Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Белавина, Ирина Александровна

  • Белавина, Ирина Александровна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, Санкт-ПетербургСанкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.01.04
  • Количество страниц 166
Белавина, Ирина Александровна. Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени: дис. кандидат медицинских наук: 14.01.04 - Внутренние болезни. Санкт-Петербург. 2013. 166 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белавина, Ирина Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение. Актуальность исследования

Глава I. Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических гепатитов различной этиологии - хронического гепатита

В, С, неалкогольного стеатогепатита (обзор литературы)

Глава II. Методы и материалы исследования

Глава III. Комплексная диагностика прогрессирующего течения ХГВ: клинические, лабораторные, перфузионные данные

III. I. Сравнительная оценка прогрессирующего течения ХГВ в

зависимости от репликативной активности вируса

Глава IV. Комплексная диагностика прогрессирующего течения ХГС: клинические, лабораторные, перфузионные данные

IV. I. Комплексная диагностика прогрессирующего течения

ХГС в зависимости от генотипа вируса

Глава V. Комплексная диагностика прогрессирующего течения неалкогольного стеатогепатита: клинические, лабораторные, перфузионные данные

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

АФП - альфа-фетопротеин

ГИС - гистологический индекс склероза

ДВВ - диаметр воротной вены

дев - диаметр селезеночной вены

из - индекс застоя

ИГА - индекс гистологической активности

КСИ - комплексные сосудистые индексы

лек - линейная скорость кровотока

нве - некротически-воспалительный синдром

НАСГ- неалкогольный стеатогепатит

ОПА - общая печеночная артерия

ПИ - пульсативный индекс

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПСИ - печеночный сосудистый индекс

пги - печеночный гипертензивный индекс

ппп - перфузионные печеночные показатели

пп - паренхиматозное повреждение

пв - портальное воспаление

РИ - индекс резистентности

СА - селезеночная артерия

ПН - перипоратальные некрозы

хдзп- хронические диффузные заболевания печени

хг - хронический гепатит

хгв - хронический гепатит В

хгс - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических диффузных заболеваний печени»

Введение

Актуальность исследования

Хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) характеризуются диффузным поражением печеночной паренхимы, имеют медленное, зачастую скрытое течение, сопровождаются длительной и стойкой утратой работоспособности, значительной инвалидизацией и смертностью [21], [9], [153], [65]. Данные о сроках формирования цирроза печени (ЦП) при них неоднозначны: одни отмечают более быстрое прогрессирование фиброза и трансформацию в ЦП (у 8-20% больных за 5 лет) при HBV-инфекции [158], [97], [85], [183], другие - при HCV-инфекции (у 5-20% пациентов за 20 лет) [97]. При неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) через 9 лет фиброз выявляется у 27% пациентов, ЦП различной степени выраженности - у 19 % [124], [181], [164].

К основным механизмам прогрессирования ХДЗП независимо от

этиологии относятся печеночно-клеточное воспаление с последующим

фиброзированием печеночной паренхимы [10], [168]. Клинико-лабораторная

диагностика ХДЗП на стадии хронического гепатита (ХГ) с ранней

трансформацией в ЦП трудна, так как клинические симптомы неспецифичны и

выявляются лишь у 6% больных [1], [51], [149], [186], а традиционная оценка

функциональных печеночных проб не является надежным методом

диагностики некровоспаления и прогнозирования исхода в ЦП. Распознавание

прогрессирующего течения ХДЗП базируется на выявлении симптомов

некротически-воспалительного синдрома, синдрома портальной гипертензии и

печеночно-клеточной недостаточности. В связи с частым латентным течением

ХГ и слабой выраженностью субъективной симптоматики чаще всего

приходится ориентироваться на лабораторные, инструментальные и

гистологические проявления данных синдромов. Основным лабораторным

показателем некровоспаления является уровень аминотрансфераз, но при

хроническом гепатите В (ХГВ) повышение трансаминаз отмечается

4

преимущественно в период некротических вспышек при HBeAg- и НВзА§-сероконверсии, которые происходят через 5-10-20 лет течения ХГВ. При хроническом гепатите с (ХГС) у 30-90% больных при первом обследовании имеется нормальная активность трансаминаз, у 45% больных они не превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза [16], [37], а при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) трансаминазы имеют нормальный уровень у 50% больных [47]. Традиционные лабораторные маркеры мезенхимально-воспалительного синдрома: уровень гамма-глобулинов, СОЭ на стадии ХГ - чаще всего не отклоняются от нормы. Показатели печеночно-клеточной недостаточности (содержание альбумина, протромбина), как и симптомы портальной гипертонии (асцит, варикозное расширение вен пищевода) появляются поздно, уже при сформировавшемся ЦП.

Имеющиеся в настоящее время методы диагностики фиброза - фибро- и актитест - являются неспецифичными, могут отражать аналогичный процесс любой другой локализации (фиброз легких, поджелудочной железы, почек и др.) [114] и неинформативны при наличии холестаза. Эластография печени на аппарате «Фиброскан» также не может применяться самостоятельно в виду невысокой чувствительности на ранних стадиях фиброза (Б 1-2 по шкале Ме1ау1г) и лимитировано ожирением и стеатозом печени. Вирусологические показатели: вирусная нагрузка, генотип и фенотип вируса - являются важными диагностическими критериями, но не относятся к прямыми маркерам прогрессирующего течения ХДЗП и их трансформации в ЦП. Прижизненное морфологическое исследование ткани печени считается «золотым стандартом» в оценке и мониторинге паренхиматозной деструкции, воспаления и фиброза, но не может выполняться часто, так как является инвазивным методом и чревато осложнениями.

Важная, но неоднозначная информация появилась в литературе об альфа-фетопротеине (АФП) как показателе некроза, воспаления и фиброза в печени [101], [111], [103], [185], [128]. Ранее он традиционно использовался только в качестве онкомаркера ГЦК [76], [160]. Требуется более детальное изучение

динамики содержания АФП при ХДЗП в зависимости от этиологии, активности, стадии развития, сопоставление его уровня с гистологическими, лабораторными, вирусологическими показателями для выявления диагностической и прогностической роли АФП в оценке течения хронических гепатитов.

Исследование спленопортального кровотока является «золотым стандартом» диагностики портальной гипертензии при ХДЗП [184]. Но мнения исследователей о характере изменений внутриорганного кровотока при прогрессировании патологического процесса от стадии гепатита (ХГ) до ЦП противоречивы. По-разному оценивается зависимость кровотока от этиологического фактора, клинико-лабораторной симптоматики [15], [191], [108], морфологической активности и степени стеатоза [7], [61], [22], [172], [120], [133], [171], [121], [196]. Нет сведений о взаимосвязи уровня АФП как маркера гепатоцеллюлярного воспаления и склероза и показателей венозной и артериальной спленопортальной гемодинамики, отражающих степень нарушения сосудистой архитектоники печени.

В связи с несовершенством большинства существующих лабораторных и инструментальных методов раннего распознавания трансформации ХГ в цирроз печени и противоречивыми сведениями об их диагностической значимости остается актуальной проблема поиска новых неинвазивных и чувствительных способов оценки гепатоцеллюлярного воспаления, склероза, нарушения сосудистой архитектоники печени с формированием портальной гипертензии в комплексной диагностике прогрессирующего течения ХДЗП различной этиологии.

Цель исследования

Целью исследования явилось определение прогрессирующего течения хронических гепатитов различной этиологии с ранним распознаванием синдромов печеночно-клеточного воспаления и портальной гипертензии до начала ее клинических проявлений.

Задачи исследования

1. Оценить диагностическую значимость определения альфа-фетопротеина в качестве маркера печеночно-клеточного воспаления и склеротического процессов при хронических гепатитах различной этиологии: хроническом гепатите В, хроническом гепатите С и неалкогольном стеатогепатите.

2. Определить диагностическую значимость допплерографического исследования спленопортального кровотока в раннем распознавании портальной гипертензии на доклинической стадии при хронических гепатитах различной этиологии: хронических гепатитах В, С и неалкогольном стеатогепатите.

3. Определить характер и степень нарушения спленопортальной венозной и артериальной гемодинамики в зависимости от этиологического фактора, уровня активности, фиброза и этиологического фактора хронического гепатита на основании сопоставления допплерографических показателей с клинико-лабораторными и морфологическими данными.

4. Выявить наиболее чувствительные допплерографические показатели спленопортального венозного и артериального кровотока, свидетельствующие о нарушении ангиоархитектоники печени, повышении внутрипеченочного сосудистого сопротивления и формирующейся портальной гипертензии до начала ее клинических проявлений.

5. Определить основные патогенетические механизмы и темпы прогрессирования хронического гепатита В, хронического гепатита С и неалкогольного стеатогепатита с использованием традиционных клинико-лабораторных и гистологических и новых методов оценки печеночно-клеточного воспаления, склероза и портальной гипертензии с определением содержания альфа-фетопротеина в крови и допплерографических показателей спленопортального кровотока, дать сравнительную оценку прогрессирующего течения данных форм хронического гепатита.

6. Определить влияние фенотипической, генотипической принадлежности гепатотропных вирусов на течение хронических вирусных гепатитов и влияние степени стеатоза на течение НАСГ.

Научная новизна исследования

Впервые для оценки прогрессирующего течения ХГ различной этиологии использовано определение уровня альфа-фетопротеина и доказана его диагностическая значимость и высокая чувствительность в качестве косвенного маркера печеночно-клеточного воспаления и склероза.

Впервые для оценки прогрессирующего течения ХГ различной этиологии и раннего распознавания портальной гипертензии до начала ее клинических проявлений использованы допплерографические показатели перфузии печени и селезенки и выявлено достоверное снижение данных показателей уже при умеренной активности хронического гепатита.

Впервые показана приоритетная диагностическая значимость определения комплексных сосудистых индексов (КСИ), одновременно отражающих и венозный, и артериальный кровоток печени, в распознавании портальной гипертензии на стадии гепатита до начала ее клинических проявлений.

С использованием комплекса диагностических методов показана зависимость прогрессирования печеночно-клеточного воспаления, склероза и формирования портальной гипертензии при хроническом гепатите В от HBsAg-фенотипа и репликативной активности вируса гепатита В, при хроническом гепатите С - от генотипа вируса гепатита С, при неалкогольном стеатогепатите - от степени стеатоза гепатоцитов и дана сравнительная характеристика прогрессирующего течения данных форм хронического гепатита.

Положения, выносимые на защиту

1. Для диагностики печеночно-клеточного воспаления, ответственного за прогрессирующее течение хронического гепатита В, хронического гепатита С и неалкогольного стеатогепатита наряду с традиционными клинико-лабораторными методами целесообразно использовать определение уровня альфа-фетопротеина.

2. Для ранней диагностики портальной гипертензии до начала ее клинических проявлений при хроническом гепатите В, хроническом гепатите С и неалкогольном стеатогепатите необходимо применять допплерографическое исследование спленопортального кровотока.

3. Допплерографические показатели спленопортального кровотока обладают разной диагностической значимостью в раннем распознавании портальной гипертензии при хронических гепатитах.

4. Использование допплерографического метода оценки спленопортального кровотока позволяет выявить достоверное ухудшение перфузии печени и формирование первых признаков портальной гипертензии при хроническом гепатите В, хроническом гепатите С и неалкогольном стеатогепатите уже при умеренной активности гепатита задолго до появления клинических симптомов данного синдрома.

5. Использование комплекса традиционных клинико-лабораторных и гистологического, а также новых высокотехнологичных методов оценки уровня альфа-фетопротеина и перфузионных печеночных показателей позволяет улучшить диагностику основных синдромов поражения печени -печеночно-клеточного воспаления и портальной гипертензии - и прогнозировать прогрессирующее течение хронического гепатита В, хронического гепатита С и неалкогольного стеатогепатита.

6. Прогрессирующее течение хронического гепатита В зависит от HBsAg-фенотипа и репликативной активности вируса гепатита В, хронического гепатита С - от генотипа вируса, неалкогольного стеатогепатита - от степени стеатоза гепатоцитов. Вирусные гепатиты характеризуются более высокими темпами прогрессирования по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом.

Теоретическая значимость

1. Обнаруженная тесная взаимосвязь между выраженностью гепатоцеллюлярного воспаления по данным гистологического исследования, уровнями АлАТ и альфа-фетопротеина свидетельствует о высокой

регенераторной активности гепатоцитов на стадии хронического гепатита, что позволяет с одной стороны компенсировать утрату паренхиматозной ткани, с другой способствует нарушению дольковой архитектоники печени.

2. Выявленные ранние признаки формирования портальной гипертензии уже при умеренной активности ХГВ, ХГС и НАСГ позволяют утверждать, что воспалительная гиперемия, обусловленная расширением сосудов под влиянием воспалительных медиаторов, характерная для острых воспалительных процессов, не играет значимой роли в патогенезе хронического медленно текущего некротически-воспалительного процесса в печени, а большее значение имеет нарушение сосудистой архитектоники и редукция сосудистого русла печени вследствие воспалительной инфильтрации, фиброза, сдавления синусоидов гепатоцитами, увеличенными в размерах из-за вакуольной и жировой дистрофии.

Практическая значимость

1. Выявленная высокая диагностическая значимость альфа-фетопротеина в качестве маркера печеночно-клеточного воспаления позволяет включить его в алгоритм распознавания активности хронического гепатита наряду с традиционными лабораторными и гистологическим методами.

2. С целью распознавания портальной гипертензии на ранней доклинической стадии целесообразно выполнять ультразвуковую допплерографию спленопортального кровотока с оценкой следующих показателей, расположенных в порядке убывания их диагностической значимости: комплексных сосудистых индексов (индекса застоя, печеночного гипертензивного, печеночного сосудистого индекса), показателей венозного кровотока (линейной скорости кровотока в воротной и селезеночной венах) и артериального кровотока (пульсационного индекса, индекса резистентности селезеночной артерии и пульсационного индекса, индекса резистентности общей печеночной артерии).

3. Предложенные методы определения печеночно-клеточного воспаления и портальной гипертензии рекомендуется включить в стандарты диагностики хронических диффузных заболеваний печени и использовать в стационарах (гепатологических, гастроэнтерологических, терапевтических) и амбулаторной практике для раннего выявления и прогнозирования прогрессирующего течения и контроля эффективности проводимой терапии при хронических гепатитах В, С и неалкогольном стеатогепатите.

4. Информация об особенностях прогрессирования хронических гепатитов различной этиологии позволяет прогнозировать их клиническое течение, развитие осложнений и проводить рациональную терапию с целью профилактики формирования цирроза печени.

Реализация и внедрение полученных результатов

Результаты исследования и практические рекомендации используются в лечебной работе Медицинского центра ОАО «Кондопога», ГБУЗ «Городская поликлиника №2» г. Петрозаводска, НУЗ «ОКБ на ст. Петрозаводск ОАО «РЖД», МУЗ «Больница скорой медицинской помощи» г. Петрозаводска, в преподавании курса гепатологии и гастроэнтерологии на кафедре пропедевтики внутренних болезней и кафедре госпитальной терапии медицинского факультета Петрозаводского государственного университета.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором выполнено клинико-анамнестическое обследование всех больных ХДЗП, интерпретированы результаты лабораторного, инструментального, морфологического, иммуноферментного, молекулярно-генетического, ультрасонографического исследования. Лично автором выполнялся забор материала для серологического исследования и ПЦР-анализа, подготовка пациентов к пункционной и лапароскопической биопсии печени, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Апробация работы

Основные положения работы докладывались на межвузовской научно-практической конференции «Болезни печени, поджелудочной железы и кишечника в практике терапевта и гастроэнтеролога», Петрозаводск, 2011 г.; на Четрынадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня», 16-18 марта 2009 г., г. Москва; на Falk symposium № 171 «Liver and metabolic syndrome». Hannover, October 17—18, 2009 г.; на Falk symposium № 184 «Hepatic and Extrahepatic Targets of Bile Acid Signalling», Vienna, September 14—15, 2012 г.; на Тринадцатой научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Минздравсоцразвития России, ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова, МЧС России, 2012 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Глава I. Комплексная диагностика прогрессирующего течения хронических гепатитов различной этиологии - хронического гепатита В, С и неалкогольного стеатогепатита (обзор литературы)

Прогрессирующее течение ХГ зависит от многих факторов, но прежде всего от этиологического. При хронических вирусных гепатитах первостепенную роль играют биологические особенности вирусов и иммунная реактивность хозяина. Все исследователи акцентируют внимание на изучении патогенеза, клиники, механизмов трансформации хронических гепатитов в цирроз в зависимости от видовой принадлежности гепатотропных вирусов. В литературе имеются противоречивые данные о сроках формирования цирроза печени при HCV- и HBV-инфекции. Большинство авторов отмечают более быстрое прогрессирование фиброза и трансформацию в цирроз печени (8-20% за 5 лет) при HBV-инфекции [158], [97], [85], [183]. При HCV-инфекции исследователи отмечают меньшие темпы прогрессирования фиброза и более длительные сроки формирования ЦП (5-20% за 20 лет) [97]. На стадии уже сформировавшегося ЦП течение вирусных заболеваний приобретает схожий характер [57].

К вирусным факторам, влияющим на характер течения ХГ, можно отнести следующие: вирусную нагрузку, антигенную неоднородность вирусной популяции вследствие существования различных генотипов вирусов и возникающих мутаций, характер взаимодействия вирусных белков с HLA-системой хозяина, способности вируса подавлять синтез ИФ, инфицировать иммунокомпетентные клетки [2], [х 3], [41], [72], [84], [97], [65]. К факторам хозяина, влияющим на течение ХГ, относятся генетические особенности иммунной системы, дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета, особенности синтеза иммунными клетками хемотаксических и профиброгенных цитокинов, пол пациента и его возраст, гормональный статус, наличие токсического влияния алкоголя и другие [2], [57].

Взаимоотношения вирусных факторов и факторов хозяина сложные, многогранные, изменяющиеся во времени, чаще всего непредсказуемые и

точные предикторы характера прогрессирующего или мягкого течения ХГ не установлены до настоящего времени.

В тоже время имеются общепринятые маркеры некровоспаления и фиброза, позволяющие оценить выраженность патологического процесса в печени и определить тяжесть течения ХГ. К ним прежде всего относятся высокий уровень аминотрансфераз, билирубина, низкий уровень альбумина, протромбина, клинические проявления энцефалопатии и портальной гипертензии в виде асцита. К сожалению, большинство данных маркеров появляется на цирротической стадии течения ХГ, когда терапевтические возможности резко ограничены и неблагоприятный исход неизбежен. В связи с этим клиницистами, морфологами, вирусологами ведется постоянный поиск предикторов прогрессирующего неблагоприятного течения ХГ и ранних методов распознавания формирующейся портальной гипертензии до начала ее клинических проявлений, когда она носит обратимый характер. Не всегда предлагаемые методы активно внедряются в практическое здравоохранение по многим причинам: из-за сложности их выполнения, высокой стоимости, недостаточной специфичности и чувствительности, неоднозначности мнений различных исследователей об их диагностической значимости.

Общепринятые субъективные и объективные симптомы поражения печени при ХГ не потеряли своего значения, но часто они слабо выражены или отсутствуют полностью в начальный период хронического течения воспалительного процесса, в связи с чем пациенты не обращаются к врачу или обращаются поздно уже при наличии признаков печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии, свидетельствующих о наличии цирроза печени. Физикальные данные в доцирротический период течения ХГ также часто бывают скудными, неубедительными, и врач не обращает на них должного внимания.

Клиническая диагностика ХДЗП на стадии ХГ с ранней трансформацией в ЦП трудна, так как, как правило, они имеют латентное течение, с наличием неспецифических симптомов в виде слабости, тяжести в правом подреберье

лишь у 6-45% больных [2], [149]. Даже ранняя диагностика цирроза, который является финальной и необратимой стадией хронических заболеваний печени, по клиническим и биохимическим проявлениям оказывается не всегда возможной.

Традиционные лабораторные тесты - уровень аминотрансфераз, билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) - зачастую не изменены или мало изменены, альбумин и протромбин снижаются только при сформировавшемся циррозе печени и не могут быть ранними предикторами прогрессирования ХГ, как и уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

Достоверным методом, обеспечивающим объективное представление о выраженности некровоспаления и фиброза, нарушении долькового строения печени и формировании ЦП дает прижизненное морфологическое исследование ткани печени, полученной при слепой чрескожной или лапароскопической прицельной биопсии [69], [58], [57], [71]. Наличие перипортальных некрозов и неполных септ, выраженной дистрофии и некроза печеночных клеток является признаком высокой активности гепатита и предиктором его прогрессирующего течения. Однако метод имеет ряд ограничений из-за своей инвазивности, угрозы развития опасных осложнений и невозможности частого выполнения этого исследования. Кроме того, объем получаемой ткани невелик и наличие благоприятной гистологической картины в полученном образце может не отражать состояние всей паренхимы и стромы печени [58].

В связи с этим поиском альтернативных способов оценки тяжести гепатоцеллюлярного воспаления и фиброза постоянно занимаются зарубежные и отечественные исследователи. Также важным является распознавание ранних признаков формирующейся портальной гипертензии до появления ее клинических признаков.

Для оценки процессов фиброгенеза существует ряд методов лабораторного определения маркеров обмена коллагеновой ткани, цитокинов -медиаторов фиброгенеза, фибро- и акти-тест, а также визуализация

выраженности фиброза при фибросканировании. Ведущую роль в продукции соединительной ткани в печени играют звездчатые клетки Ито [10], [75], которые под действием различных биологически активных веществ, образующихся в очагах воспаления: протеаз, перекисей, провоспалительных цитокинов, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа, перекиси, оксида азота, эндотелина, тромбоцитактивирующего фактора, активатора плазминогена, трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-B1) и инсулиноподобного фактора роста - активируются и трансформируются в миофибробласты [64]. Последние секретируют TGF-B1, обладающий профиброгенным эффектом, в результате чего происходит избыточное отложение внеклеточного матрикса (ВКМ) и увеличение фиброза печени с последующим ремоделированием печени [168]. Но методы выявления данных медиаторов воспаления и фиброза пока не стали рутинными в практическом здравоохранении из-за высокой себестоимости и недоступности для обычной клинической лаборатории.

О динамике фибропластического процесса в печени можно судить, определяя продукты синтеза и распада внеклеточного матрикса [168], оценивая апоптоз клеток Ито, синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ-1, определяя активность коллагеназы [69], уровень альфа2-макроглобулина, регулирующего фиброобразование [49], уровень коллагена 1, 3, 4-го типов, гиалуроновой кислоты, ламинина и его фрагментов, YKL - 40, металлопротеиназ, тканевых ингибиторов металлопротеиназ, цитокинов и др. Однако они неспецифичны, так как могут отражать аналогичный процесс любой другой локализации (фиброз легких, поджелудочной железы, почек и других органов) [114].

В последнее время большое внимание уделяется изучению ростовых факторов как косвенных маркеров регенерации и фиброгенеза -трансформирующего фактора роста (TGF) альфа и бета, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и эпидермального фактора роста (EGF) [10], [53], [188]. Изучая ростовые факторы при хронических вирусных гепатитах, Ягода

16

А.В. (2006) обнаружил их зависимость от степени печеночного воспаления и фиброза, в связи с чем предложил использовать эти факторы как маркер морфологической активности и фиброза печени [53]. Определение данных показателей требует высокотехнологичных методов, пока недоступных для широкого применения.

В настоящее время с целью выявления некро-воспаления и фиброза и контроля за прогрессированием последнего используют фибро - и актитест. Их рассматривают как альтернативу чрескожной пункционной биопсии печени у пациентов с ХВГ [173]. Методы отражают активность воспалительного процесса в ткани органа и нарушение его синтетической функции и, таким образом, позволяют косвенно судить о стадии фиброза [8], [147]. По данным литературы чувствительность и специфичность фибро-теста для фиброза 1 стадии (Б1) составляет 70 и 85 % соответственно, 80 и 100 % - для Б2, 100 и 100% - для РЗ, 100 и 100 % - для Р4 [8], [22]. Менее чувствительным и специфичным является акти-тест, при котором чувствительность и специфичность при 3 стадии составляют 98 и 97% соответственно [8]. Лимитирующим условием для использования фибро- и акти-теста является холестаз, при котором повышаются показатели ГГТП и общего билирубина.

Еще одним методом неинвазивной диагностики фиброза печени является эластометрия с помощью аппарата «Фиброскан», которая позволяет оценить наличие фиброза печени и изменение ее эластических свойств на стадии БЗ-Р4, не позволяя судить о ранней трансформации в ЦП [61]. На стадии Р0 - Р1 метод обладает низкой чувствительностью, и возникает необходимость проведения биопсии печени или использование других тестов с целью уточнения стадии фиброза [21], [61]. Отсутствие возможности оценки активности ХГ ограничивает применение метода в качестве самостоятельного метода мониторинга темпов фиброза, также лимитирующим фактором является ожирение.

Известно, что избыточное накопление внеклеточного матрикса приводит к образованию коллагеновой мембраны во внутридольковых синусоидах,

прогрессированию «капилляризации синусоидов» и, как следствие, повышению давления в системе воротной вены, что в дальнейшем ведет к портальной гипертензии. Достоверная морфологическая оценка степени капилляризации синусоидов возможна при использовании иммуногистохимической методики. Но не одной только структурной перестройкой и формированием узлов регенерации можно объяснить прогрессирование и нарастание портальной гипертензии. Имеются сведения о важном участии в этом процессе изменения метаболизма местнодействующих вазоактивных веществ [10], [28]. Выявлена значимая роль синусоидальных клеток в регуляции печеночного сосудистого сопротивления, в частности, гиперпродукция ими эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелии-1, тромбоксан А2, цистенил-лейкотриены, в условиях гиперчувствительности к ним синусоидов в результате снижения синтеза N0, что способствует нарастанию печеночного сосудистого тонуса [180]. Данные показатели также пока не могут широко применяться в практическом здравоохранении. В то же время существует способ, позволяющий судить о нарастании внутрипеченочного сосудистого сопротивления вследствие воспаления, фиброза, капилляризации синусоидов, нарушения сосудистой архитекторники, допплеровское исследование спленопортального венозного и артериального кровотока.

Большинство работ отечественных и зарубежных исследователей посвящено ультразвуковому и допплерометрическому исследованию венозного и в меньшей степени артериального кровотока у больных ЦП [16],[187], [136], [133], меньше работ связано с изучением сосудистых комплексных и артериальных индексов при хронических гепатитах [34], [28], [22], [133].

В рутинной клинической практике о степени портальной гипертонии (ПГ) судят по диаметру ВВ и СВ, однако увеличение их размеров является малочувствительным признаком ПГ [28]. По данным одних источников, максимальные значения Д ВВ не превышают 13 мм [59], в то же время некоторые авторы ограничивают его до 11 мм [26], [28]. Одни исследователи отмечают достоверное расширение Д ВВ уже при слабой степени клинико-

лабораторной активности ХГ, а снижение ЛСК в ней - лишь при выраженной [62]; другие отмечают диагностическую точность 66-70% в верификации умеренного и выраженного фиброза при снижении ЛСК в ВВ при пороговых значениях 10,05-11,26 см/сек [61], а при снижении ЛСК в ВВ до 7,73-9,05 см/сек диагностическая точность ЦП составляет 79-85% [61]. Другие авторы отмечали снижение ЛСК ВВ только на конечной стадии фиброза печени [172].

В то же время есть данные об увеличении ЛСК ВВ до 30-32 см/сек по мере роста активности ХГ, и ее ускорение объясняют развитием внутриорганного шунтирования на фоне хронического воспаления, что подтверждается повышением индексов периферического сопротивления (ИПС) начиная с 1-й стадии фиброза, ограниченного портальным трактом. При этом точность метода составляет 73,3%, чувствительность 69,4%, специфичность 79,2% [20].

Зависимость кровотока в ВВ от индекса гистологической активности (ИГА) и гистологического индекса склероза (ГИС) на ранней стадии отмечал Шори1ш Р., 2007: уже при слабой активности и Б 1-4 (по ЬЬак) ЛСК в ней снижалась до 21,4±6,06 см/сек, при прогрессировании активности и фиброза до Б 5 - до 18,02±4,79 см/сек, при Б 6 - до 15,65±4,27 см/сек. При этом автор дает указания, что снижение ЛСК ВВ ниже 16 см/сек тесно коррелировало с фиброзом Б5, а чувствительность и специфичность в диагностике ПГ составили 75% и 71,73% соответственно [133].

Данные о зависимости кровотока в ВВ от трансаминаз неоднозначные: некоторые авторы находят таковую [15], другие - нет [191].

Ряд иследователей придает большее значение в диагностике портальной гипертензии СВ, но единого мнения об изменении кровотока в ней на стадии ХГ и ранней трансформации в ЦП также нет. Верхний предел нормальных значений Д СВ у исследователей разнится от 0,9 см до 0,72 см [28]. По мнению одних, достоверное расширение ее диаметра наблюдается уже при минимальной активности ХГ, а при повышении степени активности происходит снижение скорости кровотока в ней [31], [4], [60]. Сходные данные представили Тухбатуллин М.Г. с соавт., 2007: по результатам исследования

портального кровотока в группе пациентов смешанной этиологии (ХГВ+ХГС) наиболее ранние изменения авторы отмечались в системе СВ уже при слабой клинико-лабораторной активности ХГ в виде расширения Д СВ и снижения ЛСК в ней, нарастающие по мере активности заболевания. Авторы также считают расширение СВ более ранним и высокочувствительным признаком портальной гипертензии [62].

Н. С. Степанова и соавт. (2008), отмечают появление изменения портального кровотока при средней степени клинико-лабораторной активности ХГ в виде перераспределения кровотока через селезенку [60], [4]. При этом возрастание притока крови в портальную систему через СВ и верхнебрыжеечные сосуды нарушает отток по печеночным венам. В более ранних работах отмечено, что увеличение диаметра СВ при портальной гипертензии изменяется менее, чем на 50%, но снижение кровотока в ней менее 16 см/сек свидетельствует о портальной гипертензии с чувствительностью в 88% и специфичностью в 97% [87]. Учитывая данные, что Д ВВ и СВ не всегда достоверно коррелируют с морфологической активностью [7], [120], они не могут являться критериями ранней ПГ.

До настоящего времени нет единого мнения о характере изменения артериального печеночного кровотока при ХДЗП по мере прогрессирования процесса и в зависимости от степени активности и этиологии. По данным одних авторов, происходит «артериализация» печеночного кровотока - увеличение Д и скорости кровотока в печеночной артерии на фоне снижения воротного кровотока. Эти изменения находят в основном при ЦП и другие авторы [175], [197]. Жестовская С. И. и Якимова В. Б. (2006) выявили достоверные различия показателей артериальной гемодинамики у больных ХГ и начальной стадией ЦП в зависимости от степени фиброза [18]. Они отмечают при 1-й стадии хронизации процесса, согласно системе оценки морфологической активности по Серову В. В. (2000), увеличение конечной диастолической и средней скоростей кровотока в ОПА и СА. Во вторую стадию достоверных различий с первой стадией выявлено не было. По мере нарастания фиброза они отмечают

увеличение средней скорости кровотока в общей печеночной артерии (ОПА), в селезеночной артерии (СА) и увеличение резистентных индексов в указанных сосудах: до 0,83±0,02 - в ОПА и 0,7±0,04 - в СА [18]. Другие исследователи не находят достоверного изменения артериального кровотока при увеличении степени клинико-лабораторной активности ХГ вирусной этиологии [62].

В то же время есть данные, что воротный венозный и артериальный кровоток редуцируются в одинаковой степени [167], [116]. Так, Гугушвили Г. (2006) указывает на значительную симметричную редукцию воротного венозного и артериального печеночного кровотока при ЦП - до 30% в начальной стадии, при сформировавшемся ЦП - до 60%, при терминальной стадии - до 80% сосудов [13]. Информации о характере нарушения артериальной гемодинамики в печени на стадии гепатита разной активности в литературе недостаточно.

Изменения сосудистых индексов при ХГ и начальной стадии трансформации в ЦП, по данным литературы, также неоднозначны. Так, в одних исследованиях при ХГ вирусной этиологии слабой активности индекс резистентности (РИ) ОПА не отличается от нормальных показателей [187]. Другие исследователи повышение РИ 01ТА>0,77 ассоциируют с диагностикой раннего ЦП, при этом чувствительность маркера составляет 68%, специфичность - 70%, диагностическая точность - 69% [167]. Однако, несмотря на повышение РИ ОПА, некоторые авторы не находят тесной зависимости между ним и степенью фиброза [133], а также ИГА (некрозом и некровоспалением) [93]. Другие находят зависимость уровня РИ ОПА от ГИС, а не от ИГА [169].

При оценке РИ ОПА при НАЖБП некоторые авторы обнаружили снижение индекса по мере роста степени стеатоза, связывая это с редукцией венозного кровотока, компенсаторным повышением кровотока в печеночной артерии, редукцией РИ [77], [121]. Они определяли выраженность стеатоза печени по ультразвуковым признакам и нашли при I степени стеатоза снижение

РИ ОПА до 0,75±0,04, при II степени - до 0,68±0,04 и при III степени - до 0,64±0,04.

Другие исследователи отмечают большую диагностическую ценность пульсационного индекса селезеночной артерии (ПИ СА) в верификации ЦП, в выявлении умеренного и выраженного фиброза: при пороговых значениях ПИ СА 1,29-1,51 диагностическая точность его составляет 74-86%, а при пороговых значениях 0,80-1,20 - 64-83% [61]. Имеются сведения об отсутствии изменения артериальных индексов по мере нарастания активности ХГ вирусной этиологии [62].

Средние значения индекса застоя (ИЗ), или конгестивного индекса, в литературе также разнятся: одни указывают его нормальные значения в пределах 0,03±0,01 [27], [28], другие допускают повышение до 0,06±0,019 [117] и 0,07±0,029 [59]. По данным Шори1ш Р. (2007), увеличение ИЗ ВВ при ХГ вирусной этиологии отмечается уже при слабой и умеренной морфологической активности и фиброзе Р5, и прогрессивно нарастает по мере роста активности и степени фиброза [133]. При превышении ИЗ ВВ более 0,06 чувствительность и специфичность его как маркера фиброза (Б 5 по ^Ьак) составляет 85,71 и 65,91% соответственно, при этом некоторые авторы отмечают также зависимость его от трансаминаз [15] и билирубина [191]. При ЦП с варикозным расширением вен пищевода ИЗ ВВ возрастает до 0,145±0,04 [117]. Данных о характере изменения таких сосудистых индексов, как печеночный гипертензивный индекс (ПГИ) и печеночный сосудистый индекс (ПСИ), при ХГ различной этиологии и активности в доступной литературе мы не обнаружили.

Исследование портального кровотока при НАСГ представлено немногочисленными работами, преимущественно с оценкой кровотока в воротной вене. Так, В. Егёотпш с соавт. (2008) выявили достоверное снижение кровотока в ВВ по сравнению с контролем при I степени стеатоза до 14,6±0,87 см/сек, при II - до 12,6±0,78 см/сек, при III степени - до 10,3±0,61 см/сек, при этом чувствительность и специфичность данного показателя составили

соответственно 82,89 и 93% для II и III степени [171]. Таким образом, авторы выявили негативную зависимость JICK ВВ от степени стеатоза.

Аналогичные данные представили A. Mohammadi с соавт. (2011), отметившие снижение JICK ВВ, прогрессивно нарастающее по мере увеличения жировой инфильтрации органа [121]. Другие исследователи также отмечали снижение JICK ВВ уже начиная с I степени стеатоза, но достоверную разницу и зависимость от степени выраженности стеатоза нашли только при III степени [123]. Ulusan S. С соавт. (2011) также отмечали достоверное снижение JICK ВВ по сравнению с группой контроля уже при I степени стеатоза, выявленной при УЗИ и МРТ печени, но зависимости кровотока от степени жировой дистрофии печени ими выявлено не было [196]. Solhjoo Е. С соавт. (2011) не нашли зависимости JICK ВВ от степени тяжести жировой дистрофии печени (по данным УЗИ и морфологического исследования гепатобиоптата), а также зависимости JICK ВВ от показателей трансаминаз [108].

Исследование сосудистых индексов при НАЖБП представлено единичными работами. Большее диагностическое значение в оценке прогрессирования стеатоза некоторые ученые придают РИ ОПА, обнаруживая снижение данного индекса по мере роста степени стеатоза, связывая это с редукцией венозного кровотока, компенсаторным повышением кровотока в печеночной артерии [77], [121]. Так, при оценке степени стеатоза по УЗ-признакам авторы обнаружили снижение РИ ОПА до 0,75±0,04 при I степени стеатоза, до 0,68±0,04 - при II, до 0,64±0,04 - при III степени.

С учетом неоднозначности информации о роли допплерографического исследования венозной и артериальной перфузии печени при хронических гепатитах различной этиологии (вирусной, стеатогепатите), эта проблема сохраняет свою актуальность и требует дальнейшей разработки и доказательств. Особенно мало данных по сопоставлению различных перфузионных показателей с данными гистологического исследования, свидетельствующих о степени некровоспаления, паренхиматозной деструкции печени, нарушении ее долькового строения, приводящем к изменению

сосудистой архитектоники, формированию портальной гипертензии, которая пока не проявляется клинически.

Своеобразие патогенеза, клиники и диагностика прогрессирующего

течения ХГВ

Как уже было сказано, значительную роль в характере течения ХГВ может иметь вирусная нагрузка. Данные о влиянии виремии на некровоспаление и прогрессирование фиброза при НВУ-инфекции неоднозначны: некоторые исследователи указывают на значимое ее влияние [72], [84], [97], в то же время есть сведения об отсутствии таковой [132]. Так, была выявлена взаимосвязь между вирусной нагрузкой и ИГА [97], а также доказана прямая корреляционная зависимость между вирусной нагрузкой и АлАТ [72] и достоверно высоким риском ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [97]. При ХГВ доказано существование внепеченочных резервуаров репликации, интегрирования ДНК вируса в геном больного и наличие внутриклеточного пути конверсии, при котором новообразованная ДНК вируса вновь проникает в ядро гепатоцита и используется для амплификации кольцевой ковалентно замкнутой ДНК вируса гепатита В. Этот внутриклеточный путь конверсии создает в гепатоцитах матрицы для транскрипции, которая может происходить без реинфекции. Репликация НВУ сочетается с более выраженной активностью печеночного процесса - избыточным накоплением вирусных антигенов в цитоплазме клеток печени с последующей дистрофией, мостовидными некрозами гепатоцитов и развитием картины тяжелого поражения печени, что проявляется повышением биохимической активности гепатита и/или внепеченочных проявлений. Внепеченочные очаги репликации при НВУ-инфекции находятся в клетках почек, поджелудочной железы, кожи, костного мозга, в мононуклеарных клетках периферической крови, селезенки и лимфатических узлов, а также в эндотелии, эпителии слизистых оболочек, стромальных фибробластах, нервных клетках, и данный дополнительный резервуар инфекции поддерживает воспалительный процесс во многих тканях, в том числе печени. В то же время уровень вирусной нагрузки < 105 МЕ/мл не

24

связывают со значимым печеночно-клеточным воспалением, прогрессированием заболевания и не считают необходимым назначать при такой виремии противовирусную терапию.

Прекращение репликации HBV, спонтанное или в результате терапии (сероконверсия «НВе - НВеАЬ»), исчезновение HBcorlgM и HBV DNA способствуют уменьшению активности болезни и достижению ремиссии. Спонтанное прекращение репликации HBV наблюдается у больных ХГВ в 1020% случаев [69]. Большинство исследователей связывают клинико-лабораторную и гистологическую активность ХГВ со сменой жизненного цикла вирусной инфекции или с реактивацией латентной инфекции. При инфицировании HBeAg-мутантом может развиться четвертая фаза -возобновления репликации HBV и иммунологически опосредованного поражения печени. В таких случаях значительно чаще, чем при заболевании «диким» типом, наблюдается длительное субклиническое течение, в связи с чем у большинства больных к моменту первых клинических проявлений болезни обнаруживают выраженные морфологические изменения печени. При этом типе вируса постоянная активность ХГВ с повышенным уровнем аминотрансфераз отмечается > более чем у 80 % больных. Описаны тяжелые и даже фатальные эпизоды HBV-реактивации и обострения заболевания, которые характеризуются тяжелыми обострениями с массивным лизисом гепатоцитов, нарастанием активности сывороточных трансаминаз, активным некро-воспалительным процессом в печени со ступенчатыми некрозами и признаками иммуноопосредованного поражения печени [109]. Неоднократные некротические вспышки способствуют диссеминации вируса и последующему нарушению архитектоники дольки с прогрессированием фиброза и цирроза печени, который может развиваться во второй декаде течения HBeAg-негативного ХГВ у 17,4 % больных [17]. Сведения о влиянии HBeAg-статуса на течение ХГ и темпы прогрессирования ХГВ также неоднозначны. При возникновении мутаций HBV некоторые авторы отмечают более тяжелое течение гепатита, другие отрицают этот факт [24], [17], [152].

Так, ряд авторов при HBeAg-негативном варианте HBV периоды обострения (некротические вспышки) отмечают чаще. Сопровождаются они повышением лабораторной [17], [105], [154], гистологической активности и репликации [105], [193], что способствует более быстрому прогрессированию фиброза и формированию ЦП [154]. Это связывают с учащением мутаций при HBeAg-негативном ХГВ в пре-соге, core регионе (G1896А и A1762T/G1764A), что и обуславливает большую лабораторную активность гепатита, исход и эффективность противовирусной терапии [105]. После наступления сероконверсии по HBeAg у 10-30% пациентов отмечается прогрессирующее течение ХГВ, с нарастанием репликации и трансаминаз [154].

Имеется и другая информация о снижении репликативной активности вируса при развитии precore/core-мутаций, но, несмотря на это, печеночно-клеточное воспаление и склероз продолжают прогрессировать и в итоге на 2-3 декаде течения ХГ формируется цирроз печени [17]. Также у HBeAg-негативного варианта редко наблюдаются спонтанные ремиссии - в 6-15% случаев. И в то же время некоторые авторы не выявляют зависимости течения ХГВ от HBeAg-статуса, указывая на преобладающее влияние виремии [84]. Независимыми предикторами обострения ХГВ, обусловленного HBeAg-негативным мутантным вирусом, служат повышенный (более чем в 1,5 раза) уровень АлАТ и мужской пол [176].

Также неоднозначны мнения исследователей о роли HBsAg-негативных форм ХГВ, которые все больше распространяются на территории всех государств в связи с применением вакцинации от гепатита В. Некоторые авторы отмечают в 5,4 раза меньший риск смертности от ЦП при HBsAg-негативном статусе по сравнению с HBsAg-позитивным [65]. В то же время имеется информация о неблагоприятном, хотя и более скрытом течении ХГВ после утраты HBsAg, у таких больных на более поздних сроках формируется цирроз печени [17], [107], атакжеГЦК [161].

Все вышесказанное свидетельствует о важной диагностической значимости выявления не только вирусной нагрузки, но и определения HBeAg,

НВзА§ в крови, при отсутствии которых вследствие происшедших генных мутаций, неизбежно меняется характер течения ХГВ.

Генотип НВУ также влияет на темпы прогрессирования заболевания. Так, при генотипе С по сравнению с В-генотипом отмечаются более длительные периоды высокой репликационной активности и более активное течение ХГВ [145], [130]. Ряд исследователей отмечают также генотип В как более агрессивный, чем А и Б, но все же по сравнению с С генотипом он ассоциирован с низкой распространенностью НВеА§, ранней сероконверсией по HBeAg, высокой вероятностью наступления стойкой ремиссии и менее активным течением лабораторной и гистологической активности [127]. Но в РФ и Республике Карелия преимуществнное (>70-90%) распространение получил Б-генотип [17], который протекает по сравнению с А менее активно и лучше поддается лечению ИФН. В связи с преобладанием Б-генотипа в Республике Карелия большую роль в оценке тяжести течения ХГВ играет определение фенотипа вирусной инфекции, связанного с возникновением мутаций. Хронический воспалительно-некротический процесс в печени поддерживается также неспособностью функционально несостоятельных цитотоксических лимфоцитов печени элиминировать инфицированные вирусом гепатоциты [89]. К тому же некровоспаление поддерживают активированные тромбоциты синусоидов, которые способствуют поступлению в печень цитотоксических лимфоцитов (СТЬ) крови, где они оказывают свой патогенетический эффект [143].

Инертность иммунных реакций при хронической НВУ-инфекции обусловливает более частые и пролонгированные по сравнению с ХГС периоды относительно высокой активности ХГВ с экспрессией клетками печени провоспалительных и профиброгенных факторов [85], [183]. По мнению большинства исследователей, это является предпосылкой для более быстрых темпов прогрессирования ХГВ [86], [85]. И в то же время есть данные, утверждающие о благоприятном в целом течении НВУ-инфекции по сравнению с НСУ [163].

Изучение СБ-типов иммунокомпетентных клеток в воспалительном инфильтрате непосредственно в печени, оценка активности лимфоцитов, цитотоксических клеток, макрофагов в печени позволяют прогнозировать течение ХГВ, но применение данного метода ограничивает его инвазивность и необходимость применения моноклональных антител для типирования клеток.

Еще одним доказанным фактором, влияющим на темпы прогрессирования заболевания, является возраст пациента в момент инфицирования, что связывают с незрелостью иммунной системы. При инфицировании НВУ в возрасте до 1 года хронический гепатит формируется в 90-95 %, в возрасте 1-10 лет - в 40%, у взрослых - в 5-10 % случаев, при этом ЦП у молодых в течение 10-25 лет формируются редко [97], а после 40 лет - в 8-20 % за 5 лет. Мужской пол также предрасполагает к прогрессированию хронического вирусного гепатита независимо от этиологии. У молодых и зрелых женщин эстрогены выполняют защитную функцию при ХГВ, а постменопауза после 40 лет является фактором риска прогрессирования фиброза и ЦП [176].

Все исследователи акцентируют внимание на несомненной роли вирусологических показателей в распознавании и оценке клинического течения ХГВ. Наряду с этим традиционные клинико-лабораторные показатели, характеризующие выраженность гепатоцеллюлярного повреждения и воспаления, сохраняют свою диагностическую и прогностическую значимость, тем более, как уже было сказано, не всегда с уровнем виремии прямо связана активность гепатита. К сожалению, генотипирование вируса гепатита В пока не стало рутинным исследованием, доступным в практическом здравоохранении, как и определение вирусной нагрузки.

Значительные трудности в распознавании прогрессирующего течения ХГ встречает клиницист в связи с распространением в последнее время малосимптомных форм ХГВ. Возможность длительного бессимптомного течения ХГВ отмечена у 85% больных [1], причем не только при неактивном и/или/ малоактивном заболевании в отсутствие виремии, но и при репликации вируса, выраженной активности печеночного процесса с развитием цирроза.

Субъективные проявления ХГВ нередко скромные и неспецифичные: больные жалуются на слабость, повышенную утомляемость. К наиболее частым объективным симптомам ХГВ относится увеличение печени (у 71,5% больных), селезенки (у 50%) и желтуха (у 30,5% больных) [1], [2], [71]. Среди внепеченочных проявлений хронической НВУ-инфекции встречаются как клинические синдромы (суставной, сосудистая пурпура, синдром Шегрена), так и нозологические формы (узелковый полиартериит, хронический гломерулонефрит) [69]. При оценке клинических данных некоторые авторы формулируют «принцип доминанты», который заключается в преобладании либо ярких внепеченочных проявлений, либо значительного поражения печени у больных ХГВ, что обусловлено генетически определенным типом иммунного ответа организма [2].

Среди лабораторных показателей большинство исследователей отмечают повышение уровня аминотрансфераз (79,3%) и гамма-глобулинов (69,5%), однако высокое содержание последних отмечается лишь у 15,9% больных [2]. Роль аминотрансфераз в диагностике некровоспаления и прогрессирования фиброза печени невелика, так как даже при умеренной и высокой гистологической активности цитолиз выявляется не более чем у 50% больных. Среди показателей клинического анализа крови в 50% случаев выявляется повышение СОЭ и синдром цитопении при развитии ЦП, причем ряд авторов наиболее выраженной отмечают тромбоцитопению (43,9%), значительно реже -анемию (17,1%) [2], [69]. Но данные показатели не являются ранними маркерами прогрессирующего течения, поэтому диагностическая роль их в раннем распознавании трансформации ХГ в ЦП невелика.

В последнее время уделяется внимание диагностической роли альфа-фетопротеина (АФП) в оценке течения ХГВ. АФП - фетальный гликопротеин, который синтезируется в желточном мешке и печени плода, циркулируя в его крови в высокой концентрации, а перед рождением плода уровень его резко падает (менее 10 нг/мл), и начинается синтез альбумина. Ранее он традиционно рассматривался только в качестве маркера канцерогенеза. Известно, что в ответ

на повреждение печени, некроз гепатоцитов происходят регенераторные процессы, которые характеризуются повышением уровня АФП (Bernuau D.,1988). По результатам немногочисленных исследований, данный протеин служит показателем печеночноклеточного воспаления, фиброза и нарушенной архитектоники органа [101], [103], [185], [128]. Динамическое определение показателей уровня АФП является прогностическим фактором [111], и его повышение ассоциировано с фиброзом печени [128]. В то же время большинство исследователей используют оценку уровня АФП в качестве прогноза возможного развития ГЦК [76], [160], [98], а не в качестве маркера некровоспаления и склероза в печени, хотя метод является современным, легкодоступным и неинвазивным. Патогенетическое и клиническое значение АФП до конца неясно. Хоть он и синтезируется регенераторными клетками в ответ на некроз, но при остром гепатите с выраженным гепатоцеллюлярным повреждением и воспалением находят более низкие концентрации АФП, чем при хроническом гепатите (ХГ) [104]. Результаты исследований о связи АФП с клиническими, биохимическими и вирусологическими показателями при ХГВ неоднозначны. При HBeAg-негативном хроническом гепатите В имеются данные о наличии прямой корреляции между уровнем АФП (>7 нг/мл) и уровнем AJIAT, ИГА, ГИС, вирусной нагрузкой и возрастом больных, в связи с чем повышенное содержание данного белка являлось дополнительным показанием к проведению противовирусной терапии [109]. Авторы предлагают использовать АФП как суррогатный маркер гистологической активности. Также имеются данные, что при ХГВ высокий уровень АФП связан с лучшим прогнозом независимо от HBeAg-позитивности [81]. Другие исследователи выявили, что АФП сочетался с более высокой акустической плотностью и фиброзом печени [128], с наличием некротических вспышек с подъемом AJ1AT и появлением мостовидных некрозов [98]. В отечественной литературе имеется информация об изменении концентрации АФП при ГЦК [45], и нет данных об использовании данного белка для выявления особенностей течения ХГ без признаков трансформации в цирроз и рак печени. Кроме того, в литературе

отсутствует информация о взаимосвязи АФП и показателей перфузии печени с целью выявления ранних признаков формирования цирроза печени при ХДЗП различной этиологии. Поэтому требуется дальнейшее исследование фетального протеина у больных разной активности и стадии ХГВ, сопоставление его с гистологическими, лабораторными, перфузионными данными для выявления его диагностической и прогностической роли в оценке течения ХГВ.

Важную роль в диагностике прогрессирования ХГВ имеет морфологическое исследование ткани печени. К прямым гистологическим маркерам НВУ-инфекции относятся матовостекловидные гепатоциты, формирование которых связано с накоплением в цитоплазме богатых Ь-протеином (оболочечным белком - HBsAg) филаментов и песочные ядра [56]. Непрямыми признаками инфицирования печени вирусом гепатита В являются оксифильные тельца Каунсильмена, как проявление апоптоза, гидропическая дистрофия гепатоцитов, лимфогистиоцитарная инфильтрация внутри дольки и в портальном тракте [35], [37]. При ХГВ в отличие от ХГС преобладают воспалительно-некротические процессы, фиброз менее выражен и локализуется преимущественно в портальных трактах. Гистологическими признаками прогрессирвания при ХГВ являются фиброз портальных трактов, ацидофильные тельца Каунсильмена, кардинальными признаками активности считают ступенчатые некрозы и выявляемый при иммуногистохимическом исследовании HBcorAg в цитоплазме гепатоцитов [17]. Независимым фактором прогрессирования является ИГА - при умеренной активности ЦП развивается у 30 % больных через 10-13 лет, при высокой - через 3,5-4 лет.

Таким образом, течение ХГВ зависит от многих факторов, главным образом оно определяется вирусной нагрузкой, генотипом, НВе- и HBsAg-фенотипом вируса гепатита В, в связи с чем данные вирусологические характеристики обязательно должны учитываться для прогноза прогрессирующего течения ХГВ. Частое скрытое латентное течение ХГВ при скудности клинико-лабораторной симптоматики не всегда сопровождается благоприятным исходом заболевания, поэтому необходимо наряду с

вирусологическими характеристиками тщательно опрашивать пациента, выявлять минимальные объективные признаки поражения печени и других органов с возможными очагами репликации вирусов и иммуноопосредованного их поражения циркулирующими иммунными комплексами. Динамическая оценка аминотрансфераз, особенно в периоды сероконверсии, а также уровня билирубина, ЩФ, ГГТП, АФП, показателей иммунного воспаления также важна для диагностики прогрессирующего течения ХГВ. Динамическая оценка перфузионных показателей печени при допплерографии спленопортального кровотока является доступным, легко воспроизводимым методом раннего распознавания портальной гипертензии. Неоценимый вклад в выявление прогрессирующего течения оказывает морфологическое прижизненное исследование печени с оценкой неблагоприятных предикторов: перипортальных некрозов, фиброза, телец Каунсильмена. Сопоставление клинико-лабораторных, перфузионных показателей с гистологическими позволяет оценить достоверность и диагностическую значимость первых в распознавании прогрессирующего течения ХГВ. Скудные физикальные и малоизмененные традиционные лабораторные тесты затрудняют как первичную верификацию диагноза ХГВ, так и оценку прогрессирования его в ЦП, поэтому актуальным является поиск новых показателей, обладающих большей чувствительностью в качестве маркеров воспаления, фиброза и развивающейся портальной гипертензии на ранних сроках до ее клинической манифестации.

Своеобразие патогенеза, клиники и диагностика прогрессирующего

течения ХГС

При ХГС так же, как и при ХГВ, выделяют факторы, влияющие на прогрессирование некровоспаления и фиброза. Одним из них является уровень виремии. При НСУ убедительных данных о характере влияния уровня вирусной нагрузки на прогрессирование заболевания не получено, что, вероятно, связано с непрерывностью репликации вируса и наличием ее внепеченочных очагов, а также способностью вируса подавлять экспрессию

своих белков с НЬА-1, снижая эффективность действия цитотоксических лимфоцитов [113].

Непрерывные мутации также создают благоприятные условия для длительной персистенции НСУ-инфекции, появлению генетически гетерогенных штаммов, «ускользанию» от иммунного ответа и подавлению как специфических, так и неспецифических реакций [113]. Низкий уровень активности олигоспецифических Т-клеточных реакций способствует поддержанию промежуточных уровней вирусной нагрузки в отличие от НВУ. При ХГС «латентная» фаза может продолжаться неопределенно долгое время, и смена фаз прослеживается, как правило, неотчетливо и повторяется в течение болезни неоднократно. Это обусловлено большей вариабельностью профиля цитокинов, периодической сменой типа хелперных реакций у больных ХГС, что обусловливает длительное «тлеющее» течение инфекции [43], [113]. Ускользание от иммунного воздействия НСУ обеспечивает его лимфотропность, способность поражать клетки иммунной системы, лишая их возможности распознавать себя, свойство локализоваться в иммунонеприкосновенных зонах - микроглии головного мозга, подавлять синтез интерферона в гепатоцитах, связываться с липопротеидами низкой плотности, защищающими его от действия нейтрализующих антител и способствующих проникновению НСУ в клетки хозяина путем эндоцитоза [113].

Вирус гепатита С вызывает апоптоз гепатоцитов, активируя экспрессию Раз-рецептров на них, особенно это выражено в зоне перипортальных некрозов. Этим фактом объясняется прогессирующее течение ХГС при нормальном или незначительно увеличенном уровне АЛАТ, особенно при 1в генотипе [25], [24], [17], [79], [165], [151]. Наряду с этим в очаги поражения привлекаются неспецифические Т-лимфоциты, что усугубляет деструкцию печеночной ткани [86].

Поражение печени при ХГС в основном опосредуется иммунной системой, но также имеет место и прямое цитопатическое действие, особенно со стороны

3 генотипа HCV. Доказано, что прогрессированию патологического процесса в печени при HCV-инфекции способствуют и неиммунологические факторы, такие, как жировая дистрофия печени и инсулинорезистентность [143], [150]. Многие исследователи считают жировую дистрофию печени важным фактором, ассоциированным с некровоспалительными процессами в печени, прогрессированием фиброза у пацентов с HCV-инфекцией [19], [94], [179]. По данным литературных источников, жировая дистрофия гепатоцитов встречается у 40,6-50% больных ХГС [182], [178], при этом наиболее часто она возникает при За генотипе [182], [137], [94], когда стеатоз и резистентность к инсулину в основном обусловлены цитопатическим действием вируса. В этом случае выраженность морфологических изменений ассоциирована с количеством и степенью поражения гепатоцитов и вирусной нагрузкой [150].

При инфицировании 1в генотипом жировая инфильтрация печени в основном развивается под влиянием факторов хозяина и особенно вследствие резистентности к инсулину, при этом стеатоз коррелирует с массой тела и не зависит от вирусной нагрузки [134]. Одной из причин развития стеатоза при ХГС авторы считают непосредственное воздействие ядерного протеина HCV на клеточный метаболизм с усилением перекисного окисления липидов (ПОЛ) [182], кроме того NS-5-белок индуцирует оксидативный стресс, нарушая уровень внутриклеточного кальция [149].

Интимные механизмы этих звеньев иммунопатогенеза пока изучены недостаточно [198]. Некоторые авторы отмечали прямую зависимость между степенью жировой дистрофии и вирусной нагрузкой HCV [19], другие этой связи не находили [73]. Большинство исследователей отмечают тесную связь между степенью стеатоза и выраженностью фиброза печени [19], [73], [144], при этом ведущим механизмом в прогрессировании фиброза считается окислительный стресс и индуцируемые им процессы коллагенообразования [19], [150].

Большую роль в прогрессировании ХГС играет генотипическая принадлежность вируса. Известно, что 1 и 4 генотипы оказывают более

выраженное повреждающее действие на печень и хуже поддаются действию противовирусных препаратов [71], [131], [135]. В то же время имеется информация о малой роли генотипа HCV в тяжести течения некротически-воспалительного и фибротического процессов в печени [138].

Возраст в момент инфицирования также влияет на темпы прогрессирования ХГС. Сведения о хронизации HCV в детском возрасте противоречивы (40-100%), при этом признаки хронического гепатита сохраняются у 50-60%, а ЦП за 10-20 лет формируется у 5-20% пораженных лиц. В то же время есть данные о более быстром формировании ЦП у больных старше 50 лет, что, видимо, связано с большими сроками инфицирования [158]. Как и при ХГВ, на повышение заболеваемости ЦП и ГЦК в возрасте старше 40 лет влияет изменение темпов прогрессирования фиброза у женщин в постменопаузе, а также мужской пол является фактором прогрессирования хронического вирусного гепатита [176].

Среди генетических факторов, влияющих на темпы прогрессирования HCV-инфекции, установлено значение гетерозиготности по гену гемохроматоза, которое сопровождается избыточным отложением железа в печени, коррелирующее со степенью фиброза; вторичный гемохроматоз, не обусловленный генетическими факторами, также играет роль в прогрессировании заболевания [22].

Среди факторов хозяина употребление алкоголя является дозозависимым и значимым предиктором риска ЦП [190], повышая вероятность его развития в 1,5-3 раза [142], при этом не до конца ясно, вызвано ли ускорение процессов фиброзирования печеночной паренхимы увеличением репликационной активности HCV или аддитивным эффектом вируса и алкоголя [119] и потенцированием прямых цитотоксических эффектов вируса и фиброгенеза [25], [24].

Кроме оценки вирусных факторов, в диагностике ХГС имеют значение традиционные общеклинические показатели поражения печени. Особенностью клинического течения ХГС является длительный латентный период с

минимальными клиническими проявлениями. По результатам исследований, проведенных в различных странах мира, у 17 - 46% больных с НСУ-инфекцией заболевание диагностируется в стадии цирроза печени и у 4 - 19%- в стадии ГЦК. Первой и нередко длительно единственной жалобой является общая слабость, повышенная утомляемость, при этом клинические проявления отмечаются лишь у 6-45% больных [2]. Большинство авторов отмечают преобладание печеночных проявлений у больных в 63% случаев преимущественно на стадии цирроза печени и ГЦК, при этом наиболее часто выявляется увеличение печени - у 79%, желтуха и увеличение селезенки у 34% пациентов. У 20 % больных преобладают внепеченочные проявления, у 4,7 % -сочетание внепеченочных и печеночных проявлений, и у 12 % клинические проявления отсутствуют и имеют место только отклонения в лабораторных анализах [57].

Частота изменения и выраженность лабораторных показателей у больных ХГС значительно варьирует. Наибольшее значение в оценке активности печеночного процесса придается исследованию сывороточных аминотрансфераз, повышение активности которых, по данным литературы, является наиболее частым и, нередко, единственным лабораторным признаком. Однако характерно незначительное повышение активности АлАТ: у 45% больных она не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, а 30% больных при первом обследовании имеют нормальную активность трансаминаз, стойкое повышение АлАТ бывает лишь у 22%, и у 30-40% при определении в течение 12-18 месяцев активность АлАТ повышается эпизодически [71]. В то же время, несмотря на высокую активность АлАТ, свидетельствующую о выраженном воспалительном процессе в печени, значительная вариабельность не позволяет использовать ее в качестве прогностического признака. Показатели мезензимально-воспалительного синдрома при ХГС остаются чаще всего неизмененными вплоть до формирования ЦП.

Имеются в литературе сведения и об изменении уровня АФП при ХГС. В частности, его используют как неинвазивный маркер фиброза и цирроза печени при HCV-инфекции, включая в расчетную формулу наряду с тромбоцитами, AJIAT, АСАТ и протромбином. У 10-43% больных ХГС обнаруживают высокий уровень АФП (более 14 -15 нг/мл), который коррелирует с различными лабораторными и морфологическими показателями активности: ИГА, фиброзом 3—4 степени, высокой AJIAT и АСАТ, тромбоцитопенией, низким протромбином, стеатозом, наличием телец Мэллори [103], [185], [102].

Мнения исследователей о связи АФП с вирусной нагрузкой и генотипом вируса неоднозначны. Одни авторы отмечают связь АФП с вирусной нагрузкой [103], другие нет [101], одни находят связь его уровня с 1в генотипом вируса [101], другие нет [103]. В связи с неоднозначностью мнений авторов в отношении АФП при ХГС требуется дальнейшее изучение зависимости этого показателя от клинической и гистологической активности воспаления, степени фиброза, генотипа вируса.

Морфологическими признаками ХГС являются сочетание мелкокапельной жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов [141], [155]. Более специфичными для HCV-инфекции являются жировая дистрофия печеночных клеток, гетерогенность гепатоцитов, розеткообразование, активация Купферовских и эндотелиальных клеток, цепочки лимфоцитов в синусоидах и перисинусоидальном пространстве, деструкция и пролиферация желчных протоков, склероз вокруг дуктул [56], [155]. Общим с ХГВ признаком являются тельца Каунсильмена. При ХГС некоторые авторы указывают на преобладание фиброза над воспалением, а гистологическими маркерами прогрессирующего течения являются перидуктулярный фиброз, сидероз клеток Купфера, отложение железа, ступенчатые некрозы, чаще очаговые или в перипортальных зонах [54]. Гистологическое исследование печени является «золотым стандартом» диагностики активности и стадии ХГС, но ограничивает его применение риск развития осложнений, невозможность многократного

использования для динамического контроля над темпами прогрессирования ХГС.

Таким образом, клинико-лабораторные показатели не всегда отражают истинную активность печеночно-клеточного воспаления при ХГС. Сведения о роли АФП в диагностике прогрессирования ХГС, зависимости его от виремии и генотипа вируса скудные (Ни K.-Q., 2004, Chen С.-Н., 2008), в тоже время он является чувствительным маркером печеночно-клеточного воспаления и фиброза печени. Исследование спленопортального кровотока при ХГС представлено в основном при ЦП, мало данных о зависимости кровотока на стадии гепатита в зависимости от степени активности, генотипа вируса, нет информации о зависимости АФП от показателей венозного и артериального кровотока, комплексных сосудистых индексов, что требует дальнейшего изучения и подтверждения целесообразности использования методов в качестве маркеров некровоспаления и склероза при прогрессирующем течении ХГС.

Своеобразие патогенеза, клиники и диагностика прогрессирующего течения неалкогольного стеатогепатита

Еще одной серьезной проблемой в настоящее время является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), признанная в последнее время одной из основных причин ХДЗП [100], [164], [192]. Длительное время считалось, что НАЖБП протекает доброкачественно, однако, по данным мировой литературы, за последние годы выявлено, что НАСГ развивается в 2495% случаев, фиброз - в 6-74 %, а цирроз печени - в 1-24% случаев НАЖБП [124], [164]. Некоторые авторы отмечают короткие сроки формирования структурной перестройки ткани печени: у 1/4 (27%) пациентов в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) - цирроз печени различной степени выраженности как исход жировой дегенерации [181]. При более длительном наблюдении прогрессирование фиброза выявляется у 50% больных НАЖБП [83], причем часто этот процесс протекает без клинических

манифестаций [66]. По данным Хазанова А.Ю. (2005), около 80% криптогенных ЦП являются исходами жировой болезни печени [66].

При НАЖБП в качестве модели патогенеза предложена теория «двух ударов», при которой в результате инсулинорезистентности сначала развивается стеатоз печени, а в последующем происходит активация процессов ПОЛ с повреждением мембран гепатоцитов и развитием некрозов. Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов, и развивается воспалительная реакция в печени - стеатогепатит. Продукты ПОЛ

- альдегиды - активируют звездчатые клетки печени, вызывают перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулируют хемотаксис нейтрофилов. Существенная роль в прогрессировании поражения печени при НАЖБП принадлежит эндотоксинам и цитокинам, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая ФНО, ИЛ - 6, ИЛ

- 8 [47]. Также еще одним механизмом гибели гепатоцитов в условиях окислительного стресса является Раз-опосредованный апоптоз, обусловленный цитотоксическими эффектами ТЫБ-а [80].

В прогрессировании фиброза при НАЖБП ведущими являются иммунные реакции, ассоциированные с оксид-стрессом и являющиеся триггерами быстрого фиброгенеза [166]. Кроме того, лептин играет профибротическую роль, индуцируя выработку коллагена звездчатыми клетками. В то же время, несмотря на явное влияние инсулинорезистентности как пускового механизма НАЖБП, в прогрессировании, вероятно, принимают участие и другие гены, не связанные с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2 типа.

Клинические проявления стеатогепатита слабо выражены, неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности [47]. Основными жалобами у 2548% пациентов являются дискомфорт и ноющие боли в правом подреберье [44]. Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50-98% больных, при этом уровень сывороточных трансаминаз не превышает 5 норм [38]. По наблюдениям других авторов, менее чем в 10% имеется лабораторная активность [44]. Активность щелочной фосфатазы и ГГТП не более двух норм

отмечается у 30-60% пациентов [47]. Нарушения белковосинтетической функции печени выявляются, как правило, только при формировании ЦП.

Кроме стандартных лабораторных тестов, в настоящее время рекомендуют исследовать обмен железа и меди, так как при НАЖБП при синдроме «перегрузки» железом и медью наблюдается более тяжелое течение заболевания [38], что может обусловливать, вероятно, более ранние сроки прогрессирования фиброза.

Важное значение в патогенезе прогрессирования заболевания придается эндотелиальной дисфункции [115]. Существуют единичные работы, посвященные исследованию регуляции сосудистого тонуса путем высвобождения сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, таких как эндотелии-1 и оксид азота, при физическом и химическом воздействии на эндотелий [74].

К факторам высокого риска неблагоприятного течения НАЖБП и развития фиброза относятся возраст старше 45 лет, женский пол, ИМТ более 28 кг/м2, увеличение активности АлАТ в 2 и более раз, уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л, наличие сопутствующей артериальной гипертензии. При наличии более двух критериев риск развития цирроза печени очень высок [38].

Гистологическими признаками НАЖБП являются крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов преимущественно в 3-й зоне ацинуса, воспалительная инфильтрация, преимущественно внутридольковая. При прогрессировании стеатогепатита в цирроз печени изменяется соотношение лобулярное/портальное воспаление и появляется перицеллюлярный и перисинусоидальный фиброз, реже - фиброз в 3-й зоне ацинуса, а также отмечается уменьшение жира в гепатоцитах при сохраненной баллонной дистрофии [47].

Таким образом, в условиях скрытого, латентного течения НАЖБП, отсутствия четких критериев прогрессирования и сроков формирования ЦП необходимо дальнейшее изучение механизмов прогрессирования фиброза, трансформации НАСГ в ЦП, выявление его ранних предикторов. До сих пор не

выделены абсолютно надежные клинические и биохимические прогностические критерии прогрессирования НАЖБП [44], нет данных об исследовании АФП как маркере печеночно-клеточного воспаления при НАСГ и его зависимости от степени стеатоза, портального кровотока.

Заключение

Анализ данных литературы показывает, что традиционное исследование функциональных печеночных проб не представляется надежным методом оценки печеночно-клеточного воспаления и прогнозирования исхода ХДЗП в ЦП, поскольку при ХГВ повышение трансаминаз отмечается преимущественно в период некротических вспышек, обусловленных сероконверсией по НВе- и НВз-антигенам, которые происходят спустя многие месяцы и даже годы естественного течения хронической НВУ-инфекции. При ХГС у 45 % больных уровень АлАТ не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза, до 30% больных при первом обследовании имеют нормальную активность трансаминаз, стойкое повышение АлАТ бывает лишь у 22%, и у 30-40% при определении в течение 12-18 месяцев активность АлАТ повышается эпизодически. При НАЖБП в 50% трансаминазы имеют нормальные показатели [47], чаще отмечается повышение ЩФ и ГГТП (как правило, не более двух норм) - у 30-60% пациентов.

По результатам данных гистологического исследования, активность трансаминаз не всегда отражает истинную степень гепатоцеллюлярного повреждения, но может быть использована для ориентировочной оценки. Так, при ХГС с виремией нормальные показатели трансаминаз (АлАТ, АсаТ) определяются в 90 % случаев [37]. К моменту первого установления диагноза цирроза печени активность транасминаз и уровень гамма-глобулинов в большинстве случаев умеренно повышены. Таким образом, лабораторные исследования не всегда позволяют судить об активности заболевания и тем более прогрессировании ХГ в ЦП на ранней стадии.

С учетом невысокой диагностической значимости аминотрансфераз в оценке некровоспаления ведется постоянный поиск более чувствительных маркеров гепатоцеллюлярного повреждения, и в этом отношении интерес представляет исследование АФП. Он является не только индикатором трансформации гепатита в ГЦК, но и отражает регенераторную активность гепатоцитов в ответ на их гибель, следовательно, может использоваться в качестве косвенного показателя некроза печеночных клеток. Кроме того, в литературе имеется информация о его роли как суррогатного маркера фиброза. В литературе имеются немногочисленные сведения о зависимости АФП от АЛАТ, индекса гистологической активногсти (ИГА), гистологического индекса склероза (ГИС) при гепатитах различной этиологии, недостаточно данных о зависимости его уровня от вида гепатотропной инфекции, генотипа НСУ и фенотипа НВУ, вирусной нагрузки. Все вышеперечисленное определяет актуальность и целесообразность дальнейшего изучения уровня АФП при разных формах хронического гепатита. Нами не найдено в доступных источниках информации о существовании зависимости содержания АФП от показателей спленопортального кровотока при ХГ, отражающих выраженность нарушения сосудистой архитектоники печени по мере прогрессирования патологического процесса в ней.

Биопсия и прижизненное морфологическое исследование ткани печени является «золотым стандартом» для определения активности воспалительного процесса и стадии фиброза при хронических заболеваниях печени, но она имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами. Неоправданным является частое выполнение данного инвазивного исследования для динамической оценки выраженности печеночно-клеточного воспаления и склероза.

Несмотря на большое количество методов диагностики воспаления и фиброза печени, все они имеют недостатки и не могут использоваться в единственном числе [48], и прямо не отражают начальный период формирования портальной гипертензии, который достоверно свидетельствует о

прогрессирующем течении хронического гепатита любой этиологии. УЗ-диагностика раннего, доклинического ЦП практически невозможна у больных, не имеющих клинических признаков ПГ. Несмотря на имеющиеся данные исследований прошлых лет, этот вопрос остается изученным недостаточно, так как до сих пор нет единого мнения о характере изменений внутриорганного кровообращения при прогрессировании патологического процесса от стадии гепатита (ХГ) до развития ЦП, зависимости кровотока от клинико-лабораторной [133], морфологической активности, этиологического фактора [60].

В связи с этим особую значимость приобретает допплерографический метод исследования спленопортального кровотока, позволяющий судить о динамике редукции сосудистого русла печени в результате деструкции ее паренхимы и разрастания соединительной тани. Изменение диаметра воротной и селезеночной вен, замедление линейной скорости кровотока в них, изменение систолической и диастолической скорости кровотока в общей печеночной и селезеночной артериях, индексов этих артерий, а также отрицательная динамика комплексных сосудистых индексов, являющихся «золотым стандартом» для оценки нарушений портального кровотока при заболеваниях печени [184], имеют большую диагностическую значимость в определении прогрессирующего течения хронических гепатитов. К преимуществам данного исследования относится неинвазивность, безопасность для больного, относительная дешевизна, возможность многократного использования для динамической оценки печеночной перфузии, выявления портальной гипертензии на стадии ее доклинических проявлений, прогноза течения ХГ и вероятности трансформации его в ЦП.

Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Белавина, Ирина Александровна

Выводы

1. При хроническом гепатите В, С и неалкогольном стеатогепатите альфа-фетопротеин обладает большей диагностической значимостью как маркер печеночно-клеточного воспаления, чем АЛАТ.

2. Допплерографические перфузионные печеночные показатели достоверно ухудшались у больных ХГВ, ХГС и НАСГ по сравнению с таковыми у здоровых лиц, начиная с умеренной активности гепатита задолго до появления клинических симптомов портальной гипертензии, что подтверждает их диагностическую роль в раннем распознавании формирующейся портальной гипертензии при хронических гепатитах.

3. Среди перфузионных печеночных показателей, свидетельствующих о формировании портальной гипертензии, наибольшей отрицательной динамике по мере роста активности хронического гепатита подвергались комплексные сосудистые индексы - индекс застоя, портальный гипертензивный индекс и печеночный сосудистый индекс, в меньшей степени ухудшались показатели венозного и тем более артериального кровотока.

4. Применение комплекса традиционных диагностических методов и современных высокотехнологичных способов оценки печеночно-клеточного воспаления с использованием альфа-фетопротеина и оценки ранней портальной гипертензии с определением допплерографических показателей спленопортального кровотока позволило выявить наибольшие темпы прогрессирующего течения ХГС с признаками формирования портальной гипертензии через 12 лет течения заболевания, средние - при ХГВ - через 16 лет и минимальные - при НАСГ - через 18 лет течения заболевания.

5. Более высокие темпы прогрессирования при ХГС были связаны с принадлежностью вируса гепатита С к 1в генотипу, при ХГВ - с HBsAg-позитивным фенотипом вируса гепатита В и наличием виремии, а при неалкогольном стеатогепатите - с высокой степенью стеатоза печени.

Практические рекомендации

1. Для оценки активности воспалительного процесса при хронических гепатитах В, С и неалкогольном стеатогепатите наряду с определением аланинаминотрансферазы необходимо определять уровень альфа-фетопротеина, обладающего высокой диагностической значимостью в качестве маркера печеночно-клеточного воспаления.

2. С целью раннего распознавания портальной гипертензии на доклинической стадии при хронических гепатитах различной этиологии целесообразно выполнять допплерографическое исследование спленопортального кровотока с оценкой комплексных сосудистых индексов, следующие пограничные значения которых могут служить предикторами скорого появления клинических симптомов портальной гипертензии: уровень портального гипертензивного индекса > 1,4; индекса застоя > 0,044; печеночного сосудистого индекса < 9,7.

3. Для прогноза течения хронического гепатита В обязательным является оценка фенотипической принадлежности вируса гепатита В, хронического гепатита С - генотипической принадлежности вируса гепатита С и неалкогольного стеатогепатита - степени стеатоза печеночной ткани при гистологическом, ультразвуковом и томографическом исследовании.

4. Выявленные ранние признаки нарушения внутриорганного печеночного кровотока уже при умеренной активности некротически-воспалительного процесса в печени позволяют рекомендовать назначение препаратов, снижающих давление в воротной вене, на стадии гепатита умеренной активности до начала появления клинических симптомов портальной гипертензии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белавина, Ирина Александровна, 2013 год

Список использованной литературы

1. АпросинаЗ. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание / 3. Г. Апросина. — М. : Медицина, 1981. — 248 с.

2. АпросинаЗ. Г. Хронический вирусный гепатит / 3. Г. Апросина, Т. М. Игнатова. — М. : Медицина, 2002. — 383 с.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. — М. : Издат. дом. «М-Вести», 2002. — 416 с.

4. Борсуков А. В. Возможности сравнительной оценки портального кровотока, эластографии и результатов биопсии печени у больных с диффузными заболеваниями печени / А. В. Борсуков, И. В. Перегудов, Н. С. Степанова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2009. — Т. 8, № 2 (30). — С. 39—45.

5. Буеверов А. О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А. О. Буеверов, А. Е. Грязин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 2. — С. 4—10.

6. Влияние устойчивого вирусологического ответа на градиент давления в печеночной вене при циррозе печени, вызванном гепатитом С / S. Roberts, A. Gordon, С. Mclean [et al.] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2009. — Т. 2., № 3. — С. 178—183.

7. Возможности динамического контроля за уровнем портального давления методом ультразвуковой допплеросонографии при хронических гепатитах / И. Г. Пащенко, В. Е. Куликов, М. А. Визе-Хрипунова, Н. Н. Пащенко // Клиническая медицина. — 2006. — № 1. — С. 38—41.

8. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени / Д. В. Глушенков, Ч. С. Павлов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. — Т. 18, № 1 (прил. 31). — С. 9.

9. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч. С. Павлов, В. Б. Золотаревский, М. С. Томкевич [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 1. — С. 20—28.

10. Гарбузенко Д. В. Механизмы регуляции регенерации печени / Д. В. Гарбузенко, Г. К. Попов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. — № 1. — С. 21—24.

11. Гастроэнтерология: справочник / под ред. В.Т.Ивашкина, С. И. Рапопорта. — М. : Русский врач, 1998. — 95 с.

12. Гринберг Б. А. Состояние портального кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Гринберг. — Астрахань, 1999. — 24 с.

13. Гугушвили Л. Л. Ретроградное кровообращение печени и портальная гипертензия / Л. Л. Гугушвили. — М. : Медицина, 1972. — С. 196.

14. Дворяковская Г. М. Сравнительный анализ данных ультразвукового и морфологического исследований печени при хронических гепатитах у детей / Г. М. Дворяковская, А. С. Потапов, И. В. Дворяковский // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2005. — № 1. — С. 39—47.

15. Допплерографические критерии кровотока портальной вены при хронических гепатитах и циррозах печени и их связь с биохимическими параметрами печени / М. Мизандари, К. Маисая, А. Мтварадзе [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2002. — № 4. — С. 18—24.

16. Допплерографические показатели печеночной гемодинамики при циррозе и множественном метастатическом поражении печени / О. Ю. Шипов, А. В. Зубарев, И. О. Иваников, В. Е. Сюткин // Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия : тезисы докладов конференции, проводимой в рамках 1-го Российского научного форума с международным участием. Радиология — 2000, 13—16 июня 2000 г. — М. : МОРАГ-Экспо, 2000. —С. 685—686.

17. Дуданова О.П. Клинико-диагностические особенности и прогноз эффективности терапии различных фенотипических и генотипических форм хронических гепатитов В, С и микст-гепатита В+С: автореф. дис. ... д. мед..н. / О. П. Дуданова. — Санкт-Пб, 2006. — 35 с.

18. Жестовская С. И. Особенности артериальной гемодинамики при хронических гепатитах и циррозе печени / С. И. Жестовская, В. Б. Якимова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2006. — № 5. — С. 13—17. 19. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический НСУ-гепатит / Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин, В. В. Банин [и др.] // Архив патологии. — 2000. — № 6. — С. 27—32.

19.

20. Заднепровская В. В. Комплексная ультразвуковая оценка течения хронических гепатитов : автореф. ... канд. мед. наук / В. В. Заднепровская. — М., 2009. — 135 с.

21. Ивашкин В. Т. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «Фиброскан» / В. Т. Ивашкин, Л. Я. Воликовский, Е. В. Тесаева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 6. — С. 65—69.

22. Ивашкин В. Т. Фиброз печени / В. Т. Ивашкин, Ч. С. Павлов // М. : ООО «Изд. группа "ГЭОТАР-Медиа"», 2011 — С. 7—160.

23. Ивкова А. Н. Роль цитокинов в развитии фиброза печени / А. Н. Ивкова, И. Г. Фёдоров, Г. И. Сторожаков // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2006. — № 1. — С. 2—9.

24. Игнатова Т. М. Естественное течение хронической НСУ-инфекции / Т. М. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — № 2. — С. 20—30.

25. Игнатова Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т.М.Игнатова, В. В. Серов // Архив патологии. — 2001. — № 3. — С. 54—59.

26. Камалов Ю. Р. Значение ультразвукового исследования вен портальной системы для выявления синдрома портальной гипертензии у больных циррозом печени / Ю. Р. Камалов, М. В. Северов, Е. Б. Олейникова // 1-й Съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Тезисы докладов. — М., 1991. —С. 96.

27. Камалов Ю. Р. Значение ультразвукового исследования при хронических диффузных заболеваниях печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. Р. Камалов. — М., 1987. — 197 с.

28. Камалов Ю. Р. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени / Ю. Р. Камалов, В. А. Сандриков. — М. : Миклош, 2008. — С. 17—27, 42—64, 66—77.

29. Клиническое значение акти-теста в оценке активности хронического гепатита НСУ/НВУ / Д. В. Глушенков, Ч. С. Павлов, В. Б. Золотаревский,

B. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. — Т. 18, № 1 (прил. 31). —С. 24.

30. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике : в 5 т. / под ред. В. В. Митькова. — М., 2007. — Т. 1. — С. 27—94.

31. Кунцевич Г. И. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования / Г. И. Кунцевич, Е. А. Белолапотко, Г. В. Сидоренко // Визуализация в клинике.

— 1994. — № 5. — С. 33—38.

32. Кунцевич Г. И. Цветовое доплеровское картирование и импульсная допплерография абдоминальных сосудов / Г. И. Кунцевич, Е. А. Белолапотко // Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / под ред. Ю. М. Никитина, А. И. Труханова. — М. : Изд. дом «Видар-М», 1998. —

C. 297—329.

33. Левитан Б. Н. Дифференциально-диагностическое значение ультразвуковой допплерографии при болезнях крови с синдромом гепатоспленомегалии и хронических диффузных заболеваниях печени / Б. Н. Левитан, Б. А. Гринберг, А. Е. Тюрютиков // Эхография. — 2003. — № 6.

— С. 15—17.

34. Левитан Б. Н. Особенности портального кровотока при ХГ и ЦП / Б. Н. Левитан, Б. А. Гринберг // ВК. — 2001. — № 18.

35. Логинов А. С. Клиническая морфология печени / А. С Логинов, Л. И. Аруин. — М. : Медицина, 1985. — 239 с

36. Маисая К. Комплексная лучевая диагностика диффузной патологии печени (жировой гепатоз, хронический гепатит, цирроз) / К. Маисая // Мед. визуал. — 2002. — № 1. — С. 60—66).

37. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. — М., 1999. — С. 155, 158—183.

38. Мехтиев С. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени. Путь от болезни к выздоровлению / С. Н. Мехтиев, Е. Н. Зиновьева // Врач-Провизор-Пациент. — 2011. —№ 1, —С. 4—7.

39. Митьков В. В. Влияние дыхания, физической и пищевой нагрузки на характер кровотока в воротной и печеночных венах / В. В. Митьков, Ю. Н. Черешнева, И. Г. Федотова // Ультразвуковая диагностика. — 2000. — №3. —С. 78—83.

40. Митьков В. В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов / В. В. Митьков. — М. : Изд. дом «Видар-М», 2000. — С. 27^2, 49—53, 61—71, 92—109.

41. Мухин Н. А. Цирроз печени в исходе вирусного гепатита В: лечение и прогноз / Н. А. Мухин, Д. Т. Абдурахманов, Т. Н. Лопаткина // Практ. врач. — 2005. —№ 1. —С. 5—7.

42. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина, А. О. Буеверов, В. Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. — № 4. — С. 21—24.

43. Носик H. Н. Цитокины при вирусных тнфекциях / H. Н. Носик // Вопросы вирусол. — 2000. — Т. 45, № 1. — С. 4—10.

44. Осипенко М. Ф. Тактика ведения больных со стеатозом печени / М. Ф. Осипенко, Е. А. Бикбулатова // Гепатология. — 2005. — № 5. — С. 37— 42.

45. Павлов Ч. С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике цирроза печени / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков,

B. Т. Ивашкин // Рос. Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. — № 4. — С. 43—52.

46. Павлов Ч. С. Ультразвуковое ангиологическое исследование и эластометрия — перспективные направления неинвазивной диагностики фиброза печени / Ч. С. Павлов, О. Н. Коновалова, В. Т. Ивашкин // Consilium medicum. — 2008. — Прил. 2. — С. 23—26.

47. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность и безопасность / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов [и др.] // Тер. Архив. — 2007. — Т. 79, № 8. — С. 1—4.

48. Пирогова И. Ю. Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени / И. Ю. Пирогова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — № 3. — С. 46—54.

49. Показатели системы протеолиза и метаболизма коллагена при хроническом течении заболеваний печени вирусной и токсической этиологии / Е. В. Белобородова, Э. Е. Белобородова [и др.] // Тер. архив. — 2010. — № 2. —

C. 29—34.

50. Портальная гипертензия: диагностические возможности допплеровских ультразвуковых методик / А. В. Зубарев, О. Ю. Шипов, В. Е. Сюткин, И. О. Иваников // Эхография. — 2001. — Т. 2, № 1. _ с. 6—13.

51.Радченко В. Г. Основы клинической гепатологии: заболевания печени и билиарной системы / В. Г. Радченко // С-пб. : Издат. дом. «Диалект», М. : Издат. дом. « Бином». — 2005. — 762 с.

52. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / А. В. Ягода, П. В. Корой, Н. И. Гейвандова [и др.] // Клиническая медицина. — 2006. — № 8. — С. 44—45.

53. Ростовые факторы и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе / А. В. Ягода, П. В. Корой, Н. И. Гейвандова, О. А. Никитина // Клиническая медицина. — 2006. — № 8. — С. 44—47.

54. Севергина Л. О. Морфологические признаки гепатита С и цирроза печени при разной активности процесса / Л. О. Севергина, В. В. Серов, И. В. Попов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1995. — № 3. — С. 58—61.

55. Серов В. В. Патологическая анатомия / В. В. Серов. — М. : Медицина. 1998. —С. 435—451.

56. Серов В. В. Сравнительная оценка морфологической характеристики хронических вирусных гепатитов В и С / В. В. Серов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. — 1991. —№ 1. — С. 36—40.

57. Серов В. В. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С / В. В. Серов, Н. В. Бушуева, Т. М. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — №4. —С. 12—23.

58. Серов В. В. Этиологическая и нозологическая оценка патологии печени / В. В. Серов, Л. В. Войнова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктолог. — 2000. — № 2. — С. 13—23.

59. Сиду С. Пол. Измерения при ультразвуковом исследовании / Пол С. Сиду // Практический справочник. — М. : Медицинская литература, 2009. — С. 36— 37, 40—41.

60. Степанова Н. Болезни печени. Диагностика и эффективное лечение / Н. Степанова. — М. : АСТ, 2008. — 126 с.

61. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре / Ч. С. Павлов, Д. В. Глушенков, О. Н. Коновалова, В. Т. Ивашкин // Клиническая медицина. — 2009. — № 11. — С. 41—45.

62. Тухбатуллин М. Г. Возможности комплексной эхографии в диагностике активности хронических гепатитов / М. Г. Тухбатуллин, Л. А. Емелькина // Медицинская визуализация. — 2007. — № 6. — С. 97—101.

63. Ультразвуковая диагностика хронического гепатита В у детей в условиях комплексной терапии / Г. М. Дворяковская, Т. В. Строкова, А. Б. Галич,

И. В. Дворяковский // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2008.

— № 5. — С. 42—48.

64. Уровень трансформирующего фактора роста-1бета (TGF-1B) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С (ХГС) / Ю. О. Шульпекова, В. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаев [и др.] // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. — Т. 11, № 5 (прил. 12).

— С. 14.

65. Факторы риска и прогноза смертности при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В / Н. Iloeje Uchenna, Hwai-I. Yang [et al.] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. — 2009. — Vol. 2(1).—Р. 51—62.

66. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени / А. И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. — Т. 15, № 2. — С. 26—32.

67. Хазанов А. И. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и европейских странах / А. И. Хазанов, Е. А. Джанашия, Н. Н. Некрасова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1996. — № 3 (6). — С. 14—19.

68. Хронический гепатит С, протекающий без повышения уровня аланиновой аминотрансферазы в сыворотке крови / L. Mitchell, Shiffman [et al.] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. — 2008. — № 1. — С. 16—18.

69. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок Дж. Дули.

— М. : ГЭОТАР Медицина. — 1999. — 864 с.

70. Шипов О. Ю. Диагностика портальной гипертензии при ультразвуковой ангиографии печени : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. Ю. Шипов. — М., 2002.

71.Шифф Юджин Р. Болезни печени по Шиффу / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей ; пер. с англ. под ред. акад. РАМН В. Т. Ивашкина. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 396 с.

72. Шутько С. А. Клиническое значение динамического определения уровня вирусной нагрузки в крови у пациентов с естественным течением хронической HBV-моноинфекции / С. А. Шутько, К. Р. Дудина, О. О. Знойко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2009. — № 6. — С. 28—33.

73. Adinolfi L. Е. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С and correlates with cpecific HCV genotype and visceral obesity / L. E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana // Hepatology. — 2001. — Vol. 33 (6). — P. 1358—1364.

74. Aird W. C. Endotelium as an organ system / W. C. Aird // Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 32 (5). — P. S271—S279.

75. Albanis E. Hepatic fibrosis, pathogenesis and principles of therapy / E. Albanis, S. L. Friedman//Clin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 5. — P. 315—334.

76. Alfa-fetoprotein, Des-gamma Carboxyprothrombin, and Lectin-Bound Alfa-fetoprotein in Early Hepatocellular Carcinoma / Jorge A. Marrero, Z. Feng, Y. Wang [et al.] // Gastroenterol. — 2009. — Vol. 137 (1). — P. 110—118.

77. Allan P. L. Clinical Doppler Ultrasound / P.L.Allan, P. A. Dubbins, M. A. Pozniak // Churchill Levingstone. — 2000. — P. 81—97.

78. Analysis of Histopatological Changes that Influense Liver Stiffness in Chronic Hepatitis C. Results from a Cohort of 324 Patients / M. Lupsor, R. Badea, H. Stefanesku [et al.] // J. Gastrointestin. Liver Dis. — June 2008. — Vol. 17 (2). — P. 155—163.

79. Ando K. Perforin, Fas/Fas-ligand, and TNF-alpha pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL / K. Ando, K. Hiroishi, T. Kaneko // J. Immunol. — 1997. — Vol. 158 (11). — P. 5283—5291.

80. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver diseases / P. Angulo // N. Engl. J. Med. — 2002, —Vol. 346. —P. 1221—1231.

81. Association of HBeAg positivity and alpha fetoprotein level with the prognosis of chronic severe hepatitis В / J. Peng, C. Wang, Q. Zhang [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2008. — Vol. 28 (10). — P. 1768—1770.

82. Assotiation of core promoter/precore mutations and viral load in e antigen-negative chronic hepatitis B patients / Y. H. Huang, J. C. Wu, T. T. Chang [et al.] // J. Viral. Hepat. — 2006. — Vol. 13. — P. 336—342.

83. Bacon B. R. Clinical course and prognosis of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / B. R. Bacon // Falk Symposium Steatohepatitis. — Den Haag, 2000. — P. 17.

84. Basal core-promoter mutant of hepatitis B virus and progression of liver disease in hepatitis B antigen-negative chronic hepatitis B / L. Chin-Lin, L. Li-Ying, W. Chaur-Shine [et al.] // Liver Int. — 2005. — Vol. 25 (3). — P. 564—570.

85. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. A. Brenner // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. —P. 209—218.

86. Bertoletti A. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? / A. Bertoletti, M. K. Maini // Curr. Opin. Microbiol. — 2000. — Vol. 3 (4). — P. 387—392.

87. Bolondi L. Doppler flowmetry-clinical applications in portal hypertensive patients. Portal hypertension (clinical and physiological aspects) / L. Bolondi, S. Gaiani, L. Barbara//Springer Verlag. — 1991. — Ch. 13.—P. 161—182.

88. Bolondi L. Liver cirrhosis: changes of Doppler wareform of hepatic veins / L. Bolondi, S. LiBassi, S. Gaianai//Radiology. — 1991. — Vol. 178. —P. 513.

89. Boni C. Characterization of hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell dysfunction of chronic HBV infection / C. Boni, P. Fiscaro, C. Valdatta // J. Virol. — 2007. —Vol. 81. —P. 4215—4225.

90. Bonis P. A. L. Is liver fibrosis reversible? / P. A. L. Bonis, S. L. Friedman, M. M. Kaplan // N. Engl. J. Med. — 2001. — P. 344, 452-^54.

91. Brunt E. M. Grading and staging the hystophatological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond / E. M. Brunt // J. Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 241—246.

92. Calabrese F. Liver cell apoptosis in chronic hepatitis C correlates with histological but not biochemical activity or serum HCV — RNA levels /

F. Calabrese, P. Pontiso, E. Perrenazzj // J. Hepatology. — 2000. — Vol.31. — P. 1153—1159.

93. Can Doppler Sonography Grade the Severity of Hepatitis C-Related Liver Disease? / K.P.Adrian, A. K. P. Lim, Nayna Patel [et al.] // AJR. — 2005. — Vol. 184. —P. 1848—1853.

94. Castera L. Hepatitis C virus-indused hepatocellular steatosis / L. Castera, P. Chouteau, C. Hezode // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 100. — P. 711—715.

95. Castera L. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography / L. Castera, X. Forns, A. Alberti // J. Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — P. 835—847.

96. Cellular mechanism of elevated serum alpha fetoprotein levelsin patients with chronic hepatitis C / J. Peng, Y. C. Hsieh, H. C. Lai [et al.] // Gastroenterol. J. Taiwan. — 2008. — Vol. 25. — P. 63.

97. Chen C. J. Viral load is a strong predictor of liver cirrosis risk in people chronically infected with hepatitis B virus regadless of hepatitis B antigen status /

C. J. Chen, H. I. Yang, J. Su // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 172.

98. Chen L. Enhanced detection of early hepatocellular carcinoma by serum SRLDI-TOF proteomic signature combined with alfa-fetoprotein marker / L. Chen,

D. W. Y. Ho, N. P. Y. Lee [et al.] // J. Surgical oncology. — 2010. — Vol. 17. — P. 2518—2525.

99. Chen T. M. Predictors of alfa-fetoprotein elevation in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma, and its normalization after pegylated interferon alfa-2a-ribavirin combination therapy / T. M. Chen, P. T. Huang, M. H. Tsai // J. Gastroenterology. — 2007. — Vol. 22 (5). — P. 669—675.

100. Chitturi C. NAFLD/NASH is not just a «western» problem: Some perspectives on NAFLD/NASH from the east/ C. Chitturi, G. C. Farell, J. Georg, P.Hall, A. J. McCullough eds. // Fatty liver disease: NASH and related disoders. — Oxford : Blackwell Publishing, 2005. — P. 219—228.

101. Chu C. W. Clinical, virologic, and pathologic significance of elevated serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis C / C. W. Chu, S. J. Hwang, J. C. Luo // J. Clin. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 2. — P. 240—242.

102. Clinical implications of alpha-fetoprotein in chronic hepatitis C / W. C. Tai, T. H. Hu, J. H. Wang [et al.] // J. Formos. Med. Assoc. — 2009. — Vol. 108 (3). — P. 210—218.

103. Clinical significance of elevated alpha-fetoprotein (AFP) in patients with chronic hepatitis C, but not hepatocellular carcinoma / K. Q. Hu, N. L. Kyulo, N. Lim [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99 (5). — P. 860—865.

104. Clinical, biochemical, immunological and virological profiles of, and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and chronic hepatitis B with acute flare / Y. Han, Q. Tang, W. Zhu [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 23. — P. 1728—1733.

105. Clinical, virologic and phylogenetic features of hepatitis B infection in Iranian patients / G. Bahramni, M. Sadeghizaden, S. Amini-Bavil-Olyaee [et al.] // W. Gournal of Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 5448—5453.

106. Color Doppler velocity profile and contrast-enhanced ultrasonography in assessment of liver cirrosis / Lin Li-Wu, Duan Xue-Jun, Wang Xiao-Yan [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. — 2008. — Vol. 7, № 1. — P. 34— 39.

107. Comlex HBV populations with mutations in core promoter, c gene and pre-S region are associated with development of cirrhosis in long-term renal transplantant recipients / P. Preikschat, S. Gunter, S. Reinhold [et al.] // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. —P. 466 — 477.

108. Comparison of Portal Vein Doppler Indices and Hepatic Vein Doppler Waveform with Nonalcoholic Fatty Liver Disease with Healthy Control / E. Solhjoo, M.-G. Fariborz, M.-L. Roghaeyh [et al.] // Hepatol. — 2011. — Vol. 11 (9). — P. 740—744.

109. Correlation between clinical indication for treatment and liver histology in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a novel role of a-fetoprotein / I.-Cheng Lee, Yi-

Hsiang Huang, Che-Chang Chan [et al.] 11 Liver Int. — 2010. — Vol. 30 (8). — P. 1161—1168.

110. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnosis of liver fibrosis due to chronic virus hepatitis / L. Shen, J. Q. Li, M. D. Zeng [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — P. 1292—1295.

111. Decreasing serum alpha-fetoprotein level in predicting poor prognosis of acute hepatic failure in patients with chronic hepatitis B / S. S. Yang, K. S. Cheng [et al.] // J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37. — P. 626—632.

112. Degertekin B. Indications for therapy in hepatitis B / B. Degertekin, A. S. Lok // Hepatology. — 2009. — Vol. 49. — P. 129—137.

113. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis C / V. Angnello G.Abel, G. Knight [et al.] // Hepatology. — 1998. — Vol.28. — P. 573—584.

114. Diagnostic accuracy of hyaluronan and type III procollagen aminoterminal peptide serum assays as markers of liver fibrosis in chronic viral hepatitis C evaluated by ROC curve analisis / J. Guechot, A. Laudat, A. Loria [et al.] // Clin. Chem. — 1996. — Vol. 42. — P. 558—563.

115. Differential regulation of homocysteine transport in vascular endothelial and smooth muscle cells / X. Yiang, E. Brailoiu [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2007. — Vol. 27 (9). — P. 1976—198.

116. Doppler sonography of the portal vein and hepatic artery : measurement of a prandial effect in healthy subjects / A. J. Fisher, E. K. Paulson, M. A. Kliewer [et al.] // Radiology. — 1998. — Vol. 207. — P. 711—715.

117. Early recognition of hepatocellular carcinoma based on altered profiles of alpha-fetoprotein / Y. Sato, K. Nakato, M. Shima [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 1802—1806.

118. Echo-Doppler measurements of portal vein and hepatic artery in asymptomatic patient with hepatitis B virus and healthy adult / C. Tziafalia, M. Vlychou, K. Tepetes [et al.] // J. Gastrointestin Liver Dis. — 2006. — Vol. 15. — P. 343—346.

119. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C / F. Pessione, F. Degos, P. Marcellin [et al.] // J. Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 1717—1722.

120. Effect of meal on portal hemodinamics in healthy humans and in patients with chronic liver disease / S. Gaiani, L. Bolondi, S. Bassi [et al.] // Hepatology. — 1999.

— Vol. 9. —P. 815—819.

121. Effect of severity of steatosis as assessed ultrasonographically on hepatic vascular indices in non-alcoholic fatty liver disease / A. Mohammadi, M. Ghasemi-rad, H. Zahedi, G. Toldi // Medical Ultrasonography. — 2011. — Vol. 13 (3) — P. 200—206.

122. Effects of bathing in hot water on portal hemodinamic in healthy subjects and in patients with compencated liver cirrhosis / M. Koda, S. Komori, M. Nagami [et al.] //Intern. Med. — 1995. —Vol. 34. —P. 628—631.

123. Effects of Diffuse Fatty Infiltration of the Liver on Portal Vein Flow Hemodinamics / A. Balci, S. Karazincir, H. Sumbas, Y. Oter [et al.] // J. of Clin. Ultrasound. — 2008. — Vol. 36 (3). — P. 134—140.

124. Effects of surgical treatment of the metabolic syndrome on liver fibrosis and cirrhosis / J. G. Kral, S. N. Thung, S. Biron [et al.] // Surgery. — 2004. — Vol. 135.

— P. 48—58.

125. Factors predictive of significant hepatic fibrosis in adult with chronic hepatitis B and normal serum ALT / C. C. Wang, L. Y. Lim, H. Deubner [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 42 — P. 820—826.

126. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asumptomatic chronic active hepatitis / R. Knodell, K. G. Ishak, W. C. Black [et al.] // Hepatology. — 1981. — Vol. 6. — P. 431—435.

127. Frung S. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? / S. Frung, A. S. Lok // Hepatology. — 2004. — Vol. 40 (4). — P. 790—792.

128. Fung J. Correlation of liver biochemistry with liver stiffness in chronic hepatitis В and development of a predictive model for liver fibrosis / J. Fung, C. L. Lai, D. Y. Fong // Liver Int. — 2008. — Vol. 28. — P. 1408—1416.

129. Ganem D. Hepatitis В virus infection-natural history and clinical consequences / D. Ganem, A. M. Prince // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 1118— 1129.

130. Genotypes and clinical phenotypes of hepatitis В virus in patients with chronic hepatitis В virus infection / G. H. Kao, P. J. Chen, M. Y. Lai [et al.] // J. Clin Microbiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 1207—1209.

131. Genotypic analysis of HCV in American patients / K. Maharney, V. Tedeschi, G. Matterns [et al.] // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 1405—1411.

132. Germanidis G. What does the hepatitis В virus DNA level tell us in HBeAg-negative patients infected with HBV genotype D? / G. Germanidis, S. Chevaliez, F. Roudot-Thoraval // European Association for the Study of tne Liver. — 2005 (april 19).

133. Gray and Color Doppler Ultrasonograhpy in Differentiation between Chronic Viral Hepatitis and Compensated Early Stage Cirrosis / P. Iliopoulos, M. Vlychou, V. Margaritis [et al.] // Gastrointestin Liver Dis. — September 2007. — Vol. 16, №3. —P. 279—286.

134. Harrison S. A. Steatosis and chronic hepatitis С infection: mechanisms and

<

significance / S. A. Harrison // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3 (2). — P. 92—96.

135. HCV genotypes in patients with liver diseases of different stages and severity / A. Marigia, I. Cascavilla, G. Lezzi [et al.] // J.Hepatol. — 1997. — Vol.26. — P. 1173—1178.

136. Hepatic flow parameters measured with MR imaging and Doppler US: correlations with degree of cirrhosis and portal hypertension / L. Annet, R. Materne, E. Danse [et al.] // Radiology. — 2003. — Vol. 229. — P. 409—414.

137. Hepatit C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C / L. Serfati, T. Andreani, P. Giral [et al.] // J. Hepatology. — 2001. — Vol. 34 (3). — P. 428—434.

138. Hepatitis C virus genotypes are not responsible for development of serious liver disease / M. I. Yamada, S. Kakumo, K. Yoshioka [et al.] //Dig. Dis. Sci. — 1994. — Vol. 39. — P. 234—239.

139. Hepatocyte proliferation in chronic hepatitis C: correlation with degree of liver disease and serum AFP / P. Wilfredo Canchis, Stevan A. Gonzales, M. Isabel Fiel [et al.] // Liver International. — 2004. — Vol. 24. — P. 198—203.

140. Histological disease in Asian-Americans with chronic hepatitis B virus DNA, and normal alanine aminotransferase levels / M. H. Nguyen, R. T. Garcia, H. N. Trinh [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — P. 2206—2213.

141. Histological grading and staging of chronic hepatitis / K. Ishak, A. Baptista, L. Bianchi [et al.] // J. Hepatol. — 1995. — Vol. 22. — P. 696—699.

142. Hutchinson S. J. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: a meta-analysis / S. J. Hutchinson, S. M. Bird, D. J. Goldberg // Clin. Gastroenterol. Hepat. — 2005. — Vol. 3. — P. 1150—1159.

143. Iannacone M. Platelets promote liver injury induced by virus-specific CTL / M. Iannacone. Monothematic conference: Immune Mediated Liver Injury. — Hamburg, Germany, December 4—6. — 2008.

144. Imbert-Bismut F. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study / F. Imbert-Bismut, V. Ratziu, L. Pieroni//Lancet. — 2001. — Vol. 35. —P. 1062—1075.

145. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease / H. Sumi, O. Yokosuka, N. Seki [et al.] // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. —P. 554—559.

146. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression (corrected) / J. M. Hui, A. Sud, G. C. Farrell [et al.] // Gastroenterol. — 2003. — Vol. 125 (6). — P. 1695—1704.

147. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamiltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores / G. Ferard, A. Piton, D. Messous [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. — 2006. — Vol. 44. — P. 400—406.

148. Interobserver and interquipment variability of hepatic, splenic, and renal arterial Doppler resistance induces in normal subjects and patients with cirrhisis / D. Sacerdoti, S. Gaiani, P. Buonamico, C. Merkel [et al.] // Hepatology. — 1997. — Vol. 27. — P. 986—992.

149. Intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens: effect of hepatitis C virus infection / M. Guido, S. N. Thung, G. Fattovich [et al.] // Mod. Pathol. — 1999. — Vol. 12(6). —P. 599—603.

150. Koike K. Metabolic aspeckts of hepatitis C viral infection: steatohepatitis resembling but distinct from NASH / K. Koike, K. Moriya // J. Gastroenterol. — 2005. — № 40 (4). — P. 329—336.

151. Kountouras J. Apoptosis in hepatitis C / J. Kountouras, D. Chatzopoulos, C. Zavos // J. Viral Hepatitis. — 2003. — Vol. 10. — P. 335—342.

152. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease / Y. F. Liaw, J. J. Sung, W. C. Chow [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 1521—1531.

153. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures / D. Lavanchy // J. Viral Hepatol. — 2004. — Vol. 11. — P. 97—107.

154. Liaw Y. F. Hepatitis B virus infection / Y. F. Liaw, C. M. Chu // Lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 582—592.

155. Liver biopsy in cirrhotic patient / K.E.Sherman, Z.D.Goodman, S.T.Sullivan, S. Faris-Young // Am. J.Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 789—793.

156. Liver fibrosis in chronic viral hepatitis: An ultrasonographic study / R. Q. Zhen, Q. H. Wang, M. D. Lu [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — P. 2484—2489.

157. Llovet J. M. Hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet, A. Burroughs, J. BriuxJ // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 1907—1917.

158. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies / M. Kage, K. Shimamatu, E. Nakashima [et al.] // Hepatology. — 1997. — Vol.25 (4). — P. 1028—1031.

159. Long-term mortality after transfusion-associated non-A, non-B hepatitis / L. B. Seef, Z. Buskell-Bales, E. C. Wright [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327. —P. 1906—1911.

160. Luo K. Effect of antiviral treatment on alfa-fetoprotein levels in HBV-related cirrhotic patients: early detection of hepatocellular carcinoma / K. Luo, Z. Liu, P. Karayiannis //J. of Viral Hepatitis. — 2010. — Vol. 17. — P. 511—517.

161. Management of oocult hepapitis B virus infection:An update for the clinical / J. L. Lledo, C. Fernadez, M. L. Gutierrez [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2011.

— Vol. 17(12). —P. 1563—1568.

162. Marco V. Antiviral treatment of HCV cirrhosis / V. Marco, A. Craxi // Hepatol. Rev. — 2005. — Vol. 2. — P. 35—40.

163. Natural history of chronic HBV carries in northen Italy: morbidity and mortality after 30 years / M. Manno, C. Camma, F. Schepis [et al.] // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127 (3). — P. 756—763.

164. Nonalcoholic fatty liver disease and obesity / Jr. Saldago, W. Santos, J. S. Sankarankutty [et al.] // Acta Cir. Bras. — 2006. — Vol. 21. — P. 72—78.

165. Pathomorphology and apoptosis in viral hepatitis / Z. Schaff, G. Lotz, G. Eder [et al.] // Therapies for viral hepatitis (Eds.: R. F. Schinazi, J. P. Sommmadossi, H. Thomas) — Int. Med. Press. Ltd., London, 1998. — P. 77—86.

166. Perez-Aguilar F. Etiopathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / F. Perez-Aguilar // Gastroentero. Hepatology. — 2005. — Vol. 28 (7). — P. 396^06.

167. Pierce M. E. Identification of hepatic cirrhosis by duplex Doppler ultrasound value of the hepatic artery resistive index / M. E. Pierce, R. Sewel // Auspral. Radiol.

— 1990.— Vol. 34 (4). —P. 331—333.

168. Pinzani M. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management / M. Pinzani, K. Rombouts, S. Colagrande // Hepatol. — 2005. — Vol. 42. — P. 22— 36.

169. PiscagliaE. Influence of liver fibrosis on hepatic artery Doppler resistance index in chronic hepatitis of viral origin / E. Piscaglia, S. Gaiani, D. Calderoni // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 36. — P. 647—652.

170. Portal hemodinamics as predictors of high risk esophageal varices in cirrhotic patients / M. K. Tarzamni, M. H. Somi, S. Farhang [et al.] // J. Gastroenterol. — 2008. —Vol. 14, —P. 1898—1902.

171. Portal vein hemodinamics in patients with non-alcoholic fatty liver diseases / B. Erdogmus, A. Tamer, R. Buyukkaya [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. — 2008. — Vol.215 (1). —P. 89—93.

172. Portal venosus flow in response to acute beta-blocker and vasodilatator treatment in patients with liver cirrhosis / M. Zoli, G. Marchesini, A. Brunori [et al.] //Hepatology. — 1986. — Vol. 6. —P. 1248—1251.

173. Poynard T. / A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease / T. Poynard // Comp. Hepatology. — 2002. — Vol. 2. — P. 3—7.

174. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U. H. Iloeje, H.I.Yang, J. Su [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 130. — P. 678—686.

175. Prevalence of spontaneous hepatofugal portal flow in liver cirrhosis. Clinical and endoscopic correlation in 228 patients / S. Gaiani, L. Bolondi, S. Bassi, G. Zirroni [et al.] // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 160—167.

176. Progression of liver fibrosis inwomen infected with hepatitis C: Long-term benefit of estrogen exposure / V. Di Martino [et al.] // Hepatology. — 2004. — Vol. 40 (6). — P. 1426—1433.

177. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APR! and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C / L. Castera, J. Vergniol, J. Foucher [et al.] // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 343—350.

178. Ramalho F. Hepatitis C virus infection and liver steatosis / F. Ramalho // Antiviral Res. — 2003. — Vol. 60. — P. 125—127.

179. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: amata-analysis of individual patient data / G. Leonardo, A. Mangia, J. Hui [et al.] // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 130. — P. 1636—1642.

180. ReynaertH. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension / H. Reynaert, D. Urbain, A. Geerts // Anat. Rec. — 2008. — Vol. 291. — P. 693— 698.

181. Reynaert H. The treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidiones / H. Reynaert, A. Geerts, J. Henrion // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22, № 10. —P. 897—905.

182. Rubbia-Brandt L. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 / L. Rubbia-Brandt, R. Quadri, K. Abid // J. Hepatol. 2000. — Vol. 33 (1). —P. 106—115.

183. SeeffL. Is cirrhosis an inevitable consequence of chronic hepatitis C virus infection? / L. Seeff, J. E. Everhart // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 40 (9). — P. 840—842.

184. Seitz K. Sonography in Portal Hypertension and TIPS / K. Seitz, W. Wermke, K. Haag // Freiburg. — 1998. — Vol. 64.

185. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial / M. Adrian, A. M. Di Bisceglie, R. K. Sterling [et al.] // J. Hepatol. — 2005. — Sep. — Vol. 43 (3). — P. 434—441.

186. Steatosis in chronic hepatitis B and C: predictors, distribution and effect fibrosis / A. Gordon [et al.] // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. — P. 4.

187. Superior mesenteric artery impedance in chronic liver diseases : relationship with disease severity and portal circulation / E. Piscaglia, S. Gaiani, L. Gramantieri [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 1925—1930.

188. Suppression of transforming growth factor beta results in upregulation of transcription of regeneration factors after chronic liver injury / T. Nakamura, T. Ueno, M. Sakamoto [et al.] // J. Hepatol. — 2004. — Vol. 41 (6) — P. 974—982.

189. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection / M. Lai, B. J. Hyatt, I. Nasser [et al.] // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 47. — P. 760—767.

190. The hepatitis C Surveillance System Steering Committee. Past excessive alcohol comsumption: a major determinant of severe liver disease among newly refered hepatitis C virus infected patients in hepatology reference centers, France, 2001 / E. Delarocque-Astagneau, F. Roudot-Thoraval, C. Campese [et al.] // Ann. Epidemiol. —2005. —Vol. 15. —P. 551—557.

191. The relationship of endoscopy, portal Doppler US flowmetry, and biochemical tests in cirrhosis / S. Siringo, L. Bolondi, S. Gaiani [et al.] // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. —P. 11—18.

192. The severity of Ultrasonographic Findings in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Reflects the Metabolic Syndrome and Visceral Fat Accumulation / M. Hamaguchi, T. Kojima, Y. Itoh [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 2708—2715.

193. Tseng T. C. HBV genotype and clinical outcome of chronic hepatitis B: facts and puzzles / T. C. Tseng, J. H. Kao // J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 134. — P. 1272—1273.

194. Ultrasonographic and Doppler parameters of non-alcoholic liver disease / M. Zoli, M. Brizi, A. Bonfiglioli [et al.] // Ultrasound Med. Biol. — 2000. — Vol. 26. —Suppl. 2. —P. 139—141.

195. Ultrasound guided fine needle biopsy of early hepatocellular carcinoma complicating liver cirrhosis: a multicentre study / E. Caturelli, L. Solmi, J. M. Llovet [et al.] // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 1356—1362.

196. Ulusan S. Evaluation of Portal Venous Velocity with Doppler Ultrasound in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. Ulusan, T. Yakar, Z. Koc // J. Radiol. — 2011. — Vol. 12 (4). — P. 450—455.

197. Value of Doppler ultrasound parameters of portal vein and hepatic artery in the diagnosis of cirrhosis and portal hypertension / T. Iwao, A. Toyonaga, K. Oho [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 1012—1017.

198. Zerky A. Insulin resistance and steatosis in hepatitis С virus infection / A. Zerky, J. C. McHutchison, A. M. Diehl // Gut. — 2005. — Vol.54 (7). — P. 903—906.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.