Комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита с применением современных антибактериальных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Беркутова, Ирина Сергеевна

• Беркутова, Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Беркутова, Ирина Сергеевна

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль микробного фактора в развитии хронического генерализованного пародонтита

1.2. Современные способы детекции пародонтопатогенов

1.3. Системная антибиотикотерапия как этиотропная составляющая комплексного пародонтологического лечения

1.4. Факторы, оказывающие влияние на эффективность системной антибактериальной терапии при пародонтите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы обследования пациентов с ХГП

2.2.2. Методы рентгенологического исследования

2.2.3. Методы исследования состава микрофлоры гшродонтальных карманов

2.2.4. Определение чувствительности пародонтопатогенных микроорганизмов к антибиотикам

2.3. Методы лечения пациентов с ХГП

2.4. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Особенности состояния микробиоценоза пародонтальных карманов у пациентов с ХГП во взаимосвязи с клиническим течением заболевания

3.1.1. Результаты клинического исследования пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней

3.1.2.Сравнительный анализ качественного и количественного состава микрофлоры пародонтальных карманов у пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней

3.1.3.Выявление взаимосвязи между клинико-рентгенологическими показателями состояния тканей пародонта и содержанием пародонтопатогенов в ПК

3.2. Анализ чувствительности пародонтопатогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам разных групп

3.3. Результаты применения этиотропной антибактериальной терапии в составе комплексного лечения пациентов с ХГП

3.4. Изменение состава микрофлоры пародонтальных карманов в процессе лечения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП - агрессивный пародонтит

ВЗП - воспалительные заболевания пародонта

ИЛ - интерлейкин

ИФ - индекс Фукса

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-у - интерферон-у

ЛПС - липополисахариды

ММП - матриксная металлопротеиназа

МПК90 - минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90%

штаммов микроорганизмов

ПГЕ - простагландин Е

ПИ - пародонтальный индекс

ПК - пародонтальный карман

ПМЯЛ - полиморфноядерный лейкоцит

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТФР-ß - трансформирующий фактор роста - ß

ФНО-а - фактор некроза опухолей - а

ХГП - хронический генерализованный пародонтит

A. actinomycetemcomitans (Аа) - Aggregatibacter actinomycetemcomitans

С. albicans (Ca) - Candida albicans

С. gracilis (Cg) - Campylobacter gracilis

С. rectus (Cr) - Campylobacter rectus

С. showae (Cs) - Campylobacter showae

Capnocytophaga spp. (Csp.) - Capnocytophaga species

E. corrodens (Ec) - Eikenella corrodens

E. nodatum (En) - Eubacterium nodatum

F. nucleatum (Fn) - Fusobacterium nucleatum

F. periodonticum (Fp) - Fusobacterium periodonticum P. gingivalis (Pg) - Porphyromonas gingival is P. intermedia (Pi) - Prevotella intermedia

P. micra (Pm) - Parvimonas micra (ранее - Peptostreptococcus micros или Micromonas micra)

P. nigrescens (Pn) - Prevotella nigrescens

S. aureus (Sa) - Staphylococcus aureus

S. constellatus (Sc) - Streptococcus constellatus

S. intermedius (Si) - Str

eptococcus intermedius

T. denticola (Td) - Treponema denticola

T. forsythia (Tf) - Tannerella forsythia (ранее - Tannerella forsythensis или Bacteroides forsythus)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита с применением современных антибактериальных препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Одной из актуальных задач современной стоматологии остается оптимизация лечения воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта в связи с их чрезвычайно широкой распространенностью среди населения разных возрастных групп (Дмитриева JI.A., 2007; Орехова JI.IO. с соавт., 2009; Грудянов А.И., 2009).

По мнению большинства исследователей, бактериальная флора зубной биопленки рассматривается как первичный фактор, инициирующий поражение пародонта при гингивите и пародонтите. При нарастании степени тяжести воспалительно-деструктивного процесса в тканях пародонта выявлено преобладание анаэробных представителей микрофлоры, таких как P. gingivalis, T. forsythia, Т. denticola, P. intermedia и др. (Григорьян А.С с соавт., 2009; Иванюшко Т.П. с соавт., 2011; Царев В.Н. с соавт., 2011; Зорина O.A. с соавт., 2011, 2012; Fine D.H. et al., 2007; Haffajee A.D et al., 2008; Eke P.I., 201 l;Gamboa F. et al., 2013; Mysak J. et al., 2014).

Высокоупорядоченные связи внутри микробных сообществ биопленки создают благоприятные условия для жизнедеятельности микроорганизмов, защищают их от воздействия защитных факторов полости рта, способствуют возникновению резистентности к антибактериальным средствам. Интенсивное, но не всегда рациональное назначение антибиотиков привело к селекции и распространению множественно устойчивых штаммов бактериальных культур (Хитров В.Ю. с соавт., 2007; Козлов P.C., Голуб A.B., 2010; Супотницкий М.В. 2011; Herrera D. et al., 2008; Ito A. et al., 2009; Van Winkelhoff A.J., Winkel E.G., 2009; Rams Т.Е. et al., 2011; Soares G.M. et al., 2012; Marcinkiewicz J. et al., 2013).

В связи с этим, необходимо научно обоснованное применение антибактериальных препаратов при ХГП с использованием дифференцированных схем в зависимости от степени тяжести заболевания и состава микрофлоры полости рта (Плахтий Л.Я. с соавт., 2006; Ушаков Р.В., Бродский С.Е., 2007; Янушевич О.О. с соавт., 2010; Schmidt Е. et al., 2011;

Albandar J.M., 2013; Seymour R.A., 2013; Zandbergen D. et al., 2013; Scharf S. et al., 2014).

Таким образом, актуальной проблемой в пародонтологии на сегодняшний день остается поиск оптимальной комбинации препаратов, обладающей наибольшей эффективностью в отношении большинства пародонтопатогенов и оказывающей минимальные побочные эффекты на организм человека.

Цель исследования - повышение эффективности комплексного лечения пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом средней и тяжелой степеней за счет системного использования антибактериальных препаратов.

Задачи исследования:

1. Изучить методом ПЦР «в реальном времени» качественный и количественный состав микрофлоры пародонтальных карманов во взаимосвязи с клиническими показателями у пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней.

2. Провести лабораторный анализ чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам разных фармакологических групп.

3. Провести сравнительное исследование результатов системного применения антибиотиков (ципрофлоксацин+тинидазол, цефиксим и азитромицин) на количественный и видовой состав микрофлоры в пародонтальных карманах с применением ПЦР-«в реальном времени».

4. Разработать алгоритм включения системной антибиотикотерапии в комплексное лечение пациентов с типичными формами пародонтита в зависимости от степени тяжести заболевания, общего состояния пациента и состава биоценозов пародонтальных карманов.

5. Оценить с применением ПЦР «в реальном времени» клиническое действие системных антибиотиков разных групп на количественный и видовой состав микрофлоры в пародонтальных карманах.

Научная новизна исследования

- впервые изучены корреляционные взаимосвязи между показателями клинико-рентгенологического обследования пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней и содержанием в ПК 11 пародонтопатогенных бактерий, а также взаимное соотношение этих микроорганизмов;

- впервые разработан количественный показатель для упрощения процедуры выявления степени тяжести дисбиотических нарушений полости рта на этапах постановки диагноза и контроля эффективности лечения у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта;

- впервые сформулированы показания для дифференцированного применения антибиотиков разных групп в комплексном лечении пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней, способствующие нормализации микробиоценоза пародонтальных карманов

Практическая значимость работы

- получены данные о соотношении пародонтопатогенных штаммов микроорганизмов в составе микрофлоры пародонтальных карманов у пациентов с ХГП средней и тяжелой степеней и показана их взаимосвязь с клиническим статусом;

- разработаны схемы этиотропного консервативного лечения заболеваний пародонта с применением современных антибактериальных препаратов, основанные на результатах оценки чувствительности штаммов микроорганизмов, выделенных у пациентов с пародонтитом;

- определены показания и противопоказания к применению антибиотиков азитромицин, цефиксим и ципрофлоксацин+тинидазол в составе комплексного лечения у пациентов с заболеваниями пародонта;

- разработан новый количественный показатель, характеризующий степень обсемененности ПК пародонтопатогенными штаммами микроорганизмов, который может применяться в клинической практике в качестве дополнительного теста для определения степени тяжести и активности воспалительного процесса в тканях пародонта.

Научные положения, выносимые на защиту

1. По результатам изучения in vitro чувствительности штаммов пародонтопатогенных бактерий к антибиотикам, а также в ходе клинического исследования установлено, что наиболее предпочтительными препаратами для проведения системной антибиотикотерапии у пациентов с ХГП являются азитромицин, цефиксим, ципрофлоксацин в сочетании с тинидазолом.

2. Обоснованное включение в комплексную терапию антибиотиков широкого спектра действия, назначаемых с учетом уровня бактериальной обсемененности и видового состава микрофлоры пародонтальных карманов, позволяет получить длительную ремиссию у пациентов с пародонтитом средней и тяжелой степеней, остановить деструкцию пародонтального комплекса и снизить необходимость в проведении хирургического пародонтологического лечения.

3. Предложенный количественный показатель - коэффициент обсемененности ПК, рассчитанный на основании данных ПЦР «в реальном времени», является объективным диагностическим критерием степени активности воспалительного процесса в тканях пародонта и может применяться наряду с клиническими индексами для определения показаний к применению системной антибактериальной терапии у пациентов с ХГП и оценки эффективности лечения.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены XIV Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2012); II International research and practice conference "Science and Education",

(Мюнхен, 2012); XX Юбилейном Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2013); IV International research and practice conference "Science and Education", (Мюнхен, 2013); XVI Форуме «Стоматология 2014», (Москва, 2014).

Обсуждение диссертационной работы проведено на совместном заседании сотрудников кафедры Стоматологии НПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова МЗ РФ, отделения пародонтологии, отделения биохимии, отделения эндодонтии и кариесологии, отделения профилактики стоматологических заболеваний ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России. (Протокол № 2 от 12 февраля 2015 г.)

Внедрение результатов исследования

Разработанный алгоритм лечения хронического генерализованного пародонтита с применением современных антибактериальных препаратов, основанный на расчете коэффициента обсемененности пародонтальных карманов по данным ПЦР «в реальном времени», внедрен в клиническую практику в стоматологических отделениях ФГБУЗ ЦМСЧ №119 ФМБА России. Научно-практические положения диссертации используются в лекционном курсе, практических и семинарских занятиях с врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на кафедре стоматологии НПО ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ; 1 монография (в соавторстве), 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 155 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 15 таблиц и 21 рисунок. Список литературы состоит из 331 источника, из них 96 отечественных и 235 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль микробного фактора в развитии хронического генерализованного пародонтита

Данные последних лет свидетельствуют о том, что воспалительные заболевания пародонта возникают в результате сложного взаимодействия между комменсальной микрофлорой полости рта, системой защитных факторов макроорганизма и экологических факторов, таких как диета и курение. Из этих факторов наиболее значимым признан микробный (Дмитриева Л.А., 2007; Грудянов А.И. с соавт., 2011; Царев В.Н. с соавт., 2011; Зорина O.A. с соавт., 2011, 2012; Haffajee A.D., Socransky S.S., 2006; Timmerman M.F., 2006; Paster B.J. et al., 2006; Rylev M., Kilian М., 2008; Deas D.E., Mealey B.L., 2010).

Несмотря на то, что пародонтит не является инфекционным заболеванием в классическом смысле, вместе с тем, существует ряд микроорганизмов, ответственных за развитие процессов воспаления и деструкции пародонтального комплекса. Эти бактерии, получившие название «пародонтопатогенов», были выделены в особую таксономическую группу, которую в основном представляют грамотрицательные анаэробы, такие как A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, Т. forshytia, P. intermedia, Е. corrodens, F. nucleatum и Т. denticola (Sanz М. et al., 2011; Wade W.G., 2013).

Socransky S.S., Haffajee A.D. (2005) предложили критерии, согласно которым бактерии полости рта могут быть отнесены к пародонтопатогенам:

связь с заболеванием, что доказывает повышение содержания предполагаемого возбудителя в очаге поражения;

клиническое улучшение состояния пациента, к которому приводит элиминация или снижение численности патогенного микроорганизма;

наличие клеточного и гуморального ответа макроорганизма на антигены предполагаемого возбудителя;

наличие у микроорганизма факторов вирулентности, вызывающих деструкцию тканей пародонта;

подтверждение пародонтопатогенного действия микроорганизма в экспериментальных моделях на животных.

Увеличение содержания патогенных в отношении пародонтального комплекса видов микроорганизмов рассматривают как нарушение биоценоза полости рта, свидетельствующее о снижении защитных факторов неспецифической и специфической защиты организма (Ивашошко Т.П. с соавт., 2000; Борисов Л.Б., Фрейдлин И.С., 2001; Вольф Г.Ф. с соавт., 2008; Кулаков A.A. с соавт., 2010; Ламонт Р.Дж. соавт., 2010).

Микроорганизмы полости рта существуют как в планктонном состоянии, так и в составе организованных сообществ, связанных с органическим и неорганическим субстратом - так называемых биоплёнок. Существование в составе биоплёнки является способом защиты присутствующих в ней микроорганизмов от неблагоприятных факторов внешней среды, создает условия для питания и размножения, повышает устойчивость отдельных видов к гигиеническим и лечебным мероприятиям (Олескин A.B. с соавт., 2000; Socransky S.S., Haffajee A.D., 2002; Marsh P., 2005; Haffajee A.D. et al., 2008).

Как правило, пародонтопатогенные микроорганизмы имеют несколько факторов вирулентности и, действуя в составе биоплёнки, усиливают эффекты друг друга (Sbordone L., Bortolaia С. 2003). Агрессивные свойства микроорганизмов обусловлены не только прямым токсическим воздействием, вызывающим воспалительную реакцию и деструктивные изменения в тканях пародонта, но и опосредованным, при котором пародонтопатогены запускают иммунопатогенетические механизмы макроорганизма (Imamura Т., 2003; Ezzo P.J. et al.,2003).

Одним из ключевых пародонтопатогенов является A. actinomycetemcomitans - неподвижная грамотрицательная анаэробная бактерия, которая относится к индигенным представителям микрофлоры

полости рта (Henderson et al., 2010). Начальной зоной колонизации и основным резервуаром A. actinomycetemcomitans является слизистая оболочка рта, эти бактерии способны также заселять поверхности зубов и поддесневое пространство, инициируя воспаление тканей пародонта (Fine et al. 2005, Rudney et al. 2005, Graves et al. 2008).

Основным фактором вирулентности A. actinomycetemcomitans является лейкотоксин, связывающийся с моноцитами, нейтрофилами и лимфоцитами, что приводит к образованию пор в их мембране, осмотической нестабильности и гибели клеток (Kachlany S., 2010). Лейкотоксин также ингибирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов и снижает выработку ими антибактериальных агентов, таких как перекись водорода (Henderson В. et al. 2003; Venketaraman V. et al., 2008).

Липополисахариды клеточной стенки А. actinomycetemcomitans способствует резорбции костной ткани пародонта, так как стимулируют продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов ИЛ- 1а, ИЛ-lß, ФНО-а. В процессах деструкции костной ткани участвует и ассоциированный с поверхностью клетки А. actinomycetemcomitans материал, оказывающий антипролиферативное влияние на остеобласты (Henderson В. et al., 2003; Nakamura Т. et al., 2004; Li Y. et al., 2010; Schreiner H. et al. 2011).

Многочисленные исследования показали наличие высоких уровней А. actinomycetemcomitans в образцах микрофлоры полости рта, полученных у пациентов с агрессивными формами пародонтита по сравнению с лицами, имеющими здоровый пародонт, гингивит и другие формы заболеваний пародонта. Частота выявления А. actinomycetemcomitans при агрессивном пародонтите достигает 90%, а у здоровых людей составляет лишь 10-20% (Hamlet et al. 2001, Darout et al. 2002, Suda et al. 2003, Haubek et al. 2008). После лечения пародонтита количество А. actinomycetemcomitans снижается, что согласуется с клинически определяемым улучшением состояния тканей пародонта, а возрастание количества этих бактерий может указывать на

прогрессирование заболевания (Schreiner et al., 2003, Fine et al., 2007, Li et al. 2010, Schreiner et al., 2011).

В настоящее время идентифицировано несколько серотипов A. actinomycetemcomitans, из которых самым большим пародонтопатогенным потенциалом обладает серотип Ъ. Он синтезирует особенно активный леикотоксин и, прежде всего, выявляется при агрессивных формах пародонтита. Напротив, серототип а чаще встречается при типичном хроническом пародонтите, а серотип с выявляется, в частности, у лиц со здоровым пародонтом. В то время как серотип b существует изолированно, серотип может присоединяться к так называемому «зеленому» бактериальному комплексу (Suzuki N. et al. 2001; Yang H.W. et al. 2005; Haffajee A.D., Socransky S.S., 2006; Reijden W.A. et al., 2008).

A. actinomycetemcomitans является сложной терапевтической мишенью, поскольку отличается высокой способностью проникать в ткани и вызывать обширные деструктивные изменения (Takamatsu N. et al. 1999). Недавние исследования обнаружили высокие уровни А. actinomycetemcomitans внутри эпителиальных клеток, полученных из десневой бороздки и слизистой оболочки рта у здоровых людей и пародонтальных карманов пациентов с хроническим пародонтитом. Прикрепляясь к эпителиоцитам, А. actinomycetemcomitans приводит к образованию вакуолей, в составе которых микроорганизм проникает в интрацеллюлярное пространство. Не оставаясь пассивным А. actinomycetemcomitans перемещается в соседние клетки, вызывая деструктивные изменения в тканях пародонта. (Feucht Е.С. et al., 2003; Rudney J.D. et al., 2005; Fine D.H. et al., 2006; Colombo A.V. et al., 2007; Umeda J.E. et al., 2012).

Присутствие в поддесневой биоплёнке такого микроорганизма как P. gingivalis изолированно или в сочетании с другими пародонтопатогенами чаще ассоциируется с типичными формами пародонтита и является индикатором активности деструктивных процессов в тканях пародонта (Kuboniwa М. et al. 2006; Rakic М. et al. 2010). Выявление P. gingivalis в

тканях десны позволяет предположить возможность их проникновения сквозь эпителиальный барьер (Rautemaa R. et al. 2004; Rudney J. et al. 2005). Проникновение в эпителиальные клетки осуществляется путем взаимодействия главных фимбрий бактерий и интегринов на поверхности эпителиоцитов (Andrian Е. et al., 2006). Это позволяет P. gingivalis осуществлять повторную колонизацию пародонтальных карманов в ранние сроки после удаления поддесневых отложений (Fujise О. et al. 2006).

Обладая обширным спектром факторов патогенности, P. gingivalis может активировать или подавлять неспецифический воспалительный ответ макроорганизма (Nakayama К., 2003; Berker Е. et al. 2005). Протеолитические ферменты данного микроорганизма участвуют в поздних стадиях деградации коллагена, разрушают белки организма-хозяина (фибриноген и белки плазмы крови), расщепляют или трансформируют цитокины, участвующие в процессе воспаления (Kadowaki Т. et al. 2000). ЛПС, фимбрии и компоненты наружной мембраны P. gingivalis участвуют в нарушении процессов ремоделирования костной ткани пародонта. Активированные под действием этих факторов остеокласты способствуют высвобождению из фибробластов и макрофагов медиаторов костной резорбции - ИЛ-1р, простагландина Е2, ФНО-а (Suzuki Y., 2006).

К группе пародонтопатогенов относят вид Т. denticola - тонкие, спирально извитые бактерии порядка спирохет. Подвижность этих бактерий может обеспечивать проникновение в ткани макроорганизма. Основным фактором вирулентности Т. denticola считается дентилизин — протеиназный комплекс наружной мембраны, обеспечивающий проникновение в слой эпителиальный клеток путем разрушения белков межклеточного вещества. Кроме того, дентилизин вызывает вспенивание мембраны эпителиальной клетки, подавляет адгезию и подвижность мигрирующих макрофагов, способен расщеплять Ig A, Ig G, фибриноген, а 1-антитрипсин (Hashimoto М. et al., 2003; Ellen R.P., Galimanas V.B., 2005).

T. denticola прикрепляется к деспевым фибробластам человека, по-видимому, за счет взаимодействия с рецепторами фибробластов. Определенные штаммы T. denticola способны связываться с внеклеточными белками, такими как фибронектин, ламинин, коллаген I и IV типов базальной мембраны. Установлено, что эти микроорганизмы могут подавлять ответ лимфоцитов на антигены, стимулировать образование провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8), хемокинов и матриксных металлопротеиназ (Sela M.N., 2001; Shin J.E. et al., 2013).

К «маркерным» микроорганизмам, принимающим участие в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта, относится T. forsythia (В. forsythus), которая секретирует целый ряд протеолитических ферментов. Определенные штаммы T. forsythia способны к адгезии фибробластам, эритроцитам и лейкоцитам (Van Winkelhoff A.J. et al., 2002; Tanner A.C., Izard J., 2006). Путем взаимодействия поверхностных белковых структур T. forsythia коаггрегирует с P. gingivalis.

P. gingivalis, T. forshytia, T. denticola часто формируют бактериальный консорциум, так называемый «красный» комплекс (Haffajee A.D. et al., 2008), который тесно связан с проявлением деструктивных процессов при хроническом генерализованном пародонтите, обусловливает сильную кровоточивость и приводит к образованию глубоких пародонтальных карманов (Liébana J. et al., 2004; Holt S.C., Ebersole J.L., 2005; Bodet С. et al., 2007). В связи с этим, определение содержания уровня Р. gingivalis и Т. denticola в поддесневой зубной бляшке может использоваться при прогнозировании развития воспалительных заболеваний пародонта (Byrne S.J. et al. 2009).

Другой описанный в литературе пародонтальный комплекс — «оранжевый» - включает в себя F. nucleatum/periodonticum, Р. intermedia, P. nigrescens, Р. miera, С. rectus, С. gracilis, С. showae, Е. nodatum и S. constellatus (Haffajee A.D. et al., 2008). Как правило, эти микроорганизмы

являются более ранними колонизаторами полости рта, по сравнению с бактериями красного комплекса (Marsh Р., 2005).

P. intermedia имеет целый арсенал факторов вирулентности, такие как полисахариды, фосфолипаза А, гидролитические протеиназы, полиэфиры. Считается, что P. intermedia вносят значительный вклад в образование пародонтальных абсцессов (Hamlet S.M. et al., 2001). Факт обнаружения при пародонтите таких микроорганизмов, как Fusobacterium nucleatum, Campylobacter rectus, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus micros, Streptococcus intermedius, Capnocytophaga spp. подтверждается многими исследователями (Han Y. et al., 2000), однако роль этих микроорганизмов в развитии воспалительно-деструктивных изменений в тканях пародонтального комплекса окончательно не выяснена.

Перечисленные устойчивые микробные ассоциации (пародонтальные микробные комплексы) находятся в составе стабильных зубных биопленок, прикрепленных к поверхности зуба или к стенкам пародонтального кармана. В то же время, видовой состав свободно расположенных микроорганизмов может сильно варьировать. В последние годы появились работы, подтверждающие участие в развитии хронического генерализованного пародонтита дрожжеподобных грибов, хламидий, вирусов и других представителей микромира (Зеленова Е.Г. с соавт., 2004; Носик A.C., 2004; Овчинникова В.В., 2005; Новикова A.C., 2006; Зайцева Е.М., 2007; Николаева E.H., 2007; Зорина O.A., 2011; Моргунова В.М., 2011).

Так, частота встречаемости С. albicans в поддесневой бляшке составляет по литературным данным от 10 до 90,5 % (Недосеко В.Б. с соавт., 2008, 2009). Эти грибы способны вызвать деструкцию тканей пародонта за счет таких факторов вирулентности, как адгезины, протеиназы, фосфолипазы. Присутствуя в пародонтальном кармане, С. albicans действует совместно с другими микроорганизмами или как кофактор, вызывая продукцию цитокинов, что увеличивает потерю зубодесневого прикрепления. При наличии грибковой флоры течение хронического

генерализованного пародонтита утяжеляется, становится рефрактерным к проводимой традиционной терапии антибактериальными препаратами, имеет склонность к частым рецидивам (Комлева A.C., 2010; Nair R.G. et al., 2001; Muzyka В., 2005).

В связи с этим, актуальной задачей диагностики и лечения заболеваний пародонта является идентификация состава микрофлоры пародонтальных карманов, являющихся основным источником патогенных агентов.

1.2. Современные способы детекции пародонтопатогенов

Значительные достижения стоматологической науки и практики последних лет в лечении воспалительных заболеваний пародонта определяют повышенные требования к диагностике данной патологии. Клиническое обследование должно проводиться с учетом выявления этиологического фактора воспалительного процесса, что позволяет проводить профилактику и рациональную этиотропную терапию (Алексеева Ю.В., 2005; Барер Г.М. с соавт., 2006; Грудянов А.И., Александровская И.Ю. 2010).

В связи с отсутствием стандартов лечения ХГП не существует и точных алгоритмов обследования пациентов с данной патологией. По литературным данным, показаниями к исследованию состава микрофлоры полости рта в пародонтологии являются:

агрессивные формы пародонтита (Безрукова И.В. с соавт., 2005; Закиров Т.В. с соавт., 2011; Рехвиашвили Б.А., 2013);

резистентные к лечению воспалительные заболевания пародонта, так называемый рефрактерный пародонтит (Булкина Н.В., Моргунова В.М., 2012);

хронический генерализованный пародонтит средней и тяжелой степеней в стадии обострения (Орехова Л.Ю. с соавт., 2006; Гусева О.Ю. с соавт., 2011);

хронический генерализованный пародонтит у пациентов с соматической патологией (Мегрелишвили H.A., 2004; Свирин В.В. с соавт., 2010).

Перечень микроорганизмов, значимых в возникновении заболеваний пародонта, известен, однако роль этих патогенов в развитии хронического процесса при пародонтите изучена недостаточно. Это объясняется трудностями, связанными с обнаружением и выделением анаэробных и микроаэрофильных бактерий, их идентификаций, а также недостаточной изученностью факторов патогенности этой группы микроорганизмов.

Существующие микробиологические методы диагностики анаэробной инфекции основаны на классических методах высевания микроорганизмов на специальных питательных средах с последующей их родовой и видовой идентификацией и определением их чувствительности к антибиотикам. Эти методы имеют ряд недостатков: долгосрочность (5-7 дней), необходимость использования большого количества питательных сред, создание специальных условий культивирования и транспортировки, субъективизм исследователя при проведении идентификации микроорганизмов, наличие некультивируемых видов бактерий (Eick S., Pfister W., 2002; Salari M.H., Kadkhoda Z., 2004).

В последние годы для лабораторной диагностики заболеваний пародонта воспалительного характера все чаще применяются молекулярно-генетические методы, основанные на определении ДНК инфекционных агентов в клиническом материале. В частности, в середине 80-х годов XX столетия был разработан метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), представляющий собой процесс искусственного многократного копирования ДНК. Современными методиками идентификации бактерий являются гибридизация ДНК (двухмерная), клонирование и секвенирование гена 16S рРНК, пиросеквенирование, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-реакция) (Sakamoto М. et al. 2000; Kumar P.S. et al. 2005; Keijser B.J. et al., 2008; Griffen A.L. et al., 2011; Wade W.G., 2011).

Учитывая многоэтапность и трудоемкость молекулярно-генетического анализа, в настоящее время разработаны автоматизированные платформы для его проведения. Благодаря быстрому развитию этих методов, объем накопленной информации уже сейчас намного превышает возможности исследователей по ее анализу и экспериментальному использованию. В связи с этим, очень актуальной является разработка новых методов компьютерного анализа геномов и способов хранения геномной информации (Blainey Р., 2013; Do Т. et al., 2013).

Для решения этих задач за последние десять лет был создан целый ряд программных продуктов, позволяющих опознавать участки генома по анализу нуклеотидной последовательности. По результатам проведенных исследований сформированы обширные базы данных, доступные пользователям во всем мире. В них систематизируется информация о нуклеотидных последовательностях и целых геномах бактерий, вирусов, грибов, простейших, в том числе обитающих в полости рта, например, Human Oral Microbiome Database, расположенная по адресу: http://vvwvv.homd.org (Chen Т. et al., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беркутова, Ирина Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Ю.В. Этиологическая диагностика и оптимизация лечения воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области на основе определения генетических маркеров микроорганизмов возбудителей: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2005. - 103 с.

2. Байрамов Г.Р. Исследование пародонтопатогенной микрофлоры и ее этиологическая значимость в формировании разных клинических форм воспалительных заболеваний пародонта. // Клиническая стоматология. — 2010. — №2. - С.84-86.

3. Барер Г.М, Григорян С.С., Суражев Б.Ю. и др. Исследование характера патогенной микрофлоры пародонтальных карманов на этапе местной противовоспалительной терапии. // Матер. Всеросс. науч.-практ. конф., поев. 105-летию со дня рождения проф. Е.Е. Платонова. ГОУ ВПО МГМСУ. - М., 2006. - С.25-28.

4. Барер Г.М., Зорян Е.В. Рациональная фармакотерапия в стоматологии: Руководство для практикующих врачей. - М.: Литтера, 2006. — с. 65-73.

5. Безрукова И.В., Дмитриева H.A., Герчиков А.Н. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта комбинированного препарата Цифран СТ. // Стоматология. - 2005. - Т.84, №1. - С.13-15.

6. Белов Б.С. Цефиксим: современная роль в терапии бактериальных инфекций. // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - №2. - С.34-39.

7. Белоклицкая Г.Ф. Клинико-биохимические варианты течения генерализованного пародонтита и методы их фармакотерапии // Матер. 5-го Росс, научн. форума «Стоматология 2003». - М.: «Авиаиздат». - 2003. - С. 120124.

8. Белоусов H.H. Диагностика, прогнозирование развития и лечение пациентов с тяжелыми формами воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис... д-ра мед. наук. - Тверь, 2009. - 48 с.

9. Борисов Л.Б., Фрейдлин И.С. Микробиология и иммунология стоматологических заболеваний. // Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - С.684-712.

10. Бродский С.Е. Профилактика воспалительных осложнений в стоматологии с применением фторхинолонов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2007.-25с.

11. Булкина Н.В., Моргунова В.М. Современные аспекты этиологии и патогенеза воспалительных заболеваний пародонта. Особенности клинических проявлений рефрактерного пародонтита. // Фундаментальные исследования. — 2012. - № 2 (часть 2). - С.415^120.

12. Вольф Г.Ф., Ратейцхак Э.М., Ратейцхак К. Пародонтология: пер. с нем.; под ред. Г.М. Барера. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 548 с.

13. Воронина А.И. Оптимизация консервативного лечения хронического генерализованного пародонтита легкой и средней степени тяжести с использованием различных антибактериальных средств: автореф. дис.... канд. мед. наук. - Н.Новгород, 2011. - 21 с.

14. Гайдарова Т.А., Попова Н.В. Количественный и качественный состав микрофлоры полости рта больных хроническим генерализованным пародонтитом. // Сибирский медицинский журнал. - 2010. -№ 4. - С.95-99.

15. Галабуева А.И. Дифференцированное применение антибиотиков в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита: автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2005. - 22 с.

16. Ганич Т.В. Патофизиологический анализ влияния рокситромицина на параметры воспалительного процесса пародонта (экспериментальное исследование): автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 2012. - 21 с.

17. Григорьян A.C., Грудянов А.И., Рабухина H.A. и др. Болезни пародонта. - М., 2004. - 320 с.

18. Григорьян A.C., Грудянов А.И., Фролова O.A. и др. Видовой состав анаэробной микрофлоры пародонтального кармана в зависимости от стадии пародонтита. // Стоматология. - 2009. - №4. - С.43-47.

19. Григорьян A.C., Рахметова С.Ю., Зырянова Н.В. Микроорганизмы в заболеваниях пародонта: экология, патогенез, диагностика. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 56 с.

20. Григорьян A.C., Фролова O.A. Морфофункциональные основы клинической симптоматики воспалительных заболеваний пародонта. // Стоматология. - 2006. -№3. - С.117.

21. Грудянов А.И. Заболевания пародонта. - М., МИА, 2009. - 336 с.

22. Грудянов А.И., Александровская И.Ю. Планирование лечебных мероприятий при заболеваниях пародонта. - М., МИА, 2010. - 56 с.

23. Грудянов А.И., Зорина O.A., Кулаков A.A. и др. Количественная оценка микробиоценозов полости рта при заболеваниях пародонта. // Пародонтология. - 2011. - №2. - С. 18-21.

24. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Частота выявления различных представителей пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разной степени тяжести. // Стоматология. - 2009. - №3. - С.34-37.

25. Грудянов А.И.,Овчинникова В.В. Состав пародонтопатогенной микрофлоры при пародонтите разных степеней тяжести по данным полимеразной цепной реакции. // Стоматология.-2008. - Т.87, №3. - С.20-23.

26. Гусева О.Ю. Клинико-биохимическое исследование взаимодействия препаратов фторхинолонового ряда с ферментами ротовой жидкости у больных пародонтитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Саратов, 2007. - 24 с.

27. Гусева О.Ю., Булкина Н.В., Осипова Ю.Л. и др. Обоснование дифференцированного подхода к антибиотикотерапии при обострении хронического генерализованного пародонтита. // Фундаментальные исследования. - 2011. - №7 - С.47-50.

28. Дмитриев A.B., Тотоляп A.A., Чухловин А.Б. и др. Метод ПЦР-детекции пародонтопатогенных бактерий и streptococcus mutans в биологических образцах из ротовой полости. // Клин. лаб. диагн. - 2007. - №4. - С.35-38.

29. Дмитриева J1.A., Теблоева J1.M., Гуревич К.Г. и др. Особенности изменения микрофлоры пародонтального кармана при применении озонотерапии. // Пародонтология. - 2004. - №4, Т.ЗЗ. - С20-24.

30. Дмитриева Н.И. Пародонтит. - М., ООО «МЕДпресс информ», 2007. - 504 с.

31. Дунязина Т.М., Bauermeister C.D. Значение исследования «маркерных» микроорганизмов поддесневой зубной бляшки на пародонтологическом приеме. // Пародонтология. - 2001. -№1-2. - С. 10-11.

32. Зайцева Е.М. Клинико-микробиологические параллели и цитокиновый профиль у больных пародонтитом на фоне комплексного лечения с использованием линимента циклоферона: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Саратов, 2007. - 24 с.

33. Закиров Т.В., Ворошилина Е.С., Бимбас Е.С. и др. Микробиоценоз пародонтальных карманов у больных агрессивным генерализованным пародонтитом тяжелой степени по данным ПЦР в реальном времени. // Уральский медицинский журнал. - 2011. - №13.-С.79-82.

34. Зеленова Е.Г., Заславская М.И., Салина Е.В. и др. Микрофлора полости рта: норма и патология: Учебное пособие. - Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2004.- 158 с.

35. Зорина O.A. Взаимосвязь качественного и количественного состава биоценозов ротовой полости и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний пародонта: дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2011.-256 с.

36. Зорина O.A., Грудянов А.И., Ребриков Д.В. Микробиоценоз пародонтального кармана и воспалительные заболевания пародонта. // Уральский медицинский журнал. -2011. — №3 (81). - С.9-13.

37. Зорина O.A., Кулаков A.A., Борискина O.A. и др. Метод ПЦР «в реальном времени» для анализа количественного и качественного соотношений микробиоценоза пародонтального кармана. // Стоматология. - 2011. - №3. — С.31-33.

38. Зорина O.A., Беркутова И.С., Антидзе М.К., Рехвиашвили Б.А. Повышение эффективности лечения хронического и агрессивного пародонтита. // Здоровье и образование в XXI веке (журнал научных статей). — 2012. — Т. 14, №2.-С. 13-14.

39. Зорина O.A., Кулаков A.A., Борискина O.A. и др. Соотношение патогенных представителей микробиоценоза пародонтальных карманов при разной степени тяжести пародонтита. // Acture Nature. - 2011. - №2. - С. 101— 104.

40. Зорина O.A., Кулаков A.A., Ребриков Д.В. Количественная оценка соотношения патогенных представителей микробиоценоза полости рта в норме и при пародонтите. // Стоматология. - 2011. - №3. - С.40-42.

41. Зорина O.A., Кулаков A.A., Тумбинская JI.B., Ребриков Д.В. Нормировка данных при количественном исследовании пародонтопатогенной микрофлоры методом ПЦР «в реальном времени». // Стоматология для всех. -2011. -№1. -С.46-48.

42. Зырянова Н.В., Григорьян A.C., Грудянов А.И. и др. Видовой состав анаэробной микрофлоры пародонтального карманав зависимости от стадии пародонтита. // Стоматология. - 2009. - №4. - С.43-47.

43. Ибрагимов Т.И., Алекперов Р.Б., Калинин A.A. и др. Выбор макролидного антибиотика для рационального использования в комплексном лечении хронического пародонтита. // Нижегородский медицинский журнал. — Н. Новгород. - 2006. - №8. - С.191-193.

44. Иванюшко Т.П., Тер-Асатуров Г.П., Буданова Е.В. и др. Особенности микрофлоры полости рта и локальные факторы иммунитета у больных хроническим пародонтитом. // Тр. VI съезда Стоматол. Асс. России. — М., 2000. - С.206-207.

45. Иванюшко Т.П., Тумбинская J1.B., Донников А.Е. Исследование условно-патогенных микроорганизмов методом ПЦР в реальном времени у больных пародонтитом. // Стоматология. -2011. - №5. - С.22-26.

46. Ипполитов Е.В. Обоснование применения фторхинолонов IV поколения при лечении больных пародонтитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 24 с.

47. Калинин A.A. Комплексное лечение пародонтита с использованием антибактериальной терапии ровамицином: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2008.-25 с.

48. Козлов P.C., Голуб A.B. Ципрофлоксацин в современной клинической практике. // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. -2010. - Т. 12, №2. - С. 154-162.

49. Козлов С.А., Селезнев А.Н., Колобкова Л.Н. и др. Коррекция равновесия полости рта как условие достижения антисептического эффекта у больных с воспалительными заболеваниями пародонта. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2007. - №2. - С.77-80.

50. Комлева A.C. Оптимизация консервативного лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом, ассоциированным с кандида-флорой: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 23 с.

51. Кузнецов Е.В., Царев В.Н. Микробная флора полости рта и ее роль в развитии патологических процессов. - М., 2003. - С. 178-212.

52. Кулаков A.A., Зорина O.A., Борискина O.A. Роль защитных факторов организма в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта. // Стоматология. - 2010. - №6. - С.72-76.

53. Ламонт Р.Дж., Лантц М.С., Берне P.A. и др. Микробиология и иммунология для стоматологов.; пер. с англ. В.К. Леонтьева. - М.: Практическая медицина, 2010. - 504 с.

54. Макеева И.М., Мартынова Е.А., Рожнова Е.В. Полость рта как локальная экологическая система. // Стоматология. - 2008. — №3. — С.68-75.

55. Мегрелишвили H.A. Тактика консервативного лечения заболеваний пародонта, основанная на ранней индикации пародонтопатогенной микробной флоры: дис. ... канд. мед. наук. -М., 2004. - 140 с.

56. Микробиология, вирусология и иммунология: учеб. для студентов мед. вузов. / под ред. В.Н. Царева. - М.: Практическая медицина, 2010. - 581 с.

57. Митронин A.B., Вавилова Т.П., Жилкина O.E. и др. Оценка эффективности лечения хронического пародонтита с применением антимикробных и антиоксидантных средств. // Пародонтология. - 2011. — №4. — С.52-57.

58. Моргунова В.М. Микробиологическая характеристика содержимого пародонтальных карманов больных пародонтитом // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011. - Т.7, №1 (приложение). - С.312-314.

59. Недосеко В.Б., Чепуркова O.A., Чеснокова М.Г. и др. Микробиологический анализ состава грибковой и нормофлоры десневой борозды и пародонтального кармана у пациентов с воспалительными и воспалительно-деструктивными заболеваниями пародонта. // Маэстро стоматологии. - 2008. - №32 - С.65-71.

60. Недосеко В.Б., Чеснокова М.Г., Чепуркова O.A. и др. Распространенность грибковой флоры и особенности микробиоценоза у лиц с интактным пародонтом и с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта. // Пародонтология. - 2009. - №1. - С.60-65.

61. Недосеко В.Б., Чеснокова М.Г., Чепуркова O.A. Обоснование использования антисептических препаратов в комплексном лечении пациентов с ХГП и обсемененностью биотопа пародонтального кармана грибами Candida. // Пародонтология. - 2009. - №2. - С.34-38.

62. Николаева E.H. Молекулярно-генетические маркеры риска генерализованного пародонтита и их применение в диагностике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2007. - 48 с.

63. Николаева E.H., Царев В.Н., Щербо С.Н. Применение новой тест-системы, основанной на полимеразной цепной реакции, в пародонтологии. // Институт стоматологии. - 2004. - №4. - С. 63-66.

64. Новикова A.C. Диагностика и лечение хронического генерализованного пародонтита, ассоциированного с цитомегало- и герпесвирусной инфекцией: дис. ... канд. мед. наук. -М., 2006 - 127 с.

65. Носик A.C. Разработка методов диагностики и лечения кандида-ассоциированного пародонтита: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2004. — 24 с.

66. Овчинникова В.В. Роль герпетиформных вирусов в этиологии воспалительных заболеваний пародонта. // Стоматология. - 2005. - Т.84, №5. — С.77-79.

67. Олескин A.B., Ботвинко И.В., Цавкелова Е.А. Колониальная организация и межклеточная коммуникация у микроорганизмов. // Микробиология. - 2000. - Т.69, №3. - С.309-327.

68. Орехова Л.Ю., Осипова М.В. Прогнозирование эффективности сложных лечебно-профилактических программ при воспалительных заболеваниях пародонта. // Пародонтология. - 2009. - № 3. - С.51-55.

69. Орехова Л.Ю., Прохорова О.В., Осипова М.В. Комплексная оценка эффективности нового антибактериального препарата «Цифран -CT» при обострении воспаления в пародонте. // Пародонтология. - 2006. - №2(39).-С.61-63.

70. Плахтий Л.Я., Валиева М.В., Черткоева М.Г. и др. Тактика антибактериальной терапии пародонтита, основанная на результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследования. // Фундаментальные исследования. - 2006. - №7. - С.100 - 101.

71. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю. и др. ПЦР "в реальном времени". - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 223 с.

72. Ребриков Д.В., Трофимов Д.Ю. ПЦР «в реальном времени»: подходы к анализу данных. // Прикладная биохимия и микробиология. - 2006. -Т.42, № 5. - С. 520-528.

73. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

74. Рехвиашвили Б.А. Оценка качественного и количественного состава микробиоценоза пародонтального кармана у пациентов с агрессивным пародонтитом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2013. - 24с.

75. Садовский В.В., Тогузов Р.Т., Щербо С.Н. и др. Применение молекулярно-генетических методов диагностики в пародонтологии и имплантологии. // Клин. лаб. диагн. - 2009. -№11.- С.48-50.

76. Свирин В.В., Богданова В.О., Ардатская М.Д. Изучение состояния микробиоценоза полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта и оценка возможности его коррекции с помощью стоматидина. // Фарматека. —

2009. - №19. - С.56-63.

77. Свирин В.В., Богданова В.О., Ардатская М.Д. Состояние микробиоценоза полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта и возможность его коррекции. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -

2010. -№1. - С. 11-17.

78. Свирин В.В., Семенов Э.К., Ардатская М.Д. и др. Способ диагностики и лечения заболеваний полости рта, сопровождающихся нарушениями микрофлоры. - М., 2005. - 25 с.

79. Соловьева А.М., Матело С.К., Тотолян A.A. и др. Эпидемиологическое исследование распространенности пародонтопатогенной микрофлоры полости рта у населения России. // Стоматология. - 2005. - №5. -С. 14-20.

80. Супотницкий М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий. // Биопрепараты. - 2011. - № 2. - С. 4-44.

81. Трофимов Д.Ю., Ребриков Д.В., Саматов Г.А. и др. Метод повышения точности ПЦР «в реальном времени». // Докл. Академии Наук. -2008. - Т.419, №3. - С. 421^124.

82. Ушаков Р.В., Бродский С.Е. Изучение возможностей применения антимикробной химиотерапии и профилактики в стоматологической практике (организационно-социологическое исследование). // Стоматолог. - 2007. - №8.

- С.2-6.

83. Фролова O.A. Актуальные задачи развития диагностических методов в клинике пародонтологии. // Стоматология. - 2004. - №4. - С.22-24.

84. Хитров В.Ю., Закиров Ф.Х., Фазылова Ю.В. Колонизационная резистентность и гуморальные факторы защиты слизистой оболочки полости рта у больных с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта. // Казанский медицинский журнал. - 2007. - №5 - С.469^472.

85. Царев В.Н., Арутюнов С.Д., Николаева E.H. и др. Оценка амфихиралыюй природы распространения пародонтопатогенных бактерий у больных хроническим генерализованным пародонтитом. // Росс. стом. журнал.

- 2011. - №2. - С.29-31.

86. Царев В.Н., Николаева E.H. Технологии генодиагностики в отечественной стоматологии. // Стоматология. - 2007. - №5. - С.82-87.

87. Царев В.Н., Плахтий Л.Я., Янушевич О.О., Николаева E.H. Этиология и современные подходы к совершенствованию тактики антибактериальной терапии больных хроническим генерализованным пародонтитом (лекция 1). // Стоматолог. - 2008. - №7. - С.47—54.

88. Царев В.Н., Ушаков Р.В. Антибактериальная терапия в стоматологии. - М: МИА., 2004. - 143 с.

89. Цепов Л.М., Голева H.A. Роль микрофлоры в возникновении воспалительных заболеваний пародонта. // Пародонтология. - 2009. - №1. -С.7-12.

90. Чайковская И.В. Взаимодействие между бактериями и их значение в возникновении болезней пародонта. // Арх. клин. эксп. мед. - 2003. — Т. 12, №2. - С.239-242.

91. Чухловин А.Б., Соловьева A.M., Матело С.К. и др. Микробные маркеры заболеваний пародонта и их практическая значимость в стоматологии. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, №10. - С.427-431.

92. Шарапудинова М.Г. Эффективность комплексного лечения пародонтита с применением антибиотиков по результатам теста индивидуальной чувствительности микрофлоры: дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009.- 113 с.

93. Щербакова Д.С. Действие антисептиков на бактериальные биопленки у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта: автореф. дис.... канд. мед. наук. - СПб, 2012. - 22 с.

94. Щербо С.Н., Чониашвили Д.З., Де Д.А. и др. Применение молекулярно-генетических методов диагностики в пародонтологии и имплантологии. // Клин. лаб. диагн. - 2009. - №11. - С.48.

95. Яковлев В.П. Ципрофлоксацин в клинической практике. - М.: Вузовская книга, 2009. - 320 с

96. Янушевич О.О., Гринин В.М., Почтаренко В.А. и др. Заболевания пародонта. Современный взгляд на клинико-диагностические и лечебные аспекты. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 160 с.

97. Aas J.A., Paster B.J., Stokes L.N. et al. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol.43, №11. - P.5721-5732.

98. Agarwal E., Pradeep A.R., Bajaj P. et al. Efficacy of local drug delivery of 0.5% clarithromycin gel as an adjunct to non-surgical periodontal therapy in the treatment of current smokers with chronic periodontitis: a randomized controlled clinical trial. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83(9). - P. 1155-1163.

99. Ahuja A., Baiju C.S., Ahuja V. Role of antibiotics in generalized aggressive periodontitis: A review of clinical trials in humans. //. J. Indian Soc. Periodontol. - 2012. - Vol. 16(3). - P.317-323.

100. Albandar J.M. Adjunctive antibiotics with nonsurgical periodontal therapy improve the clinical outcome of chronic periodontitis in current smokers. // J. Evid. Based Dent. Pract. - 2012. - Vol. 12(3 Suppl). - P.63-66.

101. Albandar J.M. The 1-year treatment outcome of generalized chronic periodontitis may be enhanced by the systemic use of metronidazole alone or in combination with amoxicillin as adjuncts to scaling and root planing. // J. Evid. Based Dent. Pract. - 2013. - Vol. 13(2). - P.52-54.

102. Amid R., Tabeie M.B., Kadkhodazadeh M. et al. Local concentration of systemic amoxicillin and metronidazole in healthy and inflamed gingiva: a comparative in vivo study. // Drug Metabol. Drug. Interact. - 2012. - Vol.27(2). -P.l 13-118.

103. Andrian E., Grenier D., Rouabhia M. Porphyromonas gingivalis epithelial cell interactions in periodontitis. // J. Dent. Res. - 2006. - Vol.85, №5. -P.392-^103.

104. Apatzidou D.A., Kinane D.F. Quadrant root planing versus same-day full-mouth root planing. I. Clinical findings. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31, №2.-P. 132-140.

105. Armitage G.C. Comparison of the microbiological features of chronic and aggressive periodontitis. // Periodontol. 2000. - 2010. - Vol.53. - P.70-88.

106. Atieh M.A. Accuracy of real-time polymerase chain reaction versus anaerobic culture in detection of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis: a meta-analysis. // J. Periodontol. - 2008. - Vol.79, №9. -P. 1620-1629.

107. Berker E., Kantarci A., Hasturk H. et al. Effect of neutrophil apoptosis on monocytic cytokine response to Porphyromonas gingivalis lipopolyssaccharide. // J. Periodontol. -2005. - Vol.76. - P.964-971.

108. Bidault Ph. Systemic antibiotic therapy in the treatment of periodontitis. // JCDA. - 2007. - Vol.73, №6. - P.516-520.

109. Blainey P. The future is now: single-cell genomics of bacteria and archaea. // FEMS Microbiol. Rev. - 2013 Jan 8; [Epub ahead of print.]

110. Bodet C., Chandad F., Grenier D. Pathogenic potential of Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola and Tannerella forsythia, the red bacterial complex associated with periodontitis. // Pathol. Biol. (Paris). - 2007. -Vol.55(3-4). - P. 154-162.

111. Borrell L.N., Papanou P.N. Analytical epidemiology of periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32, Suppl.6. - P. 132-158.

112. Botero J.E., Contreras A., Lafaurie G. et al. Occurrence of periodontopathic and superinfecting bacteria in chronic and aggressive periodontitis subjects in a Colombian population. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78, №4. - P.696-704.

113. Boutaga K., Winkelhoff A.J., Vandenbroucke-Grauls C.M. et al. The additional value of real-time PCR in the quantitative detection of periodontal pathogens. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33, №6. - P.427-433.

114. Braga R.R., Carvalho M.A., Bruña-Romero O. et al. Quantification of five putative periodontal pathogens in female patients with and without chronic periodontitis by real-time polymerase chain reaction. // Anaerobe. - 2010. - Vol.16, №3. - P.234-239.

115. Byrne S.J., Dashper S.G., Darby I.B. et al. Progression of chronic periodontitis can be predicted by the levels of Porphyromonas gingivalis and Treponema denticola in subgingival plaque. // Oral Microbiol. Immunol. - 2009. -Vol.24(6). - P.469^177.

116. Cacchillo D.A., Walters J.D. Effect of ciprofloxacin on killing of Actinobacillus actinomycetemcomitans by polymorphonuclear leukocytes. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol.46. - P. 1980-1984.

117. Casarin R.C., Peloso Ribeiro E.D., Sallum E.A. et al. The combination of amoxicillin and metronidazole improves clinical and microbiologic results of one-stage, full-mouth, ultrasonic debridement in aggressive periodontitis treatment. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83, №8. - P.988-998.

118. Castillo D.M., Sánchez-Beltrán M.C., Castellanos J.E. et al. Detection of specific periodontal microorganisms from bacteraemia samples after periodontal

therapy using molecular-based diagnostics. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38, №5. -P.418-427.

119. Cate J.M. Biofilms, a new approach to the microbiology of dental plaque. // Odontol. - 2006. - Vol.94, №1. - P. 1-9.

120. Caton J., Bleiden T., Ciancio S. Treatment with subantimicrobial dose doxycycline improves the efficacy of scaling and root planing in patients with adult periodontitis. // J. Periodontol. - 2000. - Vol.71. - P.521.

121. Chan Y., Chan C.H. Antibiotic resistance of pathogenic bacteria from odontogenic infections in Taiwan. // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2003. - Vol.36. - P.105-110.

122. Chen T., Yu W., Izard J. et al. The Human Oral Microbiome Database: a web accessible resource for investigating oral microbe taxonomic and genomic information. Database (Oxford) 2010;2010:baq013.

123. Cionca N., Giannopoulou C., Upolotti G. et al. Amoxicillin and metronidazole as an adjunct to full-mouth scaling and root planing of chronic periodontitis. // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80. - P.364-371.

124. Cobb C.M. Clinical significance of non-surgical periodontal therapy: an evidence-based perspective of scaling and root planing. // J. Clin. Periodontol. -2002. - Vol.29 (suppl 2). - P.6-16.

125. Colombo A.V., da Silva C.M., Haffajee A. et al. Identification of intracellular oral species within human crevicular epithelial cells from subjects with chronic periodontitis by fluorescence in situ hybridization. // J. Periodontal. Res. -2007. - Vol.42. - P.236-243.

126. Conway T.B., Beck F.M., Walters J.D. Gingival fluid ciprofloxacin levels at healthy and inflamed human periodontal sites. // J Periodontol. - 2007. — Vol.71.-P.1448-1452.

127. Dannewitz B., Pohl S., Eickholz P., Kim T.S. Clinical and microbiological effects of a combined mechanic-antibiotic therapy in subjects with Actinobacillus ctinomycetemcomitans-associated periodontitis. // Am. J. Dent. -2007. - Vol.20(3) . - P. 153-156.

128. Darby L.B., Hodge P.J., Riggio M.P. et al. Clinical and microbiological effect of scaling and root planing in smoker and non-smoker chronic and aggressive periodontitis patients // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32, №2. - P.200-206.

129. Darout I.A., Albandar J.M., Skaug N. et al. Salivary microbiota levels in relation to periodontal status, experience of caries and miswak use in Sudanese adults. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29. - P.411^120.

130. Dastoor S.F., Travan S., Neiva R.F. et al. Effect of adjunctive systemic azithromycin with periodontal surgery in the treatment of chronic periodontitis in smokers: a pilot study. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78(10). - P. 1887-1896.

131. Deas D.E., Mealey B.L. Response of chronic and aggressive periodontitis to treatment. // Periodontol. 2000. - 2010. - Vol.53. - P.154.

132. Do T., Devine D., Marsh P.D. Oral biofilms: molecular analysis, challenges, and future prospects in dental diagnostics. // Clin. Cosmet. Investig. Dent. - 2013. - Vol.28(5). -P.l 1-19.

133. Duarte F.F., Lotufo R.F., Pannuti C.M. Local delivery of Chlorhexidine gluconate in patients with aggressive periodontitis. //J. Int. Acad. Periodontol. -2008. - Vol. 10, № 1. - P.31-35.

134. Eick S., PFister W. Comparison of microbial cultivation and a commercial nucleic acid based method for detection of periodontopathogenic species in subgingival plaque samples // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29. - P.638-644.

135. Eick S., Pfister W. Efficacy of antibiotics against periodontopathogenic bacteria within epithelial cells: an in vitro study. // J. Periodontol. - 2004. - Vol.75. -P. 1327-1334.

136. Eickholz P. Ätiologie. In: Heidemann D. Praxis der ZahnheilkundeBand 4 - Parodontologie. - Urban & Fischer Verlag, München, 2005. - S.33-70.

137. Eke P.I. High PCR copy-counts of periodontal pathogens in saliva are associated with periodontal disease status. // J. Evid. Based Dent. Pract. - 2011. -Vol.11, №4. -P.208-209.

138. Ellen R.P., Galimanas V.B. Spirochetes at the forefront of periodontal infections. // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol.38. - P. 13-32.

139. Emingil G., Han B., Ozdemir G. et al. Effect of azithromycin, as an adjunct to nonsurgical periodontal treatment, on microbiological parameters and gingival crevicular fluid biomarkers in generalized aggressive periodontitis. // J. Periodontal. Res. - 2012. - Vol.47(6). - P.729-739.

140. Enersen M., Olsen I., Winkelhoff A.J. et al. Multilocus sequence typing of Porphyromonas gingivalis strains from different geographic origins. // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol.44, №1. - P.35-41.

141. Ezzo P.J., Cutler C.W. Microorganisms as risk indicators for periodontal disease. // Periodontol. 2000. - 2003. - Vol.32. - P.24-35.

142. Feng Z., Weinberg A. Role of bacteria in health and disease of periodontal tissues. // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol.40, №1. - P.50-76.

143. Feres M., Figueiredo L.C., Duarte P.M. et al. Short-term benefits of the adjunctive use of metronidazole plus amoxicillin in the microbial profile and in the clinical parameters of subjects with generalized aggressive periodontitis (RCT). // J. Clin. Periodontol. - 2010. - Vol.37. - P.353-365.

144. Feres M., Haffajee A.D., Allard K. et al. Change in subgingival microbial profiles in adult periodontitis subjects receiving either systemically-administered amoxicillin or metronidazole. // J. Clin. Periodontol. - 2001. -Vol.28(7). - P.597-609.

145. Feres M., Soares G.M., Mendes J.A. et al. Metronidazole alone or with amoxicillin as adjuncts to non-surgical treatment of chronic periodontitis: a 1-year double-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol.39(12). - P.l 149-1158.

146. Feucht E.C., DeSanti C.L., Weinberg F. Selective induction of human beta-defensin mRNAs by Actinobacillus actinomycetemcomitans in primary and immortalized oral epithelial cells. // Oral Microbiol. Immunol. - 2003. - Vol.18. - P. 359-363.

147. Filoche S., Anderson S., Sissons C. Biofilm growth of Lactobacillus sp. is promoted by Actinomyces sp. and Streptococcus mutans. // Oral Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol. 19, №5. - P.322-326.

148. Fine D.H., Kaplan J.B., Kaehlany S.C. et al. How we got attached to Actinobacillus actinomycetemcomitans: A model for infectious diseases. // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol.42. - P. 114-157.

149. Fine D.H., Markowitz K., Furgang D. et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans and its relationship to initiation of localized aggressive periodontitis: longitudinal cohort study of initially healthy adolescents. // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol.45. - P.3859-3869.

150. Fine D.H., Velliyagounder K., Furgang D., Kaplan J.B. The Actinobacillus actinomycetemcomitans autotransporter adhesin Aae exhibits specificity for buccal epithelial cells from humans and old world primates. // Infect. Immunity. - 2005. - Vol.73. - P. 1947-1953.

151. Fujise O., Miura M., Hamachi T. et al. Risk of Porphyromonas gingivalis recolonization during the early period of periodontal maintenance in initially severe periodontitis sites. // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77, №8. - P. 1333-1339.

152. Gamboa F., Garcia D.A., Acosta A. et al. Presence and antimicrobial profile of gram-negative facultative anaerobe rods in patients with chronic periodontitis and gingivitis. // Acta Odontol. Latinoam. - 2013. - Vol.26(l). - P.24-30.

153. Golub L.M., McNamara T.F., Ryan M.E., et al. Adjunctive treatment with subantimicrobial doses of doxycycline: effects on gingival fluid collagenase activity and attachment loss in adult periodontitis. //J. Clin. Periodontol. - 2001. -Vol.28.-P. 146-156.

154. Gomi K., Yashima A., lino F. et al. Drug concentration in inflamed periodontal tissues after systemically administered azithromycin. // J. Periodontol. -2007.-Vol.78(3).-P.918-923.

155. Gomi K., Yashima A., Nagano T. et al. Effects of full-mouth scaling and root planing in conjunction with systemically administered azithromycin. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78(3). - P.422-^29.

156. Goodson J.M., Haffajee A.D., Socransky S.S. et al. Control of periodontal infections: a randomized controlled trial I. The primary outcome

attachment gain and pocket depth reduction at treated sites. // J. Clin. Periodontol. -2012. - Vol.39. - P.526-536.

157. Goodson J.M., Haffajee A.D., Socransky S.S. et al. Control of periodontal infections: a randomized controlled trial I. The primary outcome attachment gain and pocket depth reduction at treated sites. // J. Clin. Periodontol. -2012. - Vol.39(6). - P.526-536.

158. Graves D.T., Fine D., Teng Y.T. et al. The use of rodent models to investigate host-bacteria interactions related to periodontal diseases. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35. - P.89-105.

159. Griffen A.L., Beall C.J., Firestone N.D. et al. CORE: a phylogenetically-curated 16S rDNA database of the core oral microbiome.// PLoS ONE. - 2011. -Vol.6:el9051.

160. Griffiths G.S., Ayob R., Guerrero A. et al. Amoxicillin and metronidazole as an adjunctive treatment in generalized aggressive periodontitis at initial therapy or re-treatment: a randomized controlled clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38, № 1. - P.43-49.

161. Guerrero A., Griffiths G.S., Nibali L. et al. Adjunctive benefits of systemic amoxicillin and metronidazole in non-surgical treatment of generalized aggressive periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32, № 10. - P. 1096-1107.

162. Gustafsson A., Ito H., Asman B. et al. Hyper-reactive mononuclear cells and neutrophils in chronic periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2006. - Vol.33. -P. 126-129.

163. Guzeldemir E., Toygar H.U. From alveolar diffuse atrophy to aggressive periodontitis: a brief history. // J. Hist. Dent. - 2006. - Vol.54, №3. - P.96-99.

164. Haas A.N., De Castro G.D., Moreno T. et al. Azithromycin as an adjunctive treatment of aggressive periodontitis: 12-months randomized clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35, №8. - P.696-704.

165. Haffajee A.D. Systemic antibiotics: to use or not to use in the treatment of periodontal infections. That is the question the treatment of periodontal infections. //J. Clin. Periodontol. -2006. - Vol.33, №5. - P.359-361.

166. Haffajee A.D., Bogren A., Hasturk H. et al. Subgingival microbiota of chronic periodontitis subjects from different geographic locations. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31. - P.996-1002.

167. Haffajee A.D., Japlit M., Bogren A. et al. Differences in the subgingival microbiota of Swedish and USA subjects who were periodontally healthy or exhibited minimal periodontal disease. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32. -P.33-39.

168. Haffajee A.D., Socransky S.S. Introduction to microbial aspects of periodontal biofilm communities, development and treatment. // Periodontol. 2000. -2006. - Vol.42, №l. - P.7-12.

169. Haffajee A.D., Socransky S.S., Gunsolley J.C. Systemic anti-infective periodontal therapy. A systematic review. //Ann. Periodontol. - 2003. - Vol.8, №1. -P. 115-181.

170. Haffajee A.D., Socransky S.S., Patel M.R., Song X. Microbial complexes in supragingival plaque. // Oral Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol.23(3). -P. 196-205.

171. Haffajee A.D., Teles R.P., Socransky S.S. The effect of periodontal therapy on the composition of the subgingival microbiota. // Periodontol. 2000. -2006. - Vol.42, № 1. -P.219-258.

172. Haffajee A.D., Torresyap G., Socransky S. Clinical changes following four different periodontal therapies for the treatment of chronic periodontitis: one-year results. // J. Clin. Periodontol. - 2007. - Vol.34. - P.243-253.

173. Haffajee A.D., Uzel N.G., Arguello E.I. et al. Clinical and microbiological changes associated with the use of combined antimicrobial therapies to treat "refractory" periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2004. - Vol.31(10). -P.869-877.

174. Hamlet S.M., Cullinan M.P., Westerman B. et al. Distribution of Actinobacillus aetinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis and Prevotella intermedia in an Australian population. // J. Clin. Periodontol. - 2001. - Vol.28. -P.l 163-1171.

175. Han B., Emingil G., Özdemir G. et al. Azithromycin as an adjunctive treatment of generalized severe chronic periodontitis: clinical, microbiologic, and biochemical parameters. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83(12). - P. 1480-1491.

176. Han Y., Shi W., Huang G. et al. Interactions between periodontal bacteria and human oral epithelial cells: Fusobacterium nucleatum adheres to and invades epithelial cells. // Infect. Immunol. - 2000. - Vol.68. - P.3140-3146.

177. Handfield M., Mans J., Zheng G. et al. Distinct transcriptional profiles characterize oral epitelium-microbiota interactions. // Cell Microbiol. - 2005. -Vol.7, №6.-P.811-823.

178. Hanes P.J., Purvis J.P. Local anti-infective therapy: pharmacological agents. A systematic review. // Ann. Periodontol. - 2003. - Vol.8, №1. - P.79-98.

179. Hashimoto M., Ogawa S., Asai Y. et al. Binding of Porphyromonas gingivalis fimbriae to Treponema denticola dentilisin. // FEMS Microbiol. Lett. -2003. - Vol.226. - P.267-271.

180. Haubek D., Ennibi O.K., Poulsen K. et al. Risk of aggressive periodontitis in adolescent carriers of the JP2 clone of Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans in Morocco: a prospective longitudinal cohort study. // Lancet. - 2008. - Vol.371. - P.237-242.

181. Heitz-Mayfield L.J. Systemic antibiotics in periodontal therapy. // Aust. Dent. J. - 2009. - Vol.54 (Suppl 1). - S96-101.

182. Heller D., Varela V.M., Silva-Senem M.X. et al. Impact of systemic antimicrobials combined with anti-infective mechanical debridementon the microbiota of generalized aggressive periodontitis: A 6-month RCT. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38. - P.355-364.

183. Henderson B., Ward J.M., Ready D. Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans: a triple A* periodontopathogen?// Periodontol. 2000. -2010.-Vol.54.-P.78-105.

184. Henderson B., Wilson M., Sharp L. et al. Actinobacillus actinomycetemcomitans. // J. Med. Microbiol. - 2002. - Vol.51. - P. 1013-1020.

185. Henderson B., Nair S.P., Ward J.M. et al. Molecular pathogenicity of the oral opportunistic pathogen Actinobacillus actinomycetemcomitans. // Ann. Rev. Microbiol. - 2003. - Vol.57. - P.29-55.

186. Herrera D., Alonso B., León R. et al. Antimicrobial therapy in periodontitis: the use of systemic antimicrobials against the subgingival biofilm. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35(8 Suppl). - P.45-66.

187. Herrera D., Sanz M., Jepsen S. et al. A systematic review on the effect of systemic antimicrobials as an adjunct to scaling and root planing in periodontitis patients. //J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29(Suppl 3). - P. 136-159.

188. Hirsch R., Deng H., Laohachai M.N. Azithromycin in periodontal treatment: more than an antibiotic. // J. Periodontal Res. - 2012. - Vol.47(2). -P.137-148.

189. Holt S.C., Ebersole J.L. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the «red complex», a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol.38. -C.72-122.

190. Hutter G., Schlagenhauf U., Valenza G. et al. Molecular analysis of bacteria in periodontitis: evaluation of clone libraries, novel phylotypes and putative pathogens. // Microbiology. - 2003. - Vol. 149, №1. - P.67-75.

191. Hyvarinen K., Laitinen S., Paju S. et al. Detection and quantification of five major periodontal pathogens by single copy gene-based real-time PCR. // Innate Immun. - 2009. - Vol. 15, №4. - P. 195-204.

192. Imamura T. The role of gingipains in the pathogenesis of periodontal disease. // J. Periodontol. - 2003. - Vol.74. - P. 111-118.

193. Ito A., Taniuchi A., May T. et al. Increased antibiotic resistance of Escherichia coli in mature biofilms. // Appl. Environ. Microbiol. - 2009. - Vol.75. -P.4093^4100.

194. Jain N., Lai P.C., Walters J.D. Effect of gingivitis on azithromycin concentrations in gingival crevicular fluid. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83(9). -P.l 122-1128.

195. Jansson H. Studies on periodontitis and analyses of individuals at risk for periodontal diseases. // Swed. Dent. J. - 2006. - Vol.180. - P.5-49.

196. Japoni A., Vasin A., Noushadi S. et al. Antibacterial susceptibility patterns of Porphyromonas gingivalis isolated from chronic periodontitis patients. // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2011. - Vol. 16(7). - P. 1031-1035.

197. Jenkinson H., Lamont R. Oral microbial communities in sickness and in health. // Trands Microbiol. - 2005. - Vol.13, №12. - P.589-595.

198. Jervoe-Storm P.M., AlAhdab H., Koltzscher M. et al. Quantification of periodontal pathogens by paper point sampling from the coronal and apical aspect of periodontal lesions by real-time PCR. // Clin. Oral Investig. - 2010. - Vol.14, №5. -P.533-541.

199. Johansson A., Hanstrom L., Kalfas S. Inhibition of Actinobacillus actinomycetemcomitans leukotoxicity by bacteria from the subgingival flora. // Oral Microbiol. Immunol. - 2000. - Vol.15. - P.218-225.

200. Jorgensen M.G., Slots J. Practical antimicrobial periodontal therapy. // Compend. Cont. Educ. Dent. - 2000. - Vol.21, №2. - P. 111-124.

201. Kachlany S. Лейкотоксин бактерий Aggragatibacter actinomycetemcomitans: от опасности заболевания к лечению. // J. Dent. Research. - 2010. - Vol.89, №6. - P.561-570.

202. Kadowaki Т., Nakayama K., Okamoto K. et al. Porphyromonas gingivalis proteinases as virulence determinants in progression of periodontal diseases. //J. Biochem. - 2000. - Vol.128. - P.l 53-159.

203. Kaner D., Bernimoulin J.P., Hopfenmiiller W. et al. Controlled-deliveiy chlorhexidine chip versus amoxicillin/metronidazole as adjunctive antimicrobial

therapy for generalized aggressive periodontitis: a randomized controlled clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2007. - Vol.34, №10. - P.880-891.

204. Keijser B.J, Zaura E., Huse S.M. et al. Pyrosequencing analysis of the oral microflora of healthy adults. // J. Dent. Res. - 2008. - Vol.87 (11). - P. 10161020.

205. Kimmel К. Предотвращение инфекционного заражения - основное условие эффективности терапии заболеваний пародонта. // Новое в стоматологии. - 2003. - №7. - С.74-78.

206. Kinane D.F., Attstrom R. Advances in the pathogenesis of periodontitis. Group В consensus report of the Fifth European Workshop in Periodontology. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32. - Vol. 130-131.

207. Kinane D.F., Bartold P.M. Clinical relevance of the host responses of periodontitis. // Periodontol. 2000. - 2007. - Vol.43. - P.278-293.

208. Kolenbrander P.E. Oral microbial communities: biofilms, interactions, and genetic systems. // Annu. Rev. Microbiol. - 2000. - Vol.54. - P.413-437.

209. Kolenbrander P.E., Palmer R.J. Jr., Rickard A.H. et al. Bacterial interactions and successions during plaque development. // Periodontol. 2000. — 2006. - Vol.42. - P.47-79.

210. Kuboniwa M., Tribble G., James C. et al. Streptococcus gordonii utilizes several distinct gene functions to recruit Porphyromonas gingivalis into a mixed community. // Mol. Microbiol. - 2006. - Vol.60, №1. - P. 121-139.

211. Kumar P.S., Griffen A.L., Moeschberger M.L. et al. Identification of candidate periodontal pathogens and beneficial species by quantitative 16S clonal analysis. // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol.43, №8. - P.3944-3955.

212. Lafaurie G.I., Contreras A., Baron A. et al. Demographic, clinical, and microbial aspects of chronic and aggressive periodontitis in Colombia: a multicenter study. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78, №4. - P.629-739.

213. Larsen T. Susceptibility of Porphyromonas gingivalis in biofilms to amoxicillin, doxycycline and metronidazole. // Oral Microbiol. Immunol. - 2002. — Vol.17.-P.267-271.

214. Lai P.C., Walters J.D. Azithromycin kills invasive Aggregatibacter actinomycetemcomitans in gingival epithelial cells. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol.57(3) . - P. 1347-1351.

215. Lavda M., Clausnitzer C.E., Walters J.D. Distribution of systemic ciprofloxacin and doxycycline to gingiva and gingival crevicular fluid. // J. Periodontol. - 2004. - Vol.75(12). - P. 1663-1667.

216. Leszczyñska A., Buczko P., Buczko W. et al. Periodontal pharmacotherapy - an updated review. // Adv. Med. Sci. - 2011. - Vol.56(2). -P. 123—131.

217. Li Y., Messina C., Bendaoud M. et al. Adaptive immune response in osteoclastic bone resorption induced by orally administered Aggregatibacter actinomycetemcomitans in a rat model of periodontal disease. // Molecul.Oral Microbiol. - 2010. - Vol.25. - P.275-292.

218. Liébana J., Castillo A.M., Alvarez M. Periodontal diseases: microbiological considerations. // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2004. - Vol.9 Suppl.-P.82-91; 75-82.

219. Lillo A., Ashley F., Palmer R. et al. Novel subgingival bacterial phylotypes detected using multiple universal polymerase chain reaction primer sets. // Oral Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol.21, №1. - P.61-68.

220. Lindhe J., Karring T., Lang N.P. et al. The use of antibiotics in periodontal therapy. In: Lindhe J., Karring T., Lang N.P., editors. Clinical Periodontology and Implant Dentistry. - Oxford: Blackwell Munksgaard; 2008. -P.495-511.

221. López N.J., Socransky S.S., Da Silva I. et al. Effects of metronidazole plus amoxicillin as the only therapy on the microbiological and clinical parameters of untreated chronic periodontitis. // J Clin Periodontol. - 2006. - Vol.33(9). - P.648-660.

222. Lukács L., Gera I. Combined conservative-surgical management of generalized aggressive periodontitis: case presentation. // Fogorv. Sz. - 2010. -Vol.103, №2.-P.59-67.

223. Machtei E.E., Younis M.N. The use of 2 antibiotic regimens in aggressive periodontitis: comparison of changes in clinical parameters and gingival crevicular fluid biomarkers. // Quintess. Int. - 2008. - Vol.39, №10. - P.811-819.

224. Marcinkiewicz J., Strus M., Pasich E. Antibiotic resistance: a "dark side" of biofilm-associated chronic infections. // Pol. Arch. Med. Wewn. -2013. -Vol. 123(6). - P.309-313.

225. Marsh P. Dental plaque: biological significance of a biofilm and community life style. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32, Suppl. 6. - P.7-15.

226. Marsh P.D. Plaque as a biofilm: pharmacological principles of drug delivery and action in the sub- and supragingival environment. // Oral Dis. - 2003. — Vol.9. -P. 16-22.

227. Mascarenhas P., Gapski R., Al-Shammari K. Clinical response of Azithromycin as an adjunct to non surgical periodontal therapy in smokers. // J. Periodontol. - 2005. - Vol.76. - P.426-436.

228. Matarazzo F., Figueiredo L.C., Cruz S.E. et al. Clinical and microbiological benefits of systemic metronidazole and amoxicillin in the treatment of smokers with chronic periodontitis: a randomized placebo-controlled study. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35. - P.885-896.

229. Mdala I., Haffajee A.D., Socransky S.S. et al. Multilevel analysis of clinical parameters in chronic periodontitis after root planing/scaling, surgery, and systemic and local antibiotics: 2-year results // J. Oral Microbiol. - 2012. - Vol.4. -P. 10. 3402/jom.v4i0.17535.

230. Mealey B.L., Klokkevold P.R., Corgel J.O. Periodontal treatment of medically comprimised patients. Textbook of Carranza's Clinical Periodontology. Ed 9. Vol. 38. Elsevier Science, 2003. - 527 p.

231. Mestnik M.J., Feres M., Figueiredo L.C. et al. Short-term benefits of the adjunctive use of metronidazole plus amoxicillin in the microbial profile and in the clinical parameters of subjects with generalized aggressive periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2010. - Vol.37, №4. - P.353-365.

232. Mestnik M.J., Feres M., Figueiredo L.C. et al. The effects of adjunctive metronidazole plus amoxicillin in the treatment of generalized aggressive periodontitis: a 1-year double-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2012. - Vol.39(10). - P.955-961.

233. Miremadi S.R., Cosyn J., De Bruyn H. Guidelines for the use of antimicrobial agents in the treatment of chronic periodontitis in Belgium. // Rev. Beige Med. Dent. - 2008. - Vol.63(3). - P.91-96.

234. Missailidis C.G., Umeda J.E., Ota-Tsuzuki C. et al. Distribution of fimA genotypes of Porphyromonas gingivalis in subjects with various periodontal conditions. // Oral Microbiol. Immunol. - 2004. - Vol.19. - P.224-229.

235. Mombelli A. Antimicrobial advances in treating periodontal diseases. // Front. Oral Biol. -2012. - Vol.15. - P. 133-148.

236. Mombelli A., Casagni F., Madianos P.N. Can presence or absence of periodontal pathogens distinguish between subjects with chronic and aggressive periodontitis? A systematic review. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29, Suppl.3. - P.10-21.

237. Mombelli A., Samaranayake L.P. Topical and systemic antibiotics in the management of periodontal diseases. // Int. Dent. J. - 2004. - Vol.54. - P.3-14.

238. Moreno V.A.P., Gómez C.J.F. Antimicrobial or subantimicrobial antibiotic therapy as an adjunct to the nonsurgical periodontal treatment: a metaanalysis. // ISRN Dent. - 2012. - Vol.2012:581207.

239. Muniz F.W., de Oliveira C.C., de Sousa Carvalho R. et al. Azithromycin: a new concept in adjuvant treatment of periodontitis. // Eur. J. Pharmacol. - 2013. -Vol.705(l-3). - P.135-139.

240. Muzyka B. Oral fungal infections. // Dent. Clin. North Am. - 2005. -Vol.49, №l.-P.49-65.

241. Mysak J., Podzimek S., Sommerova P. et al. Porphyromonas gingivalis: major periodontopathic pathogen overview. // J. Immunol. Res. - 2014;2014:476068. Epub 2014 Mar 25.

242. Nair R.G., Anil S., Samaranayake L.P. The effect of oral bacteria on Candida albicans germ - tube formation. // Oral Bio - Sciences. - 2001. - Vol.109, №2.-P. 147-154.

243. Nakamura T., Nitta H., Ishikawa I. Effect of low dose Actinobacillus actinomycetemcomitans lipopolysaccharide pretreatment on cytokine production by human whole blood. // J. Periodont. Res. - 2004. - Vol.39. - P. 129-135.

244. Nakayama K. Molecular genetics of Porphyromonas gingivalis: gingipains and other virulence factors. // Curr. Protein Pept. Sei. - 2003. - Vol.4. -P.389-395.

245. Noiri Y., Okami Y., Narimatsu M. et al. Effects of Chlorhexidine, minocycline, and metronidazole on Porphyromonas gingivalis strain 381 in biofilms. // J. Periodontol. - 2003. - Vol.74. - P. 1647-1651.

246. Nonnenmacher C., Mutters R., de Jacoby L.F. Microbiological characteristics of subgingival microbiota in adult periodontitis, localized juvenile periodontitis and rapidly progressive periodontitis subjects. // Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol.7.-P.213-217.

247. Pallasch T.J. Antibacterial and antibiotic drugs. CH 39 Pharmacology and Theraputics for Dentisry 5th ed., Mosby, 2004.

248. Parnham M.J., Haber V.E., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al. Azithromycin: Mechanisms of action and their relevance for clinical applications. // Pharmacol. Ther. - 2014 Mar 11. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.03.003.

249. Paster B.J., Olsen I., Aas J.A. et al. The breadth of bacterial diversity in the human periodontal pocket and other oral sites. // Periodontol. 2000. - 2006. -Vol.42. - P.80-87.

250. Patil V., Mali R., Mali A. Systemic anti-microbial agents used in periodontal therapy. //J. Indian Soc. Periodontol. -2013. - Vol.l7(2): 162-168.

251. Picolos D.K., Lerche-Sehm J., Abron A. et al. Infection patterns in chronic and aggressive periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32, 10. -P. 1055-1061.

252. Pradeep A.R., Priyanka N., Kalra N. et al. A randomized controlled clinical trial on the clinical and microbiological efficacy of systemic satranidazole in the treatment of chronic periodontitis. // J. Int. Acad. Periodontol. - 2013. -Vol.15(2).-P.43-50.

253. Prakasam A., Elavarasu S.S., Natarajan R.K. Antibiotics in the management of aggressive periodontitis. // J. Pharm. Bioallied. Sci. - 2012. - Vol.4 (Suppl 2):S252-S255.

254. Preshaw P., Seymour R., Heasman P. Current concepts in periodontal pathogenesis. // Dent. Update. - 2004. - Vol.31, №10. - P.570-572.

255. Qin Y., Yuan M., Li L. et al. Formulation and evaluation of in situ forming PLA implant containing tinidazole for the treatment of periodontitis. // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. - 2012. - Vol.l00(8) . - P.2197-2202.

256. Quirynen M., Teughels W., Steenberghe D. Microbial shifts after subgingival debridement and formation of bacterial resistance when combined with local or systemic antimicrobials. // Oral Dis. - 2003. - Vol.9. - P.30-37.

257. Raghunatha K., George J.P. Periodontal tissue and serum concentration of clarithromycin after systemic administration in patients affected by chronic periodontitis. // J Periodontol. - 2013. - Vol.84(9). - P.e 17-22.

258. Rakic M., Zelic K., Pavlica D. et al. Association between clinical parameters and the presence of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in patients with progressive periodontal lesions. // Vojnosanit. Pregl. - 2010. - Vol.67, №11. - P.898-902.

259. Ramich T., Schacher B., Scharf S. et al. Subgingival plaque sampling after combined mechanical and antibiotic nonsurgical periodontal therapy. // Clin. Oral Investig. - 2014 Feb 20. [Epub ahead of print]

260. Rams T.E., Dujardin S., Sautter J.D. et al. Spiramycin resistance in human periodontitis microbiota. // Anaerobe. - 2011. - Vol.17. - P.201-205.

261. Rautemaa R., Jarvensivu A., Kari K. et al. Intracellular localization of Porphyromonas gingivalis thiol proteinase in periodontal tissues of chronic periodontitis patients. // Oral Dis. - 2004. - Vol.10, №5. - P.298-305.

262. Ready D., Bedi R., Spratt D.A. et al. Prevalence, proportions, and identities of antibiotic-resistant bacteria in the oral microflora of healthy children. // Microb. Drugs Resist. - 2003. - Vol.9. - P.367-372.

263. Reijden W.A., Bosch-Tijhof C.J., Velden U. et al. Java project on periodontal diseases: serotype distribution of Aggregatibacter actinomycetemcomitans and serotype dynamics over an 8-year period. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35. - P.487^92.

264. Rescala B., Rosalem W. Jr., Teles R.P. et al. Immunologic and microbiologic profiles of chronic and aggressive periodontitis subjects. // J. Periodontol. - 2010. - Vol.81, №9. - P. 1308-1316.

265. Riep B., Edesi-Neuss L., Claessen F. et al. Are putative periodontal pathogens reliable diagnostic markers? // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol.47, JV«6. -P.1705-1711.

266. Roberts A.P. Antibiotic toxicity, interactions and resistance development. // J. Periodontol. 2000. - 2002. - Vol.28. - P.280-297.

267. Rodrigues A.S., Lourensao D.S., Lima Neto L.G. et al. Clinical and microbiologic evaluation, by real-time polymerase chain reaction, of non-surgical treatment of aggressive periodontitis associated with amoxicillin and metronidazole. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83(6). - P.744-752.

268. Romano F., Barbui A., Aimetti M. Periodontai pathogens in periodontal pockets and in carotid atheromatous plaques. // Minerva Stomatol. - 2007. - Vol.56, №4.-P. 169-179.

269. Rosalem W., Rescala B., Teles R.P. et al. Effect of non-surgical treatment on chronic and aggressive periodontitis: clinical, immunologic, and microbiologic findings. // J. Periodontol. - 2011. - Vol.82, №7. - P.979-989.

270. Rudney J., Chen R., Sedgewick G. Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythensis are components of a polymicrobial intracellular flora within human buccal cells. // J. Dent. Res. - 2005. - Vol.84, №1. - P.59-63.

271. Rylev M., Kilian M. Prevalence and distribution of principal periodontal pathogens worldwide. // J. Clin. Periodontol. - 2008. -Vol.35. - P.346-361.

272. Sakamoto M., Umeda M., Ishikawa I. et al. Comparison of the oral bacterial flora in saliva from a healthy subject and two periodontitis patients by sequence analysis of 16S rDNA libraries. // Microbiol. Immunol. - 2000. - Vol.44. -P.643-652.

273. Salari M.H., Kadkhoda Z. Rate of cultivable subgingival periodontopathogenic bacteria in chronic periodontitis. // J. Oral Sci. - 2004. - Vol. 46, №3. - P. 157—161.

274. Sampaio E., Rocha M., Figueiredo L.C. et al. Clinical and microbiological effects of azithromycin in the treatment of generalized chronic periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. // J. Clin. Periodontol. -2011. - Vol.38(9). - P.838-846.

275. Sanz M., Lang N.P., Kinane D.F. et al. Seventh European Workshop on Periodontology of the European Academy of Periodontology at the Parador at la Granja, Spain. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38, Suppl.l 1. - P. 1-2.

276. Saygun I., Nizam N., Keskiner I. Salivary infectious agents and periodontal disease status. // J. Periodontal. Res. - 2011. - Vol.46, №2. - P.235-239.

277. Sbordone L., Bortolaia C. Oral microbial biofilms and plaque related diseases: microbial communities and their role in the shift from oral health to disease. // Clin. Oral Invest. - 2003. - Vol.7, №4. - P. 181-188.

278. Scharf S., Wohlfeil M., Siegelin Y. et al. Clinical results after nonsurgical therapy in aggressive and chronic periodontitis. // Clin. Oral Investig. -2014.-Vol.18(2).-P.453-460.

279. Schmidt E., Kaciroti N., Loesche W. Benefits of additional courses of systemic azithromycin in periodontal therapy. // Gen. Dent. - 2011. - Vol.59(3). -P. 180-187; quiz 188-189.

280. Schreiner H., Markowitz K., Miryalkar M. et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced bone loss and antibody response in three rat strains. // J. Periodontol. - 2011. - Vol.82. - P. 142-150.

281. Schreiner H.C., Sinatra K., Kaplan J.B. et al. Tight-adherence genes of Actinobacillus actinomycetemcomitans are required for virulence in a rat model. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2003. - Vol.100. -P.7295-7300.

282. Sedlacek M.J., Walker C. Antibiotic resistance in an in vitro subgingival biofilm model. // Oral Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol.22. - P.333-339.

283. Sela M.N. Role of Treponema denticola in periodontal diseases. // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 2001. - Vol.2. - P.399-413.

284. Seymour R.A. Antibiotics in dentistry—an update. // Dent. Update.-2013. - Vol.40(4). - P.319-322.

285. Sgolastra F., Gatto R., Petrucci A. et al. Effectiveness of systemic amoxicillin/metronidazole as adjunctive therapy to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis: a systematic review and meta-analysis. // J. Periodontol. - 2012. - Vol.83. - P. 1257-1269.

286. Shin J.E., Baek K.J., Choi Y.S. et al. A periodontal pathogen Treponema denticola hijacks the Fusobacterium nucleatum-driven host response. // Immunol. Cell. Biol. -2013.- Vol.91(8). -P.503-510.

287. Silva M.P., Feres M., Sirotto T.A. et al. Clinical and microbiological benefits of metronidazole alone or with amoxicillin as adjuncts in the treatment of chronic periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38(9). - P.828-837.

288. Silva-Boghossian C.M., Souto R.M., Luiz R.R. et al. Association of red complex, A. actinomycetemcomitans and non-oral bacteria with periodontal diseases. // Arch. Oral. Biol. - 2011. - Vol.56, №9. - P.899-906.

289. Slots J. Low-cost periodontal therapy. // Periodontol. 2000. - 2012. -Vol.60(l).-P.l 10-137.

290. Slots J. Position paper: systemic antibiotics in periodontics. // J. Periodontol. - 2004. - Vol.75. - P. 1553-1565.

291. Slots J. Selection of antimicrobial agents in periodontal therapy. // J. Periodontal. Res. - 2002. - Vol.37(5). - P.389-398.

292. Slots J., Ting M. Systemic antibiotics in the treatment of periodontal disease. // Periodontol. 2000. - 2002. - Vol.28. - P. 106-176.

293. Smith A.W. Biofilms and antibiotic therapy: Is there a role for combating bacterial resistance by the use of novel drug delivery systems? // Adv. Drug Delivery Rev. - 2005. - Vol.57. - P. 1539-1550.

294. Soares G.M., Figueiredo L.C., Faveri M. et al. Mechanisms of action of systemic antibiotics used in periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs. // J. Appl. Oral Sci. - 2012. - Vol.20(3). - P.295-309.

295. Socransky S.S., Haffajee A.D. Dental biofilms: difficult therapeutic targets. // Periodontol. 2000. - 2002. - Vol.28. - P. 12-55.

296. Socransky S.S., Haffajee A.D. Periodontal microbial ecology. // Periodontol. 2000. - 2005. - Vol.38. - C 135-187.

297. Stingu C.S., Jentsch H., Eick S. et al. Microbial profile of patients with periodontitis compared with healthy subjects. // Quintessence Int. - 2012. - Vol.43, №2. - P.23-31.

298. Suda R., Kurihara C., Kurihara M. et al. Determination of eight selected periodontal pathogens in the subgingival plaque of maxillary first molars in Japanese school children aged 8-11 years. // J. Periodontal. Res. - 2003. - Vol.38. - P.28-35.

299. Suzuki N., Nakano Y., Yoshida Y. et al. Identification of Actinobacillus actinomycetemcomitans serotypes by multiplex PCR. // J. Clin. Microbiol. - 2001. -Vol.39, №5. - P.2002-2005.

300. Suzuki Y. A tumor necrosis factor-alpha antagonist inhibits inflammatory bone resorption induced by Porphyromonas gingivalis infection in mice. //J. Periodontal. Res. -2006. - Vol.41, №2. -P.81-91/

301. Takahshi N., Ishihara K., Kimizuka R. et al. The effects of tetracycline, mincycline, doxycycline and oxyfloxacin on P. intermedia biofilm. // Oral Microbiol. Immunol. - 2006. - Vol.21. - P.366-371.

302. Takamatsu N., Yano K., He T. et al. Effect of initial periodontal therapy on the frequency of detecting Bacteroides forsythus, Porphyromonas gingivalis, and

Actinobacillus actinomycetemcomitans. // J. Periodontol. - 1999. -Vol.70. - P.574-580.

303. Tanner A.C., Izard J. Tannerella forsythia, a periodontal pathogen entering the genomic era. // Periodontol. 2000. - 2006. - Vol.42. - P.88-113.

304. Tatakis D.N., Kumar P.S. Etiology and pathogenesis of periodontal diseases. // Dent. Clin. North Am. - 2005. - Vol.49, №3. - P.491-516.

305. Tezel A., Yucel O., Orbak R. et al. The gingival crevicular fluid ciprofloxacin level in subjects with gingivitis and periodontitis, and its effects on clinical parameters. // J. Periodontal. Res. - 2005. - Vol.40(5). - P.395-400.

306. Timmerman M.F. Risk factors for periodontitis. // International J. Dental Hygiene. - 2006. - Vol.4, № 1. - P.2-7.

307. Tiwari G., Tiwari R., Rai A.K. Studies on development of controlled delivery of combination drug(s) to periodontal pocket. // Indian J. Dent. Res. - 2010. - Vol.21(l). - P.72-83.

308. Tonetti M.S., Lang N.P., Cortellini P. et al. Effects of a single topical doxycycline administration adjunctive to mechanical debridement in patients with persistent/recurrent periodontitis but acceptable oral hygiene during supportive periodontal therapy. // J. Clin. Periodontol. -2012. - Vol.39(5). - P.475-482.

309. Trombelli L., Tatakis D.N. Periodontal diseases: current and future indications for local antimicrobial therapy. // Oral Dis. - 2003. - Vol.9. - P. 11-15.

310. Umeda J.E., Demuth D.R., Ando E.S. et al. Signaling transduction analysis in gingival epithelial cells after infection with Aggregatibacter actinomycetemcomitans. // Mol. Oral Microbiol. - 2012. - Vol.27(l). - P.23-33.

311. Van Winkelhoff A.J., Herrera D., Oteo A., Sanz M. Antimicrobial profiles of periodontal pathogens isolated from periodontitis patients in The Netherlands and Spain. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32. - P.891-898.

312. Van Winkelhoff A.J., Herrera G.D., Winckel E.G. et al. Antimicrobial • resistance in the subgingival microflora in patients in adult periodontitis. A

comparison between The Nitherlands and Spain. // J. Clin. Periodontol. - 2000. -Vol.27.-P.79-86.

313. Van Winkelhoff A.J., Loos B.G., van der Reijen W.A. et al. Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and other putative periodontal pathogens in subjects with and without periodontal destruction. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29. - P.1023-1028.

314. Van Winkelhoff A.J., Winkel E.G. Antibiotics in periodontics: right or wrong? // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80(10). -P.1555-1558.

315. Venketaraman V., Lin A.K., Le A. et al. Both leukotoxin and poly-N-acetylglucosamine surface polysaccharide protect Aggregatibacter actinomycetemcomitans cells from macrophage killing. // Microb. Pathog. - 2008. -Vol.45.-P. 173-180.

316. Wade W.G. Has the use of molecular methods for the characterization of the human oral microbiome changed our understanding of the role of bacteria in the pathogenesis of periodontal disease.// J. Clin. Periodontol. - 2011. -Vol.38, Suppl.l 1. - P.7-16.

317. Wade W.G. The oral microbiome in health and disease. // Pharmacol. Res. - 2013. - Vol.69(l) . - P.137-143.

318. Walker C.B., Karpinia K., Baehni P. Chemotherapeutics: antibiotics and other antimicrobials. // Periodontol. 2000. - 2004. - Vol.36. - P. 146-165.

319. Walker C., Karpinia K. Rationale for use of antibiotics in periodontics. // J. Periodontol. -2002. - Vol.73, №10. - P. 1188-1196.

320. Wang P.L. Roles of oral bacteria in cardiovascular diseases - from molecular mechanisms to clinical cases: Treatment of periodontal disease regarded as biofilm infection: systemic administration of azithromycin. // J. Pharmacol. Sci. -2010. - Vol.113(2). - P. 126-133.

321. Watts T.O., Ide M. Periodontology in the UK. // Br. Dent. J. - 2005. -Vol.198, №12.-P.756.

322. Winkel E.G., Van Winkelhoff A.J., Timmerrrlan M. et al. Amoxicillin plus metronidazole in the treatment of adult periodontitis patients. A double-blind placebo-controlled study. //J. Clin. Periodontol. -2001. - Vol.28. - P.296-305.

323. Wolf D.L., Lamster I.B. Contemporary concepts in the diagnosis of periodontal disease. // Dent. Clin. North Am. - 2011. - Vol.55(l). - P.47-61.

324. Xajigeorgiou C., Sakellari D., Slini T. et al. Clinical and microbiological effects of different antimicrobials on generalized aggressive periodontitis. // J Clin Periodontol. 2006. - Vol.33. - P.254-64.

325. Ximenez-Fyvie L., Haffajee A., Socransky S. Microbial composition of supra- and subgingival plaque in subjects with adult periodontitis. // J. Clin. Periodontol. - 2000. - Vol.27. - P.722-732.

326. Yang H.W., Huang Y.F., Chan Y. et al. Relationship of Actinobacillus actinomycetemcomitans serotypes to periodontal condition: Prevalence and proportions in subgingival plaque. // Eur. J. Oral Sci. - 2005. - Vol.113. - P.28-33.

327. Yang Q., Nakkula R.J., Walters J.D. Accumulation of ciprofloxacin and minocycline by cultured human gingival fibroblasts. // J. Dent. Res. -2002. - Vol.81. - P.836-840.

328. Yashima A., Gomi K., Maeda N., Arai T. One stage full-mouth versus partial-mouth scaling and root planning during the effective half-life of systemically administered azithromycin. // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80(9). P.1406-1413.

329. Yek E.C., Cintan S., Topcuoglu N. et al. Efficacy of amoxicillin and metronidazole combination for the management of generalized aggressive periodontitis. // J. Periodontol. - 2010. - Vol.81, №7. - P.964-974.

330. Zambrano D.The role of anaerobic bacteria in human infections. // Clin. Ther. - 1993. - Vol.l5(2). - P.244-260.

331. Zandbergen D., Slot D.E., Cobb C.M. et al. The clinical effect of scaling and root planing and the concomitant administration of systemic amoxicillin and metronidazole: a systematic review. // J. Periodontol. -2013. - Vol.84(3). - P.332— 351.