Комплексная оценка качества сточных вод стадий химической трансформации производства полусинтетических β-лактамных цефалоспоринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.08, кандидат наук Фирсова, Ольга Владимировна

• Фирсова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Фирсова, Ольга Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. АНАЛИЗ СТОЧНЫХ ВОД, ПОСТУПАЮЩИХ

С ПРОИЗВОДСТВА р-ЛАКТАМНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

1.1. Характеристика сточных вод производства антибиотиков

1.2. Отличительные особенности производства полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов

1.3. Способы снижения загрязнённости сточных вод со стадии трансформации и химической очистки производства р-лактамных цефалоспоринов

1.4. Методы контроля сточных вод

1.4.1. Физико-химические методы контроля

1.4.2. Использование метода биотестирования в оценке токсичности сточных вод

1.5. Показатели для комплексной оценки качества сточных

вод производства антибиотиков

1.6. Анализ существующих способов очистки сточных вод в производстве антибиотиков

Выводы по главе 1

2. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методики исследования сточных вод стадий химической трансформации и очистки производства полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов

2.2.1. Методика химического анализа

2.2.2. Методика биологического тестирования

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование сточных вод производства цефалексина

моногидрата

3.1.1. Исследование сточных вод производства цефалексина моногидрата по стадиям технологического процесса

3.1.2. Исследование среднепропорционального стока с производства цефалексина моногидрата

3.1.3. Исследование токсичности сточных вод по стадиям производства цефалексина моногидрата

3.1.4. Исследование токсичности среднепропорционального

стока производства цефалексина моногидрата

3.2. Исследование сточных вод производства цефалотина натриевой соли

3.2.1. Исследование сточных вод производства цефалотина натриевой соли по стадиям технологического процесса

3.2.2. Исследование среднепропорционального стока с производства цефалотина натриевой соли

3.2.3. Исследование токсичности среднепропорционального

стока производства цефалотина натриевой соли

3.3. Сравнительная оценка техногенной нагрузки производства полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов

Выводы по главе 3

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОВЕДЕНИЮ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА СТОЧНЫХ ВОД СТАДИЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА

ПОЛУ СИНТЕТИЧЕСКИХ Р-ЛАКТАМНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ. Акты внедрения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка качества сточных вод стадий химической трансформации производства полусинтетических β-лактамных цефалоспоринов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследований. Производство полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов, основанное на приемах тонкого органического синтеза, приводит к выбросу в гидросферу значительного количества высококонцентрированных стоков, содержащих фармацевтические субстанции, биологически активные соединения, органические растворители, гетероциклические и хлорорганические соединения, минеральные кислоты и т.д.

Применяемые в настоящее время способы оценки качества сточных вод фармацевтических производств по показателям химического анализа основаны на определении концентраций специфических загрязнителей и не позволяют оценить степень воздействия стоков на биоценозы гидросферы, поскольку не учитывают уровень их токсичности.

В соответствии с требованиями международных стандартов по организации промышленного выпуска химико-фармацевтических субстанций (GMP, ISO) «...образующие сточные воды должны обязательно подвергаться очистке», при этом «...выбор очистных сооружений и установок должен производиться дифференцированно, в зависимости от стадии технологического процесса и физико-химического состава сточных вод...».

В связи с этим актуальна разработка методики комплексной оценки качественного состава сточных вод, образующихся на различных этапах технологических процессов химического синтеза р-лактамных цефалоспоринов, основанной на учете как химических, так и биологических показателей качества.

Оценку качества сточных вод химико-фармацевтических производств отдельно по химическим и биологическим показателям проводили В.Ф. Карпухин, З.Л Файнгольд, Н.П. Блинов, А.Р. Якубова, В.М. Кантере, В.Е. Леонова, Е.Е. Полунина, Э.В. Рабышко, Л.В. Юркевич, М.И. Яхкинд, М.А. Мары-нова и др. Однако задаче комплексной оценки качества стоков до настоящего времени должного внимания не уделялось.

Комплексная оценка качества сточных вод, основанная на определении

4

интегральных показателей качества, позволит оперативно осуществлять выбор метода очистки сточных вод на различных этапах технологических процессов получения р-лактамных антибиотиков и снизить антропогенную нагрузку на гидросферу.

Цель исследования - разработка методики комплексной оценки качества сточных вод, поступающих со стадий химической трансформации производства полусинтетических (3-лактамных цефалоспоринов, по интегральным показателям для выбора методов очистки сточных вод.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) анализ состава сточных вод, поступающих с технологических стадий химического синтеза производства полусинтетических (3-лактамных цефалоспоринов, на примере производства цефалексина моногидрата и цефалоти-на натриевой соли;

2) исследование степени токсичности сточных вод с различных технологических стадий и среднепропорциональных стоков вышеуказанных производств методом биотестирования;

3) установление взаимосвязи между интегральными показателями качества сточных вод и выбором способа очистки стоков, поступающих со стадий химической трансформации полусинтетических [3-лактамных цефалоспоринов;

4) разработка алгоритма выбора способа очистки сточных вод, образующихся на этапах химической трансформации производства полусинтетических (3-лактамных цефалоспоринов;

5) разработка методики комплексной оценки качества сточных вод по интегральным показателям и рекомендаций по выбору способа очистки стоков в производстве полусинтетических р-лактамных антибиотиков цефало-споринового ряда: цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли.

Объект исследования - сточные воды, образующиеся на технологических стадиях химической трансформации цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли, и среднепропорциональные стоки этих производств.

Предмет исследования - оценка качества сточных вод производства [3-лактамов цефалоспоринового ряда по интегральным показателям.

Методы исследований. В ходе работы над диссертацией были использованы физико-химические (колориметрия, спектрофотометрия, абсорбционная спектроскопия), химические (титриметрия, перманганатометрия, весовой анализ) и микробиологические (биотестирование на микроорганизмах) методы. Обобщенный анализ качества стоков в производстве антибиотиков основывался на теории вероятностей, математической статистике, теории оптимизации и планирования эксперимента.

Научная новизна работы заключается в следующем.

1. Впервые предложена и апробирована методика комплексной оценки качества сточных вод производства полусинтетических р-лактамных цефа-лоспоринов, основанная на использовании системы обобщенных показателей, включающей: биоокисляемость стока (БПК5 / ХПК), %; содержание и соотношение биогенных элементов в стоке (БГЖ5:№Р); степень токсичности стоков.

2. Впервые для определения уровня токсичности сточных вод производства полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов предложена методика биологического тестирования стоков с использованием в качестве тест-культуры ЕШегососст /есаИБ, позволяющая установить безопасную кратность их разбавления.

3. Установлена зависимость окисляемости сточных вод производства Р-лактамных цефалоспоринов от содержания органических загрязнителей в сухом остатке.

Практическую значимость работы составляют:

1) рекомендации по проведению комплексной оценки качества сточных вод получения Р-лактамных цефалоспоринов по интегральным показателям на основе гидрохимических анализов и биотестирования, а также по выбору способа очистки стоков, образующихся на стадиях химической трансформации в производстве цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли;

2) разработанный алгоритм выбора метода очистки стоков на стадиях производства антибиотиков цефалоспоринового ряда на основании предложенной методики комплексной оценки качества сточных вод. Применение данного алгоритма позволяет сократить сроки принятия технологических решений и снизить затраты на проведение гидрохимических исследований.

На защиту выносятся следующие положения:

-результаты исследования качественного и количественного состава сточных вод, образующихся в технологических процессах химического синтеза цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли по интегральным показателям;

-методика и результаты биологического тестирования на основе применения тест-культуры ЕМегососст /есаШ для определения уровня токсичности сточных вод с технологических стадий производства цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли;

- зависимость между показателем окисляемости сточных вод производства Р-лактамных цефалоспоринов и органических загрязнителей в сухом остатке;

- методика комплексной оценки качества сточных вод производства полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов, основанная на использовании системы интегральных показателей, включающей: биоокисляемость стока (БПК5 / ХПК,%); соотношение биогенных элементов в стоке (БПК5:М:Р); степень токсичности стоков;

- алгоритм выбора метода очистки стоков на этапах производства на основании предложенной методики комплексной оценки качества сточных вод;

-рекомендации по выбору способа очистки стоков, образующихся на стадиях химической трансформации в производстве цефалексина моногидрата и цефалотина натриевой соли.

Внедрение результатов работы. Полученные в работе данные:

- внедрены и используются Управлением Федеральной службы по надзору в сфере природопользования Пензенской области в виде рекомендаций пред-

приятиям биохимического синтеза по контролю за сточными водами и выбору метода очистки стоков;

- используются в учебном процессе Пензенского государственного технологического университета при подготовке специалистов по направлениям 282020 «Техносферная безопасность» и 240900 «Биотехнология», что подтверждено соответствующими актами о внедрении.

Достоверность научных положений, выводов и практических рекомендаций, сформулированных в диссертации, обеспечивается использованием методов исследования, соответствующих предмету, цели и задачам работы; использованием аттестованных и поверенных приборов и оборудования; однородной и представительной выборкой результатов экспериментов, позволяющей судить о сходимости и воспроизводимости представленных данных; представлением и обсуждением результатов работы на конференциях различного уровня.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Актуальные проблемы науки и образования» (Пенза, 2012); региональной конференции «Исследования и инновационные разработки в сфере медицины и фармакологии» (Пенза, 2011); Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2010, 2011, 2013).

Публикации и личный вклад автора. По теме диссертационной работы опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК. Все результаты, составляющие содержание диссертации, получены автором самостоятельно.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырёх разделов, заключения, списка используемой литературы из 174 наименований. Основное содержание диссертации включает 122 страницы текста, 24 рисунка, 25 таблиц.

1. АНАЛИЗ СТОЧНЫХ ВОД, ПОСТУПАЮЩИХ

С ПРОИЗВОДСТВА р-ЛАКТАМНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

1.1. Характеристика сточных вод производства антибиотиков

Производство полусинтетических антибиотиков отличается большими объемами выпуска препаратов данной группы. Это связано с их способностью избирательно подавлять рост патогенных микроорганизмов, низших грибов, а также некоторых вирусов и клеток злокачественных новообразований, что делает их основными антимикробными препаратами, применяемыми в медицинской практике.

Наиболее востребованными являются полусинтетические антибиотики из группы [3-лактамов: цефалоспорины (29 %) и пенициллины (17 %) (рисунок 1.1) [6].

р-лактамы макролиды хинолоны другие

Рисунок 1.1- Структура потребления антибиотиков

Беталактамиды содержат в молекуле Р-лактамный цикл, который и определяет их биологическую активность (таблица 1.1) [8-10].

В ходе технологических процессов получения р-лактамов образуется большое количество загрязняющих веществ, поступающих с каждого этапа производства (таблица 1.1, рисунок 1.2) [9 - 11].

Рисунок 1,2 - Схема формирования отходов с производства антибиотиков

Р-лактамных цефалоспоринов

Таблица 1.1- Классификация (3-лактамных антибиотиков

ксоын^

Лс

У

,сн3 ~сн3

соон

Пеницидлины

7---

соон

Карбапенемы Тиенамицины Оливановые кислоты Аспареномицины

исомн-

соон

Цефалоспорины

Цефамины Хитиноворины

у

сн2сн,он

о соон

Клавулановая кислота

ксоынч

/\

/—

о соон

Пенемы

Так, на этапе биосинтеза (ферментация), где происходит культивирование микроорганизмов-продуцентов антибиотиков с образованием культу-ральной жидкости с определенным содержанием биологически активного вещества (антибиотика), основными отходами являются сточные воды, содержащие остатки питательной среды, ферменты, предшественники, соли микро- и макроэлементов и т.д. Данные стоки достаточно легко разлагаются биологическими методами и после определения остаточного количества антибиотика в стоках могут быть отправлены на биологические очистные сооружения предприятия.

На этапе предварительной очистки культуральной жидкости и выделения антибиотика также образуется большое количество сточных вод. Связано это с использованием большого количества основного и вспомогательного оборудования объемом от 10 до 100 м3, промывные воды которого многократно увеличивают объем сточных вод.

Химическая трансформация молекул (3-лактамов основана на применении процессов тонкого органического синтеза, использовании физико-химических методов выделения и очистки продуктов: экстракции, осаждения,

сорбции, десорбции, кристаллизации, сушки и т.д.

Основными отходами со стадий химической трансформации антибиотиков являются сточные воды, содержащие фармацевтические субстанции, гетероциклические, хлорорганические соединения, высокомолекулярные спирты, альдегиды, кетоны и т.д.

Несмотря на то, что объем образующихся сточных вод на стадиях химической трансформации меньше, чем на стадиях биологического синтеза и очистки культуральной жидкости, данные стоки более токсичны. Их нельзя сбрасывать без локальной очистки или разбавления условно чистыми стоками на очистные сооружения предприятия. Следствием нарушения этого условия является снижение эффективности биологической очистки, гибель активного ила.

Таким образом, анализ схемы формирования отходов с производства антибиотиков показал, что наиболее загрязненными и опасными с экологической точки зрения являются стоки со стадий химической трансформации антибиотиков.

Поэтому в данной диссертационной работе комплексная оценка качества сточных вод по интегральным показателям проводилась на стадии химической трансформации. Исследовалось производство наиболее широко применяемых в мировой медицинской практике полусинтетических р-лактамных цефалоспори-нов, которое является типичным для всех полусинтетических антибиотиков.

В производстве цефалоспоринов в среднем из каждой тонны использованного сырья - при полном цикле производства - получают от 8 до 10 кг антибиотика, то есть до 99,0 % используемого сырья уходит в отходы [10], главным образом в сточные воды.

Образующиеся сточные воды по источнику их образования условно можно разделить на сточные воды, образующиеся непосредственно в процессе получения антибиотиков, и сточные воды, образующиеся в процессе выполнения вспомогательных операций.

Наиболее загрязненными являются сточные воды первой группы. БПК

и ХПК данных стоков в отдельных случаях может достигать, соответственно, 10000-15000 и 20000-25000 мг/л и более. Количество таких стоков составляет от 10 до 20 % от общего количества сточных вод, образующихся в процессе производства антибиотиков [10, 11].

Так, анализ отработанных нативных растворов, образующихся в процессе химической очистки антибиотиков на ОАО «Биосинтез», показал, что химическое потребление кислорода (ХПК) составляет от 7376 до 33770 мг/л при ХПК среднепропорционального стока с данного производства 12380 мг/л (рисунок 1.3) [12].

ХПК, мг/л

40000

35000 33770

30000

25000

7ПППП 18400 19107 19181

20000 154з7 1б500

15000 12380

9500

10000 7376 5000

0 4...........—т ........- -г".......т.....—«........-т>--------------------т---------------—Г--........—Г—..........

</ ^ # # ,/ / у / / / / У /

</ / о/ ^

Рисунок 1.3 - Характеристика сточных вод производства антибиотиков (СПС - среднепропорциональный сток ОАО «Биосинтез»)

Кроме высоких значений ХПК и БПК, сточные воды производства антибиотиков обладают токсичностью, выраженной в разной степени. По содержанию приоритетных загрязняющих веществ они относятся к группе производственных вод, загрязненных органическими и минеральными примесями [14, 15]. Загрязняющими веществами являются неорганические компоненты, углеводороды жирного и алифатического ряда, гетероциклические соединения, катализаторы, активные фармацевтические субстанции и т.д. При этом наибольшее количество загрязнений (около 26 %) приходится

на долю органических растворителей, применяемых, главным образом, в качестве среды для выделения и очистки продуктов [9].

Доля бутилацетата составляет 27,7 % от доли всех используемых в отрасли растворителей, бутилового спирта - 18,4 %, метилен хлорида и ацетона-до 10 %. Поэтому выбор способа очистки и обезвреживания жидких отходов в производстве Р-лактамов приобретает особо важное значение [9, 16].

Однако вопросы очистки и обезвреживания сточных вод производства цефалоспориновых антибиотиков изучены недостаточно. Анализ литературы показал [18-29], что на сегодняшний день отсутствуют:

1) критерии интегральной оценки степени загрязненности сточных вод со стадий химической трансформации и очистки;

2) ранжирование отходов по уровням токсичности;

3) алгоритм выбора способа очистки сточных вод на основе интегральной оценки качества стоков.

В связи с эти необходимо разработать комплексную оценку качества сточных вод по интегральным показателям для выбора способа очистки стоков, поступающих со стадий химической трансформации в производстве полусинтетических р-лактамных цефалоспоринов.

1.2. Отличительные особенности производства полусинтетических

Р-лактамных цефалоспоринов

Отличительные особенности производства полусинтетических антибиотиков связаны, с одной стороны, со сложностью и многостадийностью технологических процессов, основанных на процессах тонкого органического синтеза, с другой - с повышенными требованиями к стабильности готового продукта, степени его чистоты, форме выпуска и др.

Вследствие быстрого обновления номенклатуры выпускаемых субстанций и готовых лекарственных форм в производстве р-лактамов распространены совмещенные, быстро перенастраиваемые технологические схемы

производства. Это позволяет на одной и той же технологической линии и оборудовании производить различные антибиотики. Состав сред и условия проведения технологических процессов при этом различные. Это может как приводить к появлению примесей в готовом продукте, так и дополнительно загрязнять сточные воды, повышая их токсичность.

Поэтому в условиях перенастраиваемых технологических схем производства, одним из надежных индикаторов соответствия технологического процесса регламенту является контроль за технологическими маточниками, промывными водами, промышленными стоками, образующимися на различных этапах производства.

Третья особенность производства полусинтетических р-лактамных це-фалоспоринов связана со сложностью, многостадийностью технологических процессов, использованием большого числа технологических операций, необходимых для проведения химической трансформации, синтеза полупродуктов и очистки целевого продукта.

В основе синтеза полусинтетических Р-лактамных цефалоспоринов лежат химические реакции органического синтеза:

- замещения атома водорода в ядре ароматических соединений (сульфирование, сульфохлорирование, нитрование, галогенирование);

- восстановления, окисления, оксилирования, аминирования, диазоти-рования, нитрозирования заместителей, имеющихся в структуре молекулы антибиотика;

- межмолекулярной и внутримолекулярной циклизации и т.д.

Выделение и очистка готового продукта основаны на процессах экстракции, ректификации, сорбции, осаждения, кристаллизации, растворения и проч. и связаны с применением большого количества различных реагентов, как правило органических веществ, многие из которых сами используются в качестве экстрагентов, осушителей и проч.

Анализ технологий получения полусинтетических Р-лактамных антибиотиков цефалоспоринового ряда показал, что они могут быть сведены в две основные схемы (рисунок 1.4).

СХЕМА I СХЕМА II

Рисунок 1.4 - Схемы получения полусинтетических р-лактамных цефалоспоринов: из сульфоксида бензилпенициллина (схема I) и цефалоспорина С (схема II)

По первой схеме цефалоспорины получают из сульфоксида бензилпенициллина через 7-(фенилацетамидо)-дезацетоксицефало-спорановую кислоту и 7-амино-дезацетоксицефалоспорановую кислоту.

По второй схеме получение полусинтетических цефалоспоринов основано на их синтезе из 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которую получают из природного антибиотика цефалоспорина С. Поэтому в данной работе в качестве объектов исследования взяты производства цефалексина моногидрата, получаемого по первой схеме, и цефалотина натриевой соли, получаемого по второй схеме производства Р-лактамных цефалоспоринов.

При получении полусинтетических цефалоспоринов по первой схеме, то есть через синтез 7-аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту (7-АДЦК) исходным сырьем являются сульфоксиды пенициллинов (фенок-сипенициллин, I; бензилпенициллин, II) [29, 40-46].

I II

После силилирования сульфоксида пенициллина, для защиты кар-боксигруппы [47-49], химическую трансформацию проводят в присутствии гидрохлорида или гидробромида пиридина или а-пиколина (2-метилпиридина) в органических растворителях при нагревании. Силиль-ную защиту снимают гидролизом и получают или 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановую кислоту (7-ФДЦК, III) или 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановую кислоту (7-ФОДЦК, IV).

соон

III IV

Полученную 7-ФДЦК или 7-ФОДЦК подвергают дезацилированию, химическим или энзиматическим способом, и синтезируют 7-АДЦК [50-55].

Таким образом, схема получения 7-АДЦК включает следующие стадии:

- окисление пенициллина до сульфоксида;

- трансформация сульфоксида пенициллина в 7-ФДЦК или 7-ФОДЦК;

- дезацилирование 7-ФДЦК или 7-ФОДЦК до 7-АДЦК;

- трансформация 7-АДЦК в 7-АЦК (рисунок 1.5).

^у4 /

и II 0 / -N1-

/К

,сн3 -сн3

"соок

[О]

з сн3

У

н2о

"сн.

соон

репгсШю асу1аЕе ° //

сн.

соон

соон

Рисунок 1.5- Схема получения 7-АЦК из пенициллина

Затем 7-АЦК подвергают ацилированию по аминогруппе и модифицируют ацетоксиметильную группу, и в результате химической трансформации получают полусинтетические цефалоспориновые антибиотики: цефалек-син моногидрат, цефуроксим асетат и др. (таблица 1.2).

По второй схеме полусинтетические цефалоспорины получают из 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК, V), которую получают из природного антибиотика цефалоспорина С (рисунок 1.6).

н,м„

У

СНз

соон

V

В основе синтеза 7-АЦК лежит процесс многостадийного химического дезацилирования цефалоспоринов [19-29].

"ООС.

ын2

/Ч

У

сост

о -1

2л2+ • 2НгО

гп-соль цефалоспорина С дигидрат

+ (СНз)з81С1 + (СН3)2КС6Н5 - гпсь - (СНз^ЮБКСНОз (СН3)2КС6Н5 • НС1

триметилхлорсилан МДЧ-диметиланилин хлорид цинка гексаметилдисилоксан гидрохлорид НМ-диметиланилина

(СНзЬЭЮОС

ЫНБКСНзЬ

СООЗ|(СН3)з О

Триметилсилильное производное цефалоспорина С

+ РС15 + (СНз)2МСбН5 - РОС13

пятихлористый фосфор 1Ч,1ч[-диметиланилин хлорокись фосфора (СПз)2НС6П5 • НС1 ^ гидрохлорид МДЧ-диметиланилина

(СН3)33|ООС„

ЖЗ|(СН3)3

СООЗ|(СНз)з О

Иминохлорид триметилсилильного производного цефалоспорина С

+ СН,ОН + (СН3)2МС6Н5 (СНз)2КС6Н5 • НС1

метанол

НЫ-диметиланилин гидрохлорид К,М-диметиланилина

(СН3)33|00С„

МНБКСНзЬ

ОСНз

/—

СООЗ|(СН3)3 о

Метиловый иминоэфир триметилсилильного производного цефалоспорина С

+ н2о

+ НС1

НООССН(Ш2)СН2СН2СН2СООСН3 - (СНз),5Ю8КСНз)з

вода

хлористый водород

метиловый эфир а-аминоадипиновой кислоты гексаметилдисилоксан

Гидрохлорид 7-АЦК

+ ЫаОН гидроксид натрия - №С1 хлорид натрия - Н20 вода

соон

7-АЦК

Рисунок 1.6 - Схема химического дезацилирования цинковой соли цефалоспорина С

Данная схема химической трансформации реализуется при получении цефалотина натриевой соли, цефтриаксона натриевой соли, цефотаксима натриевой соли и других полусинтетических цефалоспоринов (таблица 1.2). Таблица 1.2- Важнейшие представители цефалоспоринов

Схема I Схема II

Цефалексин моногидрат МЬ 1! С оо] 1 Цефтриаксон натриевая соль /К II, N 11 aioN'j N. JK ' ' т ONj о

Цефуроксим натриевая соль .осп, N Н О У-КЧ^Д^/О. .ЫН-, с/ т т СООХ,! о Цефалотин натриевая соль 1ЬС н )=N 0 { COONa

Цефуроксим аксетил ,осн, N Н V—^ О Л— ЫН, о т т COONa О Цефотаксим натриевая соль /К-II, N и sVV'Yr4! V=N О J— N^/O C1I, IUN ° 1 " - COON'a О

Цефазолин натриевая соль н,с СГКЖп Цефоперазон натриевая соль <\ "о м! /—\ \ Ml 11 N"=N COON a

Поэтому в данной работе в качестве объектов исследования взяты производства цефалексина моногидрата, получаемого по первой схеме

и цефалотина натриевой соли, получаемого по второй схеме производства (3-лактамных цефалоспоринов.

В процессе производства полусинтетических Р-лактамов цефалоспори-нового ряда используются и образуются: галоидные производные (хлорированные растворители, пятихлористый фосфор, хлорсиланы), третичные амины, кислоты, щелочи, минеральные соли, углеводороды жирного и ароматического ряда, гетероциклические соединения и другие продукты, токсикологическая характеристика которых по классу опасности представлена в таблице 1.3.

Таблица 1.3 - Токсикологическая характеристика сырья производства р-лактамов цефалоспоринового ряда

Вещество Класс опасности Источник информации

Соли цефалоспорина С 2 [47, 55]

7-аминоцефалоспорановая кислота 2 [51,57]

Алкигалогениды 2 [58]

- диметиланилин 2 [59]

Пятихлористый фосфор 2 [58]

Хлористый водород 2 [58]

Едкий натр 2 [58]

Кальций хлористый 2 [58]

Метанол 3 [60]

Активированный уголь 4 [58]

Ацетон 4 [60,61]

Хлористый метилен 4 [60, 62, 63]

Аммиак 4 [58, 64]

Химическая трансформация с приемами органического синтеза предусматривает большее разнообразие химических соединений, в основном органической природы. Это приводит к образованию большого количества отработанных растворителей, маточников, промывных вод, что сильно загрязняет стоки и повышает их токсичность.

Таким образом, многостадийность химических превращений в производстве (3-лактамных антибиотиков наносит серьезную антропогенную нагрузку на окружающую среду, поэтому изучение способов снижения загрязненности промышленных стоков (З-лактамов является актуальной задачей.

1.3. Способы снижения загрязнённости сточных вод со стадии трансформации и химической очистки производства р-лактамных цефа-лоспоринов

Основным направлением в решении задачи снижения загрязнённости сточных вод технологических объектов производства полусинтетических Р-лактамных антибиотиков является усовершенствование оборудования и технологических процессов с целью создания замкнутых циклов; сокращение объемов или исключение из номенклатуры органических растворителей; разработка эффективных методов мониторинга вредных веществ в отходах; разработка и внедрение эффективных регенеративных методов очистки стоков, обезвреживание или утилизация отходов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фирсова, Ольга Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Current good manufacturing practice in manufacturing, processing, packing or holding of drugs. Current good manufacturing practice pharmaceutical // Code of Federal Regulations. Vol. 21. - Part 210, 211, Washington, 1992.

2. ISO 9000 - 9004 Standards for guilty systems. International Organization for Standardization. 1984-1990.

3. Good Manufacturing Practice: Guidelines on the validation of manufacturing processes / Annex 6. WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparations. Thirty- fourth report. 1996.

4. Guide to Validation. Master Plan, Installation and Operation Qualification, Nonsterile Process Validation and Cleaning Validation (PHI/96). PIC, 1996.

5. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуг-лой. - Киев: Морион, 1999. - 895 с.

6. ОСТ 42-510-98 Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). - М. : МЗРФ, 1998.

7. Анализ рынка антибиотиков в России в 2006-2010 гг., прогноз на 2011-2015 гг. - BusinesStat, 2011.

8. Производство антибиотиков / Под ред. С.М. Навашина. - М. : Медицина, 1975. - 367 с.

9. Зелинский Ю.Г. Выделение и очистка веществ в химфарм. промышленности / Зелинский Ю.Г., Шемерянкин Б.В., Шмаков Н.М. - М. : Медицина, 1982.-С. 167-170.

10. Карпухин В.Ф. Состояние и пути решения проблемы охраны окружающей среды от загрязнения отходами производства антибиотиков /

B.Ф. Карпухин, З.Л. Файнгольд, А.В. Абрамов // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: Тр. ВНИИА - Вып. 9. Проблемы совершенствования и интенсификации технологии антибиотиков. - 1981. -

C.133-143.

11. Заикина H.A. К очистке сточных вод в производстве антибиотиков / H.A. Заикина, Н.П. Блинов, П.А. Якимов //.. Вопросы ферментации и очистки антибиотиков: Тр. ЛХФИ - 1962. - Вып. 15, С. 279-284.

12. Полунина Е.Е. Локальная схема очистки высококонцентрированных стоков производства антибиотиков: Автореф. дисс. к.т.н. - М., 1996. - 20 с.

13. Черкинский С.Н. Санитарные условия спуска сточных вод в водоемы / С.Н. Черкинский. - М., 1972. - 223 с.

14. Яковлев C.B. Очистка производственных сточных вод : Учебное пособие для вузов / C.B. Яковлев, Я.А. Карелин, Ю.М. Ласков, Ю.В. Воронов. -M., 1985,-335 с.

15. Campbell D. Е. Using Energy Systems Theory To Define, Measure, and Interpret Ecological Integrity and Ecosystem Health / Campbell, D. E. // Ecosystem Health, 2002. V. 6, №3. P. 181 - 204.

16. Карпухин В.Ф. Биологическая очистка сточных вод производства антибиотиков / Карпухин В.Ф,, Абрамов A.B., Леонова В.Е. // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: Тр. ВНИИА -Вып, 9. Проблемы совершенствования и интенсификации технологии антибиотиков. - 1981. - С. 121-132.

17. Марынова М.А, Снижение загрязненности сточных вод химико-фармацевтических производств сорбционным выделением ß-лактамов : Дисс. ...к.т.н. - Пенза, 2012. - 125 с.

18. Яхкинд М.И. Разработка биокаталитической технологии производства 7-аминоцефалоспорановой кислоты : Дисс. .. .к.т.н. - М. 2010, - 210 с.

19. Таранцева K.P., Яхкинд М.И. Анализ технологий синтеза 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) и выбор оптимальной безопасной промышленной технологии. - М. : Научный мир, 2009. - 216 с.

20. Опытно-промышленный регламент на получение натриевой соли цефалоспорина С. ОПР 64-0263-34/1-94. (ПФ ГНЦА, инв. № 965 от 29.12.1994 г.)

21. Ведомость изменений № 1-95 к опытно-промышленному регламенту на получение натриевой соли цефалоспорина С ОПР 64-0263-34/1-94. (ПФ ГНЦА, инв. № 990 от 26.12.1995 г.)

22. Опытно-промышленный регламент на получение 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) методом двухстадийного эн-зиматического дезацилирования. ОПР 64-0263-055-2000. (ПНИТИА, инв. №1167 от 04.12.2000 г.)

23. Лабораторная методика получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) из натриевой соли цефалоспорина С (ОАО «Биосинтез», г. Пенза, 2001 г.)

24. Пусковой регламент на производство 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК). ПУР 64-0263-17/1-89. (ПФ ВНИИА, инв. № 429 от 27.12.1989 г.)

25. Ведомость изменений № 1-90 к пусковому регламенту на производство 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) ПУР 64-0263-17/1-89. (ПФ ВНИИА, инв. № 567 от 29.12.1990 г.)

26. Отчет о НИР. Разработка технологического процесса получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) из Ка-соли цефалоспорина С. (ПФ ВНИИА, инв. № 685 от 20.12.1991 г.)

27. Ведомость изменений № 2-95 к пусковому регламенту на производство 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) ПУР 64-0263-17/2-91. (ПФ ГНЦА, инв. № 993 от 26.12.1995 г.)

28. Опытно-промышленный регламент на производство цинковой соли цефалоспорина С. ОПР 6/1-85. (ПФ ВНИИА, инв. № 175 от 29.12.1985 г.).

29. Опытно-промышленный регламент на производство цинковой соли цефалоспорина С. 64-0263-20/1-91. (ПФ ВНИИА, инв. № 670 от 29.11.1991 г.)

30. Weissenburger H.W.O., van der Hoeven M. G. An efficient nonenzymatic conversion of benzylpenicillin to 6-aminopenicillanic acid // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. -1970. -№ 89. - P. 1081 - 1084.

31. Лапчинская A.B., Бару P.B., Зельцер И.З., Чурагулова Н.К., Штегель-ман Л.А. Токсикологическая характеристика 7-аминоцефалоспориновой кислоты // Фармакология и токсикололгия. -1986: - № 6. - С. 119.

32. Вредные вещества в промышленности : Справочник. - 7 изд. -Т. III. Неорганические и элементорганические вещества / Ред. Н.В. Лазарев и И.Д. Гадаскина. - Л. : Химия, 1976. - 175 с.

33. Вредные вещества в промышленности : Справочник. - 7 изд. -Т. II. Органические вещества / Ред. Н.В. Лазарев и Э.Н Левина. - Л.: Химия, 1976.- 157 с.

34. Вредные вещества в промышленности : Справочник. - 7 изд. -Т. I. Органические вещества / Ред. Н.В. Лазарев и Э.Н. Левина. - Л. : Химия, 1976. -232 с.

35. ГОСТ 768-84. Ацетон технический. Технические условия.

36. ГОСТ 9968-86. Метилен хлористый технический. Технические условия.

37. ТУ 2412-426-0576441-2004. Метилен хлористый. Технические условия.

38. ГОСТ 9-92. Аммиак водный технический. Технические условия.

39. Morin R. В., Jackson B.G., Mueller R. A., Lanvagnino Е. R., Scanlon W. В., Andrews S. L. Chemistry of cephalosporin antibiotics. III. Chemical correlation of penicillin and cephalosporin antibiotics // J. Amer. Chem. Soc. -1963. -№85. -P. 1896- 1897.

40. Morin R. В., Jackson B. G., Mueller R. A., Lavagnino E. R., Scanlon W. В., Andrews S. L. Chemistry of cephalosporin antibiotics. XV. Transformations of penicillin sulfoxide. Synthesis of cephalosporin compounds // J. Amer. Chem. Soc. - 1969. -№ 91. -P. 1401 - 1407.

41. Патент 3591585, США, 1971. Process for making desacetoxy cephalosporins.

42. Chauvette R. R., Pennington P. A., Ryan C. W., Cooper R. D. G., Josii F. L., Wright I. G., Van Heyningen E. M., Huffman G. W. Chemistry of cephalosporin antibiotics. XXI. Conversion of penicillins to cephalexin // J. Org. Chem. -1971. -№36. - P. 1259 - 1267.

43. Патент 1312232, Великобритания, 1973. Improvements in or relating to cephalosporin compounds.

44. Патент 1312233, Великобритания, 1973. Improvements in or relating to cephalosporin compounds.

45. Патент 3781283, США, 1973. Process for preparing cephem-4-carboxylic acid esters.

46. Патент 3852281, США, 1974. Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds.

47. Патент 2133761, Франция, 1972. Procede de preparation des acides carboxyliques-4 acylamido-7-rnethyl-3-cephem-3.

48. Патент 4000129, США, 1976. 6-Aminopenicillanic acid sulfoxide silyl esters.

49. Патент 4003894, США, 1977. Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds.

50. Verweij J., de Vroom E. Industrial transformations of penicillins and cephalosporins // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1993. 112: C. 66 - 81.

51. Патент 3821081, США, 1974. Process for producing 7-amino desacetoxy cephalosporanic acid.

52. Патент 3915798, США, 1975. Process for producing 7-amino desacetoxy cephalosphoranic acid.

53. Патент 1473100, Великобритания, 1977. Method of deacylating cephalosporins.

54. Патент 1454975, Великобритания, 1976. Process for the preparation of 7-атто-ДЗ-сер1гет derivatives.

55. Патент 4113941, США, 1978. Process for purifying products obtained from enzymatic cleavage of beta-lactam antibiotics.

56. Отчет № 0283.0015062 «Разработать новые методы аналитического контроля природных и сточных вод» по теме 0261102820, ВНИТИАФ, 1982. -С. 4-5.

57. Жмур Н.С. Технологические и биологические процессы очистки сточных вод на сооружениях с аэротенками. - М., 2003. - 507 с.

58. Клерман А.К. Влияние минерализации среды на токсичность меди и кадмия для пресноводных гидробионтов / Клерман А.К,, Чалова И.В., Курбатова С.А., Клайн Н.П. // Биология внутренних вод. - 2004. - № 2. -С. 34-37.

59. Чалова И.В. Влияние жесткости воды на хроническую токсичность для Ceriodaphnia affmis Lill. (Crustacea, Cladocera) смеси загрязняющих веществ / Чалова И.В., Флеров Б.А. // Международная конференция «Современные проблемы водной токсикологии» : Тез. докл. -Борок, 2005. - 155 с.

60. Чалова И.В. Использование биотеста на Ceriodaphnia affmis Lillieborg в экотоксикологических исследованиях / Чалова И.В. // Физиология и токсикология пресноводных животных : Сб. ст. / Под ред. Г.М. Чуй-ко, П.А. Гдовского, Д.Ф. Павлова. - Рыбинск : ОАО «Рыбинский дом печати», 2007. -С. 252-268.

61. Флеров Б,А. Предисловие // Актуальные проблемы водной токсикологии : сб.ст. / под ред. Б.А.Флерова. - Борок : изд-во ИБВВ РАН, 2004. - С. 3-4.

62. Бреховских В.Ф. Фосфор в донных отложениях Иваньковского водохранилища / Бреховских, В.Ф., Гашкина Н.А. // Четвертый международный конгресс «Вода: экология и технология». «Экватек-2000»: Тез. докл. - М., 2000. - 35 с.

63. Morgan W.S.G. A method to monitor the effects of toxicants upon breathing rate of largemouth bass (Micropterus salmoides Lacepede) / Morgan W.S.G., Kiihn, P.G.// Water research. -1974. - № 8. - P. 67 - 77.

64. Хемминг Т.А. Экскреция СО2 и токсичность аммиака для рыб: есть ли связь между ними? / Хемминг, Т.А. // Проблемы водной токсикологии, биотестирования и управления качеством воды : Сб. ст. - JI. : Наука, 1986.-248 с.

65. Зиньковский О.Г. Изменение физиолого-биохимического состояния карпа при его выращивании в прудах с высоким содержанием азотистых веществ в воде / Зиньковский О.Г., Соломатина В.Д., Потрохов А.С, Могиле-вич Н.А. // Международная конференция «Современные проблемы водной токсикологии» : Тез. докл. - Борок, 2005. - 54 с.

66. Жмур Н.С. Технологические и биологические процессы очистки сточных вод на сооружениях с аэротенками / Жмур Н.С. - М., 2003. - 507 с.

67. Jensen F.B. Nitrite disrupts multiple physiological functions in aquatic animals / Jensen F.B. // Comparative Biochemistry and Physiology, Part A: molecular & Integrative Physiology, 2003. -V. 135. - № 1. -P. 9 - 24.

68. Шаланки Я. Биоиндикаторы в мониторинге загрязнения тяжелыми металлами оз. Балатон и его водосбора / Шаланки Я. // Биоиндикация и биомониторинг : Сб. ст. - М. : Наука, 1991. - 289 с.

69. Бондарева JI.A. Влияние отходов металлургического производства на внутриклеточный Са+ - зависимый протеолиз у рыб / Бондарева Л.А., Не-мова Н.Н., Кяйвяряйнен Е.И., Кашулин Н.А. // Международная конференция «Современные проблемы водной токсикологии» : Тез. докл. - Борок, 2005.-С. 16.

70. Соболев К.Д. Особенности накопления тяжелых металлов в органах и тканях рыб различных экологических групп / Соболев К.Д. // Международная конференция «Современные проблемы водной токсикологии»: Тез. докл. - Борок, 2005. - С. 128-129.

71. Голованова И.Л. Физиолого-биохимический статус у рыб при действии антропогенных факторов / Голованова И.Л. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэкологии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа-семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки» : мат-лы конф. - Ч. 2. - Борок, 2008.-С. 16-19.

72. Казмирук В.Д. Накопление тяжелых металлов высшей водной растительностью различных биотопов устьевой области Волги / Казмирук В.Д. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэкологии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа-семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки: Мат-лы конф. - 4.1. - Борок, 2008. - С. 30-33.

73. Клишко O.K. Экотоксикологическое состояние донных беспозвоночных как критерий оценки качества среды их обитания / Клишко O.K. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А. Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэкологии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа-семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки» : мат-лы конф. - Ч. 3. - Борок, 2008. - С. 43-47.

74. Малеева М.Г. Роль белков в адаптации гидрофитов к тяжелым металлам / Малеева М.Г., Некрасова Г.Ф. // Международная конференция «Современные проблемы водной токсикологии» : Тез. докл. - Борок, 2005.-С. 90-91.

75. Светашова Е.С. Накопление тяжелых металлов и нормирование их содержания в водных экосистемах / Светашова Е.С. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэкологии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа-семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки» : Мат-лы конф. - Ч. 3. -Борок, 2008.-С. 121-123.

76. Zevenhuizen L.P.T.M. Inhibitory effects of copper on bacteria related to the free ion concentration / Zevenhuizen L.P.T.M., Dolfing J., Eshuis E.J., Scholten-Koerselman I J. // Microb.Ecol. -1979. - №5. - P. 139 - 146.

77. Allen H.E. Metal speciation effects on aquatic toxicity / Allen H.E., Hall R.H., Brisbin T.D. // Environ.Sci.Technol. - 1980, - № 14. - P. 441 - 443.

78. Флеров Б.А. Программа и курс лекций по теме: «Биологические последствия загрязнения» / Флеров Б.А.// Физиология и токсикология пресноводных животных / Под ред. Г.М. Чуйко, П.А. Гдовского, Д.Ф. Павлова : Сб. ст. - Рыбинск : ОАО «Рыбинский дом печати», 2007. -С.291-335.

79. Виноходов Д.О. Биотестирование как метод научного исследования / Виноходов Д.О., Виноходов В.О., Гинак А.И. // Международная заочная научно-практическая конференция «Инфузории в биотестировании». - СПб., 1997. - С. 40-41.

80. Cairns J. The effects of temperature upon the toxicity of chemicals to aquatic organisms / Cairns J., Heath A.G., Parker B.C. // Hydrobiologia. -1975. - V. 47. -№1. - P. 135-171.

81. Брагинский Л.П. Острая токсичность тяжелых металлов для водных беспозвоночных в различных температурных условиях / Брагинский Л.П., Щербань Э.П. // Гидробиологический журнал, - 1978. - Т. 14. -№ 6. -С. 86-97.

82. Брагинский Л.П. Пресноводный планктон в токсической среде / Брагинский Л.П., Величко И.М., Щербань Э.П. - Киев : Наукова думка, 1987.-С. 179.

83. Брагинский Л.П. Некоторые итоги исследований по водной токсикологии в Украине / Брагинский Л.П. // Актуальные проблемы водной токсикологии : Сб. ст. / Под ред. Б.А. Флерова. - Борок : ИБВВ РАН, 2004.-С. 11-33.

84. Сейсума З.К. Комбинированное влияние цинка и меди, ртути и кадмия на планктон в экспериментальных условиях in situ / Сейсума З.К.,

Легздиня М.Б., Марцинкевича С.Я. // Экспериментальная водная токсикология. - 1990. - № 14. - С. 202-215.

85. Яковлев A.M. Экспериментальная оценка токсических взаимодействий тяжелых металлов: Daphnia magna Strauss / Яковлев A.M., Зайнулгаби-динов Э.Р., Кузнецова Т. В. // Четвертый международный конгресс «Вода: экология и технология». «Экватек-2000» : Тез. докл. - М., 2000. - С. 206.

86. Shutfleworth K.L. Influence of metals and metal speciation on the growth of filamentous bacteria / Shutfleworth K.L., Richard F. // Water research. - 1991.-V. 25.-№ 10.-P. 177-186.

87. Голубев A.A. Количественная токсикология / Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. - М.: Медицина, 1973. - 287 с.

88. Строганов Н.С. Моделирование возможных изменений экосистемы при загрязнениях по чувствительности гидробионтов к токсикантам / Строганов Н.С. // Влияние загрязняющих веществ на гидробионтов и экосистемы водоемов : Сб. ст. - Л. : Наука, 1979. - 252 с.

89. Остроумов С.А. Биологические эффекты при воздействии поверхностно-активных веществ на водные организмы / Остроумов С.А. -М. : Макс.Пресс, 2001. - 334 с.

90. Калениченко К.П. Катионные поверхностно-активные вещества в водохранилищах днепровского каскада в 1990-1996 гг. / Калениченко К.П., Брагинский Л.П.// Актуальные проблемы водной токсикологии : Сб. ст. / Под ред. Б.А. Флерова. - Борок : ИБВВ РАН, 2004. - С. 211-223.

91. Bindu Р.С Lysosomal stability in Oreochromis mossambicus (Peters) on exposure to surfactants / Bindu P.C., Philip В., Chandran R.V. // Indian J. Exp. Biol. - 2005. - V. 43. - №1. - P. 96 - 99.

92. Rosen M.J. The relationship between the interfacial properties of surfactants and their toxicity to aquatic organisms / Rosen M.J., Li, F., Moral 1 S.W., Versteeg D.G. // Environ.Sci.Technol. -2001. - V. 35. -№ 5. -P. 954 - 959.

93. Отраслевые методические указания. Методика выполнения измерений содержания ионов меди, цинка, свинца и никеля в сточных

водах Министерства медицинской и микробиологической промышленности. -М., 1896.

94. Дедков Ю.М. Состояние и проблематика аналитики сточных вод // Водные ресурсы. - 1980. - № 3. - С. 149-159.

95. Urasa Isai Т. Determination of arsenic, boron, carbon, phosphorus, selenium in natural water by direct correct plasma atomic.//Anal. Chem. - 1984. -Vol. 56.-№6.-P. 904-908.

96. Chaube M.A., Gupta V.K. Spectrophotometric determination of phosphate in polluted waters by solvent extraction of molybdenum blue. // Analyst. - 1983. - Vol 108. - № 1290. - P. 1141 - 1144.

97. Shoji M., Tochiachi W., Kyoji T. Solvent extraction spectrophotometric determination of phosphate with molibdate and malachite green in river and see-water // Talanta. - 1984. - Vol. 31. - № 4. - P. 235 - 240.

98. Nakajima K. Simultaneous determination of dissolved organic carbon and phosphorus in water using flame. - 1984. - Vol. 18. - № 7. - P. 362 - 367.

99. Гурьев И.А., Туманов C.A., Коренман И.М. Двухфазное потен-циометрическое титрование анионных поверхностно-активных веществ // Физико-химические методы анализа. - 1979. -№ 4. - С. 25-28.

100. Пятницкий И.В., Назаренко А.Ю., Алексюк Н.П. Экстракцион-но-фотометрическое определение полиэтиленгликолей и их производственных микроциклического и ациклического строения // Химия и технология воды. - 1983. - Т. 5. - № 3. - С. 224-225.

101. Gunkel R. Butrag zum einsatz von nitratsensiniven elestroden in wasseranalytik // Acta hydrochim. et hydrobiol. - 1981. - Vol. 9. - № 4. -P. 373 -380.

102. Pasker В., Thompson W.J. Zeller E.J. Evaluation of ultraviolet spectrophotometric determination of nitrate nitrogen in glacial snow, fish and ice//Analyst. - 1983.-Vol. 104.-№ 1265.-P. 898-901.

103. Flametz Z.S. Bashir W.A. Spectrophotometric determination of nitrite in waters // Analyst. - 1981. - Vol. 106. - № 1259. - P. 243 - 247.

104. Маковская Н.В., Панченко Б.И., Агроновский И.Н. Анализ органических соединений в сточных водах производства полимерных материалов//Химия и технология воды. - 1981.-Т. 3.-№2.-С. 112-114.

105. Багдасарьян Г.А. Особенности санитарно-микробиологической оценки качества прибрежных морских вод в условиях их промышленно-бытового загрязнения / Багдасарьян Г.А., Талаева Ю.Г., Артемова П.З. // Гигиена и санитария. - 1980. - № 8. - С. 5-8.

106. Израэль Б.А., Цыбань A.B. Проблемы мониторинга экологических последствий загрязнения океана. - Л. : Гидрометиздат, 1981. - 59 с.

107. Приказ Министерства природоохранных ресурсов России №511 от 15.06.01 г. «Критерии отнесения опасных отходов к классу опасности для окружающей природной среды».

108. Гусев А.Г. Биологические основы нормирования в охране ры-бохозяйственных водоемов от загрязнений / Гусев А.Г. // Критерий токсичности и принципы методик по водной токсикологии. Известия ГосНИ-ОРХ.-М. :МГУ, 1971.-Т. 78.-С. 29-41.

109. Строганов Н.С. Биологический критерий токсичности в водной токсикологии / Строганов Н.С. // Критерий токсичности и принципы методик по водной токсикологии. Известия ГосНИОРХ. - М. : МГУ, 1971. -Т. 78.-С. 14-26.

110. Веселов Е.А. Адаптация одноклеточных организмов к абиотическим факторам среды / Веселов Е.А., Голубкова Э.Г. // Проблемы водной токсикологии: Межвуз. сб. - Петрозаводск, 1985. - 104 с.

111. Строганов Н.С. Методики определения токсичности водной среды / Строганов Н.С. // Методики биологических исследований по водной токсикологии : сб. ст. - М.: Наука, 1971. - С. 14-16.

112. Крайнюкова А.Н. Метод биотестирования по реакции закрывания створок раковин двустворчатых моллюсков / Крайнюкова А.Н., Рязанов A.B., Емельяненко В.В. // Методы биотестирования вод : Сб. ст. -Черноголовка, 1988. - С. 57-62.

113. Жмур Н.С. Государственный и производственный контроль токсичности вод методами биотестирования в России / Жмур Н.С. - М., 1997.- 112 с.

114. Щепанский А.К. К методике биотестов // Экспериментальная водная токсикология. - 1976. - № 6. - С. 26-29.

115. Брагинский Л.П. Общие принципы и некоторые теоретические вопросы биотестрования // Обобщенные показатели качества вод. Практические вопросы биотестирвания и биоиндикации (Черноголовка, 2-4 февраля 1983 г) : Тезисы докладов. - Черноголовка : Ин-т физ. химии АН СССР, 1983.-С. 9-12.

116. The Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) (2003). United Nations, New York and Geneva.

117. Методическое руководство по биотестированию воды: РД 118-02-90.-М., 1991.-48 с.

118. Строганов Н.С. Методики определения токсичности водной среды. Методики биологических исследований по водной токсикологии. -М. : Наука, 1971.-С. 14-60.

119. Бакаева E.H. Методико-методологические аспекты биотестирования вод с использованием гидробионтов, обладающих гетерогонией / Бакаева E.H. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэкологии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа-семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки: Мат. конф. - Борок, 2008. - Ч. 3. - С. 3-5.

120. Филенко О.Ф. Нормирование загрязнения и биотестирование вод: что дальше? / Филенко О.Ф. // III Всероссийская конференция по водной токсикологии, посвященная памяти Б.А Флерова «Антропогенное влияние на водные организмы и экосистемы», конференция по гидроэко-

логии «Критерии оценки качества вод и методы нормирования антропогенных нагрузок» и школа- семинар «Современные методы исследования и оценки качества вод, состояния водных организмов и экосистем в условиях антропогенной нагрузки : мат. конф. -Борок, 2008. - С. 148-156.

121. Строганов Н.С. Технологический контроль загрязнённости пресных водоёмов // Влияние загрязняющих веществ на гидробионты и экосистемы водоёмов. - Л. : Гидрометеоиздат, 1979. - С. 221-224.

122. Таранцева K.P. Биотестирование как инструмент принятия экологически обоснованных технологических решений / Таранцева K.P., Фир-сова Н.В., Марынова М.А. // Известия ПГПУ им. В.Г. Белинского. - 2011. -№ 26. - С. 592-596.

123. Приказ Министерства природоохранных ресурсов России №511 от 15.06.01 г. «Критерии отнесения опасных отходов к классу опасности для окружающей природной среды».

124. Отчет 0283.0077824 «Разработать новые методы аналитического контроля природных и сточных вод» по теме 0261102820, стр. 128-129. -ВНИТИАФ, 1983. - С. 75-63.

125. Таранцева K.P., Фирсова О.В. Интегральная оценка сточных вод химико-фармацевтических производств // XXI век: итоги прошлого и проблемы настоящего. - Пенза : ПГТА, 2012. - № 02 (06). - С. 90-95. -(Экология).

126. Санитарные правила для предприятий по производству лекарственных препаратов. Утв. зам. главного государственного санитарного врача СССР А.И. Заиченко N 4079-86, 14 марта 1986 г.

127. Дукиных H.A. Очистка сточных вод, содержащих синтетические поверхностно-активные вещества. - М. : Стройиздат, 1982. - 94 с.

128. Пушкарев В.В., Трофимов Д. И. Физико-химические особенности очистки сточных вод от ПАВ. - М. : Химия, 1985. - 144 с.

129. Когановский A.M., Клименко H.A. Физико-химические основы извлечения поверхностно-активных веществ из водных растворов и сточных вод. - Киев : Наукова думка, 1978.-176с.

130. Когановский A.M., Клименко H.A. и др. Очистка и использование сточных вод в промышленном водоснабжении. - М. : Химия, 1993.-287 с.

131. A.C. 1065351. (СССР). Способ очистки промышленных сточных вод / Мамедова З.А.Б., Кязимова Г.П., Шарифов P.P., Кязимов Э.Я. / Опуб. В Б.И., 1984. -№ 1.- 186 с.

132. Гришина Е.Е., Дмитриева A.A. Очистка сточных вод в производстве антибиотиков // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. - 1967. -Т. 12. -№ 6. - С. 676-681.

133. Патент Японии № 56-136648, 1999.

134. Лян П.М., Горохов В.К., Чихунов А.П., Стаценко JI.A., Сич-карь Е.В. Сорбция природным цеолитом ионов аммония из сточных вод // Химико-фарм. журнал. - 1991. -№ I. - С. 89-92.

135. Химия промышленных сточных вод / Под общ. ред. Рубина А. -М. : Химия, 1993.-360 с.

136. Поляков В.Е., Тарасевич Ю.И., Медведев И.И. и др. Ионная сорбция аммония и калия клиноптилолитом и разработка технологии их извлечения из сточных вод // Химия и технология воды. - 1989. - № 2. -С. 19-24.

137. Патент Японии № 56-48229, 1991.

138. Siberti S., Petruggelli D., Passino R. Attempt of ammonia removal from waste water using a weak cation resin // Trib CEBEDEAU. - 1992. -№460.-P. 99- 104.

139. Левченко T.M., Савчина Л.А. Поглощение ионитами растворенных в воде органических веществ // Химия и технология воды. - 1982. -№ 6. - С. 494-507.

140. Карпухин В.Ф., Файнгольд З.Л., Абрамов А. В., Кожевникова И.В., Крымский М.В. Состояние и пути решения проблемы охраны окружающей среды от загрязнений отходами производства антибиотиков. Успехи в области изучения и производства антибиотиков. - М., 1991. -№. IX.-С. 133-138.

141. Бабенков Е.Д. Очистка воды коагулянтами. - М. : Наука, 1987.-333 С.

142. А.С. 950683 (СССР). Способ очистки сточных вод, содержащих СПАВ / Ласков Ю.М. и др. / Опубл. в Б.И. - 1982. - № 30.

143. Ademorotic CM, A. The effects of рН on the coagulation and purification of wastewater. // Effluent and water treat. - F., 1990. -№ 11, -P. 541, 544-546, 549.

144. Патент СССР № 577951, 1977.

145. Патент Японии № 52 - 3031, 1988.

146. Ершов А.В, Алекберова В.В., Бальон Л.А., Яременко Л.В. [и др.], Доочистка городских сточных вод от биогенных веществ. // Наука и техн. в гор. хоз-ве. - 1981. - № 47. - С. 70-74.

147. Патент Японии № 56- 136648, 1999.

148. Шевченко И,А., Марченко П.В., Ливунов В.В. Окислители в технологии водообработки. - Киев : Наукова думка, 1979. - 175 с.

149. Шевченко М.А. Перспективы использования окислителей в технологии обработки воды // Химия и технология воды. - 1980. - № 2. -С. 440^49.

150. Проскуряков В.А. Очистка сточных вод в химической промышленности. - Л. : Химия, 1987. - 464 с.

151. Эндюськин П.Н., Филиппов В.Н. Деструктивное окисление сточных вод, содержащих продукты гидролиза цианур-хлорида активным хлором // Химическая промышленность. - 1979. - № 10. - С. 26.

152. Эндюськин П.Н., Дюмаев К.М., Буйносова Н.И. Обесцвечивание сточных вод производств катионных и дисперсных красителей гипохлоритом натрия // Химическая промышленность. - 1982. - № 6. - С. 341-342.

153. Выглазова Е.Г., Прихоцько Н.Я. [и др.]. Очистка сточных вод производства фолиевой кислоты // Химико-фарм. Журнал. - 1992. - № 9. -С.1118-1120.

154. Walls P.Y. Water recovery system for processing dairies // J. soc. Dairy Technol. - 1999. -№ 3. - P. 141 - 145.

155. William H., Kibber Jr. Treating industrial waste water with hydrogen peroxides and overview of system requirements, capabilities and economics // Plant Eng. (USA). - 1999. - № 23. - P. 137 - 140.

156. Treatment of industrial effluents // Effluent and water Treat. -1999.-№8.-P. 15-19.

157. Se peroxide d' hydrogene daus le traitement des effluents municipaux. - Eau etind. - 2001. - № 536. - P. 55 - 59.

158. Патент Японии №54-11612, 1991.

159. Хагивара Кадзуеси. Окислительные способы переработки отходов, содержащих синтетические органические вещества// РРМ. - 1980. -№7.-С. 20-32.

160. Патент ФРГ №2916148,1996.

161. Sims A.Ff.e. Phenol oxidation with hydrogen peroxide // Effluent and water Treatj. - 2001.-№3.-P. 109- 112.

162. Butler S., Nnadan S., Destructive oxidation of phenolics and sulfides using hydrogen peroxide // A Ch E Symp. Ser. - 2001. - № 209. -P. 108-111.

163. Scaramelli A.B. Di Yiano F.A. Wastewaters treatment. Phisical and chemical methods. Ogonation. // Waters pollution control Federation. - 1996. -№6.-P. 1093.

164. Yocum Floyd H., Mayes J. H. Myers W.A. Pretreatment of industrial wastes with ozon // A Ch E Symph Ser. - 1998. - № 178. - P. 217 - 227.

165. A.c. 691418 (СССР). Способ очистки от органических примесей / Емельянов Б.В., Гончаров Г.И. - Опубл. в Б.И. - 1979. - № 38.

166. Robson Michael С. Ozone's many applications expands its image, -water and sewage works. - 1999. - № 126. - P. 130 - 132, 153- 154.

167. A.c. 726030 (СССР). Способ обезвреживания сточных вод / Солодовников В.В., Задорский В.М. - Опубл. в Б.И. - 1980. - № 13.

168. Richard Y. Ses nouvells application de ozone en traitement d'eau de consummation. - Techn. Et. Sei munie, 2001, 77, №1, P. 3 - 10.

169. Файнгольд З.Л., Карпухин В.Ф. Применение метода озонирования для очистки сточных вод. - M : ГОСИНТИ, 1975. - 34 с.

170. Гаммал B.C., Пархомовский В.Л., Федоров В.Л., Уфимцев Б.А. Очистка сточных вод от аммиака озоном // Пробл. экол. в пр-ве фосфора и фосфорсодержащих продуктов. - Л., 1981. - С. 47-52.

171. Краснобородько И.Г., Светашова Е.С. Электрохимическая очистка сточных вод. - Л : ЛИСИ, 1978. - 89 с.

172. Грановский М.Г., Лавров И.О., Смирнов О.В. Электрообработка жидкостей. - Л : Химия, 1986. - 180 с.

173. Дзюбо В.В., Хмельнова Т.А., Соболь A.B., Кузнецова А.Н. Использование биохимических методов для локальной очистки сточных вод // Новые методы и сооружения для водоотведения и очистки сточных, вод. - Л : МИСИ, 1979. - С. 122-129.

174. Лурье Ю.Ю., Рыбникова А.И. Химический анализ производственных сточных вод. - М., Химия, 186, 277 С.

175. Калина Г.П. Идентификация энтерококков с использованием комбинированных питательных сред /Лабораторное дело, 1972, № 11, с. 691-693.