buttocks and thighs. J Drugs Dermatol.- 2006;5:714-22.

76. DiMaria-Ghalili R.A., Sullivan-Marx E.M. Inflammation, functional status, and weight loss during recovery from cardiac surgery in older adults: a pilot study. Biol Res Nurs.-2014; 16 (3):344-352.

77. Diridollou S, Vabre V, Berson M, Vaillant L, Black D, Lagarde J.M., et al. Skin ageing: changes of physical properties of human skin in vivo. International journal of cosmetic science.- 2001;23:353-62.

78. Doshi S.N., Alster R.S. Combination radiofrequency and diode laser for treatment of facial rhytides and skin laxity. J Cosmet Laser Ther.- 2005;7:11-5.

79. Dreno B., Tan J., Kang S., Rueda M.-J., Torres Lozada V., Bettoli V., et al. How people with facial acne scars are perceived in society: an online survey. Dermatol Ther (Heidelb). -2016;6(2):207-218.

80. Duplechain J.K. Fractional CO2 resurfacing: has it replaced ablative resurfacing techniques?. Facial Plast Surg Clin North Am.- 2013;21(2): 213.

81. El-Domyati M., El-Ammawi T.S., Medhat W., Moawad O., et al. Electro-optical synergy technique. A new and effective nonablative approach to skin aging. J Clin Aesthet Dermatol.- 2010;3:22-30.

82. El-Domyati M., El-Ammawi T.S., Medhat W. Radiofrequency facial rejuvenation: evidence-based effect. J Am Acad Dermatol.- 2011;64:524-35.

83. Elsaie M.L., Choudhary S., Leiva A et al. Nonablative radiofrequency for skin rejuvenation. Dermatol Surg.- 2010; 36: 577-89.

84. Elsaie M.L.. Cutaneous remodeling and photorejuvenation using radio frequency devices. Indian J Dermatol.- 2009;54:201-5.

85. Fang L., Gold MH, Huang L. Melasma-like hyperpigmentation induced by intense pulsed light treatment in Chinese individuals.J Cosmet Laser Ther.-2014;16(6):296-302.

86. Farage M.A., Miller K.W., Zouboulis C.C., Pierard G.E., Maybach H.I. Gender differences in skin aging and the changing profile of sex hormones with age. J Steroids Horm Scientific.- 2012; 3.-109p.

87. Farid K., Zhang Y., Bachelier D., Gilson P., Teixeira A., Safar M., Blacher J. Cognitive impairment and malnutrition, predictors of all-cause mortality in hospitalized elderly subjects with cardiovascular disease. Arch Cardiovasc Dis.-2013; 106 (4):188-195.

88. Fisher G.H., Jacobson L.G., Bernstein L.J., Kim K.H., et al. Nonablative radiofrequency treatment of facial laxity. Dermatol Surg.- 2005;31: 1237-41.

89. Frijhoff J., Winyard P., Zarkovic N. Clinical Relevance of Biomarkers of Oxidative Stress. Antioxid Redox Signal.- 2015; 23 (14): 1144-1170.

90. Gilhar A., Ullmann Y., Karry R., et al. Aging of human epidermis: reversal of aging changes correlates with reversal of keratinocyte fas expression and apoptosis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.- 2004;59(5):411-5.

91. Gold M.H., Goldman M.P., Rao J.R., Carcamo A.S., et al. Treatment of wrinkles and elastosis using vacuum-assisted bipolar radiofrequency heating of the dermis. Dermatol Surg.- 2007;33:300-9.

92. Gold M.H., Sensing W., Biron J. Fractional Q-switched 1,064-nm laser for the treatment of photoaged-photodamaged skin. J Cosmet Laser Ther.-2014;16(2):69-76.

93. Goldberg D.J., Cutler K.B. Nonablative treatment of rhytids with intense pulsed light. Lasers Surg Med.- 2000;26(2): 196-200.

94. Goldberg D.J., Gazeli A., Berlin A.L.. Clinical, laboratory, and MRI analysis of cellulite treatment with a unipolar radiofrequency device. Dermatol Surg.- 2008;34:204-9.

95. Graber E.M., Tanzi E.L., Alster T.S. Side effects and complications of fractional laser photothermolysis: experience with 961 treatments. Dermatol Surg.-2008;34(3): 301-07.

96. Griffin A.C. Laser resurfacing procedures in dark-skinned patients. Aesthet Surg J.- 2005;25(6): 625-27.

97. Grunewald S., Bodendorf M., Illes M., Kendler M., Simon J.C., Paasch U. In vivo wound healing and dermal matrix remodelling in response to fractional CO 2 laser intervention: clinic pathological correlation in non-facial skin. Int J Hyperthermia.- 2011;27(8): 811-18.

98. Hammes S., Greve B., Raulin C. Electro-optical energy (ELOS) technology for nonablative skin rejuvenation: a preliminary prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2005;7:87-92.

99. Hantash B., Bedi V., Sudireddy V., Struck S., Herron G., Chan K. Laser-induced transepidermal elimination of dermal content by fractional photothermolysis. J Biomed Opt.- 2006;11(11): 312-20.

100. Hantash B.M., Bedi V.P., Chan K.F., Zachary C.B. Ex vivo histological characterization of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007;39(2):87-95.

101. Heng J.K., Aw D.C., Tan K.B. Solar elastosis in its papular form: uncommon, mistakable. Case Rep Dermatol.- 2014;6(1):124-8.

102. Hruza G., Taub A.F., Collier S.L., Mulholland S.R. Skin rejuvenationand wrinkle reduction using a fractional radiofrequency system. J Drugs Dermatol.-2009; 8:259-65.

103. Jaffary F., Nilforoushzadeh M.A. Zarkoob H. Patient satisfaction and efficacy of accent radiofrequency for facial skin wrinkle reduction. J Res Med Sci. 2013;18:970-975.

104. Jahan H., Choudhary M. Glycation, carbonyl stress and AGEs inhibitors: a patent review. Expert Opin Ther Pat.-2015.- 25 (11): 1267-1284.

105. Kahn D.M., Shaw R.B. Overview of current thoughts on facial volume and aging. Facial Plast Surg.- 2010;26(5):350-5.

106. Karsai S., Czarnecka A., Junger M., Raulin C. Ablative fractional lasers (CO2) and Er:YAG): a randomized controlled double-blind split-face trial of the treatment of peri-orbital rhytides. Lasers Surg Med.- 2010; 42(2): 160-7.

107. Kaufmann R., Hartmann A., Hibst R. Cutting and skin-ablative properties of pulsed midinfrared laser surgery. J Dermatol Surg Onco.-l 1994; 20(2): 112-8.

108. Kaufmann R., Hibst R. Pulsed Erbium:YAG laser ablation in cutaneous surgery. Lasers Surg Med.- 1996; 19(3):324-30.

109. Kauvar A.N.B., Geronemus R.G. Histology of laser resurfacing [Review]. Dermatol Clin.- 1997;15(3): 459-67

110. Kearney C., Brew D. Single-session combination treatment with intense pulsed light and nonablative fractional photothermolysis: a split-face study. Dermatol Surg.- 2012;38 (7, pt 1):1002-1009.

111. Kee-Hsin Chen R.N., Ka-Wai Tam, I-fan Chen, Shihping Kevin Huang, Pei-Chuan Tzeng, Hsian-Jenn Wang. A systematic review of comparative studies of CO2anderbium:YAG lasers in resurfacing facial rhytides (wrinkles). Journal of Cosmetic and Laser Therapy.-2017. DOI: 10.1080/14764172.2017.1288261

112. Khan M.H., Victor F., Rao B., Sadic N. Treatment of cellulite. Part II. Advances and controversies. J Am Acad Dermatol.- 2010;62:373-84.

113. Khatri K.A., Mahoney D. Hakam L. High-fluence fractional treatment of photodamaged facial skin using a 2940 nm erbium:yttrium-aluminum-garnet laser. J Cosmet Laser Ther.- 2012;14(6):260-266.

114. Khatri K.A., Ross V., Grevelink J.M., 1999; Newman J.B., Lord J.L., Ash K., McDaniel D.H. Variable pulse erbium: YAG laser skin resurfacing of perioral rhytides and side-by-side comparison with carbon dioxide laser. Lasers Surg Med.-2000; 26(2):208-14.

115. Khatri K.A., Ross V., Grevelink J.M., Magro C.M., Anderson R.R. Comparison of erbium:YAG and carbon dioxide lasers in resurfacing of facial rhytides. Arch Dermatol.- 1999; 135(4):391-7.

116. Kim J.E., Chang S.E., Yeo U.C., Haw S., Kim I.H. Histopathological study of the treatment of melasma lesions using a low- fluence Q-switched 1064-nm neodymium:yttrium-aluminium- garnet laser. Clin Exp Dermatol.- 2013;38:167-171.

117. Kim J.E., Won C.H., Bak H., Kositratna G., Manstein D., Dotto G.P., Chang S.E. Gene profiling analysis of the early effects of ablative fractional carbon dioxide laser treatment on human skin. Dermatol Surg. -2013;39(7): 1033-43.

118. Kim J.H., Kim D.H., Kim J.H., Lee S.G., Kim H.S., Park H.C., et al. Recovery of pigmentation following selective photothermolysis QS Nd:YAG Laser Treatment-Induced Hypopigmentation.- 2015;Vol. 27, No. 6;14:277- 285.

119. Klassen A.F., Cano S.J., Scott A., Snell L., Pusic A.L.. Measuring patient-reported outcomes in facial aesthetic patients: development of the FACE-Q. Facial Plast Surg.- 2010 Aug; 26(4):303-9.

120. Klassen A.F., Cano SJ, Scott AM, Pusic A.L.. Measuring Outcomes That Matter to Face-Lift Patients: Development and Validation of FACE-Q Appearance Appraisal Scales and Adverse Effects Checklist for the Lower Face and Neck. Plast Reconstr Surg. - 2014; 133(1):21-30.

121. Kosowski T.R., McCarthy C., Reavey P.L., Scott A.M., Wilkins E.G., Cano S.J., Klassen A.F., Carr N., Cordeiro P.G., Pusic A.L.. A systematic review of patient reported outcome measures after facial cosmetic surgery and/or nonsurgical facial rejuvenation. Plast Reconstr Surg. - 2009 Jun;123(6): 181927.

122. Kostyuk V., Potapovich A., Albuhaydar A.R., et al. Natural substances for prevention of skin photoaging: screening systems in the development of sunscreen and rejuvenation cosmetics. Rejuvenation Res.- 2018;21(2):91-101.

123. Kulick M. Evaluation of a combined laser-radio frequency device(Polaris WR) for the nonablative treatment of facial wrinkles. J Cosmet Laser Ther. -2005;7:87-92.

124. Laron Z. Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) shorten of prolong longevity? Mech. Ageing Dev. - 2005.;V.126. №2. P.305-307.

125. Laubach H., Chan H.H., Rius F., Anderson R.R., Manstein D. Effects of skin temperature on lesion size in fractional photothermolysis. Lasers Surg Med.-2007;39(1): 14-18.

126. Laubach H.J., Tannous Z., Anderson R.R., Manstein D. Skin responses to fractional photothermolysis. Lasers Surg Med.- 2006;38(2): 142-49.

127. Luebberding S, Alexiades-Armenakas MR. Fractional, nonablative Q-switched 1,064-nm neodymium YAG laser to rejuvenate photoaged skin: a pilot case series.J Drugs Dermatol.- 2012;11 (11):1300-1304.

128. Maiman TH. Stimulated optical radiation in ruby. Nature. - 1960; 187(187): 134-36.

129. Manstein D., Herron G.S., Sink R.K., Tanner H., Anderson R.R. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. - Lasers Surg Med. 2004;34(5):426-438.

130. Martin D., Grocott M. Oxygen therapy in critical illness: precise control of arterial oxygenation and permissive hypoxemia. Crit Care Med.-2013; 41 (2): 423432.

131. McCarty M. Serum bilirubin may serve as a marker for increased heme oxygenase activity and inducibility in tissues a rationale for the versatile health protection associated with elevated plasma bilirubin. Med Hypotheses. -2013. - 81 (4):607-610.

132. McDaniel D.H., Lord J., Ash K., Newman J. Combined CO2/erbium:YAG laser resurfacing of peri-oral rhytides and side-by-side comparison with carbon dioxide laser alone. Dermatol Surg. - 1999; 25(4):285-93.

133. Montesi G., Calvieri S., Balzani A., Gold M.H. Bipolar radiofrequency in the treatment of dermatologic imperfections: clinic pathological and immunohistochemical aspects. J Drugs Dermatol. - 2007;6:890-6.

134. Morley J. Cognition and nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care.-2014; 17 (1): 1-4.

135. Nelson A.A., Bevnet D., Lask G.P. A novel non-invasive radiofrequency dermal heating device for skin tightening of the face and neck. J Cosmet Laser Ther.- 2015;17:307-312.

136. Panchapakesan V., Klassen A.F., Cano S.J., Scott A.M., Pusic A.L. Development and Psychometric Evaluation of the FACE-Q Aging Appraisal Scale and Patient-Perceived Age Visual Analog Scale. Aesthet Surg J. - 2013; 33(8):1099-109.

137. Panwar P., Lamour G., Mackenzie N.C., Yang H., Ko F., Li H., et al. Changes in Structural-Mechanical Properties and Degradability of Collagen during Aging-associated Modifications. The Journal of biological chemistry. -2015;290:23291-306.

138. Pashkovskiy P., Ryazansky S. Biogenesis, evolution, and functions of plant microRNAs. Genetics. - 2013; 13 (5): 1156-1159.

139. Patil U.A., Ld D. Overview of lasers. Indian J Plast Surg. - 2008;41 (Suppl): S.101-113.

140. Peterson J.D., Palm M.D., Kiripolsky M.G., Guiha I.C., et al.Evaluation of the effect of fractional laser with radiofrequency and fractionated radiofrequency on the improvement of acne scars. Dermatol Surg. - 2011;37:1260-7.

141. Prignano F., Ricceri F., Bonan P., Cannarozzo G., Campolmi P. Induction of apoptosis by fractional CO2 laser treatment. J Cosmet Laser Ther. - 2012;14(6): 267-71.

142. Pritzker R.N., Hamilton H.K., Dover J.S.. Comparison of different technologies for noninvasive skin tightening. J Cosmet Dermatol. - 2014; 13: 31523.

143. Pusic A.L., Klassen A.F., Scott A.M., Cano S.J.: Development and Psychometric Evaluation of the FACEQ Satisfaction with Appearance Scale: A New Patient-Reported Outcome Instrument for Facial Aesthetics Patients. Clin Plastic Surg.- 2013; 40(2):249-260.

144. Pustavoitau A., Barodka V., Sharpless N., Torrice C. Role of senescence marker p16 INK4a measured in peripheral blood T-lymphocytes in predicting length of hospital stay after coronary artery bypass surgery in older adults. Experimental Gerontology. - 2016; 74: 29-36.

145. Rhie J.W., Shim J.S., Choi W.S.. A pilot study of skin resurfacing using the 2,790-nm erbium:YSGG laser system. Arch Plast Surg.- 2015;42(1):52-58.

146. Riggs K., Keller M., Humphreys T.R. Ablative laser resurfacing: high-energy pulsed carbon dioxide and erbium:yttrium-aluminum-garnet. Clin Dermatol.- 2007; 25(5):462-73.

147. Ross E.V., Miller C., Meehan K., Pac, McKinlay J., Sajben P., Trafeli J.P., et al. One-pass CO2 versus multiple-pass Er:YAG laser resurfacing in the treatment of rhytides: a comparison side by-side study of pulsed CO2 and Er:YAG lasers. Dermatol Surg. - 2001; 27(8):709-15.

148. Ruiz-Esparza J. Nonablative radiofrequency for facial and neckrejuvenation. A faster, safer and less painful procedure based on concentrating the heat in key areas; the thermalift concept. J Comset Dermatol. - 2005;5:68-75.

149. Ryu H.J., Kim J. A case of mottled hypopigmentation after low-fluence 1,064-nm Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser therapy. J Cosmet Laser Ther. - 2013; 15:290-292.

150. Sadick N.S., Alexiades-Armenakas M., Bitter P., Hruza G., et al. Enhanced full-face skin rejuvenation using synchronous intense pulsed optical and conducted

bipolar radiofrequency energy (ELOS): introducing selective radiophotothermolysis. J Drugs Dermatol.- 2005;4:181-6.

151. Sadick N.S., Mulholland R.S. A prospective clinical study to evaluate the efficacy and safety of cellulite treatment using the combination of optical and RF energies for subcutaneous tissue heating. J Cosmet Laser Ther.- 2004; 6:187-90.

152. Sadick N.S., Weiss R., Kilmer S., Bitter P. Photorejuvenation with intense pulsed light: results of a multi-center study. J Drugs Dermatol.- 2004;3 (1):41-49.

153. Sattler E.C.E., Poloczek K., Kästle R., Welzel J. Confocal laser scanning microscopy and optical coherence tomography for the evaluation of the kinetics and quantification of wound healing after fractional laser therapy. J Am Acad Dermatol. - 2013;69(4): 165-73.

154. Shin M.K., Kim M.J., Baek J.H., Yoo M.A., Koh J.S., Lee S.J., Mh L. Analysis of the temporal change in biophysical parameters after fractional laser treatments using reflectance confocal microscopy. Skin Res Technol. - 2013;19(1): e515-e520.

155. Shumaker P.R., Kwan J.M., Badiavas E.V., Waibel J., Davis S., Uebelhoer N.S. Rapid healing of scar-associated chronic wounds after ablative fractional resurfacing.- Arch Dermatol. 2012;148 (11):1289-93.

156. Sim J.H., Park Y.L., Lee J.S., Lee S.Y., Choi W.B., Kim H.J., et al. Treatment of melasma by low-fluence 1064 nm Q-switched Nd:YAG laser. J Dermatolog Treat.- 2014;25:212-217.

157. Situm M., Buljan M., Cavka V., Bulat V., Krolo I., Mihic L.L. Skin changes in the elderly people — how strong is the influence of the UV radiation on skin aging? Coll Antropol. - 2010;34 Suppl 2:9-13.

158. Song H.S., Park J.Y., Kim S.J., Kang H.Y. In vivo time-sequential histological study focused on melanocytes: suggestion of golden time for intervention to prevent post-laser pigmentary changes. J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2016;30(2):306-310.

159. Sukal S.A., Geronemus RG. Thermage: the nonablative radiofrequency for rejuvenation. Clin Dermatol. - 2008;26:602-7.

160. Tang R., Samouillan V, Dandurand J, et al. Identification of ageing biomarkers in human dermis biopsies by thermal analysis (DSC) combined with Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR/ ATR). Skin Res Technol.- 2017; 23:573-580.

161. Tao L., Wu J., Qian H., et al. Intense pulsed light, near infrared pulsed light, and fractional laser combination therapy for skin rejuvenation in Asian subjects: a prospective multi-center study in China. Lasers Med Sci.- 2015;30(7):1977-1983.

162. The Comparative Biology of Aging / Ed. by Wolf N.S.. NY: Springer, 2010.- 377 p.

163. Thirumoorthy N., Shyam Sunder A., Manisenthil Kumar K. A review of metallothionein isoforms and their role in pathophysiology. World J Surg Oncol.-2011; 9: 54-62.

164. Tierney E.P., Hanke C.W. Fractionated carbon dioxide laser treatment of photoaging: prospective study in 45 patients and review of the literature. Dermatol Surg. -2011;37(9): 1279-1290.

165. Triana L., Cuadros S.C., Triana C., Barbato C., Zambrano M. Laser resurfacing for Latin skins: the experience with 665 cases. Aesthetic Plast Surg.-2015;39(4):582-588.

166. Truswell W.H. 4th. Aging changes of the periorbita, cheeks, and midface. Facial Plast Surg.- 2013;29(1):3-12.

167. Tsai M.T., Yang C.H., Shen S.C., Lee Y.J., Chang F.Y., Feng C. Monitoring of wound healing process of human skin after fractional laser treatments with optical coherence tomography. Biomed Opt Exp.- 2013;4(11): 2362-75.

168. Vachiramon V., Sirithanabadeekul P., Sahawatwong S. Low-fluence Q-switched Nd: YAG 1064-nm laser and intense pulsed light for the treatment of melasma.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(7): 1339-1346.

169. Villaret A., Ipinazar C., Satar T., et al. Raman characterization of human skin aging. Skin Res Technol.- 2018;00:1-7. https://doi.org/10.1111/srt.12643.

170. Walgrave S.E., Kist D.A., Noyaner-Turley A., Zelickson B.D. Minimally ablative resurfacing with the confluent 2,790 nm erbium:YSGG laser: a pilot study on safety and efficacy. Lasers Surg Med.- 2012; 44(2): 103-111.

171. Wattanakrai P., Mornchan R., Eimpunth S. Low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet (1,064 nm) laser for the treatment of facial melasma in Asians. Dermatol Surg.- 2010;36:76-87.

172. Weiss R.A., Weiss M.A., Munavalli G., Beasly K.L. Monopolar radiofrequency facial tightening: a retrospective analysis of efficacy and safety in over 60 treatments. J Drugs Dermatol.- 2006;5:707-12.

173. Willey A., Kilmer S., Newman J. Elastometry and clinical results after bipolar radiofrequency treatment of skin. Dermatol Surg.- 2010;36:877-84.

174. Wu D.C., Friedmann D.P., Fabi S.G., et al. Comparison of intense pulsed light with 1,927-nm fractionated thulium fiber laser for the rejuvenation of the chest. Dermatol Surg.- 2014;40:129-133.

175. Xu X.G., Luo Y.J., Wu Y., Chen J.Z., Xu T.H., et al. Immunohistological Evaluation of skin responses after treatment using a fractional ultrapulse carbon dioxide laser on back skin. Dermatol Surg.- 2011;37(8): 1141-49.

176. Xue J., Ray R., Singer D., Böhme D. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) specifically recognizes methylglyoxal-derived AGEs. Biochemistry.-2014; 53 (20): 3327-3335.

177. Yates B., Que S.K., D'Souza L., Suchecki J., Finch J.J. Laser treatment of periocular skin conditions. Clin Dermatol. - 2015;33(2): 197-206.

178. You H.J., Kim D.W., Yoon E.S., Park S.H. Comparison of four different lasers for acne scars: Resurfacing and fractional lasers. J Plast Reconstr Aesthet Surg.- 2016;69(4):e87-e95.

179. Yun W.J., Lee S.M., Han J.S., et al. A prospective, split-face, randomized study of the efficacy and safety of a novel fractionated intense pulsed light treatment for melasma in Asians.J Cosmet Laser Ther.- 2015;17(5):259-266.

180. Yun W.J., Moon H.R., Lee M.W., Choi J.H., Chang S.E. Combination treatment of low-fluence 1,064-nm Q-switched Nd: YAG laser with novel intense pulse light in Korean melasma patients: a prospective, randomized, controlled trial. Dermatol Surg. 2014; 40(8):842-850.

181. Zegarska B., Pietkun K., Giemza-Kucharska P., et al. Changes of Langerhans cells during skin ageing. Postepy Dermatol Alergol 2017;34(3):260-7.