Комплексная терапия острого отравления этанолом препаратами пептидергического и аденозинергического действия в раннем госпитальном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бузанов Дмитрий Владимирович

• Бузанов Дмитрий Владимирович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бузанов Дмитрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЭТАНОЛОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Медиаторные и рецепторные эффекты при хронической интоксикации этанолом их последствия

1.2 Метаболотропные эффекты этанола при хронической алкогольной интоксикации и их последствия

1.3 Способы устранения и лечения метаболических и нейрональных нарушений при остром воздействии этанола при хронической алкогольной интоксикации

1.3.1 Применение пептидных фармпрепаратов в лечении алкогольной комы

1.3.2 Роль дисульфидов глутатиона в регуляции клеточного метаболизма и перспективы применения препаратов глутатиона в лечении острого отравления эталолом

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая организация исследования и характеристика пациентов

2.1.1 Объект исследования

2.1.2 Предмет исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Осмотр пациентов и оценка степени угнетения сознания

2.2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.3 Лабораторные методы исследования

2.2.4 Фармакологические методы, использованные в работе

2.2.5 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты первого этапа исследования (Стационарное отделение скорой медицинской помощи)

3.1.1 Клиническая характеристика пациентов с алкогольной комой

1 степени

3.1.2 Изучение времени восстановления сознания у пациентов

с алкогольной комой 1 степени

3.1.3 Динамика показателей электрофизиологических характеристик сердца

3.1.4 Показатели сердечно-сосудистой и дыхательной систем

у пациентов с алкогольной комой 1 степени

3.1.5 Оценка динамики лабораторных показателей у пациентов

с алкогольной комой 1 степени

3.1.6 Маршрутизация пациентов с дефицитарным нарушением сознания алкогольного генеза в многопрофильном стационаре

3.2 Результаты второго этапа исследования (Токсикологическое

отделение реанимации и интенсивной терапии)

3.2.1 Клиническая характеристика пациентов с алкогольной комой

2 степени и печеночной дисфункцией

3.2.2 Изучение времени восстановления сознания у пациентов

с алкогольной комой 2 степени и печеночной дисфункцией

3.2.3 Показатели функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем у пациентов с алкогольной комой 2 степени

и печеночной дисфункцией

3.2.4 Оценка динамики лабораторных показателей в первые сутки у пациентов с алкогольной комой 2 степени и признаками печеночной дисфункции

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная терапия острого отравления этанолом препаратами пептидергического и аденозинергического действия в раннем госпитальном периоде»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В течение последних лет в Россиийской Федерации ежегодно регистрируется от 20 до 45 тыс. смертельных случаев при отравлении алкоголем, нередко имеющих характер характер групповых и массовых отравлений [11, 13, 25]. Уровень потребления алкоголя в нашей стране, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, является одним из самых высоких в мире, а медико-социальные, демографические и экономические последствия злоупотребления алкоголем имеют огромное значение [25, 35]. В структуре смертности трудоспособного населения в Российской Федерации отравления и травматизм занимают второе место. Чрезмерное потребление этанола в течение короткого времени способно вызвать тяжелое отравление, протекающее с дефицитарным нарушением сознания вплоть до развития комы нередко со смертельным исходом [25, 35]. Летальность при таких случаях, даже в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в токсикологических центрах составляет около 1% [12, 13, 25, 47]. По данным Областного Бюро судебно-медицинской экспертизы, в стационарах сельской местности отравления этанолом составляют до 70% и более от всех острых отравлений [42, 65, 78]. До 65% всех поступающих в центр острых отравлений Научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе составляют пациенты с отравлениями этанолом, часто в сочетании с другими нейротропными веществами [8, 13, 25, 44]. Отравления этанолом получили широкое распространение и на территории зарубежных стран. В США от отравления алкоголем ежегодно умирает более двух тысяч человек [8, 25, 59].

Этанол оказывает действие практически на все системы организма человека. При остром отравлении поражаются центральная нервная система, миокард, печень и почки, что и определяет клиническую картину отравления этанолом. Поэтому, наряду с общепринятыми лечебными мероприятиями в ОРИТ для фармакологической коррекции нарушений применяются препараты с нейротропным, гепатотпротным и кардиотропным действием. Тяжесть течения

острого отравления этанолом определяется неспецифическим действием токсиканта на мембранные и внутриклеточные «мишени» (рецепторы, ферменты). В настоящее время считают, что в нейрохимических реакциях, приводящих к развитию алкогольной комы, доминирующую роль играют глютаматергические системы головного мозга. Между ними и ограничивающими их активность ГАМК-ергическими системами, возникает дисбаланс, который поддерживается другими медиаторными структурами, играющими ко-трансмиттерную роль в отношении аминокислот [5, 33, 48, 53, 65]. Таким образом, формируется сложная патохимическая иерархия, определяющая многообразие клинических проявлений алкогольной комы.

Механизм развития токсической комы при отравлении этанолом изучен не до конца, что сдерживает разработку эффективных средств лечения [11, 18, 23, 34, 37, 40]. Неполное (или неправильное) восстановление медиаторного баланса может приводить к нарушениям высшей нервной деятельности не только в соматогенной фазе, но в период последствий перенесенной интоксикации [6, 16, 17, 51]. Мембранными и внутриклеточными «мишенями» для этанола являются, в первую очередь, гексокиназный мембранный комплекс и связанные с ним реакции углеводного обмена и окислительного фосфорилирования [5, 65, 74, 98].

Степень разработанности темы исследования. В доступной нам литературе мы не нашли сведений о работах в Российской Федерации, странах СНГ, которые освещали бы вопросы лечения пациентов с острым отравлением этанолом с развитием дефицитарного нарушения сознания (алкогольной комы) с акцентом на ускоренное восстановление сознания. Несвоевременное проведение лечебных мероприятий при тяжелых отравлениях приводит к развитию ранних осложнений, отдаленных последствий и неблагоприятных исходов таких отравлений. Известны различные варианты медикаментозной и немедикаментозной детоксикации в лечении острого отравления этанолом [39, 44, 48, 52]. Применяемые фармакологические средства направлены на основные звенья патогенеза

отравлений спиртами [5, 30, 41, 44]. В арсенале современных препаратов для лечения дефицитарного нарушения сознания алкогольного генеза (алкогольной комы) используются средства с нейрональной и метаболической активностью: ГАМК-ергические, дофаминергические, холинергические, серотонинергические, а также препараты, модифицирующие метаболизм спиртов и коррегирующие клеточный энергодефицит [5, 10, 24, 30, 36, 46, 48]. Эти препараты, оказывающие противогипоксическое, церебропротекторное и другие виды действия, способны повышать неспецифическую резистентность организма [5, 10, 30, 48]. Однако, эти вещества не оказывают пробуждающего действия, не сокращают длительность дефицитарного нарушения сознания алкогольного генеза (алкогольной комы) и не восстанавливают функции центральной нервной системы в полной мере [18, 34]. Таким образом, в настоящее время в России не существует эффективных препаратов для антидотной терапии острого тяжелого отравления этиловым спиртом [5, 18, 71, 74, 114]. Поиск и изучение препаратов, способных оказать эффективное пробуждающее действие при остром тяжелом отравлении этанолом, а также минимизировать клинические последствия переесенной интоксикации, является важной задачей современной токсикологии. В последние годы интенсивно исследуется воздействие пептидергических средств на медиаторный дисбаланс у больных с острым отравлением этанолом [5, 10, 74, 114]. Ряд исследователей в России и за рубежом отмечают перспективность их использования. Благодаря выраженному нейропротекторному действию, исследованные пептидные препараты снижали продолжительность и выраженность нейротоксических нарушений, проявляющихся у экспериментальных животных после периода острой алкогольной интоксикации [5, 10, 48]. В многочисленных экспериментальных работах последних лет продемонстрирована выраженная нейропротекторная активность препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия (отечественный препарат Моликсан) [5, 10, 48, 114]. Однако оценка его клинической эффективности в качестве средства терапии

острого отравления этанолом до настоящего времени не осуществлена, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: совершенствование терапии острого отравления этанолом путем воздействия на пептидергические и аденозинергические системы центральной нервной системы в раннем госпитальном периоде.

Задачи исследования:

1. Определить основные факторы, определяющие тяжесть состояния пациентов при остром отравлении этанолом в условиях стационарного отделения скорой медицинской помощи (СтОСМП) в раннем госпитальном периоде.

2. Оценить динамику восстановления сознания при остром отравлении этанолом с дефицитарным нарушением сознания (алкогольной комой) при применении препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в раннем госпитальном периоде.

3. Определить влияние препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия у пациентов с острым тяжелым отравлением этанолом с признаками печеночной дисфункции на клинические и биохимические показатели в раннем госпитальном периоде.

4. Оптимизировать маршрутизацию пациентов с острым отравлением этанолом с дефицитарным нарушением сознания, поступающих в стационарное отделение скорой медицинской помощи (СтОСМП) городского многопрофильного стационара.

Научная новизна исследования. Впервые проведена клиническая оценка эффективности раннего применения инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия у пациентов с острым отравлением этанолом с дефицитарным нарушением сознания (алкогольной комой). Впервые установлено его влияние при раннем применении на скорость восстановления сознания у пациентов, поступающих в СтОСМП многопрофильного стационара с дефицитарным нарушением сознания алкогольного генеза. Применение инозина глицил-цистеинил-глутамат

динатрия в условиях СтОСМП позволяет провести комплексное обследование, безопасное для пациента и персонала, с целью выявления других коморбидных заболеваний. Впервые установлено, что раннее применение препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в комплексной терапии острого тяжелого отравления этанолом с проявлениями печеночной дисфункции в условиях специализированного токсикологического ОРИТ приводит к сокращению длительности угнетения сознания и к достоверному снижению лабораторных показателей печеночной дисфункции (снижение показателй АЛТ, АСТ на 20% и 25% соответсвенно) к концу первых суток лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы. Показана перспектива исследования новых средств для лечения острого тяжелого отравления этанолом среди пептидных препаратов группы глутатиона. Установлено влияние препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия на более быстрое восстановления сознания при его дефицитарном нарушении сознания алкогольного генеза, что способствует безопасному для пациента и персонала проведению комплексного обследования на уровне СтОСМП многопрофильного стационара. Клинически обоснована целесообразность раннего применения препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия при лечении пациентов с острым тяжелым отравлением этанолом с дефицитарным нарушением сознания, как на этапе СтОСМП многопрофильного стационара, так и в комплексной терапии острого отравления этанолом в условиях специализированного токсикологического ОРИТ.

Методология и методы исследования. Методология включала поиск и анализ научной информации для постановки научной задачи; планирование и осуществления исследования, описание клинических случаев, статистическую обработку и анализ полученных результатов исследования. Исследовались группы пациентов с острым отравлением этанолом с дефицитарным нарушением сознания. Набор использованных методов

исследования соответствует современному методическому уровню клинических и лабораторных исследований. Сравнительный межгрупповой анализ проводился по основным клиническим и лабораторным показателям. Для проведения статистического анализа были использованы непараметрические критерии. Оценка различий средних данных была осуществлена при помощи U-критерия Манна-Уитни при уровне значимости р, который не превышал 0,05. Сравнение количественных данных для несвязанных выборок проводили с использованием критерия Манна-Уитни и с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок. Для сравнения категориальных данных между группами применяли точный критерий Фишера. Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии статистически значимых различий, был принят р < 0,05. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакетов Microsoft Excel и Statistica 10. Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка (n < 50). В качестве метода описания количественных показателей использовалась медиана с интервалом между 25-м и 75-м%. Для изучения влияния различных факторов на течение острого отравления был применен дисперсионный факторный анализ. Учитывая характер распределения, отличный от нормального, определяли медиану, 25-й и 75-й процентили в виде Me [Q1-Q3]. Исследование выполнено с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одним из ведущих факторов определяющих тяжесть состояния пациентов с острым отравлением этанолом является токсическое поражение центральной нервной системы, клинически проявляющееся дефицитарным нарушением сознания.

2. Применение препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в составе комплексной терапии в условиях СтОСМП у пациентов с дефицитарным нарушением сознания алкогольного генеза (кома 1 ст.) приводит к сокращению времени восстановления сознания в 2,7 раза.

3. Включение препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в комплексную терапию острого тяжелого отравления этанолом у пациентов с дефицитарным нарушением сознания (кома 2 ст.) и с признаками печеночной дисфункции в специализированном токсикологическом ОРИТ приводит к сокращению времени восстановления сознания и к снижению лабораторных показателей печеночной дисфункции в более ранние сроки.

4. Использование препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия у пациентов с дефицитарным нарушением сознания алкогольного генеза (алкогольной комой 1 ст.) в составе комплексной терапии в раннем госпитальном периоде в многопрофильном стационаре позволяет проводить безопасное и своевременное обследование и лечение в условиях СтОСМП у 73% пациентов и сократить длительность пребывания в стационаре.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов определяется достаточным числом обследованных пациентов, рандомизацией, формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, достаточными сроками исследования и корректными методами статистической обработки. Результаты проведённых исследований были изложены и обсуждены: на Международной конференции «Проблемы и перспективы развития анестезиологии и реаниматологии и клинической токсикологии» (Узбекистан, Бухара, 2016); на Всероссийской конференции «Проблемы наркологической токсикологии» (Санкт-Петербург, 2016); на «Нейрошколе» профессора А.Н. Кондратьева (Санкт-Петербург, 2016); на 14-ой Всероссийской научной-методической конференциис международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2017); на 16-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Скорая помощь -2017» (Санкт-Петербург, 2017); на 17-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Скорая помощь -2018» (Санкт-Петербург, 2018); на 22-ой Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Скорая помощь -2022» (Санкт-Петербург, 2022); на 23-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Скорая помощь -2023» (Санкт-Петербург, 2023); на секционном заседании «Диагностика и лечение острых отравлений» научно-практической конференции «Джанелидзевские чтения» (Санкт-Петербург, 2024).

Внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в научно-исследовательской работе и реализованы в учебно-педагогическом процессе кафедры Скорой медицинской помощи и кафедры Токсикологии и медицинской защиты ФГБОУ ВО «Северо-западный государственный медицинский университете имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на циклах усовершенствования для врачей скорой и неотложной медицинской помощи «Скорая медицинская помощь. Подготовка и прием экзамена на сертификат специалиста», «Неотложная токсикология и наркология», «Общая и клиническая токсикология», а также, в учебном процессе в отделе клинической токсикологии ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» на практических занятиях на циклах «Токсикология», «Актуальные вопросы клинической токсикологии», «Диагностика и лечение острых отравлений веществами наркотического действия», а также - в практическую работу отделения реанимации и интенсивной терапии № 11 и отделения острых отравлений № 2 ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе». Результаты исследования внедрены в практику научной работы Научно-исследовательского центра, кафедры общественного здоровья и здравоохранения с курсом экономики и управления здравоохранением ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Личный вклад автора. Состоит в изучении научной литературы и проведении теоретического анализа публикаций по теме исследования.

На этапе планирования работы автором сформулированы цель и задачи, определены методы исследования, разраблотан дизайн исследования. Выполнено формирование базы данных и осуществлена обработка полученных результатов, проведено их обобщение и обсуждение, разработана схема лечения. Автор непосредственно участвовал в обследовании и лечении исследуемых пациентов (п = 128), в проведении анализа полученных результатов, статистической обработки. На основе проведенной работы автором сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации. Доля участия автора в получении результатов исследований - 90%, в статистической обработке, полученных данных - 80%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 5 статей в других изданиях. Соискатель является соавтором идания «Национальное руководство. Скорая медицинская помощь» / под ред. С.Ф. Багненко, С.С. Петрикова, И.П. Миннуллина, А.Г. Мирошниченко - 2-е изд., перераб. и доп. (Глава «Острые отравления»). По теме исследования получен 1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В работе содержатся 25 таблиц и 6 рисунков. Библиографический список содержит 122 источника: 54 российских источника и 68 зарубежных.

ГЛАВА 1 НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ

НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРИНЦИПАХ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЭТАНОЛОМ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) В настоящее время большое внимание уделяется влиянию острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга. В представленном обзоре рассмотрены наиболее важные для понимания сути алкогольной патологии положения: действие этанола на нейромедиаторные (рецепторные) системы и метаболические эффекты этанола. Именно эти два положения широко обсуждаются в научной литературе и будут представлены в результатах настоящей работы.

1.1 Медиаторные и рецепторные эффекты при хронической интоксикации этанолом их последствия

Хроническая интоксикация этанолом это хроническое патологическое состояние, которое характеризуется повышенным потреблением алкоголя, зависимостью от этанола, его компульсивным поиском и негативным эмоциональным состоянием при отказе от его употребления [70]. При хронической интоксикации этанолом происходит «перестройка» синаптических и рецепторных систем головного мозга. Образуются новые нейрональные сети, в состав которых вовлекаются новые кластерные образования мозга [3, 66, 95, 114], многие из которых содержат рецепторы пептидергических, цитокинергических и других систем [70]. В результате этой перестройки систем головного мозга у хронического потребителя алкоголя поддерживается устойчивая мотивация к дальнейшему приему спиртного, сходная с компульсивным потреблением наркогенов, а также утрата контроля над потреблением, характерная и для многих других типов химической зависимости [6, 17, 93]. Хроническая интоксикация этанолом создает «порочные» круги, изменяет сигнальные пути в головном мозге, что,

в свою очередь, влияет на когнитивные функции, такие как принятие решений и контроль импульсов, что приводит к повторному употреблению алкоголя [56]. Многими исследователями подчеркивается, что первичные нарушения возникают в системе «ГАМК - глютамат», с которой взаимосвязаны и другие синаптические образования [9, 93, 103, 114].

Длительное воздействие этанола (алкогольная интоксикация) и эффекты от его лишения (абстиненция) нарушает баланс между ингибирующими и возбуждающими системами [94] и вызывает синаптическую перестройку (ремоделирование) нейрональных цепей при хронической интоксикации этанолом [95]. Принято считать, что кратковременное воздействие алкоголя вызывает сдвиг в сторону ингибирующих систем головного мозга, в то время, как длительный прием этанола сопровождается компенсаторной реакций, при которой баланс стремится вернуться к исходному равновесию [120]. Однако, при длительной алкогольной интоксикации чередование запоев и абстинентных синдромов затрудняется возврат к исходному равновесию. Это может обьясняться «потерями» компонентов нейротрансмиттерных систем (например, вследствие нарушения химического синтеза субъединиц ГАМК-А рецепторов, из-за метаболических эффектов длительного воздействия этанола) [115], десенситизацией рецепторов, нарушениями в образовании нейромедиаторов и, в целом, изменением липидного слоя мембран, в которую встрены многочисленные рецепторы синаптических и других систем головного мозга [69, 74] и, наконец, эпигенетическими изменения, протекающими в виде метилирования гистонов, которое возникает при длительной алкоголизации [115]. Ремоделирование нейротрансмиттерных сетей головного мозга изменяет его регуляторные возможности, а длительность постоянного употребления этанола увеличивает число синаптических нарушений. Так, по мнению R. Qauss, при хронической интоксикации этанолом ремоделирование затрагивает большое количество разносистемных образований [72], не только «ГАМК-глютамат»,

но и связанных с ними (а порой зависимые от них) рецепторных систем, например, моноаминовую ось: дофамин/норадреналин и серотонин или систему «орексин/грелин/аденозин» [88, 94]. Возникает сложный интрацентральный «рецепторный hub», с противоположными векторами регуляторной активности, новый регулятор интрацентральной деятельности или новый аддиктивный паттерн [17].

Изменение регуляции функциональных систем приводит к двум последствиям. У такого «хронического» пациента при острой алкогольной интоксикации утяжеляется клиническая картина как интоксикации, так и абстиненции. У него отмечается быстрая смена клинических симптомов, возникает большее число осложнений фармакотерапии, что особенно значимо при дефицитарном нарушении сознания алкогольного генеза. При воздержании от приема алкоголя у пациента проявляются нарушения поведения, когнитивных функций, происходят нарушения в работе сердечнососудистой и других систем [85, 94, 115].

Подчеркивается важность не только функционального дефицита некоторых синаптических регуляторных систем: холинергической [6, 121], дофаминергической системы мозга [17, 33], особенно в мезолимбической области [3], но и роль пептидергических систем, тесно связанных с синаптическими мезолимбическими образованиями, таких, как анорексигенный глюкагоноподобный пептид-1, амилин («островковый» пептид поджелудочной железы), пептид грелин. В настоящее время активно изучается защитная роль этих пептидов при хронической алкогольной интоксиации [88]. Так, антагонисты глюкагоноподобного пептида-1 усиливают зависимость пациента от алкоголя, а его агонисты (лираглютид, дулоглютид и глиптины) ее снижают [88]. Как было установлено в Гетеборском университете, эти изменения возникают не только за счет снижения потребления алкоголя, но и за счет изменения мотивации к его приему [61].

Глубина взаимодействия пептидергических и синаптических систем эволюционно закреплена и это обстоятельство позволило предположить, что пептидные сигналинги (в частности, глюкагоноподобный пептид-1), а также активация амелинергического и грелинергического сигналингов, могут являться универсальными механизмами подавления многих типов химической зависимости [61]. Отмечается перспективность клинического применения пептидов в лечении алкогольной и других типов химической зависимости, особенно - у коморбидных больных [49, 68].

Алкоголь модифицирует активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, APUD-системы и через них оказывает не только центральное действие на синаптические и другие системы, но также изменяет метаболические процессы [1, 2, 14, 122]. К сожалению, закономерности функционирования пептидергических систем при хронической интоксикации этанолом, их влияние на синаптические системы мозга, в частности, последовательность «включения-выключения» определенных синоптических систем у пациентов с алкогольной патологией, изучены не до конца. В настоящее время действие не только пептидов, но и классических синаптических систем при острой тяжелой интоксикации этанолом у пациентов с хронической интоксикацией этанолом, протекающей с дефицитарным нарушением сознания, изучено не до конца. По мнению О.С. Зайцева с соавторов, важно понимать, как протекает динамика реагирования синаптических систем, особенно при выходе из комы. Это имеет большое значение в профилактике посткоматозных осложнений с учетом прогнозируемого у них развития отдаленных постинтоксикационных последствий (нарушение поведения, памяти и т.д.), а также - для дальнейшей маршрутизации этих пациентов [23]. Измененный патохимический «паттерн», или аддиктивный «паттерн» на системном уровне, проявляются неконтролируемым, запойным характером приема алкоголя и, как следствие, развитием тяжелой острой интоксикации на фоне хронического приема, а после выхода из комы - девиантным поведением [6, 17, 67], снижением

когнитивного резерва и нарушением когнитивных и поведенческих функций в целом, особенно - у молодых работоспособных пациентов [59, 73]. Важно отметить, что многие экспериментальные исследования, посвященные этому вопросу, выполняют на животных без выработанной алкогольной зависимости [17], что не отражает истинных изменений, которые существенно отличаются вследствие происходящих нейроадаптивных изменений и экспрессии определенных генов в коре мозга (c-fos) при существующей зависимости [4]. Есть мнение, что при длительном воздействии алкоголя в головном мозге имеет место синаптическая пластичность, которая вызывает важнейшие эпигенетические изменения экспрессии генов (не затрагивающие последовательности в ДНК), например, в нейрональной сети вокруг миндалевидного тела, в «когнитивных» нейротрансмиттерных кругах, которые могут приводить к нарушениям в эмоциональной сфере, формирующими «тревожное» поведение, негативное аффективное состояние, к нарушению памяти, работы функциональных систем, вегетативных и высших психических функций (нарушение сна, дисфория, стресс, депрессия) [75, 93, 100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бузанов Дмитрий Владимирович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТРЫ

1. Алиев, И.А. Нейрогормоны и алкоголизм / И.А. Алиев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1989. - № 5. -С. 85-90.

2. Аминджанов, С.А. Содержание пептидов при хронической алкогольной интоксикции / С.А. Аминджанов, Г.М. Барашкова // Клиническая медицина. - 1987. - № 3. - С. 134-136.

3. Анохин, П.К. Экспрессия генов дофаминовой системы при экспериментальном алкоголизме и ути ее регуляции агонистом дофаминовых Д2 рецепторов: автореф.дис. ... канд.мед.наук: 03.03.01, 03.01.04 / Анохин П.К. - Москва, 2017. - 21 с.

4. Анохина, И.П. Алкоголь и эпигенетика / И.П. Анохина // Вопросы наркологии. - 2008. - № 3. - С. 23-32.

5. Афанасьев, В.В. Азбука нейроцитопротекции / В.В. Афанасьев, Е.Р. Баранцевич, Т.П. Вишневецкая. - Санкт-Петербург: «Стелла», 2016. -279 с.

6. Афанасьев, В.В. Алкогольный абстинентный синдром / В.В. Афанасьев. - Санкт-Петербург: Интермедика, 2002. - 356 с.

7. Афанасьев, В.В. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике / В.В. Афанасьев, И.Ю. Лукьянова. -Санкт-Петербург: «Полисан», 2010. - 36 с.

8. Афанасьев, В.В. Острая интоксикация этиловым алкоголем. Оперативное руководство / В.В. Афанасьев, Л.Т. Рубитель, А.В. Афанасьев. -Санкт-Петербург: «Интермедика», 2002. - 93 с.

9. Афанасьев, В.В. Патогенез, клиника, диагностика, лечение острых отравлений лекарственными средствами (с позиций медиаторного действия ядов): автореф дис. ... д-ра мед.наук / Афанасьев В.В. - Санкт-Петербург, 1994. - 32 с.

10. Башарин, В.А. Нейропептиды и субстраты энергетического обмена в терапии тяжелых отравлений депримирующими веществами

(экспериментальное исследование): дис. ... д-ра мед.наук: 14.03.04, 14.03.06 / Башарин В. А. - Санкт-Петербург, 2011. - 333 с.

11. Бонитенко, Ю.Ю. Острые отравления этанолом и его суррогатами / Ю.Ю. Бонитенко. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПБ, 2005. - 224 с.

12. Васильев, С.А. Нейрометаболическая терапия острых тяжёлых отравлений: дис. ... д-ра мед.наук: 14.00.20, 14.00.37 / Васильев С.А. - Санкт-Петербург, 2008. - 225 с.

13. Васильев, С.А. Особенности организации оказания реаниматологической помощи больным в критическом состоянии с острыми отравлениями / С.А. Васильев, Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов // Медицинский алфавит неотложной медицины. - 2013. - № 2. - С. 49.

14. Влияние этанола на уровень нейропептидов в организме /

B.А. Сметанин, Ж.С. Бардинова, О.П. Петрушова, М.Т. Генгин // Известия ПГПУ им. В.Г. Белинского. - 2008. - Т. 14, № 10. - С. 49-53.

15. Высокостабильные регуляторные олигопептиды: опыт и перспективы применения / И.П. Ашмарин, А.А. Каменский, Л.А. Ляпина [и др.] // Патолологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2003. - № 4. - С. 2-5.

16. Гладких, В.Д. Цитопротекция в системе медицинской реабилитации пострадавших с острыми отравлениями / В.Д. Гладких, А.Ю. Беловолов, Н.В. Баландин // Курортная медицина. - 2015. - № 2. -

C. 87-91.

17. Головко, А.И. Нейрохимические парадоксы в современной наркологии / А.И. Головко, Г.А. Софронов // Нейрохимия. - 2011. - Т. 28, № 1. - С. 5-18.

18. Головко, А.И. Отрезвляющие средства, изменяющие токсикодинамику этанола / А.И. Головко // Биомедицинская химия. - 2013. -Т. 59, № 6. - С. 604-622.

19. Гомазков, О.А. Астроциты как компоненты регуляции высших функций мозга / О.А. Гомазков // Нейрохимия. - 2019. - Т. 36, № 4. - С. 267274.

20. Гомазков, О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия / О.А. Гомазков. - Москва: «Икар», 2011. - 93 с.

21. Гуляева, Н.В. Молекулярные партнеры кортексина в мозге / Н.В. Гуляева, А.А. Яковлев // Нейрохимия. - 2017. - № 1. - С. 93-98.

22. Дунаев, В.В. К механизму действия рибоксина / В.В. Дунаев // Фармакологический токсикологический журнал. - 1986. - Т. 52, № 6. - С. 5256.

23. Зайцев, О.С. Нейрореаниматология, выход из комы (терапия посткоматозных состояний) / О.С. Зайцев, С.В. Царенко. - Издтельство «Литасс», 2014. - 160 с.

24. Изучение защитного действия новых синтетических нейропептидов при остром отравлении этанолом / В.Л. Рейнюк,

A.А. Ховпачев, В.А. Мясников [и др.] // Биомедицинский журнал «Medline.ru». - 2015. - Т. 16. - С. 371-382.

25. Исследование структуры острых отравлений на догоспитальном и госпитальном этапах / Ю.В. Краева, К.М. Брусин, Д.Л. Кондрашов [и др.] // Биомедицинский журнал «Medline.ru». - 2013. - Т. 14. - С. 750-761.

26. Клиника, диагностика, лечение, судебно-медицинская экспертиза отравлений алкоголем и его суррогатами / Е.Ю. Бонитенко, Ю.Ю. Бонитенко, Е.С. Бушуев [и др.]. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПБ, 2013. - 656 с.

27. Кондратьев, А.Н. Редко обсуждаемые аспекты Фармакологической церебропротекции / А.Н. Кондратьев, Е.Л. Кондратьева // Анестезиология и реаниматология. - 2008. - № 2. - С. 39-40.

28. Коротун, В.Н. Пути и механизмы биотрансформации этанола /

B.Н. Коротун, В.И. Витер, В.В. Лесников // Медицинская экспертиза и право. - 2013. - № 1. - С. 33-36.

29. Коррекция гипоксии и её последствий у больных с острой церебральной недостаточностью вследствие острых отравлений /

B.В. Шилов, Б.В. Батоцыренов, М.В. Александров [и др.] // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 10. - С. 58-61.

30. Коррекция нарушений энергетического обмена при острых отравлениях депримирующими ядами / А.В. Носов, В.А. Башарин, Е.Ю. Бонитенко [и др.] // Биомедицинский журнал «Medline.ru». - 2014. -Т. 15. - С. 195-208.

31. Крю, Ж. Биохимия: медицинские и биологические аспекты / Ж. Крю; пер. с франц. Л.А. Остермана; под ред. И.Б. Збарского, Я.М. Варшавского. - Москва: Медицина, 1979. - 509 с.

32. Лабори, А. Регуляция обменных процессов / А. Лабори. - Москва: Медицина, 1970. - 384 с.

33. Лелевич, С.В. Нейромедиаторные нарушения в головном мозге крыс при острой алкогольной интоксикации / С.В. Лелевич, В.В. Лелевич, Е.М. Дорошенко // Нейрохимия. - 2020. - Т. 27, № 2. - С. 159-163.

34. Ливанов, Г.А. Сравнительная оценка пробуждающего эффекта налоксона, аминостигмина, метадоксила и пикамилона при острой тяжёлой интоксикации алкоголем в эксперименте / Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко,

C.А. Васильев // Биомедицинский журн. Medline.ru. - URL: http://www.medline.ru/ (дата обращения: 20.09.2024).

35. Лобан, О.С. Медицина: вызовы сегодняшнего дня / О.С. Лобан // Материалы III Международной научной конференции, январь 2016 г. -Москва: Буки-Веди, 2016. - С. 39-41.

36. Лужников, Е.А. Медицинская токсикология: национальное руководство / Е.А. Лужникова. - Москва: ГЭОТАР- Медиа, 2012. - 256 с.

37. Машанов, А.В. К вопросу об антидотном лечении острых отравлений алкоголем, его суррогатами и оксидом углерода: аналитический обзор / А.В. Машанов, Г.Г. Юшков // Вестник Ангарской Государственной технической академии. - 2008. - № 1. - С. 89-92.

38. Моликсан. Инструкция по медицинскому применению // Справочник Видаль Лекарственные препараты в России. - Москва: Медика Рус, 2013. - 1640 с.

39. Особенности фармакологической коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом / О.В. Шилов, И.А. Шикалова, С.А. Васильев [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 1. - С. 45-48.

40. Острое отравление этиловым алкоголем (алкогольная кома). / В.Н. Александровский, Ю.Н. Остапенко, Ю.С. Гольдфарб [и др.] // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2018. -№ 4. - С. 357-365.

41. Пиголкин, Ю.И. Острая и хроническая алкогольная интоксикация / Ю.И. Пиголкин, Ю.Е. Морозов, В.К. Мамедов. - Москва: МИА, 2003. - 279 с.

42. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, № 3-4. - С. 2090-2120.

43. Прокопьева В.Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на клеточные мембраны IN VITRO и IN VIVO: автореф. ... дис. д-ра мед. наук: 03.00.13 / Прокопьева В.Д. - Томск, 2003. - 32 с.

44. Реанимация и интенсивная терапия пациентов с отравлением этанолом и высшими спиртами. Клинические рекомендации // Общероссийская общественная организация «Федерация анестезиологов и реаниматологов». - 2016.

45. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - Москва: МедиаСфера, 2006. - 305 с.

46. Рудакова, А.В. Фармакоэкономические аспекты коррекции токсических поражений печени у больных с синдромом зависимости от алкоголя и тяжелыми формами острых отравлений этанолом / А.В. Рудакова // Клиническая фармакология и терапия. - 2013 - № 1. - С. 82-84.

47. Скорость элиминации этанола (b60, b-SLOPE) у разных возрастных групп после приема умеренной и большой доз алкоголя / Т.О. Баринская, А.В. Смирнов, Е.М. Соломатин [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2009. - № 5. - С. 23-27.

48. Терапевтический эффект новых нейропептидов и гепатопротектора моликсан при острых отравлениях этанолом / Д.А. Халютин, А.А. Ховпачев, А.Н. Гребенюк [и др.] // Токсикологический вестник. - 2015. - Т. 131, № 2. - С. 10-17.

49. Тиссен, И.Ю. Фармакология антагонистов орексина в экспериментальных моделях аддикции и стресса: дис. ... канд. мед наук: 14.03.06 // Тиссен И.Ю. - Санкт-Петербург, 2017. - 109 с.

50. Токсическое действие алкоголя: Федеральные клинические рекомендации / под ред. Е.А. Лужников. - Москва, 2013. - 50 с.

51. Хроническая алкогольная интоксикация / А.Я. Гриненко,

B.В. Афанасьев, Р.В. Бабаханян [и др.]. - Санкт-Петербург: Издательство Р. Асланова «Юридический центр Пресс», 2007. - 539 с.

52. Шабанов, П.Д. Пептидные нейропротекторы / П.Д. Шабанов // Фармакология - практическому здравоохранению. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 2000-2009.

53. Шабанов, П.Д. Психофармакология / П.Д. Шабанов. - Санкт-Петербург: Элби-СПб, 2008. - 416 с.

54. Шабанов, П.Д. Фармакология пептидных препаратов / П.Д. Шабанов // Медицинский академический журнал. - 2008. - Т. 8, № 4. -

C. 3-24.

55. A discrete alcohol pocket involved in GIRK channel activation / A. Prafulla, H. Dvir, S. Choe [et al.] // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - P. 988995. - doi: 10.1038/nn.2358.

56. Abrahao, K. Alcohol and the Brain: Neuronal Molecular Targets, Synapses, and Circuits / K. Abrahao, A. Salinas, D. Lovinger // Neuron. - 2017. -Vol. 96, № 6. - P. 1223-1238. - doi: 10.1016/j.neuron.2017.10.032.

57. Acquas, E. Editorial: Ethanol, Its Active Metabolites, and Their Mechanisms of Action: Neurophysiological and Behavioral Effects / E. Acquas, J.D. Salamone, M. Correa // Front Behav Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - P. 95. -doi: 10.3389/ fnbeh.2018.00095.

58. Adenosine A2A receptors in the olfactory bulb suppress rapid eye movement sleep in rodents / Y.Q. Wang, R. Li, D.R. Wang [et al.] // Brain Structure Function. - 2017. - Vol. 222, № 3. - P. 1351-1366. - doi: 10.1007/ s00429-016-1281-2.

59. Adolescent vulnerabilities to chronic alcohol or nicotine exposure: findings from rodent models / S. Barron, A. White, H.S. Swartzwelder [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2005. - Vol. 29. - P. 1720-1725. - doi: 10.1097/ 01.alc.0000179220. 79356.e5.

60. Afanasiev, V.V. Cholinergic, Adenosinic, and Peptide Stimulation Decreased Duration of Coma and its Memory Complications after Ethanol Exposure / V.V. Afanasiev, D.V. Buzanov // Proceedings of the 26th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior". - SPB, 2019. - 36 p.

61. An Overview of Appetite regulatory Peptides in Addiction Processes; From Bench to Bed Side / O. Shevchouk, M. Tufvesson-Alm, E. Jerlhad // System Rev., Frontiers in Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - P. 77450. - doi: 10.3389/fnins. 2021.774050.

62. An Update on Adenosine A2A-Dopamine D2 Receptor Interactions: Implications for the Function of G Protein-Coupled Receptors / S. Ferré, C. Quiroz, A. Woods [et al.] // Curr. Pharmacol. Des. - 2008. - Vol. 14. - P. 14141468. - doi: 10.2174/ 138161208784480108.

63. Arousal effects of orexin A on acute alcohol intoxication-induced coma in rats / X. Jia, G. Yan, D. Xia [et al.] // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62, № 2. - P. 775-783. - doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.047.

64. Basal Forebrain Cholinergic System and Orexin Neurons: Effects on Attention / I. Villano, A. Messina, A. Valenzano [et al.] // Front. Behav. Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 10. - doi: 10.3389/fnbeh.2017.00010/.

65. Bettinger, J. The role of the BK channel in ethanol response behaviors: evidence from model organism and human studies / J. Bettinger, A. Davis // Front. Physiol. - 2014. - Vol. 5. - P. 346. - doi: 10.3389/fphys.2014.00346.

66. Brain imaging. Functional consequences of ethanol in the central nervous system / D. Lyons, C.T. Whitlow, H.R. Smith, L.J. Porrino // Recent. Dev. Alcohol. - 1998. - Vol. 14. - P. 253-284. - doi: 10.1007/0-306-47148-5_11.

67. Briones, T. Chronic binge-like alcohol consumption in adolescence causes depression-like symptoms possibly mediated by the effects of BDNF on neurogenesis / T. Briones, J. Woods // Neuroscience. - 2013. - Vol. 254. - P. 324334. - doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.09.031.

68. Central and peripheral glucagon-like peptide-1 receptor signaling differentially regulate addictive behaviors / S. Sirohi, J.D. Schurdak, R.J. Seeley, S.C. Benoit // Physiol. - 2016. - Vol. 161. - P. 140-144. - doi: 10.1016/ j.physbeh.2016.04.013.

69. Chronic Alcohol Exposure Affects the Cell Components Involved in Membrane Traffic in Neuronal Dendrites / A. Romero, J. Renau-Piqueras, P. Marin [et al.] // Neurotoxicity Research - 2014. - Vol. 27, № 1. - P. 43-54. -doi: 10.1007/s12640-014-9484-x.

70. Chronic ethanol induces a pro-inflammatory switch in interleukin-1ß regulation of GABAergic signaling in the medial prefrontal cortex of male mice / F.P. Varodayanab, A.R. Pahngocd, T.D. Davisef [et al.] // Brain, Behavior. Immunit. - 2023. - Vol. 110. - P. 125-139 - doi: 10.1016/j.bbi.2023.02.020.

71. Ciureleo, R. Pharmacotherapy for disorders of consciousness: are 'awakening' drugs really a possibility? / R. Ciureleo, P. Bramanti, R.S. Calabro // Drugs. - 2013. - Vol. 73, № 17. - P. 1849-1864. - doi: 10.1007/s40265-013-0138-8.

72. Clauss, R. Neurotransmitters in coma, vegetative and minimally conscious states, pharmacological interventions / R. Clauss // Med. Hypotheses. -2010. - Vol. 75, № 3. - P. 287-290. - doi: 10.1016/j.mehy.2010.03.005.

73. Cognitive impairments by alcohol and sleep deprivation indicate trait characteristics and a potential role for adenosine A1 receptors / E.M. Elmenhorsta, D. Elmenhorstc, S. Benderotha [et al.] // PNAS. - 2018. - Vol. 115, № 31. -P. 8009-8014. - doi: 10.1073/pnas.1803770115.

74. Critical Care Toxicology / J. Brent, K. Burkhart, P. Dargan [et al.]. - 2nd Edition, - Springer, 2017. - 1510 p.

75. Dong, Y. The neural rejuvenation hypothesis of cocaine addiction / Y. Dong, E.J. Nestler // Trends Pharmacol. Sci. - 2014. - Vol. 35. - P. 374-383. -doi: 10.1016/j.tips.2014.05.005.

76. Dunwiddie, T.V. The Role and Regulation of Adenosine in the Central Nervous System / T.V. Dunwiddie, S.A. Masino // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. -Vol. 24. - P. 31-55. - doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.31.

77. Effects of Xingnaojing Injection on Adenosinergic Transmission and Orexin Signaling in Lateral Hypothalamus of Ethanol-Induced Coma Rats / S. Chen, X.G. Wang, L.Y. Xie [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2019. - Vol. 2019. -P. 2389485. - doi: 10.1155/2019/2389485.

78. Emerging roles of dysregulated adenosine homeostasis in brain disorders with a specific focus on neurodegenerative diseases / C. Chang, K.C. Wu, C.Y. Lin, Y. Chern // J. Biomed. Sci. - 2021. - Vol. 28. - P. 70-78. -doi: 10.1186/s12929-021-00766-y.

79. Essential Control of the Function of the Striatopallidal Neuron by Pre-Coupled Complexes of Adenosine A2A-Dopamine D2 Receptor Heterotetramers and Adenylyl Cyclase / S. Ferré, J. Bonaventura, W. Zhu, C. Hatcher-Solis // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 243. - doi: 10.3389/fphar.2018.00243.

80. Ethanol consumption enhances endothelin-1-induced contraction in the isolated rat carotid / C. Tirapelli, D. Casolari, A. Montezano [et al.] //

J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2006. - Vol. 318, № 2. - P. 819-827. - doi: 10.1124/ jpet.106.103010.

81. Grant, T. Cell Metabolism / T. Grant, G. Navarro, M. Lahesmaa. -Elsevier Inc., 2020. - P. 56-70.

82. Harris, R.A. Ethanol's molecular targets / R.A. Harris, J.R. Trudell, S.J. Mihic// Sci. Signal. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. re7. -doi: 10.1126/scisignal.128re7.

83. Hasko, G. Adenosine receptor signaling in the brain immune system / G. Hasko, P. Pacher, E. Sylvester // Trend in Pharmacol Sci. - 2005. - Vol. 26, № 10. - P. 511-516. - doi: 10.1016/j.tips.2005.08.004.

84. Hasko, G. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine / G. Hasko, M.V. Sitkovsky, C. Szabo // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - Vol. 25, № 3. - P. 152-157. - doi: 10.1016/j.tips.2004.01.006.

85. Hoffman, R.S. Goldfranks Toxicologic Emergencies / R.S. Hoffman. -10th Edition. - Medicine and Health Science Books, 2014. - 560 p.

86. Hughes, V. Acute ethanol exposure has bidirectional actions on the endogenous neuromodulator adenosine in rat hippocampus / V. Hughes, M. Richardson, M. Wall // Br. J. Pharmacol. - 2018. - Vol. 175, № 9. - P. 14711485. - doi: 10.1111/bph.14152.

87. Hypoglycemia and Alcoholic Coma in the Polyvalent Resuscitation Department of the Chu Tambohobe Fianarantsoa / N. Rasamoelina, F.A. Rakotomavo, B.M. Ralaizanaka [et al.] // EC Microbiology. - 2018. -Vol. 14. - P. 168-172.

88. Jerlhag, E. GLP-1 signaling and alcohol-mediated behaviors; preclinical and clinical evidence / E. Jerlhag // Neuropharmacology. - 2018. -Vol. 136, Pt B. - P. 343-349. - doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.013.

89. Kandel, E. Principles of Neural Science / E. Kandel, J.H. Schwartz, T. Jesse. -Elsevier, 2019. - 1710 p.

90. Kern, A. Apo-ghrelin receptor (apo-GHSR1a) regulates dopamine signaling in the brain / A. Kern, K. Grande, R. Smith // Endocrinol. - 2014. -Vol. 5. - P. 216-222. - doi: 10.3389/fendo.2014.00129.

91. Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents / C.E. Wiers, L.F. Vendruscolo, J.W. Van Der Veen, P. Manza // Sci. Adv. - 2021. - Vol. 7, № 15. - P. eabf6780. - doi: 10.1126/ sciadv.abf6780.

92. Kim, A.K. Alpha1-adrenergic drugs affect the development and expression of ethanol-induced behavioral sensitization / A.K. Kim, M.L.O. Souza-Formigoni // Behav. Brain Res. - 2013. - Vol. 256. - P. 646-654. - doi: 10.1016/ j.bbr.2013.09.015.

93. Koob, J. Alcoholism: allostasis and beyond / J. Koob // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2003. - Vol. 27, № 2. - P. 232-243. - doi: 10.1097/01.ALC. 0000057122.36127.C2.

94. Kristal, R. Ethanol Abuse, Dependence, and Withidrawal Neuropsychopharmacology / R. Kristal, B. Tabakoff // Neurobiology and Clinincal Implications the Fifth Generation of Progress // edited by K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle, C. Nemeroff. - 6th ed. - Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, PA, 2002. - P. 1425-1443.

95. Kyzar, E. Molecular mechanisms and synaptic remodeling in alcoholism / E. Kyzar, S.C. Pandey // Neurosci Letts. - 2015. - Vol. 601, № 5. -P. 11-19. - doi: 10.1016/j.neulet.2015.01.051.

96. Labisso, W. The Loss of a- and ß-Tubulin Proteins Are a Pathological Hallmark of Chronic Alcohol Consumption and Natural Brain Ageing / W. Labisso, A.C. Raulin, L.L. Nwidu // Brain Sci. - 2018. - Vol. 8, № 9. -P. E175. - doi: 10.3390/brainsci8090175.

97. Lactic acidosis and acute ethanol intoxication / L. MacDonald, J.A. Kruse, D.B. Levy [et al.] // Am. J. Emerg Med. - 1994 - Vol. 12 , № 1. -P. 32-35. - doi: 10.1016/0735-6757(94)90193-7.

98. Lasek, A.W. Effects of Ethanol on Brain Extracellular Matrix: Implications for Alcohol Use Disorder / A.W. Lasek // Alcohol Clin. Exp. Res. -2016. - Vol. 40, № 10. - P. 2030-2042. - doi: 10.1111/acer.13200.

99. Live Mapping of the Brain Extracellular Matrix and Remodeling in Neurological Disorders / X. Ge, X. Xu, Q. Xiong [et al.] // Small Methods. - 2024. - Vol. 8, № 1. - P. e2301117. - doi: 10.1002/ smtd.202301117.

100. Moonat, S. Stress, epigenetics, and alcoholism / S. Moonat, S.C. Pandey // Alcohol. Res. - 2012. - Vol. 34. - P. 495-505.

101. Nova-Marques, J.A. A new agent in the mechanisms underlying addiction and ingestion of alcohol: the nucleus incertus and the neuropeptide relaxin-3 / J.A. Nova-Marques, C. Garcia-Diaz, F.E. Olucha-Bordonau // Rev. Neurol. - 2018. - Vol. 67, № 5. - P. 175-186.

102. Office des Nations unies contre la drogue et le crime, 2023 / World Drug Report 2023. - WHO, 2023. - URL: https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2023.html

103. On the relationship between GABA+ and glutamate across the brain / R. Rideaux, S. Erhart, I. Words [et al.] // Neuroimage. - 2022. - Vol. 257. -P. 119273. - doi: 10.1016/j.neuroimage.2022.119273.

104. Pytliak, M. Drugs and Hypoglycemia / M. Pytliak, V. Vargova, V. Mechirova // Hypoglycemia - Causes and Occurrence. - 2011. - 392 p.

105. Ren, J. Mechanisms of alcoholic heart disease / J. Ren, L.E. Wold // Ther. Adv. Cardiovasc Dis. - 2008. - Vol. 2, № 6. - P. 497-506. - doi: 10.1177/ 1753944708095137.

106. Roberto, M. Synaptic Targets: Chronic Alcohol Actions / M. Roberto, F. Varodayn // Neuropharmacol. - 2017. - Vol. 122. - P. 85-99. - doi: 10.1016/ j.neuropharm.2017.01.013.

107. Role of NAD+ in regulating cellular and metabolic signaling pathways / S. Amjad, S. Nisar, A. Bhat [et al.] // Mol. Metab. - 2021. - Vol. 49. - P. 101195.

108. Role of wake-promoting basal forebrain and adenosinergic mechanisms in sleep-promoting effects of ethanol / M.M. Thakkar, S.C. Engemann, R. Sharma,

P. Sahota // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2010. - Vol. 34, № 6. - P. 997-1005. - doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01174.x.

109. Sewald, N. Peptides: chemistry and biology / N. Sewald, H. Jakubke. -Weinheim: Willey-VCH, 2002. - 562 p.

110. Sharma, R. Role of adenosine and the orexinergic perifornical hypothalamus in sleep-promoting effects of ethanol / R. Sharma, P. Sahota, M.M. Thakkar // SLEEP. - 2014. - Vol. 37, № 3. - P. 525-533. - doi: 10.5665/ sleep.3490.

111. Signs and related mechanisms of ethanol hepatotoxicity / R.J. Dinis-Oliveira, T. Magalhaes, O. Queiros [et al.] // Curr. Drug Abuse Rev. - 2015. -Vol. 8, № 2. - P. 86-103.

112. Sites of alcohol and volatile anaesthetic action on GABAA and glycine receptors / S. Mihic, M. Wick, V. Koltchine [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 389. -P. 385-389.

113. Suicidal Behavior and Alcohol Abuse / M. Pompili, J. Serafini, M. Innamoraty [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 1392-1431. - doi: 10.3390/ ijerph7041392.

114. Tabakoff, B. The neurobiology of alcohol consumption and alcoholism: an integrative history / B. Tabakoff, P. L. Hoffman // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2013. - № 111. - P. 132-136.

115. Tabakoff, B. The neurochemistry of alcohol / B. Tabakoff, P. Hoffman // Current Opinion in Psychiatry. - 1999. - Vol. 6, № 3. - P. 388-394.

116. Targeting glutamate uptake to treat alcohol use disorders / P.S. Rao, R.L. Bell, E.A. Engleman [et al.] // Front. Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 124. -doi: 10.3389/fnins.2015.00144.

117. The effects of dehydration, moderate alcohol consumption, and rehydration on cognitive functions / C. Irwin, M. Leveritt, D. Shum, B. Desbrow // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, № 3. - P. 203-213. - doi: 10.1016/j.alcohol. 2012.12.016.

118. The glucagon-like peptide-1 receptor as a potential treatment target in alcohol use disorder: evidence from human genetic association studies and a mouse model of alcohol dependence / P. Suchankova, J. Yan, M.L. Schwandt [et al.] // Transl Psychiatry. - 2015. - Vol. 5, № 6. - P. e583. - doi: 10.1038/tp.2015.68.

119. The inhibition of gluconeogenesis following alcohol in humans / S. Siler, R.A. Neese, M.P. Christiansen, M.K. Hellerstein // Am. J. Physiol. -1998. - Vol. 275, № 5. - P. 897-907. - doi: 10.1152/ajpendo.1998.275.5.E897.

120. Valenzuela, F.C. Alcohol and Neurotransmitter Interactions / F.C. Valenzuela // Alcohol Health Res. World. - 1997. - Vol. 2, № 2. - P. 144148.

121. Valenzuela, F. Focus on: neurotransmitter systems / F. Valenzuela, M. Puglia, P. Zucca // Alcohol Res. Health. - 2011. - Vol. 34, № 1. - P. 106-120.

122. Zakhari, S. Alcohol Metabolism and Epigenetics Changes / S. Zakhari // Alcohol Res. - 2013. - Vol. 35, № 1. - P. 6-16.