Комплексная оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от особенностей ремоделирования левого предсердия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Глуховской, Дмитрий Владимирович

• Глуховской, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глуховской, Дмитрий Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение ремоделирования левого предсердия

1.2. Вклад гемо динамических факторов в формирование структурно-функциональных изменений левого предсердия

1.3. Молекулярные механизмы ремоделирования левого предсердия

1.4. Роль нейрогуморальных регуляторных систем в структурно-функциональном ремоделировании левого предсердия при артериальной гипертензии

1.5. Инсулинорезистентность и ремоделирование левого предсердия

1.6. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда левого предсердия

1.7. Значение дилатации левого предсердия для прогноза в общей

популяции и среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика обследованных лиц

2.2. Методы исследования

2.2.1. Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений

2.2.2. Структурно-функциональное исследование сердца (эхокардиографическое исследование)

2.2.3. Определение биохимических маркеров кардиоваскулярного риска

2.2.4. Оценка функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

2.2.5. Исследование статуса инсулинорезистентности

2.2.6. Изучение показателей суточного профиля АД и ритма сердца

2.2.7. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА III. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЕЛИЧИНЫ ИНДЕКСА ОБЪЕМА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ

3.1. Распространенность дилатации левого предсердия в

гипертензивной популяции

3.2. Особенности кардиоваскулярного анамнеза и клинической картины

3.3. Показатели офисных значений и суточного профиля артериального давления

3.4. Показатели частоты сердечных сокращений и 24-часового мониторирования сердечного ритма

3.5. Данные ультразвукового исследования сердца

3.6. Показатели метаболического статуса

3.7. Оценка функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

ГЛАВА IV. ПРЕДИКТОРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У ЛИЦ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

(РЕЗУЛЬТАТЫ ДИСКРИМИНАНТНОГО И ДИСПЕРСИОННОГО ВИДОВ АНАЛИЗА)

4.1. Разработка прогностической модели вероятности наличия увеличенного объема левого предсердия у лиц, страдающих

гипертонической болезнью

4.2. Прогностическая модель для выявления пациентов с высоким

риском развития увеличения левого предсердия

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АРП - активность ренина плазмы

ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления

ВРЛП - вертикальный размер левого предсердия

ВРПП - вертикальный размер правого предсердия

ВСАД - вариабельность систолического артериального давления

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КДО - конечный диастолический объем (левого желудочка)

КДР - конечный диастолический размер (левого / правого желудочка)

КСО - конечный систолический объем (левого желудочка)

КСР - конечный систолический размер (левого желудочка)

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОЛП - объем левого предсердия

ОТС - относительная толщина стенки (левого желудочка) ПАД - пульсовое артериальное давление ПЖ - правый желудочек

ПЗРЛП - передне-задний размер левого предсердия

ПП - правое предсердие

ПТИ - протромбиновый индекс

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс (артериального давления) СКФ - скорость клубочковой фильтрации СРБ - С-реактивный белок

СрГемАД - среднее гемодинамическое артериальное давление ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СтНС - степень ночного снижения (артериального давления) ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТМК - трансмитральный кровоток

УО - ударный объем (левого желудочка)

ФВ - фракция выброса (левого желудочка)

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФП - фибрилляция предсердий

ФРЛП - фронтальный размер левого предсердия

ФРПП - фронтальный размер правого предсердия

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от особенностей ремоделирования левого предсердия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

На общепопуляционном уровне установлено, что дилатация левого предсердия служит не только предиктором возникновения таких кардиоваскулярных событий как фибрилляция предсердий, инсульт, сердечная недостаточность, но и летального исхода [Benjamin E.J. et al., 1995; Di Tullio M.R. et al., 1999; Piotrowski G. et al., 2011]. Считается доказанной взаимосвязь атриомегалии с признаками субклинического и симптомного поражения других органов-мишеней у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [Bangalore S. et al., 2007]. Оценка структурно-функционального состояния левого предсердия в популяции больных эссенциальной гипертензией имеет весьма важное значение с точки зрения понимания степени вовлеченности этой камеры сердца в общий процесс ремоделирования органов-мишеней и прогнозирования кардиоваскулярных осложнений. Данные обсервационных исследований, выполненных в группах пациентов с артериальной гипертензией (АГ), имеющих гипертрофию левого желудочка, убедительно продемонстрировали значение дилатации левого предсердия не только как тонкого индикатора левожелудочковой диастолической дисфункции, но и как маркера неблагоприятного общего и сердечно-сосудистого прогноза [Verdecchia Р. et al., 2003; Gerdts Е. et al., 2007; Barsukov A. et al., 2012]. Известно, что атриомегалия при эссенциальной гипертензии служит следствием нарушений системной и внутрисердечной гемодинамики, а также является отражением расстройств нейрогуморальной регуляции кровообращения, метаболизма и электролитного обмена, субклинического воспаления, эндотелиальной дисфункции, электрической нестабильности миокарда [Никитин А.Э., 2010; Свёклина Т.С. и др., 2012; Weber К. et al., 1987; Madu Е.С. et al., 2001; Johansen O.E. et al., 2008; WanahitaN. et al., 2008].

Наиболее корректным способом оценки размерных характеристик левого предсердия в настоящее время считается определение объема этой камеры сердца, индексированного по площади поверхности тела [Druzbacka L. et al., 2012]. Установлено, что индекс объема левого предсердия обладает лучшим предсказующим потенциалом в отношении сердечно-сосудистого прогноза по сравнению с диаметром или площадью этой камеры сердца [Tsang T.S. et al., 2006]. Данные скрининговых ультразвуковых исследований свидетельствуют о том, что частота встречаемости увеличения левого предсердия, определяемого по индексу его объема, превышающему 29 мл/м , среди лиц в возрасте 50-70 лет из общей популяции составляет 10 % [Cuspidi С. et al., 2012]. Существует вполне обоснованное мнение некоторых авторов о том, что дилатация левого предсердия у пациента с гипертензией может рассматриваться в качестве самостоятельного варианта субклинического поражения сердца как органа-мишени [Milan А. et al., 2012].

Несмотря на обилие научных фактов относительно патогенеза дилатации левого предсердия и прогностического значения этого процесса в общей популяции и среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска, в отечественной литературе практически не освещены вопросы, касающиеся клинико-анамнестических проявлений, особенностей системной и внутрисердечной гемодинамики, состояния органов-мишеней, основных видов обмена веществ, нейрогуморальной регуляции кровообращения применительно к лицам с эссенциальной артериальной гипертензией в зависимости от объемных характеристик левого предсердия. Именно поэтому работа, предпринятая в данном направлении, представляется нам весьма актуальной.

Цель исследования

Осуществить комплексную оценку клинико-анамнестических особенностей, состояния сердечно-сосудистой системы, показателей углеводного, липидного видов обмена и нейрогуморальной регуляции

кровообращения у пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от особенностей ремоделирования левого предсердия.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность увеличения объема левого предсердия среди лиц среднего-пожилого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией, проживающих в городе Санкт-Петербурге.

2. У пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии, разделенных на две группы по признаку значения (нормальное или увеличенное) объема левого предсердия, исследовать:

— клинико-анамнестические особенности;

— основные ультразвуковые показатели структурно-функционального состояния сердца;

— суточный профиль сердечного ритма;

— суточные показатели артериального давления;

— состояние липидного обмена, выделительной функции почек;

— инкреторную функцию поджелудочной железы и степень инсулинорезистентности;

— функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

3. У лиц без клинически значимой патологии со стороны сердечнососудистой, эндокринной, пищеварительной и дыхательной систем (группа контроля) изучить:

— инкреторную функцию поджелудочной железы и степень инсулинорезистентности;

— функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

4. Оценить вклад клинико-анамнестических, антропометрических, гемодинамических, метаболических, нейрогуморальных показателей в

увеличение объема левого предсердия при эссенциальной артериальной гипертензии.

Научная новизна исследования

Научная новизна определяется тем, что впервые у больных артериальной гипертензией с увеличенным и нормальным индексированным по площади поверхности тела объемом левого предсердия, сопоставимых по полу, возрасту, росто-весовым показателям, уровню артериального давления, выполнена комплексная оценка клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных, отражающих состояние сердечно-сосудистой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, углеводного и липидного обменов. Впервые установлено, что пациенты с дилатацией левого предсердия характеризуются не только повышенной суправентрикулярной, но и желудочковой эктопической активностью, а также достоверно большим содержанием в плазме крови ангиотензина I, альдостерона, инсулина. Впервые показано, что у лиц с гипертонической болезнью, имеющих эугликемический профиль, увеличенный объем левого предсердия ассоциирован с развитием инсулинорезистентности.

Практическая значимость

Установленные особенности анамнеза, клинической картины, системной и внутрисердечной гемодинамики, показателей метаболизма, состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы позволяют рассматривать увеличенный объем левого предсердия у пациентов с артериальной гипертензией как маркёр гипертрофии и систоло-диастолической дисфункции левого желудочка, значительной суправентрикулярной и желудочковой аритмической активности, высокого уровня артериального давления и его вариабельности на протяжении суток, присутствия последствий коронарных и цереброваскулярных осложнений, инсулинорезистентности. Полученные результаты расширяют представления клиницистов о характере поражения сердца и других органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с дилатацией левого

предсердия, позволяя оптимизировать лечение заболевания и профилактику ассоциированных с атриомегалией осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. Увеличение объема левого предсердия, наблюдаемое более чем у четверти пациентов с эссенциальной гипертензией, представляет собой одно из наиболее значимых проявлений ремоделирования сердца при этом заболевании.

2. Больные АГ с увеличенным объемом левого предсердия по сравнению с лицами, имеющими нормальный объем этой камеры сердца, характеризуются клинико-анамнестическими, гемодинамическими, метаболическими, гормонально-регуляторными особенностями, отражающими потенциально неблагоприятный общий и кардиоваскулярный прогноз.

3. Дилатация левого предсердия при гипертонической болезни, являясь следствием нарушений системной и внутрисердечной гемодинамики, структурно-функциональных изменений левого желудочка, нейрогуморальной дисрегуляции кровообращения, в свою очередь оказывает значимое влияние на течение заболевания посредством возникновения суправентрикулярных аритмий, сердечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений.

4. Показатели суточного профиля артериального давления, частоты сердечных сокращений, функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, инсулинорезистентности высоко информативны в прогнозировании увеличения объема левого предсердия у пациентов с артериальной гипертензией. Вклад названных показателей в развитие атриомегалии продолжает оставаться высоким даже после коррекции обследованной выборки больных с учетом возраста, индекса массы тела и, так называемого, офисного артериального давления.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники госпитальной терапии, а также используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии при

прочтении лекций и проведении семинарских занятий на тему "Артериальные гипертензии" с клиническими ординаторами, интернами и слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Апробация и публикация материалов исследования

Основные материалы и положения диссертации доложены на X Юбилейном Конгрессе "Кардиостим-2012" (Санкт-Петербург, 2012 г.), на Всероссийском конгрессе к 180-летию выдающегося русского врача-терапевта С.П. Боткина "Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины" (Санкт-Петербург, 2012 г.), на симпозиуме "Полиморбидность в гериатрической практике: пожилой пациент в общеврачебной практике" (Санкт-Петербург, 2012 г.). По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 в журналах, включённых в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации

Автор лично участвовал в анализе литературных данных по теме диссертационного исследования. Осуществил анализ архивной медицинской документации (истории болезни), непосредственно участвовал в обследовании пациентов, проводил и анализировал результаты лабораторных и инструментальных исследований. Провел статистическую обработку результатов работы, подготовку материалов к публикациям и осуществил написание диссертации.

Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 126 страницах машинописного текста, иллюстрированы 18 таблицами и 8 рисунками. Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов

исследований, двух глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 202 источника (33 русскоязычных и 169 зарубежных).

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение ремоделирования левого предсердия Артериальная гипертензия - лидирующий фактор риска преждевременной смерти в масштабах популяции. Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения АГ ответственна за 12,8 % (7,5 миллионов) смертей во всем мире, а также служит обязательным участником возникновения 54 % сердечнососудистых смертей [Mathers С., 2009]. В Российской Федерации более 40 % взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления. Гипертензия является важнейшим фактором риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом, определяющих высокую смертность в стране [Шальнова С.А., 2008]. Зачастую протекая бессимптомно, АГ наносит весомый ущерб состоянию здоровья человека.

Структурно-функциональное изменение сердечно-сосудистой системы рассматривается в качестве неизменного атрибута гипертонической болезни. Термин "ремоделирование сердца" был предложен N. Sharp в конце 1970-х годов. В 1985 году М.А. Pfeffer стал применять его для обозначения структурных и геометрических нарушений после острого инфаркта миокарда. Результаты крупных обсервационных исследований, внедрение передовых методов диагностики побудили клиницистов сформировать принципиально новый взгляд на понимание сущности структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы при АГ. Под ремоделированием следует понимать динамический, частично обратимый процесс комплексного нарушения структуры органов сердечно-сосудистой системы и их функций. Термин "ремоделирование", подразумевает весь комплекс изменений, возникающих на различных уровнях: от макроскопического до биохимического [Шляхто Е.В. и др., 1999].

Природа ремоделирования сердца при артериальной гипертензии неоднородна. Не представляется возможным объяснить выраженную вариабельность структурно-функциональных и электрических изменений, возникающих в левом предсердии (ЛП), с позиций только лишь нагрузки давлением. Выраженность структурно-функциональных изменений миокарда далеко не всегда соответствует степени АГ и является достаточно частой находкой среди лиц с отсутствием очевидных гемодинамических причин ее развития. Обсуждается генетическая предрасположенность к развитию ремоделирования сердца, которая реализуется в определенных гемодинамических и нейрогуморальных условиях [Бадаева C.B., 2008; Shigematsu Y., 2005]. Определённое значение имеют молекулярные, клеточные, интерстициальные изменения, клинически выражающиеся в динамике размера, формы и функциональных возможностей сердца в ответ на действие патологического фактора [Vasan R.S., 2009].

В последние годы возросло внимание к проблеме состояния левого предсердия при гипертонической болезни. Модель развития дилатации этой тонкостенной камеры сердца предполагает следующие основные патогенетические звенья: изменение структуры кардиомиоцитов, возрастание соединительнотканного компонента миокарда, расширение полости ЛП, электрическое ремоделирование, ухудшение гемотранспортной функции.

Эхокардиография в силу высокой доступности и достаточно высокой информативности служит наиболее широко используемым методом выявления ремоделирования левого предсердия. Передне-задний размер левого предсердия считается признанным показателем его дилатации. Вместе с тем известно, что линейные размеры ЛП не вполне достоверно отражают его геометрические характеристики [Lester S.J. et al., 1999]. В наибольшей степени это касается пациентов с асимметричным ремоделированием ЛП. Например, существенное расширение ЛП в верхне-нижнем и медиально-латеральном направлениях при отсутствии значимого увеличения его передне-заднего

размера может повлиять на представление об истинной геометрии этой камеры сердца. Именно поэтому в настоящий период считается более корректным оценивать линейные размеры ЛП в сочетании с расчетом его объема [Lang R.M. et al., 2005].

Одним из способов оценки объемных характеристик ЛП служит расчет при помощи математической формулы [Кушаковский М.С., 1999]: Улп = я/6 х (DixD2xD3), где Улп - объем левого предсердия, выраженный в мл, D, 2j3-соответственно передне-задний, фронтальный, вертикальный размеры ЛП, выраженные в мм. К сожалению, этот способ расчета характеризуется высокой степенью погрешности. Для более достоверного расчета объема ЛП (мл) может быть использована формула "площадь-длина" [Lang R.M. et al., 2005]: Улп = 8/3 7i х (AixA2/L), где А) 2 — максимальные размеры площадей ЛП, выраженные в мм , L - длина продольной оси ЛП, выраженная в мм. Наиболее рекомендуемым подходом к определению объема левого предсердия в настоящее время считается метод Симпсона (или метод дисков), осуществляемый по формуле [Lang R.M. et al., 2005]: Улп = я/4(Ь) £(Di)(D2), где h - высота (мм) сложенных овальных дисков, D|j2- ортогональные малые и большие диаметры ЛП, выраженные в мм. Ожидается, что трехмерная эхокардиография должна обеспечить наиболее точную оценку объема ЛП, однако до настоящего времени не существует единого подхода к интерпретации данных, полученных этим способом [Keller A.M. et al., 2000; Poutanen Т. et al., 2000; Khankirawatana B. et al., 2002; Lang R.M. et al., 2005]. Ha основании ультразвуковых данных, полученных в ходе Фремингемского исследования, были установлены нормативные значения передне-заднего размера ЛП, а также критерии стратификации по степени атриомегалии [Vasan R.S. et al., 1997]. Так, в норме передне-задний размер ЛП соответствует диапазону 30-40 мм у мужчин и 27-38 мм у женщин. О легком отклонении от нормы свидетельствуют значения 41-46 мм (М) и 39-42 мм (Ж), об умеренной дилатации ЛП свидетельствуют значения 47-56 мм (М) и 43-46 мм (Ж), на

выраженную дилатацию ЛП указывают величины, равные или превышающие 57 мм (М) и 47 мм (Ж).

Для учета влияния размеров тела на геометрические параметры ЛП, принято использовать индексирование объема ЛП по одному из конституциональных параметров (рост или площадь поверхности тела). В соответствии с рекомендациями американского общества и европейской ассоциации эхокардиографии (ASE и ЕАЕ) [Lang R.M. et al., 2005] нормальным объемом левого предсердия, индексированным по площади поверхности тела, следует считать величину в диапазоне значений 16-28 мл/м2. О незначительной

дилатации ЛП свидетельствует нахождение этого показателя в диапазоне

2 2 значений 29-33 мл/м , об умеренной дилатации ЛП - 34-39 мл/м , о выраженной

дилатации - 40 и более мл/м . Указанные критерии увеличения индекса объема

левого предсердия применимы как для мужчин, так и женщин.

1.2. Вклад гемодинамических факторов в формирование структурно-

функциональных изменений левого предсердия

Гемодинамические явления, возникающие при непосредственном

участии собственно нагрузки давлением, оказывают существенное влияние на

изменение морфофункциональных свойств левого предсердия. В

сорокачетырехлетнем проспективном исследовании Manitoba [Krahn A.D.,

1995] было показано, что у лиц с АГ на фоне закономерно развивающейся

дилатации ЛП, риск возникновения фибрилляции предсердий (ФП) в 1,42 раза

выше, чем у нормотензивных субъектов. В многоцентровом исследовании LIFE

исходные показатели систолического АД также оказались важной

детерминантой увеличения объема ЛП и возникновения ФП. Так, с

возрастанием кровяного давления на каждые 10 мм рт. ст. риск выявления ФП в

ходе исследования увеличивался на 6 % [Wachtell К., 2005]. Подобный

результат был получен и на достаточно массивном материале наблюдения

11140 пациентов в проспективном исследовании ADVANCE [Du X., 2009]. В

ряде крупных исследований, таких как, в частности, CHS [Psaty В., 1997] и

Фремингемское исследование [Каппе1 \\ЛВ., 1998], была установлена роль увеличения полости ЛП у больных АГ как предвестника ФП. Пациенты, участвовшие в исследовании Р1ЦМА, у которых была диагностирована ФП, имели значимо большие показатели объема ЛП по данным ультразвукового исследования сердца и большую продолжительность зубца Р на электрокардиограмме (ЭКГ) по сравнению с лицами без нарушений ритма. Диаметр ЛП сохранил свою предсказывающую ценность в отношении прогноза ФП даже после уравнивания больных АГ по величине массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) [УегёессЫа Р. е1 а1., 2003]. Фремингемское исследование показало, что повышенные уровни систолического и пульсового (но не диастолического) АД ассоциированы с увеличением размеров ЛП [Уагш Б.М. е1 а1., 1995]. Однако, при включении в мультивариантную статистическую модель массы миокарда левого желудочка, связь АД и размеров ЛП значительно ослабевала. Это указывает на то, что ремоделирующее влияние постнагрузки на ЛП опосредовано через развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), вторичной по отношению к гипертензии. Размер ЛП более тесно связан с показателями суточного мониторинга АД, нежели с величинами АД, полученными в офисных условиях [ОаМепз1 М. е1 а1., 1997].

АГ сопровождается гипертрофией левого желудочка, нарушением его диастолической функции, структурными изменениями ЛП (дилатацией), замедлением скорости атриальной проводимости, создающими благоприятные предпосылки для суправентрикулярных аритмий [Аквпез Т. А., 2008]. Гипертрофия левого желудочка ассоциируется с увеличением ригидности стенок ЛЖ и ухудшением его диастолического расслабления. Возникающее вследствие этого повышение давления в полости ЛП способствует дилатации последнего.

Обследовав более 700 пациентов с эссенциальной гипертензией (средний возраст 63 года) А. Вагеикоу е1 а1. (2010) установили, что при уравнивании по тендерным, росто-весовым, возрастным характеристикам лица с нормальной

геометрией ЛЖ имели достоверно меньшие показатели передне-заднего размера ЛП по отношению к пациентам с концентрической и эксцентрической ГЛЖ (41,9±5; 43,0±5,6; 44,1±5,8 мм соответственно). Значения индекса ММЛЖ оказались следующими: пациенты с нормальной геометрией ЛЖ - 107,9±15,3

О 0

г/м ; лица с концентрической ГЛЖ - 148,3±31,6 г/м ; лица с эксцентрической ГЛЖ - 153,0±26,2 г/м . Важно отметить, что уровень пульсового АД у субъектов с нормальной величиной передне-заднего размера ЛП существенно уступал таковому у лиц с его дилатацией [Barsukov А. et al., 2010].

Преобладание объемно-весовых показателей левых отделов сердца наиболее часто встречается при АГ. Аккумуляция коллагена, выявляемая в гипертрофированном миокарде, усиливает его жесткость и ремоделирует электрическую составляющую [Pearlman N.W. et al., 1982]. ГЛЖ и дилатация ЛП на фоне артериальной гипертензии находятся во взаимосвязанном содружестве. С одной стороны известно, что увеличенная масса миокарда ЛЖ -независимый предиктор увеличения объема ЛП и развития ФП [Verdecchia Р. et al., 2003]. С другой стороны доказано, что у лиц с АГ раньше, чем в общей популяции развивается дилатация ЛП. Увеличение полости этой тонкостенной камеры, как правило, предшествует гипертрофии ЛЖ и является следствием повышенного конечного диастолического давления в ЛЖ и его диастолической дисфункции [Gerdts Е. et al., 2002]. Гиперволемический фактор также вносит вклад в развитие атриомегалии при гипертензии. В определенном смысле это подтверждается отчетливой позитивной динамикой (уменьшением) размеров ЛП на фоне терапии тиазидовыми диуретиками [Gottdiener J.S. et al., 1998].

Во время диастолы ЛЖ, за исключением периода изоволюмического расслабления, ЛП испытывает прямую нагрузку давлением через открытый митральный клапан. В условиях повышенной жесткости стенок ЛЖ у пациента с гипертензией, диастолическое наполнение ЛЖ страдает, сопровождаясь нарушением притока крови из полости ЛП в желудочек. Будучи тонкостенной

камерой, ЛП достаточно быстро дилатируется под воздействием повышенного внутриполостного давления [Miller J.T. et al., 1988].

Для больных с выраженной дилатацией ЛП характерно замедление скорости потока крови через митральное кольцо в момент сокращения этой камеры сердца [Rodrigues А.С. et al., 2009]. Подобный феномен отражает сниженную систолическую функцию ЛП [Saraiva R.M., 2009]. В соответствии с законом Франка-Старлинга, сократительная функция ЛП при его умеренном расширении возрастает. Однако чрезмерное увеличение левопредсердной полости неизбежно влечет за собой развитие её дисфункции [Anvar А.М. et al., 2007]. Возникновение ФП вносит дополнительный вклад в ухудшение диастолической функции ЛЖ. В отличии от пациентов с АГ и синусовым ритмом для лиц с ФП характерно значительное увеличение периода полуспада градиента давления между левыми камерами сердца и замедление трансмитрального диастолического кровотока [Бартош Ф.Л. и др., 2012].

Имеются данные, свидетельствующие о прогностической значимости размерных характеристик ЛП у пациентов с АГ с различными вариантами ремоделирования левого желудочка. В одном из исследований, выполненных А.В. Барсуковым и др. (2012) ретроспективно была оценена общая смертность пациентов с эссенциальной АГ с концентрической (229 пациентов, средний возраст на момент начала исследования 63,6±6,9 лет), эксцентрической (202 пациентов, средний возраст на момент начала исследования 65,7±7,9 лет) ГЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ (60 человек, средний возраст 65,0±8,3 лет) с учетом исходных размерных характеристик ЛП. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 лет. Передне-задний размер ЛП на момент включения в исследование составил более 4 см у 70 % лиц с концентрической ГЛЖ, у 82 % лиц с эксцентрической гипертрофией левого желудочка и у 65% лиц с нормальной геометрией ЛЖ. Ретроспективно было установлено, что среди умерших пациентов с концентрической гипертрофией левого желудочка (37 % из группы) исходный передне-задний размер ЛП составил 4,39±0,57 см,

среди выживших - 3,87±0,35 см (р<0,001). Среди умерших пациентов с эксцентрической ГЛЖ (35 % из группы) исходный передне-задний размер ЛП составил 4,49±0,57 см, среди выживших - 3,98±0,29 см (р<0,001). Среди умерших пациентов с нормальной геометрией ЛЖ (20 % из группы) исходный передне-задний размер ЛП составил 4,21 ±0,64 см, среди выживших - 3,56±0,14 см (р=0,003). Таким образом, было показано, что размер ЛП служит важным прогностическим маркером у лиц с АГ независимо от характера геометрии и типа гипертрофии ЛЖ [Барсуков A.B. и др., 2012].

Перестройка кардиомиоцитов, наблюдаемая в ЛП при АГ, изначально направленная на увеличение его сократительной способности, определённо предрасполагает к гипертрофии предсердного миокарда. Учитывая анатомические особенности стенок левого предсердия, слабость мышечного компонента, гипертрофия ЛП быстро сменяется дилатацией. Структурные изменения в миокарде ЛП на фоне активного воздействия гемодинамических факторов предполагают изменение формы кардиомиоцитов, нарушение их сегментации, скоординированности и расположения в стенке ЛП, ускорение апоптоза клеток, темпов интерстициального фиброза и гипертрофии оставшихся рабочих миоцитов.

1.3. Молекулярные механизмы ремоделирования левого предсердия

Ремоделирование сердца представляет собой сложный многоступенчатый и многофакторный процесс, сопровождающийся повышением уровня общего белкового синтеза, усилением цитоскелета, изменением экспрессии ряда генов, биоэнергетических процессов. Цитоскелет кардиомиоцитов включает строго упорядоченную актомиозиновую сократительную систему и не менее организованный опорный клеточный каркас, состоящий из микротрубочек и промежуточных филаментов. Ремоделирование ЛП сопровождается изменением изоформного состава ряда структурных и регуляторных белков. Было отмечено повышение экспрессии тубулина и десмина, приводящее к увеличению прочности волокон и затруднению актомиозинового сокращения

по мере накопления белков. В экспериментально дилатированном ЛП отмечена реэкспрессия некоторых эмбриональных сигнальных и структурных белков -активаторов клеточного цикла и некоторых сократительных гладкомышечных и немышечных белков [Tagawa Н. е1 а1., 1997]. Изменения в энергетическом обмене кардиомиоцитов проявляются в активации (3-окисления жирных кислот и вытеснении метаболитов глюкозы из митохондрий, характеризуя снижение активности процесса гликолиза в цитоплазме. Недостаточность энергосистемы кардиомиоцитов сопровождается нарушениями мембранного транспорта кальция, в частности Са-АТФазного ионного насоса саркоплазматического ретикулума, что проявляется в избыточном накоплении кальция внутри клеток рЧГайе1 Б., 2005]. Возникающее падение сократительной способности миокарда сочетается с ригидностью кардиомиоцитов [Ашта I. е1 а1., 2001]. Избыток внутриклеточного кальция, активируя некоторые фосфолипазы и способствуя тем самым разрушению клеточных мембран, накоплению вредных поверхностно активных лизолейцинов, ассоциирован с нарушением функционирования адренергических нейронов миокарда и электропроведения. Замыкая порочный круг, недостаточность энергосистемы способствует прогрессированию ремоделирования миокарда [Аизша I. е1 а1., 2000].

Накапливается все больше данных, свидетельствующих о роли неспецифического воспалительного процесса в ремоделировании миокарда ЛП у больных АГ. Ряд исследователей сообщают о повышенной секреции провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией. Изучение маркеров воспалительного процесса у здоровых лиц с разным уровнем АД и у больных гипертонической болезнью первой стадии показало, что уровень С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов 1Ь-1, 1Ь-8, ТИБ-а в крови увеличивается по мере повышения АД. Жизнеспособность клетки зависит от взаимодействия индукторов и супрессоров апоптоза, которые чувствительны к воздействию цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а). Цитокины могут усиливать апоптоз посредством

связывания с ФНО-рецептором-1, цитоплазматическая порция которого связана с доменом, регулирующим процессы клеточной смерти. Они также вызывают прямой цитотоксический эффект, приводящий к гибели клетки. Как апоптоз, так и некроз ведут к дальнейшему нарушению структуры и функции ЛП [Watanabe Т. et al., 2005; Dernellis J. et al., 2006].

Одним из важных маркеров хронического субклинического воспаления, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистого заболевания и острых коронарных событий [Rutter М. К. et al., 2004; Garanty-Bogacka В. et al., 2005], а также преддиабетическими нарушениями метаболизма глюкозы [Henareh L. et al., 2005; Moran A. et al., 2005; D'Alessandris C. et al., 2007] считается СРБ. Данные некоторых наблюдений свидетельствуют о том, что 60 % лиц с АГ, страдавших различными формами фибрилляции предсердий, имели повышенный уровень СРБ, а в случае сочетания ФП с сахарным диабетом (СД) 2 типа этот показатель возрастал до 86 % [Свеклина Т.С., 2011]. ФНО-а является индуктором синтеза СРБ [Насонов Е.Л. и др., 2002], который, как полагают, выступает в качестве одного из факторов, инициирующих развитие СД 2 типа [Henareh L. et al., 2005; Moran A. et al., 2005; D'Alessandris C. et al., 2007]. Повышение содержания ФНО-а в сыворотке крови сочетается с наличием ожирения, инсулинорезистентности, увеличением концентрации СРБ и интерлейкина-6, а также ускорением апоптоза [Festa A. et al., 2000]. У пациентов с АГ концентрации СРБ и ФНО-а были достоверно выше, чем у практически здоровых людей [Тарасова О. А., 2007]. При обследовании А.В. Барсуковым и соавт. (2011) 443 пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска было установлено, что лица, страдающие ФП (среднегрупповой передне-задний размер ЛП 46,6±5,9 мм) по сравнению с лицами, страдающими сахарным диабетом 2 типа (среднегрупповой передне-задний размер ЛП 42,7±3,9 мм), несмотря на сопоставимость росто-весовых, тендерных, возрастных данных характеризуются достоверно более высокими значениями

ФНО-а в крови (30,16±6,14 и 10,48±2,37 пг/мл соответственно; р=0,0059) [Барсуков A.B. и др., 2011].

Вышеперечисленные факторы способствуют в конечном итоге формированию одного из главных элементов структурного и функционального ремоделирования ЛП - перикардиомиоцитарного (интерстициального) и периваскулярного фиброза. Последний служит следствием старения и апоптоза, а также исхода процессов репарации и реактивного ответа на воспаление, напряжение, повторяющийся оксидативный стресс [Burstein В. et al., 2008]. Фиброз миокарда приводит к замене предсердных кардиомиоцитов соединительной тканью, потере миофибрилл, накоплению гликогена, разрушению межклеточных соединений. Процессы, ассоциируемые с развитием фиброза, безусловно, способствуют развитию дилатации ЛП [Yu W. et al., 2006].

1.4. Роль нейрогуморальных регуляторных систем в структурно-функциональном ремоделировании левого предсердия при артериальной

гипертензии

Ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатико-адреналовая системы — важнейшие нейрогуморальные регуляторные системы организма, оказывающие влияние на развитие ремоделирования миокарда при AT [Kurdi М. et al., 2011]. Избыточное увеличение симпатического тонуса, наблюдаемое у части пациентов с АГ, имеет определённое значение в ремоделировании ЛП. Синусовая тахикардия, вызванная повышенной секрецией катехоламинов, препятствует полноценному диастолическому наполнению левого желудочка. Увеличение конечного диастолического давления в ЛЖ неизбежно приводит к возрастанию давления в ЛП, что способствует его дилатации [Azzam Z.S. et al., 2001]. Тахикардия, сопровождаясь высокой частотой деполяризации клеток, выступает в роли стрессора по отношению к предсердным миоцитам. Норадреналин и адреналин увеличивают напряжение стенки ЛП и её сократимость [Dietz J.R., 2005]. Сообщается об увеличении продолжительности

зубца Р на ЭКГ у лабораторных животных на фоне длительной инфузии раствора адреналина в субпрессорной дозе [Cheeivia A.N., 1995]. Повышенный симпатический тонус, часто наблюдаемый у лиц с АГ, имеющих абдоминальное ожирение, синдром обструктивного апноэ сна, вносит дополнительный вклад в ремоделирование ЛП у таких пациентов [Garni A.S. et al., 2007]. Повышение напряжения стенок ЛП и увеличение постнагрузки считаются наиболее важными факторами патологического влияния гиперсимпатикотонии в отношении развития ремоделирования этой тонкостенной камеры сердца при AT [Baranchuk A. et al., 2009]. Повышенное

1 л^

накопление радиоизотопа I-метайодбензилгуанидина в области предсердий у пациентов с увеличенными их размерами по данным эхокардиографии (в частности, ЛП) относительно лиц с нормальными размерами предсердий, в определённой мере свидетельствуют о значении повышенной локальной симпатической активности в генезе предсердного ремоделирования [Akutsu Y. et al., 2011].

Индукция и поддержание субклинического воспаления, оксидативного стресса, нарушения электролитного гомеостаза кардиомиоцитов - механизмы, реализуемые при обязательном участии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [Dorian P. et al., 2008; Kurdi M. et al., 2011]. Ангиотензин II - один из ключевых гормонов РААС, влияющих на ремоделирование миокарда. Наибольшее значение имеет тканевая (интракардиальная) фракция ангиотензина II [Xu J. et al., 2010]. Последний оказывает стимулирующее влияние на ростовые факторы (в частности, трансформирующий ростовой фактор бета I (TGF-p,)) [Kurdi M. et al., 2011].

В соответствии с существующими представлениями [Беленков Ю.Н., 2002; Dahlof В., 2002; Finckenberg Р., 2012], локально синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены, регулирующие процессы клеточного роста и деления и вызывает развитие изменений архитектоники миокарда, а альдостерон является, по мнению ряда авторов [Шляхто Е.В., 2003;

Carey R.M., 2009], не столько стимулятором клеточной гипертрофии, сколько фактором развития фиброза миокарда.

Ускорение формирования фиброза происходит на фоне снижения активности коллагеназы и возрастания участия внеклеточной сигнал-регулирующей и митоген-активированной протеинкиназы [L'Allier P.L. et al., 2004]. Считается также доказанной роль ангиотензина II и минералокортикоидной активности в усилении развития фиброза предсердий посредством интенсификации оксидативного стресса [Di Zhang A. et al., 2008; Yagi S. et al., 2010]. В тканях предсердий наблюдается возрастание активности фермента - сигнал-регулирующей киназы апоптоза I, что поддерживает развитие фиброза [Nakamura T. et al., 2009].

Известно, что ангиотензин II оказывает значительное стимулирующее влияние на локальное воспаление и периваскулярный фиброз. Действуя на рецепторы 1-го типа, ангиотензин II участвует в поддержании инфильтрации макрофагами периваскулярного пространства. Макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, в том числе TGF-pi, которые провоцируют воспаление и фиброз, стимулируют продукцию протеинов внеклеточного матрикса фибробластами [Kuwahara F. et al., 2004]. Полагают, что процессы фиброзообразования, индуцируемые TGF-pl, играют существенную роль в ремоделировании миокарда предсердий [Graf К. et al., 2010].

Имеются указания на то, что плотность рецепторов ангиотензина II в предсердиях выше, чем в желудочках [Boldt A. et al., 2003]. Стимуляция рецепторов 1-го типа ангиотензина II индуцирует процесс фосфорилирования, что, в свою очередь, активирует семейство митоген-активных протеинкиназ, играющих важную роль в развитии гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов, накоплении коллагена и апоптозе. Кроме того, ангиотензин II повышает давление и напряжение в ЛП [LAllier P.L. et al., 2004], при этом скорость проведения импульса по предсердиям снижается [McEwan Р. et al., 1998]. В свою очередь, дилатация ЛП, возникающая на фоне ГЛЖ, также

приводит к активации тканевой РААС и повышению синтеза ангиотензина II [Nakashima Н. et al., 2000].

Альдостерон активно участвует в развитии изменений миокарда, посредством процессов, находящихся за пределами гемодинамических эффектов. Гиперальдостеронизм считается важным фактором патогенеза фиброза миокарда [Lijnen Р. et al., 2000]. В кардиомиоцитах и в эндотелиоцитах миокарда обнаружены минералокортикоидные рецепторы [Stumpf W. et al., 1990], избыточная стимуляция которых реализует ускорение развития интерстициального и периваскулярного фиброза, нарушение проводимости в миокарде предсердий [Watson Т. et al., 2009]. Кроме того, гипокалигистия, часто наблюдаемая в условиях гиперальдостеронизма и усугубляемая длительной терапией тиазидовыми диуретиками, у больных АГ, также может способствовать развитию суправентрикулярных и желудочковых аритмий [Oakley С. et al., 1991]. Имеются указания на повышенную экспрессию ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов к ангиотензину II 1-го типа в ткани дилатированного ЛП [Boldt А. et al., 2003; Goette А. et al., 2000].

У субъектов с абдоминальным ожирением отмечена повышенная активность РААС, сопровождаемая задержкой натрия и увеличением объема циркулирующей жидкости и ассоциируемая с возрастанием сердечнососудистого риска. Выраженный прирост массы тела ассоциирован с гиперсимпатикотонией, приводящей к увеличению продукции ренина и задержке натрия [Morgan D.A. et al., 1995]. Ангиотензин II также вовлечен в контроль адипогенеза в виде регуляции синтеза липидов и их накопления в адипоцитах [Sharma A.M. et al., 2002]. Имеются указания на существование в висцеральной жировой ткани собственной локальной ренин-ангиотензиновой системы, которая играет важную роль в жизнедеятельности адипоцитов. Предполагается, что выделяемые жировой тканью жирные кислоты могут способствовать усилению синтеза альдостерона [Govindarajan G. et al., 2006]. Предполагается, что ренин-ангиотензиновая система жировой ткани обладает

прогипертензивными эффектами. Вполне логично предположить, что циркулирующий в кровотоке альдостерон, в определенной мере, обусловлен гиперпродукцией ангиотензина II жировой тканью. Твердо установлено влияние РААС на электрофизиологические свойства миокарда предсердий. Это объясняется, в частности, анатомической близостью ангиотензиновых рецепторов 1-го типа и калиевых каналов в мембране клеток, что сказывается на возможности блокировать ангиотензином II выходящий калиевый ток рогопт Б.У. & а1., 2004].

1.5. Инсулинорезистентность и ремоделирование левого предсердия

Базальная секреция инсулина может отражать не только инкреторную функцию поджелудочной железы, но и свидетельствовать о степени чувствительности периферических тканей к этому гормону. Известно, что пациенты, страдающие АГ и имеющие повышенную базальную инсулинемию, характеризуются более выраженными изменениями со стороны органов-мишеней. Связующим звеном метаболических расстройств и атриомегалии служит ожирение. Имеются сообщения о том, что у лиц с ожирением увеличение левого предсердия и электрическая суправентрикулярная нестабильность могут быть обусловлены перегрузкой объемом циркулирующей крови, левожелудочковой диастолической дисфункцией,

инсулинорезистентностью и усилением нейрогуморальных влияний [ЕтсПп М. е1 а1., 2001; Эти М. е1 а1., 2006]. Постепенное снижение массы тела на 10 % и более от исходной ассоциировано с уменьшением дисперсии зубца Р на электрокардиограмме. Снижение симпатической активности, инсулинемии на фоне разрешения ожирения рассматриваются авторами как возможные механизмы улучшения электрофизиологических свойств предсердий.

В последнее десятилетие появились работы, отражающие наличие взаимосвязи размера левого предсердия и инсулинорезистентности у эугликемических подростков с ожирением. V. НкзсЫег е1 а1. (2006) обследовали 84 подростка, 40 из которых страдали ожирением, 28 имели

избыточную массу тела. Площадь левого предсердия оказалась достоверно взаимосвязанной с уровнем АД, индексом массы тела (ИМТ), ростом, уровнем проинсулина и индексом инсулинорезистентности НОМА. В более позднем исследовании на расширенной выборке подростков мужского пола авторы подтвердили наличие отчетливой положительной корреляции индекса массы тела, инсулинемии и размера левого предсердия. Кроме того было отмечено, что уровень холестерина липопротеидов высокой плотности обратно взаимосвязан, а триглицеридемия прямо взаимосвязана со степенью атриомегалии [Hirschler V. et al., 2012].

Пролиферативные свойства инсулина и инсулиноподобного фактора роста в отношении кардиомиоцитов считаются доказанными [Kiec-Wilk В.,

2006]. А.О. Конради и др. (2002) также выявили взаимосвязь уровня инсулинемии натощак и выраженности ремоделирования миокарда у лиц страдающих АГ. Следует отметить, что между АГ и инсулинорезистентностью существует тесная ассоциация. Пациенты с АГ по определению имеют более высокий уровень секреции инсулина, чем нормотензивные субъекты независимо от величины ИМТ или распределения жира [Schindler С. et al.,

2007]. Так, например, в исследовании Н.В. Иванова и др. (2004) было показано, что мужчины с АГ без расстройств углеводного обмена имели уровень инсулина плазмы, достоверно превышающий таковой у нормотензивных мужчин аналогичного возраста (238 и 137 пмоль/л соответственно; р<0.001).

Инсулинорезистентность является одним из независимых факторов патогенеза ремоделирования миокарда. Её влияние может быть реализовано не только через прямые эффекты инсулина и инсулиноподобных факторов роста в отношении кардиомиоцитов, но и через активацию симпатического звена вегетативной нервной системы [Nakamura N.H. et al., 1994; Lind L. et al., 1995; Watanabe K. et al., 1999; Sundstrum J. et al., 2000; Spoto B. et al., 2012].

Как было установлено в выполненном ранее исследовании, пациенты с эссенциальной АГ с выраженной (42 пациента) и умеренной гипертрофией

левого желудочка (32 человека) характеризовались неодинаковой степенью инсулинорезистентности [Barsukov A. et al., 2011]. При сопоставимости

среднего возраста участников исследования (56,3±3,4 и 57,6±4,2 лет, р>0,05), ___ ^

величины ИМТ (28,5±2,97 и 26,2± 1,90 кг/м , р>0,05), показателей натощаковой гликемии (6,1±0,29 и 5,3±0,28 ммоль/л, р>0,05), больные с выраженной гипертрофией левого желудочка и дилатацией ЛП (индекс массы миокарда

•у ___

левого желудочка - 213±15,41 г/м и переднее-задний размер ЛП - 47,7±4.31 мм) по сравнению с лицами с умеренной гипертрофией левого желудочка и незначительными отклонениями размеров ЛП (ИММЛЖ - 146±12,0 г/м и переднее-задний размер ЛП - 40,6±3,91 мм), характеризовались достоверно большими значениями индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (3,58±0,32 и 1,82±0,19ед; р<0,01).

В некоторых исследованиях была обнаружена тесная связь между повышением уровня активности ренина плазмы и гиперинсулинемией [Egan В.М. et al., 1994; Phillips G.B. et al., 1995]. Установлена очевидная взаимозависимость инсулинорезистентности, компенсаторной

гиперинсулинемии и повышения АД. Механизмы, вовлеченные в эту взаимосвязь, включают инсулин-опосредованную задержку натрия, стимуляцию симпатической нервной системы, активацию роста гладкомышечных клеток сосудов, ухудшение продукции оксида азота эндотелиоцитами [Sartori С. et al., 1999; Kotsis У. et al., 2010].

У пациентов с высоким риском сахарного диабета 2 типа подавление активности РААС способствует протекции почек, миокарда, снижает риск манифестации диабета, что было продемонстрировано в крупных клинических исследованиях. На клеточном уровне ангиотензин II и альдостерон индуцируют инсулинорезистентность посредством увеличения оксидативного стресса, нарушения паракринных механизмов действия инсулина, что приводит к изменению транспорта глюкозы в клетку. Ангиотензин II вносит вклад в поддержание воспаления, апоптоза в панкреатических бета-клетках.

Альдостерон уменьшает стимулированную глюкозой секрецию инсулина in vivo и in vitro в ткани поджелудочной железы и культуре бета-клеток через механизмы, независимые от связи с минералокортикоидным рецептором [Luther J., et al. 2011]. Не исключено, что избыточная хроническая гиперактивация РААС у пациентов с сахарным диабетом 2 типа служит фактором, способствующим постепенному развитию у этих лиц абсолютной инсулиновой недостаточности.

1.6. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда

левого предсердия

Изменение электрофизиологических свойств предсердий при АГ возникает достаточно рано и может предшествовать появлению ГЛЖ и расширению ЛП [Madu Е.С. et al., 2001]. Структурное ремоделирование предсердий приводит к формированию электрического ремоделирования вследствие того, что участки гипертрофии, апоптоза, некроза и фиброза в миокарде ЛП являются причиной замедления проведения электрического импульса по предсердиям. Структурные изменения создают множественные участки re-entry, что способствует возникновению аритмий. Растяжение предсердий и повышение давления в них также относится к патофизиологическим изменениям, вызывающим укорочение эффективного рефрактерного периода и увеличение времени проведения импульса по предсердиям [Kannel W.B. et al., 1998].

Важную роль в электрофизиологическом ремоделировании миокарда предсердий играет внутриклеточный обмен кальция, который регулируется через активность кальциевых каналов L-типа. Перегрузка кардиомиоцитов этими ионами приводит к уменьшению эффективного рефрактерного периода предсердий, продолжительности волны возбуждения. Повышение дисперсии рефрактерности и потеря или изменение частотной адаптации рефрактерного периода - составляющие электрического ремоделирования [Yu W. et al., 2006].

В развитии последнего существенное значение имеют ионы натрия. Повышение концентрации ангиотензина II уменьшает транспорт ионов натрия внутрь клетки, тем самым изменяя порог возбудимости кардиомиоцитов предсердий [Shang L.L. et al., 2008]. Кроме того, в исследованиях in vitro было доказано, что увеличение содержания ангиотензина II в ткани предсердия способствует фосфорилированию белка мембраны СХ43 и изменению межклеточных связей кардиомиоцитов [Kasi V.S. et al., 2007]. Нарушение межклеточного взаимодействия снижает скорость распространения волны возбуждения по предсердиям и инициирует появление нарушений ритма. Обсуждается возможное выделение нескольких основных этапов в формировании электрической нестабильности миокарда ЛП. Во-первых, речь идёт о быстром электрофизиологическом ремоделировании, развивающемся в течение секунд-минут на фоне кратковременных нарушений сердечного ритма (экстрасистолия, пароксизмальные суправентрикулярные тахикардии) и включающем в себя модуляцию ионных каналов, электролитного потенциала (кальция), фосфорилирования и оксидантного состояния. В качестве второго этапа предполагают медленное электрическое ремоделирование, формирующееся в течение дней-недель и характеризующееся сдвигом биоэлектрических констант кардиомиоцитов [Татарский Б.А. и др., 2010; Yu W. et al., 2006;]. Электрическое ремоделирование способствует формированию и поддержанию нарушений сердечного ритма, а также развитию хронической сердечной недостаточности [Houmsse M. et al., 2011].

В механизме формирования суправентрикулярных нарушений ритма при АГ, важная роль принадлежит, в частности, существованию в миокарде обратной связи (contraction-excitation feedback или mechanoelectric feedback), в результате которой механические изменения в миокарде приводят к изменению протекающих в нем электрических процессов [Bett G.C. et al., 1997; Sarubbi В. et al., 1998]. Механическими факторами, модулирующими электрическую активность сердца, являются растяжение миокарда и/или изменение его

сократительной активности, вызванные повышенным давлением в ЛП и ЛЖ. Исследованиями Т. Zeng et al. (2000) доказано повышение чувствительности к растяжению гипертрофированных клеток миокарда. Чувствительность клеток к растяжению увеличивается пропорционально степени их гипертрофии, которая развивается в течение жизни особи и достигает наибольших значений при гипертрофии желудочков [Kamkin A. et al., 2000; Zhang Y.H. et al., 2002]. To, что любые механические изменения в работе сердца, например, повышение внутрисердечного давления, вызывают модуляцию его электрической активности, считается доказанным. Этот эффект реализуется на клеточном уровне и заключается в том, что растяжение сердечной мышцы вызывает быструю начальную реполяризацию потенциала действия, сдвиг которого в более негативную область и появление пиков постдеполяризаций, перерастающих в экстра-потенциал действия, индуцирует возникновение аритмий [Камкин А.Г. и др., 2001; Gershlick А.Н., 1997]. Жесткость (напряжение) предсердий, вызванная повышенным внутрипредсердным давлением и перегрузкой объемом, может быть одним из звеньев патогенеза ФП, сопровождаясь уменьшением эффективного рефрактерного периода и замедлением внутрипредсердной проводимости.

1.7. Значение дилатации левого предсердия для прогноза в общей популяции и среди пациентов высокого кардиоваскулярного риска Соотношение между размером ЛП и смертностью убедительно было продемонстрировано в группах лиц высокого кардиоваскулярного риска, в частности, страдающих дилатационной кардиомиопатией [Rossi A. et al., 2002], гипертрофической кардиомиопатией [Nistri S. et al., 2006], систолической дисфункцией левого желудочка [Giannuzzi P. et al., 1996], предсердной фибрилляцией [Cabin H.S. et al., 1990], хронической ишемической болезнью сердца [Bangalore S. et al., 2007], инфарктом миокарда [Moller J.E. et al., 2003], дегенеративным аортальным стенозом [Rossi A. et al., 2000], митральной недостаточностью [Reed D. et al., 1991]. Диаметр ЛП служит независимым

предиктором летальности в общей популяции [Benjamin E.J. et al., 1995; Di Tullio M.R. et al., 1999; Gardin J.M. et al., 2001]. До настоящего времени не изучена возможность улучшения прогноза у пациентов с исходно увеличенным размером левого предсердия в случае достижения обратного развития атриомегалии.

Увеличенный объем левого предсердия у лиц с эссенциальной АГ служит одним из ранних маркеров диастолической дисфункции левого желудочка, предсердных нарушений сердечного ритма, в частности, фибрилляции предсердий, а также высокого риска кардиоваскулярных событий, сердечнососудистой смертности [Benjamin E.J. et al., 1995; Gardin J.M. et al., 2001; Tsang T.S. et al., 2003; Barnes M.E. et al., 2004; Laukkanen J.A. et al., 2005; Nagarajarao H.S. et al., 2008].

Недавно опубликованные данные крупного обсервационного исследования в испанской популяции [Bouzas-Mosquera А. et al., 2011], в котором приняло участие более 52 тысяч человек (средний возраст субъектов 61,8 лет; средняя продолжительность наблюдения 5,5 лет), убедительно продемонстрировали взаимосвязь размера левого предсердия и общей смертности независимо от тендерной принадлежности. Авторами была установлена линейная ассоциация размера этой камеры сердца и летального исхода. Увеличение левого предсердия коррелировало с возрастом, уровнем АД, риском фибрилляции предсердий, нарушениями углеводного обмена, гипертрофией левого желудочка, нарушением его систоло-диастолической функции. У женщин была отмечена зависимость риска возникновения мозгового инсульта от размера левого предсердия.

В ранее выполненном анализе Фремингемского исследования была оценена выживаемость 3099 субъектов в возрасте 50 лет и старше [Benjamin E.J. et al., 1995]. Авторы обнаружили, что размер левого предсердия служит предиктором общей летальности как среди мужчин, так и женщин. В исследовании ARIC, выполненном в афроамериканской популяции, H.S.

Nagarajarao et al. (2008) продемонстрировали взаимосвязь увеличенного размера ЛП, с одной стороны, и кардиоваскулярных событий, летальности (включая таковую от инсульта) с другой стороны. Однако после коррекции выборки по индексу массы миокарда левого желудочка и его фракции выброса ассоциация размера ЛП и риска мозгового инсульта перестала носить достоверный характер [Nagarajarao H.S. et al., 2008].

J.R. Kizer et al. (2006) в популяции из 2804 компактно проживающих индейцев показали достоверную роль увеличенного объема ЛП в прогнозе неблагоприятных кардиоваскулярных событий (исследование Strong Heart Study). Риск таковых оказался на 57 % выше у субъектов с увеличенным размером ЛП относительно лиц с нормальным его размером.

В общей популяции размер ЛП считается предиктором мозгового инсульта. Оказалось, что увеличенный объем этой камеры сердца ассоциирован с возникновением первого инсульта у пожилых пациентов с синусовым ритмом, без анамнеза инсультов и фибрилляции предсердий, без патологии клапанного аппарата. Авторами было показано, что индексированный объем ЛП, равный или превышающий 32 мл/м , сопровождается ростом встречаемости инсульта на 67 % при средней продолжительности наблюдения 4,3 года [Barnes М.Е. et al., 2004].

В крупном проспективном популяционном исследовании (The Cardiovascular Health Study) возникновение хронической сердечной недостаточности было ассоциировано с различиями диаметра левого предсердия в дебюте исследования. Так, лица с развившейся сердечной недостаточностью имели достоверно большие исходные размеры ЛП (для мужчин 41 и 39 мм соответственно, для женщин 39 и 37 мм соответственно; р=0,01) [Gardin J.M. et al., 2001]. Скрининговое обследование когорты пожилых "людей с выполнением эхокардйографии показало, что симптомная сердечная недостаточность (независимо от сахарного диабета, гипертензии, ГЛЖ, возраста) встречалась в 2 раза чаще у лиц с индексированным объемом ЛП,

-у

равным или превышающим 32 мл/м , по сравнению с теми, кто не обладал атриомегалией.

Таким образом, структурно-функциональное ремоделирование левого предсердия при гипертонической болезни представляет собой комплекс изменений, наблюдающихся на молекулярном, клеточном и органном уровнях при обязательном участии гемодинамических и нейрогуморальных факторов и реализующихся развитием нарушений ритма и проводимости, проявлений сердечной недостаточности, повышенного риска тромбоэмболических осложнений. Поражение левого предсердия в качестве органа-мишени артериальной гипертензии служит закономерным проявлением сердечнососудистого континуума. Атриомегалия может оказаться наиболее ранним признаком гипертензивной болезни сердца. Выраженность изменений в левом предсердии при гипертонической болезни отражает не только вклад тех или иных патогенетических факторов, но и свидетельствует о серьезности прогноза у каждого конкретного пациента, а также влияет на принятие лечебных решений.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Глуховской, Дмитрий Владимирович

выводы

1. При анализе результатов 1034 скрининговых эхокардиографических исследований, выполненных у госпитализированных в терапевтический стационар пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 45-70 лет, установлено, что увеличение объема левого предсердия, индексированного по площади поверхности тела, наблюдается в 30 % случаев.

2. Для пациентов с гипертонической болезнью, имеющих увеличенный объем левого предсердия по сравнению с лицами с нормальным объемом этой камеры сердца, характерно достоверно более частое наличие в анамнезе стенокардии напряжения и хронической сердечной недостаточности клинически значимых функциональных классов, инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

3. Больным артериальной гипертензией в сочетании с увеличенным объемом левого предсердия свойственны существенно более выраженная суправентрикулярная и желудочковая эктопическая активность миокарда, большие значения среднедневной частоты сердечных сокращений, среднесуточного систолического артериального давления, среднесуточной вариабельности диастолического артериального давления по сравнению с пациентами, имеющими нормальный объем левого предсердия.

4. Для пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с увеличенным объемом левого предсердия по сравнению с лицами с нормальным объемом этой камеры сердца характерны достоверно большие значения толщины межжелудочковой перегородки, задней стенки, конечных систолического и диастолического размеров, индекса массы миокарда левого желудочка при меньшей величине соотношения скорости трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения к таковой в фазу активного наполнения левого желудочка.

5. Больным артериальной гипертензией, имеющим увеличенный объем левого предсердия по сравнению с лицами без атриомегалии, свойственны существенно большие значения базальной секреции гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензина I и альдостерона) и показателя инсулинорезистентности.

6. При условии обеспечения сопоставимости групп пациентов с гипертонической болезнью, имеющих увеличенный или нормальный объемы левого предсердия, по полу, возрасту, индексу массы тела, уровню офисного артериального давления наиболее тесной взаимосвязью с атриомегалией обладают среднедневные величины систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений, уровень базальной секреции альдостерона, индекс инсулинорезистентности (НОМА).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Каждому пациенту с артериальной гипертензией необходимо выполнение трансторакальной эхокардиографии с определением объема левого предсердия и его индекса по площади поверхности тела.

2. При выявлении у больного артериальной гипертензией индекса объема левого предсердия, равного или превышающего 29 мл/м , необходимо направить диагностические усилия на объективизацию скрытой коронарной и хронической сердечной недостаточности, суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма, а также верификацию лабораторных и антропометрических признаков метаболического синдрома. Установленные изменения следует учитывать при дальнейшем динамическом наблюдении за пациентом, а также при выборе тактики антигипертензивной терапии и коррекции сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска.

3. В интересах замедления развития дилатации левого предсердия у пациента с гипертонической болезнью, при планировании стратегии лечения следует использовать терапевтические подходы, позволяющие обеспечить нормализацию величин систолического и диастолического АД, частоты сердечных сокращений на протяжении суток, показателя инсулинорезистентности и базальной секреции альдостерона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глуховской, Дмитрий Владимирович, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Бадаева C.B. Факторы риска гипертрофии миокарда при хронической болезни почек // Нефрология и диализ. - 2008. - Т. 10, №2. - С. 94104.

2. Барсуков A.B., Багаева З.В., Пронина Е.В. и др. Гипертрофия левого желудочка при эссенциальной гипертензии: Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, №4. - С. 436439.

3. Барсуков A.B., Резванцев М.В., Пронина Е.В. Актуальные вопросы патогенеза асимметричной гипертрофии левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертензии // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы внутренней медицины». - СПб., 2010. - С. 21-25.

4. Барсуков A.B., Свёклина Т. С., Шустов С.Б. Показатели гормонально-регуляторной активности жировой ткани у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и/или фибрилляцией предсердий // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - №2, прилож.1. - С. 41.

5. Барсуков A.B., Зобнина М.П., Багаева З.В. Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертензии: В фокусе проблемы - актуальные вопросы прогноза // Материалы 14 науч.-практ. конф. «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». - М., 2012. - С. 227-231.

6. Бартош Ф.Л., Бартош Л.Ф., Адонина Т.С. Особенности диастолической функции левого желудочка у больных гипертонической болезнью с фибрилляцией предсердий // Артериальная гипертензия. - 2012. -Т. 18, №2. - С. 142-147.

7. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: Комплексный подход // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.4, №14. - С. 161-163.

8. Гончаров Н.П. Современные методы гормонального анализа // Пробл. эндокринологии. - 2011. - Т.56, № 1. - С. 86-91.

9. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Рос. мед. о-ва по артериальной гипертонии и Всерос. науч. о-ва кардиологов) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7, №6, прилож.2. - С. 228.

10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Рос. мед. о-ва по артериальной гипертонии и Всерос. науч. о-а кардиологов) // Системные гипертензии. - 2010. - №3. - С. 5-26.

11. Диагностика и лечение сахарного диабета, предиабета и сердечнососудистых заболеваний. (Рекомендации Европ. о-ва кардиологов и Европ. ассоц. по изучению сахарного диабета) // Сахарный диабет. - 2008. - №1. - С. 86-92.

12. Иванов Н.В., Ворохобина Н.В., Чурина С.К. Влияние инсулина на функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин с артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. - 2004. - Т. 10, №.1. - С. 46-48.

13. Ивлева А .Я., Минина Е.С., Сивкова Е.Б. Превентивная терапия при мерцательной аритмии: Индивидуализированный подход к выбору антитромботического средства // Справочник поликлин, врача. - 2006. - Т.4, №5. - С. 20-24.

14. Камкин А.Г., Киселева И.С., Ярыгин В.Н. Ионные механизмы механоэлектрической обратной связи у клеток сердца // Успехи физиол. наук. -2001. - Т.32, №2. - С. 75-104.

15. Кобалава Ж. Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.J1. Суточное мониторирование артериального давления: Методические аспекты и клиническое значение. - М.: Б. и., 1997. - 32 с.

16. Конради А.О., Жукова A.B., Винник Т.А. и др. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных гипертонической болезнью в зависимости от массы тела, типа ожирения и состояния углеводного обмена // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т.8, №.2. - С. 12-16.

17. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий: Причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика - СПб.: Фолиант, 1999. - 176 с.

18. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. (Рекомендации всерос. науч. о-ва кардиологов) // Сердечная недостаточность. - 2010 - Т.11, №1 - С. 3-62.

19. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок - маркер воспаления при атеросклерозе // Кардиология. - 2002. - Т.42, №7. - С. 53-62.

20. Никитин А.Э., Гришаев С.Л., Свистов A.C. и др. Электрическая нестабильность миокарда: Причины, диагностика, лечение. - СПб.: Агенство Вит-Принт, 2010.- 104 с.

21. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского общества кардиологов. - М.: Силицея-полиграф, 2009. - 528 с.

22. Потешкина Н.Г., Джанашия П.Х. Структурно-функциональное ремоделирование миокарда и прогнозирование аритмий у больных артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия. - 2005. - Т.11, №4. - С. 10-16.

23. Реброва О.Ю. Статистичесий анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

24. Рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научное общество нефрологов России: Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.7, №6. - С. 7796.

25. Свеклина Т.С. Комплексная клинико-анамнестическая, лабораторно-инструментальная и прогностическая оценка больных

артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и фибрилляцией предсердий: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2011.-24 с.

26. Свёклина Т.С., Барсуков A.B., Шустов С.Б. и др. Комплексная лабораторно-инструментальная и прогностическая оценка больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и фибрилляцией предсердий // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т. 18, №1. - С. 32-36.

27. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. - 256 с.

28. Таланцева М.С. Состояние сердечно-сосудистой системы и нейрогуморальной регуляции кровообращения у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с обструктивными заболеваниями легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2005. - 24 с.

29. Тарасова О. А. Роль маркеров воспаления при фибрилляции предсердий // Врач-аспирант. - 2007. - №1. - С. 49-53.

30. Татарский Б.А., Казенова Н.В., Серебряков Н.В. Прямой блокатор ренина при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий // Артериальная гипертензия. - 2010. - Т. 16, №1. - С. 74-81.

31. Шальнова С. А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: Портрет больного // Артериальная гипертензия (клинический семинар). - 2008. - Т.2, №2. - С. 5-10.

32. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров A.B. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 1999. - Т.39, №2. - С. 49-55.

33. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни - патогенетические факторы и прогностическое значение // Науч. сб. «Кардиология СНГ». - СПб., 2003. - Т.1. - С. 20-25.

34. Aksnes T.A., Flaa A., Strand A. et al. Prevention of new-onset atrial fibrillation and its predictors with angiotensin II-receptor blockers in the treatment of hypertension and heart failure // J.Hypertens. - 2007. - Vol.25, №1. - P. 15-23.

35. Aksnes T. A., Schmieder R.E., Kjeldsen S.E. et al. Impact of new onset diabetes mellitus on development of atrial fibrillation and heart failure in high risk hypertension (from the VALUE Trial) // Amer.J.Cardiol. - 2008. - Vol.101, №5. - P. 634-638.

36. Akutsu Y., Kaneko K., Kodama Y. et al. Iodine-123 mlBG imaging for predicting the development of atrial fibrillation // JACC: Cardiovasc.Imaging. - 2011. - Vol.4, №1. - P. 78-86.

37. Anvar A.M., Geleijnse M.L., Soliman O.I. et al. Left atrial Frank-Starling law assessed by real-time, three-dimensional echocardiographic left atrial volume changes // Heart. - 2007. - Vol.93, №11. - P. 1393-1397.

38. Aurigemma G.P., Gottdiener J.S., Shemanski L. et al. Predictive value of systolic and diastolic function for incident congestive heart failure in the elderly: The cardiovascular health study // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2001. - Vol.37, №4. - P. 10421048.

39. Ausma J., Coumans W.A., Duimel H. et al. Atrial high energy phosphate content and mitochondrial enzyme activity during chronic atrial fibrillation // Cardiovasc.Res. - 2000. - Vol.47, №4. - P. 788-796.

40. Ausma J., Litjens N., Lenders M.H. et al. Time course of atrial fibrillation-induced cellular structural remodeling in atria of the goat // J.Mol.Cell.Cardiol. - 2001. - Vol.33, №12. - P. 2083-2094.

41. Azzam Z.S., Saldias F.J., Cornelias A. et al. Catecholamines increase lung edema clearance in rats with increased left atrial pressure // J.Appl.Physiol. -2001. - Vol.90, №3. - P. 1088-1094.

42. Bangalore S., Yao S.S., Chaudhry F.A. et al. Role of left atrial size in risk stratification and prognosis of patients undergoing stress echocardiography // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2007. - Vol.50, №13. - P. 1254-1262.

43. Baranchuk A., Healey J., Simpson С. et al. Atrial overdrive pacing in sleep apnea: A meta-analysis // Europace. - 2009. - Vol.11, №8. - P. 1037-1040.

44. Barnes M.E., Miyasaka Y., Seward J.B., et al. Left atrial volume in the prediction of first ischemic stroke in an elderly cohort without atrial fibrillation // Mayo Clin.Proc. - 2004. - Vol.79, №8. - P. 1008-1014.

45. Barsukov A., Bagaeva Z., Lokshina T. et al. Echocardiographic data in overweight essential hypertensive patients with different types of left ventricular hypertrophy // J.Hypertens. - 2010. - Vol.28. №6. - P. e568.

46. Barsukov A., Pronina E., Shoustov S. Some predictors of asymmetric left ventricular hypertrophy forming in essential hypertension // J.Hypertens. - 2011. -Vol.29, suppl.A.-P. 355.

47. Barsukov A., Zobnina M., Glukhovskoy D. et al. [Барсуков A., Зобнина M., Глуховской Д. И др.] Left atrial size and mortality in essential hypertensive persons depending on type of LVH // Materials of ESH satellite symposium "Resistant hypertension". - SPb., 2012. - P. 15.

48. Benjamin E.J, D'Agostino R.B., Belanger A.J. et al. Left atrial size and the risk of stroke and death (The framingham heart study) // Circulation. - 1995. -Vol.92, №4. - P. 835-841.

49. Bett G.C., Sachs F. Cardiac mechanosensitivity and stretch-activated ion channels // Trends Cardiovasc. Med. - 1997. - Vol.7, №1. - P 4-8.

50. Bilo G. Giglio A., Styczkkiewicz K. et al. A new method for assessing 24-h blood pressure variability after excluding the contribution of noctural blood pressure fall // J.Hypertens. - 2007. - Vol.25, №10. - P. 2058-2066.

51. Boldt A., Wetzel U., Weigl J. et al. Expression of angiotensin II receptors in human left and right atrial tissue in atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2003. - Vol.42, №10. - P. 1785-1792.

r

52. Bouzas-Mosquera A., Broullön F.J., Alvarez-Garcia N. et al. Left atrial size and risk for all-cause mortality and ischemic stroke // CMAJ. - 2011. - Vol.183, №10.-P. E657-E664.

53. Brilla C.G., Matsubara L.S., Weber K.T. Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldosteronism // J.Mol.Cell.Cardiol. - 1993. - Vol.25, №5. - P. 563-575.

54. Burstein B. Nattel S. Atrial fibrosis: Mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation // Amer.J.Coll.Cardiol. - 2008. - Vol.51, №8. - P. 801-809.

55. Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C. et al. Risk for systemic embolization of atrial fibrillation without mitral stenosis // Amer.J.Cardiol. - 1990. - Vol.65, №16. -P. 1112-1116.

56. Carey R.M. Primary aldosteronism // Horm.Res. - 2009. - Vol.71, suppl.l. - P. 8-12.

57. Cheeivia A.N. Ahmed M.W., Kadish A.H. et al. Effects of autonomic stimulation and blockade on signal-averaged P wave duration // J.Amer.Coll.Cardiol.

- 1995. - Vol.26, №2. - P. 497-502.

58. Chen Y., Sato H., Watanabe N. et al. Factors influencing left atrial volume in treated hypertension // J.Cardiol. - 2012. - Vol.60, №2. - P. 133-138.

59. Ciaroni S., Cuenoud L., Bloch A. Clinical study to investigate the predictive parameters for the onset of atrial fibrillation in patients with essential hypertension // Amer.Heart J. - 2000. - Vol.139, №5. - P. 814-819.

60. Collier P., Watson C.J., Waterhouse D.F. et al. Progression of left atrial volume index in a population at risk for heart failure: A substudy of the STOP-HF trial // Europ.J.Heart Fail. - 2012 - Vol.14, №9. - P. 957-964.

61. Conen D., Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis // J.Hypertens. - 2008.

- Vol.26, №7. - P. 1290-1299.

62. Cujec B., Polasek P., Voll C. et al. Transesophageal echocardiography in the detection of potential cardiac source of embolism in stroke patients // Stroke. -1991. - Vol.22, №6. - P. 727-733.

63. Cuspidi C., Meani S., Fusi V. et al. Prevalence and correlates of left atrial enlargement in essential hypertension: Role of ventricular geometry and the metabolic syndrome: The evaluation of target organ damage in hypertension study // J.Hypertens. - 2005. - Vol.23, №4. - P. 875-882.

64. Cuspidi C., Negri F., Sala C. et al. Association of left atrial enlargement with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction: A tissue doppler study in echocardiographic practice // Blood Pres. - 2012. - Vol.21, №1. - P. 24-30.

65. Cuspidi C., Sala C., Negri F. et al. Prevalence of left-ventricular hypertrophy in hypertension: An updated review of echocardiographic studies // J.Hum.Hypertens. - 2012. - Vol.26, №6. - P. 343-349.

66. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomized study against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol.359, №9311. -P. 995-1003.

67. D'Alessandris C., Lauro R., Presta I. et al. C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate-1 on Ser(307) and Ser (612) in L6 myocytes, thereby impairing the insulinsignalling pathway that promotes glucose transport // Diabetologia. - 2007. - Vol.50, №4. - P.8 40-849.

68. Daniel W.G., Nellessen U., Schroder E. et al. Left atrial spontaneous echo contrast in mitral valve disease: An indicator for an increased thromboembolic risk // J.Amer.Coll.Cardiol. - 1988. - Vol.11, №6. - P. 1204-1211.

69. Dernellis J., Panaretou M. Left atrial function in patients with a high C-reactive protein level and paroxysmal atrial fibrillation // Acta Cardiol. - 2006. -Vol.61, №5. - P. 507-511.

70. Devereux, R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: Comparison to necropsy findings // Amer.J.Cardiol. - 1986. - Vol.57, №6. - P. 450-458.

71. Di Marco S., Barbier P., Dalla Vecchia L. et al. Relations between left atrial dimensions and compliance and dyslipidemia: Insights from the GILDA echocardiographic substudy // Europ.Heart J. - 2008. - Vol.29, №29. - P. 803.

72. Di Tullio M.R., Sacco R.L., Sciacca R.R. et al. Left atrial size and the risk of ischemic stroke in an ethnically mixed population // Stroke. - 1999. - Vol.30, №10. - P. 2019-2024.

73. Di Zhang A., Nguyen Dinh Cat A., Soukaseum C. et al. Cross-talk between mineralocorticoid and angiotensin II signaling for cardiac remodeling // Hypertension. - 2008. - Vol.52, №6. - P. 1060-1067.

74. Dietz J.R. Mechanisms of atrial natriuretic peptide secretion from the atrium // Cardiovasc.Res. - 2005. - Vol.68, №1. - P. 8-17.

75. Dorian P., Singh B.N. Upstream therapies to prevent atrial fi brillation // Europ.Heart J. - 2008. - Vol.10, suppl.H. - P. Hl 1-H31.

76. Doronin S.V., Potarova I.A., Lu Z. et al. Cohen angiotensin receptor type 1 forms a complex with the transient outward potassium channel Kv4.3 and regulates its gating properties and intracellular localization // J.Biol.Chem. - 2004. - Vol.279, №46. - P. 48231-48237.

77. Druzbacka L., Valocik G., Jakubovä M. et al. Clinical implications of enlargement of left atrium // Vnitr.Lek. - 2012. - Vol.58, №2. - P. 118-122.

78. Du X., Ninomiya T., Abadir E. et al. Risks of cardiovascular events and effects of routine blood pressure lowering among patients with type 2 diabetes and atrial fibrillation: Results of the ADVANCE study // Europ.Heart J. - 2009. - Vol.30, №9. - P. 1128-1135.

79. DuBois D., DuBois D.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known (1916) // Nutrition. - 1989. - Vol.5, №5. - P. 303311.

80. Duru M, Seyfeli E, Kuvandik et al. Effect of weight loss on P wave dispersion in obese subjects // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol.14, №8. - P. 1378-1382.

81. Egan B.M., Stepniakowski K., Goodfriend T.L. Renin and aldosterone are higher and the hyperinsulinemic effect of salt restriction greater in subjects with risk factors clustering //AmerJ.Hypertens. - 1994. - Vol.7, №10. - P. 886-893.

82. Emdin M., Gastaldelli A., Muscelli E. et al. Hyperinsulinemia and autonomic nervous system dysfunction in obesity: Effects of weight loss // Circulation. - 2001. - Vol.103, №4. - P. 513-519.

83. Emdin M., Gastaldelli A., Muscelli E. Et al. Hyperinsulinemia and autonomic nervous system dysfunction in obesity: Effects of weight loss // Circulation. - 2001. - Vol.103, №4. - P. 513-519.

84. Ermis N., Acikgoz N., Cuglan B. et al. Comparison of atrial electromechanical coupling interval and P-wave dispersion in non-dipper versus dipper hypertensive subjects // Blood Press. - 2010. - Vol.20, №1. - P. 60-66.

85. Festa A., D'Agostino R., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: The insulin resistance atherosclerosis study // Circulation. - 2000. - Vol.102, №1. - P. 42-47.

86. Finckenberg P., Eriksson O., Baumann M. et al. Caloric restriction ameliorates angiotensin II-induced mitochondrial remodeling and cardiac hypertrophy // Hypertension. - 2012. - Vol.59, №1. - P. 76-84.

87. Flaker G.C., Fletcher K.A., Rothbart R.M. et al. Clinical and echocardiographic features of intermittent atrial fibrillation that predict recurrent atrial fibrillation: Stroke prevention in atrial fibrillation investigators // Amer.J.Cardiol. - 1995. - Vol.76, №5. - P. 355-358.

88. Fogari R., Zoppi A., Maffioli P. et al. Effect of telmisartan on paroxysmal atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with normal or increased left atrial size // Clin.Cardiol. - 2012. - Vol.35, №6. - P. 359-64.

89. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability // J.Hypertens. - 1993. - Vol.11, №10. - P. 1133-1137.

90. Galderisi M., Petrocelli A., Fakher A. et al. Influence of nighttime blood pressure on left atrial size in uncomplicated arterial systemic hypertension // Amer.J.Hypertens. - 1997. - Vol.10, №8. - P. 836-842.

91. Garni A.S., Hodges D.O., Herges R.M. et al. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2007. -Vol.49, №5. - P. 565-571.

92. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J.Amer.Coll.Cardiol. - 1992. - Vol.19, №7. - P. 1550-1558.

93. Garanty-Bogacka B., Syrenicz M., Syrenicz A. et al. Relation of acute-phase reaction and endothelial activation to insulin resistance and adiposity in obese children and adolescents //Neuroendocrinol.Lett. - 2005. - Vol.26, №5. - P. 473-479.

94. Gardin J.M., McClelland R., Kitzman D. et al. M-mode echocardiographic predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the cardiovascular health study) // Amer.J.Cardiol. - 2001. - Vol.87, №9. - P. 1051-1057.

95. Gerdts E., Oikarinen L., Palmieri V. et al. Correlates of left atrial size in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: The losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study // Hypertension. - 2002. - Vol.39, №3. - P. 739-743.

96. Gerdts E., Wachtell K., Omvik P. et al. Left atrial size and risk of major cardiovascular events during antihypertensive treatment: Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension trial // Hypertension. - 2007. - Vol.49, №2. - P. 311-316.

97. Gershlick A. H. Treating the non-electrical risks of atrial fibrillation // Europ.Heart J. - 1997. - Vol.18, suppl.C. - P. 19-26.

98. Giannuzzi P., Temporelli P.L., Bosimini E. et al. Independent and incremental prognostic value of doppler-derived mitral deceleration time of early filling in both symptomatic and asymptomatic patients with left ventricular dysfunction // J.Amer.Coll.Cardiol. - 1996. - Vol.28, №2. - P. 383-390.

99. Gillman M.W., Kannel W.B., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The framingham study // Amer.Heart J. - 1993.-Vol.125, №4.-P. 1148-54.

100. Goette A., Staack T., Röcken C. et al. Increased expression of extracellular signal-regulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2000. - Vol.35, №6. - P. 16691677.

101. Gottdiener J.S. Reda D.J., Williams D.W. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left atrial size in mild to moderate hypertension: Comparison of six antihypertensive agents // Circulation. - 1998. - Vol.98, №2. - P. 140-148.

102. Govindarajan G. Obesity and hypertension: A clinical update // Molecular mechanisms in hypertension. - London, 2006. - P. 397-406.

103. Graf K., Schaefer-Graf U.M. Is Smad3 the key to infl ammation and fibrosis in hypertensive heart disease? // Hypertension. - 2010. - Vol.55, №5. - P. 1088-1089.

104. Hamby R.I., Zeldis S.M., Hoffman I. et al. Left atrial size and left ventricular function in coronary artery disease: An echocardiographic-angiographic correlative study // Cathet.Cardiovasc.Diagn. - 1982 - Vol.8, №2. - P. 173-183.

105. Henareh L., Jogestrand T., Agewall S. Glucose intolerance is associated with C-reactive protein and intimamedia anatomy of the common carotid artery in patients with coronary heart disease // Diabet.Med. - 2005. - Vol.22, №9. - P. 12121217.

106. Hirschler V., Acebo H.L., Fernandez G.B. et al. Influence of obesity and insulin resistance on left atrial size in children // Pediatr.Diabetes. - 2006. - Vol.7, №1. - P. 39-44.

107. Hirschler V., Perez Acebo H.L., Fernandez G.B. et al. Association between left atrial size and measures of adiposity among normal adolescent boys // Pediatric.Cardiol. - 2012. - Vol.33, №2. - P. 245-251.

108. Houmsse M., Tyler J., Kalbfleisch S. Supraventricular tachycardia causing heart failure // Curr.Opin.Cardiol. - 2011. - Vol.26, №3. - P. 261-269.

109. Johansen O.E., Brustad E., Enger S. et al. Prevalence of abnormal glucose metabolism in atrial fibrillation: A case control study in 75-year old subjects // Cardiovasc.Diabetol. - 2008. - Vol.7, №1. - P. 28.

110. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S. et al. Tachycardia predicts cardiovascular events in the VALUE trial 2010 // J.Clin.Hypertens. - 2010. - Vol.12, №7.-P. 529-533.

111. Kamkin A. Kiseleva I., Wagner K.D. et al. Mechano-electric feedback in right atrium after ventricular in arction in rats // J.Mol.Cell.Cardiol. - 2000. - Vol.33, №3. - P. 465-477.

112. Kannel W.B., Wolf P.A., Benjamin E.J. et al. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: Population-based estimates // Amer.J.Cardiol. - 1998. - Vol.82, №8A. - P. 2N-9N.

113. Kasi V.S., Xiao H.D., Shang L.L. et al. Cardiac-restricted angiotensin-converting enzyme overexpression causes conduction defects and connexin dysregulation // Amer.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. - 2007. - Vol.293, №1. - P. H182-H192.

114. Keller A.M., Gopal A.S., King D.L. Left and right atrial volume by freehand three-dimensional echocardiography: In vivo validation using magnetic resonance imaging // Europ.J.Echocardiogr. - 2000. - Vol.1, №1. - P. 55-65.

115. Khankirawatana B., Khankirawatana S., Löf J. et al. Left atrial volume determination by three-dimensional echocardiography reconstruction: Validation and application of a simplified technique // J.Amer.Soc.Echocardiogr. - 2002. - Vol.15, №10. - P. 1051-1056.

116. Kiec-Wilk B., Kawecka-Laszcz K., Stolarz K. et al. Growth factors and cytokines (TGFBeta, bFGF and IGF-1) and cardiac left ventricular hypertrophy in hypertension // Kardiol.Pol. - 2006. - Vol.64, №10, suppl.6. - P. S586-S590.

117. Kim B.K., Lim Y.H., Lee H.T. et al. Non-dipper pattern is a determinant of the inappropriateness of left ventricular mass in essential hypertensive patients // Korean.Circ.J. - 2011. - Vol.41, №4. - P. 191-197.

118. Kizer J.R., Bella J.N., Palmieri V. et al. Left atrial diameter as an independent predictor of first clinical cardiovascular events in middle-aged and elderly adults: the strong heart study // Amer.Heart J. - 2006. - Vol.151, №2. - P. 412418.

119. Kotsis V., Stabouli S., Papakatsika S. et al. Mechanisms of obesity-induced hypertension // Hypertens.Res. - 2010. - Vol.33, №5. - P. 386-393.

120. Krahn A. D., Manfreda J., Tate R.B. et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the manitoba follow-up study // Amer.J.Med. - 1995. - Vol.98, №5. - P. 476-484.

121. Kurdi M., Booz G.W. New Take on the Role of angiotensin II in cardiac hypertrophy and fibrosis // Hypertension. - 2011. - Vol.57, №6. - P. 1034-1038.

122. Kuwahara F., Kai H., Tokuda K. et al. Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction: Another model of inflammation? // Hypertension. - 2004. -Vol.43, №4. - P. 739-745.

123. L'Allier P.L., Ducharme A., Keller P. et al. Angiotensin-Converting enzyme inhibition in hypertensive patients is associated with a reduction in the occurrence of atrial fibrillation // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2004. - Vol.44, №1. - P. 159164.

124. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B. et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of

Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology // J.Amer.Soc.Echocardiogr. - 2005. - Vol.18, №12. - P. 1440-1463.

125. Laukkanen J.A., Kurl S., Eranen J. et al. Left atrium size and the risk of cardiovascular death in middle-aged men // Arch.Int.Med. - 2005. - Vol.165, №12. -P. 1788-1793.

126. Lee R.J., Bartzokis T., Yeoh T.K. et al. Enhanced detection of intracardiac sources of emboli by transesophageal echocardiography // Stroke. - 1991. -Vol.22, №12.-P. 734-739.

127. Lester S.J., Ryan E.W., Schiller N.B. et al. Best method in clinical practice and in research studies to determine left atrial size // Amer.J.Cardiol. - 1999. - Vol.84, №7. - P. 829-832.

128. Levy S. Epidemiology of atrial fibrillation: Clinical implication and relevance to therapy // Practical therapeutic strategies for atrial frillation: Tests of simposium held in conjuction with Europace 97. - Athens, 1997. - P. 2345.

129. Lijnen P., Petrov V. Introduction of cardiac fibrosis by aldosterone // J.Mol.Cell.Cardiol. - 2000. - Vol.32, №6. - P. 865-879.

130. Lind L., Anderson P.E., Andren B. et al. Left ventricular hypertrophy in hypertension is associated with the insulin resistance metabolic syndrome // J.Hypertens. - 1995. - Vol.13, №4. - P. 433-438.

131. Luther J. Brown N. The renin-angiotensin-aldosterone system and glucose homeostasis // Trends Pharmacol. Sei. - 2011. - Vol.32, №.12. - P. 734-739.

132. Madu E.C., Baugh D.S., Gbadebo T.D. et al. Effect of ethnicity and hypertension on atrial conduction: Evaluation with high-resolution P-wave signal averaging // Clin.Cardiol. - 2001. - Vol.24, №9. - P. 597-602.

133. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the valsartan heart failure trial // Amer.Heart J. - 2005. - Vol.149, №3. - P. 548-557.

134. Mathers C., Stevens G., Mascarenhas M. Global health risks: Mortality and burden of disease attributable to selected major risks // Geneva: World Health Organzation. - 2009. - 70 p.

135. Mattioli A.V., Vivoli D., Bastia E. Doppler echocardiography parameters predictive of recurrence of atrial fibrillation of different etiologic origins // J.Ultrasound.Med. - 1997. - Vol.16, №10. - P. 695-698.

136. McEwan P., Gray G., Cherry L. et al. Differential effects of angiotensin II on cardiac cell proliferation and intramyocardial pericascular fibrosis // Circulation.

- 1998. - Vol.98, №24. - P. 2765-2773.

137. Milan A., Puglisi E., Magnino C. et al. Left atrial enlargement in essential hypertension: Role in the assessment of subclinical hypertensive heart disease // Blood Press. - 2012. - Vol.21, №2. - P. 88-96.

138. Miller J.T., O'Rourke R.A., Crawford M.H. Left atrial enlargement: An early sign of hypertensive heart disease // Amer.Heart J. - 1988. - Vol.116, №4. - P. 1048-1051.

139. Moller J.E., Hillis G.S., Oh J.K. et al. Left atrial volume: A powerful predictor of survival after acute myocardial infarction // Circulation. - 2003. -Vol.107, №17. - P. 2207-2212.

140. Moran A., Steffen L.M., Steinberger J. et al. Relation of C-reactive protein to insulin resistance and cardiovascular risk factors in youth // Diabetes Care.

- 2005. - Vol.28, №7. - P. 1763-1768.

141. Morgan D.A., Anderson E.A., Mark A.L. Renal sympathetic nerve activity is increased in obese Zucker rats // Hypertension. - 1995. - Vol.25, №4. - P. 834-843.

142. Nagarajarao H.S., Penman A.D., Taylor H.A. et al. The predictive value of left atrial size for incident ischemic stroke and all-cause mortality in African Americans: The atherosclerosis risk in communities study // Stroke. - 2008. - Vol.39, №10. - P. 2701-2706.

143. Nakamura N.H., Kohara K., Sumimoto T. et al. Glucose intolerance exaggerates left ventricular hypertrophy in essential hypertension // Amer.J.Hypertens. - 1994. - Vol.7, №12. - P. 1110-1114.

144. Nakamura T., Kataoka K., Fukuda M. et al. Critical role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in aldosterone/salt-induced cardiac inflammation and fibrosis // Hypertension. - 2009. - Vol.54, №3. - P. 544-551.

145. Nakashima H., Kumagai K., Urata H. et al. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation // Circulation. - 2000. - Vol.101, №22.-P. 2612-2617.

146. Nakatsu T., Shinohata R., Mashima K. et al. Use of plasma B-type natriuretic peptide level to identify asymptomatic hypertensive patients with abnormal diurnal blood pressure variation profiles: Nondippers, extreme dippers, and risers // Hypertens.Res. - 2007. - Vol.30, №12. - P. 651-658.

147. Nattel S. Driver regions in atrial fibrillation associated with congestive heart failure: Where are they, and what are they telling us? // J.Cardiovasc.Electrophysiol. - 2005. - Vol.16, №12. - P. 1359-1361.

148. Nistri S., Olivotto I., Betocchi S. et al. Prognostic significance of left atrial size in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Amer.J.Cardiol. - 2006. -Vol.98, №7. - P. 960-965.

149. Oakley C. Genesis of arrhythmias in the failing heart and therapeutic implications // Amer.J.Cardiol. - 1991. - Vol.67, №12. - P. 26C-28C.

150. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A. et al. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension free // Arch.Int.Med. - 2002. - Vol.162, №20. - P. 2313-2321.

151. Park C.S., An G.H., Kim Y.W. et al. Evaluation of the relationship between circadian blood pressure variation and left atrial function using strain imaging // J.Cardiovasc.Ultrasound. - 2011. - Vol.19, №4. - P. 183-191.

152. Pearlman N.W., Meyers A.D., Sullivan W.G. et al. Muscle fiber orientation and connective tissue content in the hypertrophied human heart // Lab.Invest. - 1982. - Vol.46, №2. - P. 158-164.

153. Phillips G.B., Jing T.Y., Laragh J.H. et al. Serum sex hormone levels and renin-sodium profile in men with hypertension //Amer.J.Hypertens. - 1995. - Vol.8, №6. - P. 626-629.

154. Piotrowski G., Maciej M., Gerdts E. et al. Left atrial size in hypertension and stroke // Hypertension. - 2011. - Vol.29, №10. - P. 1988-1993.

155. Poutanen T., Ikonen A., Vainio P. et al. Left atrial volume assessed by transthoracic three-dimensional echocardiography and magnetic resonance imaging: Dynamic changes during the heart cycle in children // Heart. - 2000. - Vol.83, №5. -P. 537-542.

156. Psaty B.M., Manolio T.A., Kuller L.H. et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults // Circulation. - 1997. - Vol.96, №7. - P. 2455-2461.

157. Reed D., Abbott R.D., Smucker M.L. et al. Prediction of outcome after mitral valve replacement in patients with symptomatic chronic mitral regurgitation. The importance of left atrial size // Circulation. - 1991. - Vol.84, №1. - P. 23-34.

158. Reichek N., Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy: Relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings // Circulation. - 1981. -Vol.63, №6. - P. 1391-1398.

159. Ristow B., Ali S., Whooley M. et al. Usefulness of left atrial volume index to predict heart failure hospitalization and mortality in ambulatory patients with coronary heart disease and comparison to left ventricular ejection fraction // Amer J.Cardiol. - 2008. - Vol.102, №1. - P. 70-76.

160. Rodrigues A.C., Scannavacca M.L., Caldas M.A. et al. Left atrial function after ablation for paroxysmal atrial fibriiation // Amer.J.Cardiol. - 2009. -Vol.103, №3.-P. 395-398.

161. Rossi A., Tomaino M., Golia G. et al. Usefulness of left atrial size in predicting postoperative symptomatic improvement in patients with aortic stenosis // Amer.J.Cardiol. - 2000. - Vol.86, №5. - P. 567-70.

162. Rossi A., Cicoira M., Zanolla L. et al. Determinants and prognostic value of left atrial volume in patients with dilated cardiomyopathy // J.Amer.Coll.Cardiol. -2002. - Vol.40, №8. - P. 1425-1430.

163. Rutter M.K., Meigs J.B., Sullivan L.M. et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and prediction of cardiovascular events in the framingham offspring study // Circulation. - 2004. - Vol.110, №4. - P. 380-385.

164. Saraiva R.M., Yamano T., Matsumra Y. et al. Left atrial function assessed by real-time 3-dimensional echocardiography is related to right ventricular systolie pressure in chronic mitral regurgitation // Amer.Heart J. - 2009. - Vol.158, №2.-P. 309-316.

165. Sartori C., Scherrer U. Insulin, nitric oxide and the sympathetic nervous system: At the crossroads of metabolic and cardiovascular regulation //J.Hypertens. -1999. -Vol.17, №11. -P. 1517-1525.

166. Sarubbi B., Ducceschi V., D'Andrea A. et al. Atrial fibrillation: What are the effects of drug therapy on the effectiveness and complications of electrical cardioversion? // Canad.J.Cardiol. - 1998. - Vol.14, №10. - P. 1267-1273.

167. Sasson Z., Rasooly Y., Gupta R. et al. Left atrial enlargement in healthy obese: Prevalence and relation to left ventricular mass and diastolic function // Canad.J.Cardiol. - 1996. - Vol.12, №3. - P. 257-263.

168. Schindler C. The metabolic syndrome as an endocrine disease: Is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targeting the pathogenesis? // Ther.Adv.Cardiovasc.Dis. - 2007.-- Vol.-l, №.1. - P. 7-26.

169. Seo H.S., Kang T.S., Park S. et al. Non-dippers are associated with adverse cardiac remodeling and dysfunction (Rl) // Intern.J.Cardiol. - 2006. -Vol.112, №2. - P. 171-177.

170. Shang L.L., Sanyal S., Pfahnl A.E. et al. NF-kappaB-dependent transcriptional regulation of the cardiac scn5a sodium channel by angiotensin II // Amer.J.Physiol.Cell.Physiol. - 2008. - Vol.294, №1. - P. 372-379.

171. Sharma A.M., Janke J., Gorzelniak K. et al. Angiotensin blockade prevents type 2 diabetes by formation of fat cells // Hypertension. - 2002. - Vol.40, №5.-P. 609-611.

172. Shigematsu Y., Hara Y., Ohtsuka T. et al. Relation of genetic predisposition and insulin resistance to left ventricular hypertrophy in hypertension // Amer.J.Hypertens. - 2005. - Vol.18, №4. - P. 457-463.

173. Spoto B., Testai A., Parlongo R. et al. Insulin resistance and left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease: Association between the ENPP1 gene and left ventricular concentric remodeling // Nephrol.Dial.Transplant. - 2012. -Vol.27, №.2.-P. 661-666.

174. Stumpf W.E. Steroid hormones and the cardiovascular system: Direct actions of estradiol, progesterone, testosterone, gluco- and mineralcorticoids, and soltriol [vitamin D] on central nervous regulatory and peripheral tissues // Experimentia. - 1990. - Vol.46, №1. - P. 13-25.

175. Sundstrum J., Lind L., Nystrum N. et al. Left ventricular concentric remodeling rather than left ventricular hypertrophy related to insulin resistance syndrome in the elderly // Circulation. - 2000. - Vol.101, №22. - P. 2595-2600.

176. Tabata T., Oki T., Fukuda N. et al. Influence of left atrial pressure on left atrial appendage flow velocity patterns in patients in sinus rhythm // J.Amer.Soc.Echocardiogr. - 1996. - Vol.9, №.6. - P. 857-864.

177. Tagawa H., Wang N., Narishige T. et al. Cytoskeletal mechanics in pressure-overload cardiac hypertrophy // Circ.Res. - 1997. - Vol.80, №2: - P: 281- -289.

178. Takemoto Y., Barnes M.E., Seward J.B. et al. Usefulness of left atrial volume in predicting first congestive heart failure in patients > or = 65 years of age

with well-preserved left ventricular systolic function // Amer.J.Cardiol. - 2005. -Vol.96, №6. - P. 832-836.

179. Teichholz L.E., Cohen M.V., Sonnenblick E.H. et al. Study of left ventricular geometry and function by B-scan ultrasonography in patients with and without asynergy //N.Engl.J.Med. - 1974. - Vol.291, №23. - P. 1220-1226.

180. Tripepi G., Mattace-Raso F., Mallamaci F. et al. Biomarkers of left atrial volume: A longitudinal study in patients with end stage renal disease // Hypertension. -2009 -Vol.54, №4. - P. 818-824.

181. Tsang T.S., Barnes M.E., Gersh B.J. et al. Prediction of risk for first age-related cardiovascular events in an elderly population: The incremental value of echocardiography // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2003. - Vol.42, №7. - P. 1199-205.

182. Tsang T.S., Abhayaratna W.P., Barnes M.E. et al. Prediction of cardiovascular outcomes with left atrial size: is volume superior to area or diameter? // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2006. - Vol.47, №5. - P. 1018-23.

183. Tsutsui J., Dourado P., Elhendy A. et al. Prognostic value of left atrial volume in patients who underwent dobutamine stress echocardiography for known or suspected coronary artery disease // Amer.Heart J. - 2008. - Vol.156, №6. - P. 11101116.

184. Vasan R.S., Larson M.G., Levy D. et al. Distribution and categorization of echocardiographic measurements in relation to reference limits: The framingham heart study; formulation of a height- and sex-specific classification and its prospective validation // Circulation. - 1997. - Vol.96, №6. - P. 1863-1873.

185. Vasan R.S., Lee D.S. Goals and guidelines for treating hypertension in a patient with heart failure // Curr.Treat.Options.Cardiovasc.Med. - 2006. - Vol.8, №.4. -P. 334-344. • — ---- • -----

186. Vasan R.S., Glazer N.L., Felix J.F. et al. Genetic variants associated with cardiac structure and function: A meta-analysis and replication of genome-wide association data // JAMA. - 2009. - Vol.302, №.2. - P. 168-178.

187. Vaziri S.M., Larson M.G., Lauer M.S. et al. Influence of blood pressure on left atrial size. The framingham heart study // Hypertension. - 1995. - Vol.25, №6. -P. 1155-1160.

188. Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R. et al. Atrial fibrillation in hypertension: Predictors and outcome // Hypertension. - 2003. - Vol.41, №2. - P. 218223.

189. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: The losartan intervention for end point reduction in hypertension (LIFE) study // J.Amer.Coll.Cardiol. - 2005. - Vol.45, №5. - P. 712-719.

190. Wanahita N., Messerli F.H., Bangalore S. et al. Atrial fibrillation and obesity - results of a meta-analysis // Amer.Heart J. - 2008. - Vol.155, №2. - P. 310315.

191. Watanabe K., Sekiya M., Tsuruoka T. et al. Effect of insulin resistance on left ventricular hypertrophy and dysfunction in essential hypertension // J.Hypertens. - 1999. - Vol.17, №8. - P. 1153-1160.

192. Watanabe T., Takeishi Y., Hirono O. et al. C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation // Heart Vessels. - 2005. - Vol.20, №2. - P. 45-49.

193. Watson T., Karthikeyan V.J., Lip G. et al. Atrial fibrillation in primary aldosteronism // J.Renin-Ang.-Ald.Syst. - 2009. - Vol.10, №4. - P. 190-194.

194. Weber K., Clark W.A., Janicki J.S. et al. Physiologic versus pathologic hypertrophy and the pressure-overload myocardium // J.Cardiovasc.Pharm. - 1987. -Vol.10, suppl.6. - P. S37-S49.

* 195.- Welles C.C., Ku I.A., Kwan D.M. et al. Left atrial function predicts heart failure hospitalization in subjects with preserved ejection fraction and coronary heart disease: Longitudinal data from the heart and soul study // J.Amer.Coll.Cardiol. -2012. - Vol.59, №7. - P. 673-680.

196. Xu J., Carretero O.A., Liao T.D et al. Local angiotensin II aggravates cardiac remodeling in hypertension // Amer.J.Physiol.Heart Circ.Physiol. - 2010 -Vol.299 №5. - P. H1328-H1338.

197. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. Endothelial nitric oxide synthase-independent protective action of statin against angiotensin II-induced atrial remodeling via reduced oxidant injury // Hypertension. - 2010. - Vol.55, №4. - P. 918-923.

198. Yallow R. S., Berson S. A. Immunoassay and endogenous plasma insulin in man // J.Clin.Invest. - 1960. - Vol.39, №7. - P. 1157-1165.

199. Yu W., Chen S., Lee S. et al. Tachicardia-induced change of atrial refrectory period in humans: Rate dependency and effects of antiarrhythmic drugs // Circulation. - 2006. - Vol.97, №23. - P. 2331-2337.

200. Zeng T., Bett G.C., Sachs F. et al. Stretch-activated whole cell currents in cardiac myocytes // Amer.J.Physiol. - 2000. - Vol.278, №2. - P. H548-H557.

201. Zhang J., Qin Y., Zheng X. et al. The relationship between human serum resistin level and body fat content, plasma glucose as well as blood pressure // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2002. - Vol.82, №23. - P. 1609-1612.

202. Zhang Y., Li Y., Liu M. et al. Cardiac structure and function in relation to cardiovascular risk factors in Chinese // BMC.Cardiovasc.Dis. - 2012. - Vol.12, №1. - P. 86.