Комбинированное влияние глицина и гесперидина на системную гемодинамику и мозговой кровоток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Крикова, Анна Вячеславовна

• Крикова, Анна Вячеславовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Крикова, Анна Вячеславовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.;.

1.1. Регуляция сердечной деятельности.

1.2. Механизмы регуляции мозгового кровообращения.

1.3. Краткая фармакологическая характеристика нейромедиаторной кислоты - глицина и флавоноида - гесперидина.

1.3.1. Глицин.

1.3.2. Гесперидин.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методика регистрации параметров системной гемодинамики с помощью компьютерной программы «Bioshell.3.00» и наркотизированных животных.

2.2. Методика создания модели инсульта с использованием внутрикаротидного введения аутотромбов на бодрствующих и наркотизированных животных.

2.3. Методика создания модели гипотонии на бодрствующих и наркотизированных животных.

2.4. Методика регистрации объемной скорости мозгового кровотока с помощью водородного клиренса на наркотизированных животных.

2.5. Методика создания гипоксии мозга.

2.5.1. Циркуляторная гипоксия.

2.5.2. Гипоксия с гиперкапнией.

2.5.3. Гипобарическая гипоксия.

2.6. Методика «Открытое поле».

2.7. Антиоксидантная активность.

2.7.1. Методика определения ТБК - активных продуктов в сыворотке крови.

2.7.2. Методика определения спонтанного гемолиза по Ягеру.

2.8. Микроморфологические методы исследования головного мозга.

2.9. Условия экспериментальных исследований.

Глава 3. Скрининг субстанций на сердечно-сосудистую систему.

3.1. Изучение острой токсичности субстанций.

3.2. Изучение влияния субстанций на гемодинамические параметры.

Глава 4. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на функции центральной нервной системы и выживаемость крыс при гипоксии.

4.1. Определение влияния смеси субстанций глицина и гесперидина на двигательную активность крыс методом «Открытого поля».

4.2. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на устойчивость животных к гипоксии.

4.3. Влияние субстанции глицин и гесперидин на перекисное окисление липидов.

Глава 5. Влияние субстанции глицин и гесперидин на центральную гемодинамику и мозговой кровоток у бодрствующих и наркотизированных животных в условиях экспериментальной нормы.

5.1.Влияние субстанции глицин и гесперидин на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

5.2. Влияние субстанции глицин и гесперидин на скорость мозгового кровотока.

Глава 6. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на сердечно-сосудистую систему в условиях экспериментальной нормы и патологии.

6.1. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на центральную гемодинамику.

6.1.1. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на центральную гемодинамику бодрствующих нормотензивных животных.

6.1.2. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на центральную гемодинамику бодрствующих животных с моделью гипотонии.

6.1.3. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на скорость мозгового кровотока на наркотизированных животных с моделью гипотонии.

6.1.4. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на центральную гемодинамику бодрствующих животных с моделированным ишемическим инсультом.

6.1.5. Влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на скорость мозгового кровотока на наркотизированных животных с моделированным ишемическим инсультом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное влияние глицина и гесперидина на системную гемодинамику и мозговой кровоток»

Несмотря на наметившуюся в последние годы тенденцию к снижению показателей заболеваемости и смертности от сердечно - сосудистых заболеваний, они по-прежнему занимают первое место среди причин инвали-дизации и гибели человека [3 ,61,84, 87]. Высокий уровень заболеваемости и летальности от болезней сердечно-сосудистой системы в значительной степени определяется широкой распространенностью различных форм патологии. Около половины страдающих этими болезнями становятся инвалидами в трудоспособном возрасте [63,61]. Постоянно увеличивается заболеваемость и смертность от них среди молодого населения (до 35 лет). К числу основных факторов, определяющих высокий уровень заболеваемости сердечнососудистой патологией относят повторные затяжные стрессорные эпизоды с эмоционально-негативной «окраской», хроническую гиподинамию, интоксикацию алкоголем, курение, потребление избытка чая, кофе и других «бытовых допингов», некачественное, несбалансированное питание и переедание, избыточный вес и многие другие.

Среди разнообразия клинических форм сердечно-сосудистой патологии высок удельный вес нарушений мозгового кровообращения, которые являются частой причиной неврологических расстройств.

В частности нарушения деятельности сердца играют ведущую роль в патогенезе острых нарушений кровообращения [2,42]. Изменения деятельности работы сердца занимают ведущую роль в патогенезе течения и проявления острых нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь полемического инсульта.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что борьба с болезнями сердечно-сосудистой системы является одной из важнейших не только медико-биологических, но и социальных задач человечества.

Арсенал лекарственных средств, используемых в лечение сердечно -сосудистой патологии достаточно богат. Он постоянно пополняется все новыми препаратами. Однако область их рекомендованного применения зачастую ограничивается произвольными рамками экспериментальных и клинических исследований. Важно отметить недостаток информации о сочетанном применении новых лекарственных средств в терапевтических схемах лечения.

Цель; Изучить комбинированное влияние глицина и гесперидина на системную гемодинамику и мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Для реализации поставленной цели мы сочли целесообразным решение следующих задач:

1. Определить острую токсичность смеси субстанций глицина и гесперидина и выявить в их ряду наиболее вазоактивную.

2. Изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина, индивидуальных веществ сравнения глицина и гесперидина на показатели ЦНС.

3. Изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на интенсивность спонтанного гемолиза эритроцитов и изменения уровня накопления ТБК-активных продуктов в сыворотке крови крыс.

4. Сравнительно изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина, индивидуальных веществ сравнения глицина и гесперидина на сис1емн>ю гемодинамику бодрствующих нормотензивных животных.

5. Изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина на скорость мозгового кровотока у наркотизированных нормотензивных животных в сравнении с активностью индивидуальных веществ - глицином и юсисрн-дином.

6. Сравнительно изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина, индивидуальной субстанции глицина и гесперидина на основные показатели сократимости миокарда у бодрствующих нормотензивных живошых, с экспериментальной моделью гипотонии и моделированном ишемиче-ском инсульте.

7. Изучить влияние смеси субстанций глицина и гесперидина в сравнении с чистым глицином и гесперидином на скорость мозгового кровотока у наркотизированных животных с экспериментальной моделью гипотонии и моделированном ишемическом инсульте.

Научная новизна работы. В результате экспериментальных исследований впервые выявлены гипертензивные свойства субстанции глицин и гес-перидин у наркотизированных и бодрствующих животных. Впервые доказано, что субстанция глицин и гесперидин и составляющие ее индивидуальные вещества:

-повышают двигательную активность животных в методе «открытое поле»;

-повышают устойчивость животных к циркуляторной, гипобарической и гиперкапнической гипоксии;

-обладают высокой антиоксидантной активностью.

Субстанция глицин и гесперидин снижает мозговой кровоток у наркотизированных нормотензивных животных, с экспериментальным ишемиче-ским инсультом и крыс-гипотоников.

С помощью компьютерной программы «Bioshell 3.0» установлено, что субстанция глицин и гесперидин снижает показатели контрактильного индекса Верагута у нормотензивных бодрствующих крыс. У бодрствующих крыс с моделированной гипотонией под влиянием субстанции глицин и гесперидин показатели контрактильного индекса Верагута также снижались. У бодрствующих крыс с экспериментальным ишемическим инсультом показатели контрактильного индекса Верагута увеличивались.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволяют экспериментально обосновать совместное применение глицина и гесперидина (1:1) в сравнении с чистой субстанцией глицина и гесперидина на устойчивость животных к кислородному голоданию, на состояние системной и центральной гемодинамики в условиях нормы и при патологических состояниях. Экспериментальные данные могут являться одним из показаний при сочетанном применении данных лекарственных веществ при артериальных гипотониях или служить основой для дальнейшего, более углубленного изучения субстанции глицин и гесперидин.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты изучения комбинированного влияния глицина и гесперидина используются в научно-практической работе врачей ЦГБ и поликлиники №1г. Пятигорска, в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии, на что получены акты о внедрении.

Положения, выносимые на защиту.

1. Смесь субстанций глицина и гесперидина относится к практически нетоксичным веществам, обладает выраженным гипертензивным эффектом.

2. Смесь субстанций глицина и гесперидина и составляющие комбинацию индивидуальные вещества - глицин и гесперидин повышают выживаемость животных при гипоксии циркуляторной, гипобарической и гипоксии с гиперкапнией.

3. Совместное применение субстанций глицина и гесперидина и составляющие комбинацию индивидуальные вещества - глицин и гесперидин обладают выраженной антиоксидантной активностью.

4. Комбинирование глицина и гесперидина снижает скорость мозговою кровотока у наркотизированных нормотензивных животных, с моделированной гипотонией и экспериментальном ишемическом инсульте.

5. Смесь субстанций глицина и гесперидина и составляющие комбинацию индивидуальные вещества оказывают различное влияние на показатели сократимости миокарда у нормотензивных бодрствующих животных, с моделированной гипотонией и экспериментальном ишемическом инсульте.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 55, 56 и 57 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2000, 2001, 2002), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирован 68 таблицами и 17 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, собственных результатов исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 151 источник.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Крикова, Анна Вячеславовна

Выводы:

1. Изучена острая токсичность смеси субстанций глицина и гесперидина и установлено, что комбинированная субстанция относится к практически нетоксичным средствам.

2. Установлено, что смесь субстанций глицина и гесперидина обладает выраженным антигипоксическим действием, превосходящим эффект входящих в состав индивидуальных глицина и гесперидина.

3. Доказано, что совместное использование глицина и гесперидина манифестно проявляет антиоксидантную активность in vivo.

4. Показано, что смесь субстанций глицина и гесперидина оказывает гипер-тензивный эффект у бодрствующих нормотензивных, гипотензивных и у животных с моделированным ишемическим инсультом.

5. Доказано, что смесь глицина и гесперидина снижает сократимость миокарда у бодрствующих нормотензивных животных и животных с моделированной гипотонией.

6. Подтверждено, что комбинирование глицина с гесперидином у животных с моделью ишемического инсульта повышает сократимость миокарда.

7. Установлено экспериментально, что совместное использование глицина и гесперидина снижает скорость мозгового кровотока у нормотензивных животных, крыс с экспериментальной гипотонией и у животных с моделированным ишемическим инсультом.

Заключение

Несмотря на определенные успехи практической медицины в борьбе с возникновением и последствиями нарушений системной и центральной гемодинамики, фармакологическая коррекция кровообращения остается одной из самых актуальных проблем медицины. Арсенал вазоактивных средств, способных восстанавливать нарушенный кровоток и повышать устойчивость нервной ткани к гипоксии, ограничен.

Целью данной работы явилось изучение комбинированного влияния глицина и гесперидина (1:1) на системную гемодинамику и.мозговой кровоток в сравнении с глицином и гесперидином.

На первом этапе (глава 3) определяли острую токсичность изучаемых субстанций и исследовали влияние предложенных веществ на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

Проведенные исследования позволили сделать вывод, что смеси субстанций глицина и гесперидина, рутина и аспарагиновой кислоты, гесперидина и аспарагиновой кислоты при внутрибрюшинном введении в дозе более 3000 мг/кг по классификации Сидорова К.К. отнесены к 5 классу токсичности и являются практически нетоксичными веществами. При пероральном введении данные комбинированные субстанции относятся по табуляции опасности к 3 классу и являются веществами малоопасными.

В ходе фармакологического изучения трех предоставленных субстанций выявлено, что смесь субстанций рутина и аспарагиновой кислоты оказывает мягкий гипотензивный эффект, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС), смесь субстанций гесперидина и аспарагиновой кислоты не влияет на САД и ЧСС, смесь субстанций глицина и гесперидина оказывает гипертензивный эффект на наркотизированных нормотензивных белых беспородных крысах.

В результате фармакологического изучения трех комбинированных субстанций были выявлены две, которые оказывают выраженный эффект на сердечно - сосудистую систему.

При исследовании (глава 4) поведенческих реакций по методу ОП под влиянием смеси субстанций Г+Г в дозе 20 мг/кг количество пройденных секторов достоверно увеличивалось относительно гесперидина в дозе 10 мг/кг, количество стоек достоверно повышалось относительно физиологического раствора, глицина и гесперидина в дозе 10 мг/кг, число умываний снижалось относительно физиологического раствора. Дефекации при применении Г+Г отсутствовали. Время нахождения животного в центре арены снижалось относительно физиологического раствора. В дозе 100 мг/кг достоверно увеличилось количество пройденных секторов относительно гесперидина и глицина в дозе 50 мг/кг, число исследованных окошек увеличилось относительно глицина в дозе 50 мг/кг. Под влиянием субстанции Г+Г в дозе 200 мг/кг достоверно увеличилось количество пройденных секторов относительно глицина в дозе 100 мг/кг. Проведенный эксперимент показал наличие возбуждающего влияния на ЦНС под действием субстанции глицин и гесперидин.

При моделировании гипоксических состояний ярко проявилось наличие антигипоксического эффекта у исследуемой субстанции Г+Г. При цирку-ляторной гипоксии в дозе 20 мг/кг через 24 - 48 часов после перевязки сонных артерий выживаемость животных составила 83%, через 72 часа-67%. 50% животных выжило под влиянием чистой субстанции глицина и гесперидина в дозе 10 мг/кг. В контрольных опытах 17% животных выжило. Выживаемость животных под влиянием субстанции Г+Г в дозе 100 и 200 мг/кг через 72 часа составила 33%.

При гипоксии с гиперкапнией наблюдается достоверное увеличение жизни в группах животных, получавших субстанцию глицин и гесперидин в дозах 20, 100 и 200 мг/кг. Эти значения являются достоверно значимыми (р<0,05) по отношению к физиологическому раствору. Под влиянием субстанции в дозе 20 мг/кг наблюдается достоверное увеличение времени продолжительности жизни и по отношению к веществам сравнения - глицину и гесперидину.

При моделировании гипобарической гипоксии у животных, получивших субстанцию глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг время выживаемости, увеличилось по отношению к контролю на достоверно значимую величину -200%, относительно глицина (10 мг/кг) в среднем на 130%, гесперидина (10 мг/кг) на 55%.

В свою очередь, действие субстанции глицина и гесперидина в дозе 100 мг/кг проявилось в достоверном увеличении времени выживаемости животных в аналогичных условиях по отношению к контролю в среднем на 155%, относительно глицина (50 мг/кг) время жизни увеличивается на 40%, гесперидина (50 мг/кг) на 1%.

Увеличивается время выживаемости животных в условиях гипобарической гипоксии, получавших субстанцию глицин и гесперидин в дозе 200 мг/кг, относительно контроля на 175%, относительно глицина (100 мг/кг) на 90%.

Таким образом, антигипоксическое действие субстанции глицина и гесперидина в дозах 20, 100 и 200 мг/кг, в условиях гипобарической гипоксии, проявляется наиболее ярко, по отношению к контролю. Разница в продолжительности жизни субстанции глицина и гесперидина относительно глицина и гесперидина наиболее значимо проявилась в дозе 20 мг/кг. Увеличение времени выживаемости животных под влиянием субстанции глицин и гесперидин в дозе 20 мг/кг при гипобарической гипоксии свидетельствует о значительно выраженном антигипоксическом действии исследуемой субстанции.

По современным представлениям в патогенезе повреждений органов ключевым звеном является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), поэтому следующим этапом работы изучили антиоксидантную активность Г+Г. Под влиянием субстанции Г+Г в дозе 20 мг/кг наблюдали достоверное снижение ТБК-активных продуктов относительно физиологического раствора, гесперидина и глицина в дозе 10 мг/кг, в дозе 100 мг/кг относительно физиологического раствора и глицина в дозе 50 мг/кг, в дозе 200 мг/кг относительно физиологического раствора.

В дальнейшем при оценке антиокеидантной активности с использованием методику спонтанного гемолиза эритроцитов по Ягеру, наблюдали снижение внеэритроцитарного гемоглобина под влиянием субстанции Г+Г в дозе 20 мг/кг относительно глицина и гесперидина в дозе 10 мг/кг. Г+Г дозе 100 мг/кг относительно физиологического раствора, 200 мг/кг относительно физиологического раствора и гесперидина в дозе 100 мг/кг.

Дозозависимое изучение субстанции Г+Г на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений нормотензивных бодрствующих животных позволили сделать вывод, что во всех изучаемых дозах субстанции Г+Г происходило повышение АД относительно начала эксперимента в течение всего периода регистрации гемодинамических параметров. Достоверно значимых различий между исследуемыми дозировками не было выявлено, тем не менее, в дозе 20 мг чГ наблюдалось максимальное повышение АД в среднем на 14% относите' чо субстанции в дозе 100 мг/кг, в дозе 200 мг/кг на 10%.

Брадикардический эффект при однократном введении субстанции в дозе 20 мг/кг наблюдался в течение всего опыта относительно комбинированной субстанции Г+Г в дозе 100 и 200 мг/кг.

Достоверно ЧСС под влиянием субстанции глицин и гесперидин в дозе 20 мг/кг снижалась относительно исходных данных, снижение ЧСС происходило относительно влияния субстанции в дозе 200 мг/кг и 100 мг/кг.

Исследование влияния субстанции Г+Г в дозе 20 мг/кг на скорость мозгового кровотока, САД и ССМ у наркотизированных нормотензивных животных показало снижение МК в среднем на 21% относительно исходных значений, физиологического раствора, относительно вещества сравнения гесперидина в дозе 10 мг/кг. Достоверное снижение было отмечено на протяжении всей регистрации МК, относительно глицина в дозе 10 мг/кг.

САД увеличивалось достоверно относительно исхода (в среднем на 6%), веществ сравнения - глицина и гесперидина (10 мг/кг) и физиологического раствора.

Повышение САД влекло за собой достоверное повышение ССМ на протяжении 60 мин относительно исхода, физиологического раствора, глицина и гесперидина в дозах 10 мг/кг.

Однократное введение субстанции глицин и гесперидин в дозе 100 мг/кг у нормотензивных наркотизированных крыс достоверно снижала скорость МК в среднем на 17,2% относительно исходных величин и физиологического раствора. Относительно веществ сравнения гесперидина и глицина в дозах 50 мг/кг достоверное снижение было отмечено на протяжении всей регистрации скорости МК.

САД увеличивалось достоверно относительно исхода (в среднем на 11%) и веществ сравнения в дозах 50 мг/кг.

Достоверное повышение ССМ были очевидны на протяжении 60 мин относительно исходных данных в среднем на 35%, физиологического раствора, гесперидина и глицина в дозах 50 мг/кг.

При однократном введении субстанции Г+Г в дозе 200 мг/кг у нормотензивных наркотизированных крыс наблюдалось снижение скорости МК в среднем на 8,4% относительно физиологического раствора. Относительно вещества сравнения гесперидина и глицина в дозе 100 мг/кг достоверное снижение было отмечено на протяжении всей регистрации МК. \Д увеличивалось достоверно, как относительно исхода (в среднем на 11,4%), так и по отношению веществ сравнения - глицину и гесперидину в дозах 100 мг/кг.

Повышение САД влекло за собой достоверное повышение ССМ относительно физиологического раствора, гесперидина в дозе 100 мг/кг. Достоверные сдвиги (повышение) были очевидны относительно глицина в дозе 100 мг/кг и исходных значений.

Таким образом, в ходе проведенного фармакологического эксперимента для дальнейшего более углубленного изучения нами была выбрана субстанция г+г в дозе 20 мг/кг.

Изучено влияние исследуемых веществ на центральную гемодинамику нормотензивных бодрствующих крыс: под влиянием физиологического раствора время выброса крови, частота сердечных сокращений и максимальное левожелудочковое давление достоверно не изменились, конечное диастолическое давление под действием физиологического раствора достоверно уменьшается, снижается скорость расслабления миокарда, контрактивный индекс (Dp/Dt/PI) достоверно увеличивался в ходе регистрации параметров. В течение всего опыта наблюдалась тенденция к увеличению модифицированного индекса Верагута. Период между систолами под влиянием физиологического раствора достоверно увеличивался.

Под влиянием глицина в дозе 10 мг/кг достоверно увеличилось время выброса крови, количество частоты сердечных сокращений, конечное диастолическое давление увеличивается. Скорость расслабления миокарда (-Dp/Dt) снижалась.

Время выброса крови под влиянием гесперидина в дозе 10 мг/кг достоверно уменьшалось. Частота сердечных сокращений увеличилась в среднем на 20%. Гесперидин в дозе 10 мг/кг увеличил скорость нарастания систолы в среднем на 7%. Скорость расслабления миокарда достоверно снизилась. Модифицированный индекс Верагута увеличился, а период между систолами снизился.

Время выброса крови под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг уменьшалось в течение всей регистрации относительно исходных данных в среднем на 11%, глицина (10 мг/кг) и гесперидина. На фоне применения субстанции глицина и гесперидина развивался брадикардиче-ский эффект достоверно относительно исходных значений в среднем на 8%, гесперидина (10 мг/кг) и физиологического раствора. Увеличение максимального левожелудочкового давления наблюдалось на протяжении всего опыта относительно исхода в среднем на 11,2%, физиологического раствора, глицина и гесперидина, конечное диастолическое давление под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг снизилось в среднем на 73,6 % относительно исходных параметров, гесперидина, физиологического раствора, глицина. Скорость нарастания сокращения миокарда достоверно увеличилась относительно исхода в среднем на 17%, физиологического раствора, гесперидина. Скорость расслабления миокарда имела тенденцию к снижению относительно исходных значений, имелась тенденция к увеличению скорости расслабления миокарда. Показатели контрактильного индекса Верагута снижались в течение всего опыта, достоверно относительно начала в среднем на 13,8%, физиологического раствора, гесперидина. Значения модифицированного индекса Верагута также снижались на протяжении всего эксперимента относительно исхода, контроля, гесперидина и глицина. Период между систолами уменьшался в течение всего опыта, достоверно по отношению к исходу, гесперидина и физиологического раствора.

Экспериментальные данные по исследованию субстанции Г+Г в дозе 20 мг/кг, глицина, гесперидина в дозе 10 мг/кг и физиологического раствора на центральную гемодинамику гипотензивных крыс показали, что под влиянием физиологического раствора повышалось время выброса крови в среднем на 15% относительно исходных значений. Конечное диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления диастолы достоверно не изменялись. Под влиянием физиологического раствора у животных с гипотонией снижался контрактильный индекс Верагута в среднем на 12,6%, далее (с 10 мин и до конца опыта) наблюдали повышение значений этого параметра. Модифицированный индекс увеличивался в среднем на 40% относительно исходных значений. Период между систолами снижался достоверно на 3%.

Введение глицина в дозе 10 мг/кг животным с моделированной гипотонией не оказало существенного влияния на время выброса крови, частоту сердечных сокращений и максимальное левожелудочковое давление. Конечное диастолическое давление, скорость нарастания систолы, скорость расслабления миокарда у гипотензивных животных достоверно не изменялись.

Гесперидин в дозе 10 мг/кг у животных с экспериментальной гипотонией не оказал влияние на время выброса крови, частоту сердечных сокращений и максимальное левожелудочковое давление. Под влиянием гесперидина в дозе 10 мг/кг у животных при экспериментальной гипотонии конечное диастолическое давление снижалось. У крыс-гипотоников под влиянием гесперидина в дозе 10 мг/кг наблюдали двухфазность изменения модифицированного индекса Верагута: через 10 мин - повышение на 6,5% относительно начала опыта, с 50 мин и до конца регистрации гемодинамических параметров понижение в среднем на 13,5%.

У крыс с моделью гипотонии под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг время выброса крови увеличивалось в среднем на 32% относительно исходных данных, глицина (10 мг/кг), гесперидина. На фоне применения субстанции глицин и гесперидин развивалась брадикардия относительно гесперидина, исходных значений в среднем на 11%, глицина. Увеличение максимального левожелудочкового давления наблюдалось на протяжении всего опыта относительно исхода с 5-40 мин в среднем на 7,14%, глицина, физиологического раствора, гесперидина. Конечное диастолическое давление под влиянием субстанции глицин и гесперидин в дозе 20 мг/кг снизилось в среднем на 20 % относительно исходных параметров, гесперидина. Скорость нарастания сокращения миокарда достоверно увеличилась на протяжении всего опыта относительно исхода в среднем на 25%, физиологического раствора, гесперидина и глицина. Скорость расслабления миокарда снизилась относительно исходных значений в среднем на 9%, физиологического раствора. У крыс-гипотоников под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг показатели контрактильного индекса Верагута снизились в течение всего опыта, достоверно относительно начала в среднем на 17,4%, физиологического раствора. Значения модифицированного индекса Верагута также снизились на протяжении всего эксперимента относительно исхода в среднем на 26,2%, контроля в ходе всего опыта, гесперидина и глицина. Период между систолами достоверно увеличился относительно исходных данных в среднем на 1,7%.

В ходе эксперимента установлено, что однократное внутрибрюшинное введение физиологического раствора бодрствующим животным - гипотоникам достоверно не повлияло на скорость мозгового кровотока, системное артериальное давление и сопротивляемость сосудов мозга.

Однократное внутрибрюшинное введение глицина наркотизированным животным с моделированной гипотонией в дозе 10 мг/кг достоверно не повлияло на скорость мозгового кровотока, системное артериальное давление и сопротивляемость сосудов мозга.

У наркотизированных животных с моделью гипотонии введение гесперидина в дозе 10 мг/кг достоверно не повлияло на скорость мозгового кровотока и сопротивляемость сосудов мозга.

Под влиянием субстанции глицина и гесперидина в условиях гипотонии наблюдалось достоверное снижение скорости мозгового кровотока относительно исходных значений в среднем на 14,6%, гесперидина и глицина. САД поднималось относительно исхода и физиологического раствора в среднем на 34,2%, гесперидина и глицина. Увеличение САД влекло за собой увеличение ССМ относительно исхода, гесперидина, глицина и физиологического раствора.

Результаты экспериментов по влиянию изучаемых лекарственных средств при ишемическом инсульте в сравнении с глицином, гесперидином (10 мг/кг) и физиологическим раствором показали, что под влиянием физиологического раствора время выброса крови, частота сердечных сокращений, максимальное левожелудочковое давление достоверно не изменились, конечное диастолическое давление выросло относительно начала эксперимента в среднем на 40%. Контрактильный индекс Верагута и его модифицированный индекс, период между систолами достоверно не изменялись у животных с ишемическим инсультом под влиянием физиологического раствора.

Контрактильный индекс Верагута и его модифицированный индекс, период между систолами достоверно не изменялись у животных с ишемиче-ским инсультом под влиянием физиологического раствора.

Введение глицина в дозе 10 мг/кг животным с моделированной тромбоэмболией достоверно не повлияло на время выброса крови, частоту сердечных сокращений и максимальное левожелудочковое давление, конечное диастолическое давление, скорость нарастания систолы и скорость расслабления миокарда достоверно не измнились. Контрактильный индекс и модифицированный индекс Верагута, период между систолами под влиянием глицина в дозе 10 мг/кг у животных с моделью инфаркта мозга достоверно не изменились.

Под влиянием гесперидина в дозе 10 мг/кг у инсультных животных достоверно снижалось время выброса крови, частота сердечных сокращений имела тенденцию к брадикардии, конечное диастолическое давление имело тенденцию к снижению с 10 мин и до конца эксперимента, скорость расслабления миокарда имела тенденцию к снижению. Достоверных сдвигов в ходе регистрации контрактильного, модифицированного индекса Верагута и периода между систолами не выявлено.

Под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг время выброса крови уменьшалось в течение всей регистрации относительно исходных данных в среднем на 14,4%, глицина (10 мг/кг), гесперидина. Частота сердечных сокращений достоверно увеличивалась относительно гесперидина. Увеличение максимального левожелудочкового давления наблюдалось относительно глицина и гесперидина. Конечное диастолическое давление под влиянием субстанции глицина и гесперидина в дозе 20 мг/кг повышалось в среднем на ! 36 % относительно исходных параметров, гесперидина и глицина. Скорость нарастания сокращения миокарда имела тенденцию к увеличению на протяжении всего опыта, достоверно гесперидина и глицина. Скорость расслабления миокарда снижалась относительно исходных значений в среднем на 20%, физиологического раствора и глицина, показатели контрактильного индекса Верагута увеличивались в течение всего опыта, достоверно относительно начала в среднем на 28,1%, физиологического раствора. Значения модифицированного индекса Верагута также увеличивались на протяжении всего эксперимента относительно исхода в среднем на 33,8%, физиологического раствора и глицина.

При однократном внутрибрюшинном введение физиологического раствора животным с моделью ишемического инсульта не было выявлено статистически достоверного различия в показателях церебральной гемодинамики в течение всего периода временной регистрации указанных параметров.

Однократное внутрибрюшинное введение глицина и гесперидина в дозе 10 мг/кг инсультным экспериментальным животным не привело к существенным изменениям мозгового кровотока. Сопротивляемость сосудов мозга под влиянием гесперидина достоверно (р<0,05) уменьшалась относительно исходных значений.

Под влиянием субстанции глицина и гесперидина в условиях ишемического инсульта наблюдалось достоверное снижение МК относительно исходных значений в течение всего опыта в среднем на 22,8%, гесперидина и глицина, физиологического раствора. САД поднималось относительно исхода в среднем на 4%, гесперидина, физиологического раствора. ССМ увеличивалась относительно исхода, гесперидина, физиологического раствора и глицина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Крикова, Анна Вячеславовна, 2003 год

1. Акопян, В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение /В.П. Акопян- М.: Медицина, 1999.-240 с.

2. Аносов, Н.Н. Инфаркт мозга / Н.Н. Аносов, Б.С. Виленский. М.: Медицина, 1978.-256 с.

3. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов, В.А. Яковлев, B.JI. Баранов,

4. B.А. Карлов СПб: Спец. Лит., 1997.-320 с.

5. Барабай, В.А. Механизмы стресса и перекисного окисления липидов / В.А. Барабай // Успехи современной биологии.-М.: Наука, 1991.-Т.111, №6.1. C.923-931.

6. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. Л.: Гос. изд-во мед. лит, 1963.- 152с.

7. Ван дер Варден, Б.Л. Математическая статистика / Б.Л. Ван дер Варден,-М.: Изд-во иностр. лит., I960.-56 с.

8. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый -М.: Медицина, 1980.-190 с.

9. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура М.: Медицина, 2000.-384 с.

10. Ганнушкина, И.В. Гипертоническая энцефалопатия / И.В. Ганнушкина, Н.В. Лебедева М.: Медицина, 1987. - С.-24,26,34.

11. Ю.Гацура, В.В. Фармакологическая коррекция обмена ишемизированного миокарда / В.В. Гацура М.: Наука, 1993.-252с.

12. Гистология: Учеб.- 2-е изд., перераб. и доп./ Под ред Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-672 с.

13. Гипоксии. Адаптация, патогенез, клиника / Под ред. Ю.Л. Шевченко. -СПб.: ЭЛБИ, 2000.-384 с.

14. Горбашко, А.И. Диагностика и лечение кровопотери: Руководство для врачей / А.И. Горбашко -Л.: Медицина, 1982.-224с.

15. Гусев, Е.И. Динамика функционального состояния головного мозга при острой локальной ишемии / Е.И. Гусев // Пат. Физиология и экспе-рим.терапия.-1992.-№4.-С.44-46.

16. Гусев, Е.Н. Нейропротективное действие Глицина в остром периоде ишемического инсульта / Е.Н. Гусев, В.И. Скворцова, И.А. Комисарова // Неврология и психиатрия.-1999.- №2.-С. 12-20.

17. Данилова, Е.И. Роль блокатора и стимулятора рецепторов NMDA кетам и-на и глицина в развитии нейропатического болевого синдрома / В.Н. Гра-фова, В.К. Решетняк // Эксперим. и клинич. фармакология.-1997.-Т.60, №4.-С.10-13.

18. Демченко, И.Т. Измерение органного мозгового кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол.журн. СССР.-1981.-Т.67,№1.-С.178-183.

19. Демченко, И.Т. Кровоснабжение головного мозга / И.Т. Демченко -Л.: Наука, 1983.-173 с.

20. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «ВЕАТ» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Рос.нац.конгр.8-12 апр.1997г.-М., 1997.- С.263.

21. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К.Сидоров- М.: Медицина, 1977.-197 с.

22. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных / Ч.П. Ворлоу, М.С. Деннис, Ж. Ван Гейн и др.-Спб.: Политехника, 1998.-629 с.

23. Кабанова, J1.A. Гемодинамические нарушения при мозговом инсульте и их коррекция / A.J1. Кабанова // Вопросы цереброваскулярной патологии-Саратов, 1983.-С.54-57.

24. Калитеевский, П.Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов. 2-е изд.перераб./ П.Ф. Катилевский. М.: Миклош, 1993.-384с.

25. Клебанов, Г.И. Перекисное окисление и стресс / Г.И. Клебанов, И.В. Ба-бенкова и др.- СПб., 1992.-С.4-9.

26. Комисарова, И.А. Лекарственная гипоксия и формы ее проявления в клинике / И.А. Комисарова // Человек и лекарство: Тез.докл. 2 Рос.нац.конгр.8-12 апр.,1995г.-М., 1995.- С.26.

27. Комисарова, И.А. Новое лекарство против стресса / И.А. Комисарова //Terra Medica.- 1996.- №2.- С. 15-16.

28. Коршунов, В.А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: Дис. .канд.фармац.наук. / В.А. Коршунов-Пущино,2000.- 138с.

29. Кривицкая, Г.Н. Деструктивные и репаративные процессы при очажковых поражениях головного мозга / Г.Н. Кривицкая, В.Б. Гельфанд, Э.Н. Попова /-М.: Медицина, 1980.-216 с.

30. Кузовков, А.Г. Функция барьерных механизмов центральной нервной системы и гипоксия головного мозга при кровопотере / А.Г. Кузаков, Ю.Ю. Кеерич, Г.А. Кузовков // Гистогематические барьеры и нейрогуморальная регуляция-М., 1981.-С. 157-167.

31. Лебедев, С.П. Общая патология человека: Руководство для врачей/ Под ред. А.И. Струкова и др: В 2т. 2-е изд., перераб. и доп./С.П. Лебедев. -М.: Медицина, 1990.-Т.1.- С. 162- 173.

32. Левтов, В.А. Химическая регуляция местного кровообращения / В.А. Лев-тов-Л.: Наука. 1967.-188 с.

33. Ленинджер, А. Основы биохимии: В 3-х т. Пер. с англ./ А. Ленинджер- М.: Мир, 1985.-Т.2.-368с.

34. Литвиненко, В.И. Химия природных флавоноидов и создание препаратов при комплексной переработке растительного сырья: Автореф. дис. д-ра фармац. наук. / В.И. Литвиненко. Харьков, 1990. - 79 с.

35. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть. Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий. СПб.: Спец. Лит., 1997. - 191 с.

36. Лобжанидзе, П.В. Церебральная гемодинамика при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера: Автореф. дис. .канд. мед. наук. / П.В. Лобженидзе. -СПб., 1993.-22 с.

37. Лукьянова, Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л.Д. Лукьянова. М.: Медицина, 1989.-С.11-44.

38. Лунев, Л.К. Ишемический инсульт (инфаркт мозга) / Л.К. Лунев // Сосудистые заболевания нервной системы М.: Наука, 1975.-С.308-338.

39. Лушников, Е.Ф. Некроз. Общая патология человека: Руководство для врачей- 2-е изд., перераб. и доп. / Е.Ф. Лушников М.: Медицина, 1990. - С. 209-237.

40. Лысенко, Т.А. Влияние новых производных бензимидазола на системную и регионарную гемодинамику: Автореф. дис. . канд.фармац.наук./ Т.А. Лысенко. Пятигорск, 1999.-23 с.

41. Макарова, Н.В. Статистика в Excel: Учеб. пособие / Н.В. Макарова, В.Я. Трофимец М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

42. Маркель, А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн.высш.нервн.деятельности им. Павлова.-1988.-T.XXXIII, вып.5.-С.855-863.

43. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники. Л.: Медицина. 1969.424 с.

44. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97// Вестн. Фармакоп. Ком.- 1998. № 1. - С. 27-32.

45. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев, А.Н. Мурашев, Ф.Е. Ме-ерцук, С.Ф. Дугин // Физиол.журн.СССР.-1986.-Т.72, №5.-С.253-256.

46. Москаленко, Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Ю.Е. Москаленко // Руководство по физиологии: Физиология сосудистой системы.- Л., 1984.-С.352-381.

47. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / А.Н. Мурашев, О.С. Медведев, С.А. Давыдова- Саратов: Изд-во Саратов.ун-та, 1992.-42с.

48. Мурашев, А.Н. Гемодинамические эффекты синтетических атриопептидов у бодрствующих крыс в условиях объемной нагрузки / А.Н. Мурашев, М.Д. Сметанина, С. А. Давыдова и др. //Эксперим. и кли-нич.фармакология.-1994.-Т.57, №5.-С. 18-19.

49. Мусил, Я. Современная биохимия в схемах / Я. Мусил, О. Новакова, К. Кунц- М.: Мир, 1984,215 с.

50. Мчедлишвили, Г.И. Механизмы регуляции мозгового кровообращения / Г.И. Мчедлишвили // Успехи физиол. наук. 1980. - Т. 12, №3.-С.75-83.

51. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, А.В. Коваленко и др.//Клинич.вест.-1995 .-№2.-С.6-8.

52. Норма в медицинской практике. Справ, пос. М.: МЕДпресс, 2002.-144 с.

53. Нурматов, А.А. Системные гемодинамические сдвиги в артериальном и венозном отделах сосудистого русла при гипоксии / А.А. Нурматов, А.В. Самойленко, Б.И. Ткаченко // Физиол.журн.СССР им.Сеченова.-1986,-Т.72, №11.-С.1515-1522.

54. Палеев, Н.Р. Исследование центрального и периферического кровообращения: Руководство по кардиологии / Н.Р. Палеев, И.М. Каевицер М.: Медицина, 1982.-Т.2.-С.22-55.

55. Патологическая физиология / Под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. -Т.2. М.: МЕДпресс, 2000.-528 с.

56. Плотников, М.Б. Антиокислительные эффекты антигипоксантов при ишемии мозга / М.Б. Плотников, Е.А. Кобзева, Т.М. Плотникова // Бюл.эксперим.биологии и медицины. 1992.-Т.113, №1.-С.З-5.

57. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова.-М.: Медицина, 1988.-384 с.

58. Регуляция мозгового кровообращения // Тр. IV Тбилисского симпозиума по мозговому кровообращению. 19-21 апр., 1980. Тбилиси, 1980 г.-156 с.

59. Регуляция мозгового кровотока при раздражении вестибулярного аппарата / А.И. Бекетов, М.Г. Гук, О.С. Штепа, Г.Ф.Крутипорох // Вопросы нервной регуляции мозгового кровообращения.-Кишенев, 1983.-С.64-66.

60. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко.-М.: Медицина, 2000. С. 18-22.

61. Сараф, П. Сердечно-легочная и церебральная реанимация: Пер. с англ./ П.Сараф- М.: Медицина, 1984.- 256 с.

62. Сергиевский, С.Б. Состояние церебральной и центральной гемодинамики у больных ишемическим инсультом / С.Б. Сергиевский, Е.М. Бурцев // Журн.невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1992.-Т.92, № 1.-С.11-13.

63. Сергеев, П.В. Рецепторы: от теории к практике / П.В. Сергеев, Н Л Ши-мановский // Фармакология и токсикология.-1990.-Т.53, №2.-С.4-8.

64. Серебрякова, З.Г. Поверхностно-активные вещества в производстве искусственных волокон / З.Г. Серебрякова М., Химия.-1986.-215с.

65. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов.

66. B.В. Гацура М., 2000.-352 с.

67. Сидорова, Л.Д. Состояние центральной гемодинамики и коррекция нарушений ритма сердца на этапе реабилитации больных ИБС / Л.Д. Сидорова, А.В. Терещенко, Р.А. Жеребятьев и др. // Терапевт.арх.-1996.-Т.68, №8.1. C.15-19.

68. Скворцова, В.И. Комплексное клинико-нейрофизиологическое изучение фармацевтического препарата Глицин в остром периоде ишемического инсульта / В.И. Скворцова, Е.Н. Гусев, И.А. Комисарова и др. // Неврология и психиатрия.- 1995.- №1.-С. 12-13.

69. Сорокина, Е.И. Физические методы лечения в кардиологии / Е.Н. Сорокина М.: Медицина, 1989. - 384 с.

70. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии: Учеб. пособие для фар-мац. вузов и фак. / Е.А. Строев, В.Г. Макарова -М.: Высш.шк., 1986.-С.209.

71. Струков, А.И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов М.: Медицина, 1993. - 668 с.

72. Судаков, К.В. Нормальная физиология / К.В. Судаков- М.: МИА, 1999. -С.193-197.

73. Ташаев, Ш.С. Об адаптивной функции симпатической иннервации мозговых сосудов при быстрых изменениях системного артериального давления / Ш.С. Ташаев // Бюл.эксперим.биологии и медицины.-1980.-№11 .-543 с.

74. Теплов, С.И. Нейрогенная регуляция кровоснабжения сердца и головного мозга / С.И. Теплов- Л.: Наука, 1980.-131 с.

75. Титов, С.А. Роль оринтеровочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях «открытого поля» / С.А. Титов, А.А. Каменский // Журн.высш.нервн.деятельности им. Павлова.-1980.-Т.ХХХ, вып.4.-С.704-708.

76. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / В.М. Угрюмов, С.И. Теплов, Г.С. Тиглиев-Л.: Медицина, 1984.-С.9-34.

77. Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н.Сперелакиса: Пер.с англ.-М., 1990.-Т.2.-130 с.

78. Хазанов, А.Т. Руководство по секционному курсу / А.Т. Хазанов, И.А. Ча-лисов-М.: Медицина, 1984.-176 с.

79. Хачава, М.Р. Химико-технологическое обоснование создания флавоноид-ных препаратов с использованием отходов цитрусовых: Дис. . канд. фармац. наук. / М.Р. Хачава. Пятигорск, 2001.-144с.

80. Широков, Е.А. Коррекция нарушений центральной гемодинамики-важнейший компонент экстренной терапии ишемического инсульта / А.В. Поткин, Б.С. Виленский // Неврологич. Вестн. -1993.-Т.25, № 1,2.-С.45-47.

81. Шмидт, Е.В. Сочетанная патология сердца и мозга. Сосудистые заболевания нервной системы / Е.В. Шмидт- М.: Медицина, 1975.-С 348-357.

82. Шток, В.Н. Лекарственные средства в ангиологии / В.Н. Шток- М.: Медицина, 1984.-308 с.

83. Яковлев, Г.М. Типы кровообращения здорового человека: нейрогумораль-ная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г.М. Яковлев, В.А. Карлов// Физиология человека.- 1992.-Т. 16, №6.-С.86-108.

84. Ando, S. Phylogenetic analyses of Bradyrhizobium strains nodulating soybean (Glycine max) in Thailand with reference to the USDA strains of Bradyrhizobium / S. Ando, T. Yokoyama //Can J Microbiol-1999. № 8.- P. 639-645.

85. Asano, M. Characterization of novel cysteine proteases from germinating cotyledons of soybean Glycine max (L.) Merrill. / M. Asano, S. Suzuki, M. Kawai // J Biochem.- 1999.- №2.- P. 296-301.

86. Biological effects of hesperidin, a citrus flavonoid (Note 1): Antiinflammotory and analgetic activity/ E.M. Galati, M.T. Monforte, S.Kirjavainen, A.M. Fores-tieri // Farmaco.- 1994.- №40.- P.709-714.

87. Biological effects of hesperidin, a citrus flavonoid (Note II): Hipolipidemic activity on experimental hypercholesterolemia in rat /М.Т. Monforte, A.Trovato, S.Kirjavainen et al // Farmaco.- 1995.- № 9.- P.595-599.

88. Biological effects of hesperidin, a citrus flavonoid (Note III): Antihyhertensive and diuretic activity in rat / M. Enza, A.Trovato, S.Kirjavainen, A.M. Forestieri et al // Farmaco.- 1996.- T.51, № 3. P.219-221.

89. Brasseur, T. Medicaments renfemant des flavonoids / T. Brasseur// J. Pharm.Belg.-1989.- Vol.44, №6.- P.403-410.

90. Bors, W. Radical scavenging by flavonoid antioxidants / W. Bors, M. Saran // Free Radical Res. Commun. 1987. - №. 2.- P. 289-294.

91. Bordi, F. The neuroprotective glycine receptor antagonist GV150526 does not produce neuronal vacuolization or cognitive deficits in rats / F. Bordi, A. Ter-ron, A. Reggiani // Eur. J. Pharmacol. 1999.-№ 2.- P. 153-160.

92. Bouaziz, N. Effect of Ruscus extract and hesperidin methylchalcone on hy-poxia-induced activation of endothelial cells / N. Bouaziz, C. Michiels, D. Jans-sens Berna et al // Int Angiol.- 1999.-№ 18.- P. 306-312.

93. Catarzi, D. 4,5-Dihydro-l,2,4-triazolol,5-a.quinoxalin-4- ones: excitatory amino acid antagonists with combined glycine/NMDA and AMPA receptor affinity / D. Catarzi, V. Colotta, F. Varano // J Med Chem.- 1999.-№ 42.- P. 2478-2484.

94. Cao, G. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: Structure-activity relationships / G. Cao, E. Sofic, R.L. Prior // Free Radic. Biol. Med. -1997.-Vol. 22, N5.-P. 749-760.

95. Caracteristic of antioxydative flavonoid glycosides in lemon fruit / Y, Mi-yake, K. Yamamoto, Y. Morimitsu // Food and Feed Chemistry.- 1998.-Vol.4, №1.- P.48-53.

96. Chemoprevention of asoxymethane indused rat colon carcinogenes by the naturally occuring flavonoids, diosmin and hesperidin / T.Tanaka, H. Makita, K. Kawabata et.al.// Carcinogenesis.- 1997.- Vol.18, № 5.- P. 957-965.

97. Chemoprevetion of 4-NQO-indused oral carcinogenes by dietary flavonoids diosmin and hesperidin / Т. Tanaka, H. Makita, M. Ohnishi et.al. // J.Career Res.- 1997.- Vol.57, №2.- P.49-54.

98. Chemoprevetive effects of diosmin and hesperidin on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine indused urinary - bladder carcinogenes in male

99. R mice/ M.Yang, T. Tanaka, Y. Hirose et.al. 11 J. Cancer Res.- 1997.-Vol.73.-№5.-P. 719-724.

100. Chemoprevetive effects of hesperidin and diosmin, citrus flavonoids, alone and combination / T.Tanaka, T. Simuda, H. Ogawa // I. Foods Food Ingredients. 1998.-№177.-P.43-48.

101. Chuqui, C.A. Chemical reaction and biological effects of superoxide radicals / C.A. Chuqui, A. Petkau // Radiat. Phys. And Chem. 1987. - Vol. 30, N. 5-6. P. 365-373.

102. Citrus flavonoid effect on tumor invasion and metastasis/ M. Brake, E. Bruyneel, S.Vtrmeulen // Food Technol.- 1994.- Vol.48, №11.- P. 121 -124.

103. Comporti, M. Biology of disease. Lipid peroxidation and cellular damage in toxic liver injuri / M. Comporti // Lab. Invest. 1985. - Vol. 53, № 6. - P. 599623.

104. Controlled studies of Daflon 500 mg in chronic venouse insufficiency / G. Geroulakos, A. Nicolaides //Antiology.- 1994.-№ 45.- P. 549-553.

105. Chung, HY. Volatile components in fermented soybean (Glycine max) curds / HY. Chung // J Agric Food Chem.- 1999.- Vol. 47, № 7.- P. 2690-2696.

106. Dawkins, GP. Sorbitol-mannitol solution for urological electrosurgical resection- a safer fluid than glycine 1.5% / GP. Dawkins, RA. Miller// Eur Urol.- 1999.- Vol. 36, № 2.- P. 99-102.

107. Flavonoids potent inhibitors of arachidonate 5-lypoxygenase / T. Yoshi-moto, M. Furukava, S. Yamamoto et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1983.-Vol. 116, №2.-P. 612-618.

108. Freeman, B.A. Intravascular reactions of superoxide and hydrogen peroxide / B.A. Freeman //J. Cell. Biochem. 1991. - Suppl. 15. - P. 205.

109. Gallagher, MJ. Characterization of multiple forms of the human glycine transporter type-2 / MJ. Gallagher, LH. Burgess, KR. Brunden // Brain Res Mol Brain Res.- 1999,- Vol. 70, № 1.- P. 101-115.

110. Grewer, C. Investigation of the alpha (l)-glycine receptor channel-opening kinetics in the submillisecond time domain / C. Grewer // Biophys J.- 1999.-Vol. 77, №2. P. 727-738.

111. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / W. Grossman, D.S. Baim // Baltimore.-1996.-P.333.

112. Goetchen, R. Beitrag zur Morphologie der Hirnshadigung bei perinatalen Hypoxie / R. Goetchen, H. Wiedersberg // Zbl. Allg. Pathol. Anat.- 1976.- Bd 120.- p.34-44.

113. Hernandez, A. Glyphosate effects on phenolic metabolism of nodulated soybean (Glycine max L. merr.) / A. Hernandez, JI. Garcia-Plazaola, JM. Becerril // J. Agric. Food .Chem.- 1999.- Vol. 47, №7. P. 2920-2925.

114. Jackson, A.H. Atypical nonketotic hyperglycinemia with normal cerebrospinal fluid to plasma glycine ratio / AH. Jackson, DA. Applegarth, JR. Toone // J. Child. Neurol.- 1999.- Vol. 14, №7.- P. 464-467.

115. Kido, M. An animal model of cerebral infarction homologous blood clot emboli in rast / M. Kido, A. Aoyama, S. Ichimori // Stroke.- Vol. 13.,№ 4.-P.505-508.

116. Kikugawa, К. Participation of the pyrazine cation radical in the formation of mutagens in the reaction of glucose/glycine/creatinine / K. Kikugawa, T. Kato; K. Hiramoto // Mutat. Res. -1999.- Vol. 444, №1.- P. 133-144.

117. Kondow, A. An extra tRNAGly (U*CU) found in ascidian mitochondria responsible for decoding non-universal codons AGA/AGG as glycine / A. Kondow, T. Suzuki, S. Yokobori //Nucleic. Acids Res.- 1999.- Vol. 27, №12.- P. 2554-2559.

118. Kotlinska, J. Effects of the NMDA/glycine receptor antagonist, L-701,324, on morphine- and cocaine- induced place preference / J. Kotlinska, G. Biala // Pol. J. Pharmacol.- 1999.- Vol. 51, №4.- P. 323-330.

119. Lembeck, F. In vivo effects of the NMDA receptor agonist tetrazolyl-glycine related to the function of small-diameter primary afferents / F. Lembeck, D. Sieler // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 1999.- Vol. 360, №1.-P. 38-41.

120. Li, P. Zn2+ differentially modulates glycine receptors versus GAB A receptors in isolated carp retinal third-order neurons / P. Li, XL Yang. // Neurosci Lett.- 1999.- Vol. 269, №2. -P. 75-78.

121. Liu, Y. Glycine-immunoreactive synapses in the central nucleus of the inferior colliculus. An electron microscopic study in the cat / Y. Liu, H. Sakurai, K. Kurokawa//Neurosci Lett.- 1999.- Vol. 269, №3. -P. 4521.

122. Malcsay, G. Selective blocking effects of tropisetron and atropine on recombinant glycine receptors / G. Maksay, B. Laube, H. Betz // J. Neuroche. -1999. Vol. 73, №2. -P. 802-806.

123. Masaoka, H. Topological and functional characterization of the N-glycans of soybean (Glycine max) agglutinin / H. Masaoka, K. Shibata, H. Yamaguchi // J Biochem.-1999.- Vol. 126, №1.- P. 212-217.

124. Micheli, F. Substituted indole-2-carboxylates as potent antagonists of the glycine binding site associated with the NMDA receptor / F. Micheli, R. Di Fabio, D. Baraldi //Arch Pharm .-1999.- Vol. 332, №8.- P. 123-125.

125. Michenfelder, J.D. Canine systemic and cerebral effects of hypothension induced by hemorrhage, trimetaphan, halothane or nitroprusside / J.D. Michenfelder, R.A.Theye // Anesthesiology. -1977. Vol. 46. P. 188-195.

126. Miyazaki, J. Expression and characterization of a glycinebinding fragment of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 / J. Miyazaki, S. Nakanishi, HJingami //Biochem J.- 1999.- Vol. 340.-P. 687- 692.

127. Mihic, SJ. Acute effects of ethanol on GABAA and glycine receptor function / SJ. Mihic //Neurochem Int.- 1999.- Vol. 35, №2. P. 115-123.

128. Newberg, L.A. Cerebral protection by isoflurane during hypoxemia or ischemia / L.A. Newberg, J.D. Michenfelder // Anesthesiology.- 1983. Vol. 59.-P. 29-35.

129. Ogata, S. Apoptosis induced by the flavonoid from lemon fruit (Citrus limon BURM. f.) and its metabolites in HL-60 cells / S. Ogata, Y. Miyake, K.Yamamoto // Biosci Biotechnol Biochem.- 2000.- Vol. 64, №5.- P. 10751078.

130. Okamura-Ikeda, K. Identification of the folate binding sites on the Escherichia coli T-protein of the glycine cleavage system / K. Okamura-Ikeda, K. Fu-jiwara, Y. Motokawa//J. Biol. Chem.- 1999.- Vol. 274, №25.- P. 17471-17477.

131. Slomowitz, LA. Converting enzyme inhibition and the glomerular hemodynamic response to glycine in diabetic rats / LA. Slomowitz, OW. Peterson, SC. Thomson //J. Am Soc Nephrol.- 1999.- Vol. 10, №7,- P. 1447-1454.

132. Smith, C.U.M. Elements of molecular Neurobiology / C.U.M. Smith // J. Am Soc Nephrol.- 1996. -Vol. 1, №5.-522 p.

133. Stepan, VM. Glycine-extended gastrin regulates HEK cell growth / VM. Stepan, DF. Krametter, M. Matsushima // Am J Physiol.- 1999.- Vol. 277, № (2 Pt 2).- P. 572-581.

134. Tanaka, T. Suppression of azoxymethane-induced colon carcinogenesis in male F344 rats by mandarin juices rich in beta-cryptoxanthin and hesperidin / T. Tanaka, H. Kohno, M. Murakami // J Cancer.- 2000.- Vol. 88, №1.- P. 146150.

135. Ye, JH. Inhibitory effect of ondansetron on glycine response of dissociated rat hippocampal neurons / JH. Ye, R. Schaefer, WH. Wu //J Pharmacol Exp Ther.- 1999.- Vol. 290, №1.-P. 104-111.

136. Wang, MY. Ethanol directly depresses AMPA and NMDA glutamate currents in spinal cord motor neurons independent of actions on GABAA or glycine receptors / MY. Wang, IJ. Rampil, JJ. Kendig //J. Pharmacol. Exp. Ther.-1999.- Vol. 290, №1.- P. 362-367.

137. Zhong, Z. Glycine improves survival after hemorrhagic shock in the rat / Z. Zhong, N. Enomoto, H.D. Connor// Shock.- 1999.- Vol. 12, №1. P. 54-62.