Компонент Р300 акустического вызванного потенциала при ясном сознании и в посткоматозных бессознательных состояниях у больных с очаговыми поражениями головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Окнина, Любовь Борисовна

• Окнина, Любовь Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Окнина, Любовь Борисовна

Список сокращений Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. ВП как способ идентификации и оценки сенсорной информации.

1.2. Метод регистрации компонента Р300 АВП.

1.3. Влияние биологических факторов на компонент Р300.

1.4. Связь компонента РЗОО с процессами внимания и памяти.

1.5. Компонент РЗОО и медиаторные системы мозга.

1.6. Локализация источников компонента РЗОО.

1.7. РЗОО при заболеваниях нервной системы.

1.8. Компонент РЗОО АВП при бессознательных состояниях. 1.9 Итоги анализа научной литературы

Глава 2. Материал и методы исследования

Результаты собственных исследований.

Раздел I. Компонент РЗ 00 АВП у здоровых испытуемых (контрольные исследования).

Глава 3. Компонент РЗОО АВП у здоровых испытуемых. Раздел II. Компонент РЗОО АВП при локальных очаговых поражениях головного 57 мозга (при ясном сознании)

Глава 4. Компонент РЗОО АВП при очаговом поражении лобных долей

Глава 5. Компонент РЗОО АВП при поражении височных отделов мозга

Глава 6. Компонент РЗОО АВП при поражении ствола мозга.

Раздел III. Анализ компонента РЗОО АВП у больных в посткоматозных бессознательных состояниях, обусловленных многоочаговым травматическим повреждением мозга.

Глава 7 . Компонент РЗОО АВП при обратимом и необратимом ^ посттравматическом бессознательном состоянии

Глава 8. Компонент РЗОО АВП при разных формах бессознательного jQg состояния - апаллическом синдроме и мутизме

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компонент Р300 акустического вызванного потенциала при ясном сознании и в посткоматозных бессознательных состояниях у больных с очаговыми поражениями головного мозга»

В последние годы интенсивно изучается компонент Р300 акустического вызванного потенциала, выделяемый при распознавании редких (значимых) сигналов в серии отличающихся стимулов. Очень часто этот феномен рассматривается как индикатор наличия психической деятельности и используется в качестве критерия оценки возможностей восстановления когнитивных функций при различных поражениях мозга (Rappaport L.E. et al., 1991, Ueda M et al., 1996, Гнездицкий B.B., 1997, Корепина О.С. с соавт., 1998, Герит Ж.-М., 1999,). Однако до сих пор имеются трудности определения в каких именно параметрах Р300 отражаются физические, сенсорные свойства стимула, а в каких -активирующая система и когнитивные процессы.

Остается не до конца исследованным вопрос о происхождении Р300 и его связи с определенными мозговыми структурами, хотя в литературе имеются указания на вовлечение в процесс его генерации стволовых структур, лимбической системы (Tarkka I.M. et al., 1996) и лобных долей мозга (Alho К. Et al., 1999, Strik W.K. et al., 1998, Шарова E.B. с соавт., 1998).

Одним из подходов к решению указанных проблем является изучение изменений параметров компонента Р300 при определенных верифицированных структурных и детально проанализированных функциональных нарушениях мозга. Вместе с тем, исследование Р300 АВП в клинике имеет не только особую значимость, но и существенные дополнительные сложности: при невозможности или трудности контакта с пациентом приходится проводить выделение данного компонента в ситуации «пассивного» восприятия стимула (Gott, 1990, Ueda М., 1996, Гнездицкий В.В., 1997, Герит Ж.-М., 1999,). Однако, большинство описываемых в литературе экспериментов выполнены в условиях «активного» счета определенных звуков в серии предъявляемых стимулов, а характерной особенностью экспериментов с «пассивным» восприятием является сознательное игнорирование сигналов (чтение книги, видео игры, параллельная зрительная стимуляция). В тех же исследованиях, где компонент Р300 выделяли "без инструкции", рассматриваются только его амплитудно-временные параметры, тогда как особенности топографии ответа остаются не проанализированными (Alho К. et al., 1999, Herbert A.M. et al., 1998, Melconian D. Et al., 1998, Polich J. et al., 1994). Bee указанные обстоятельства обосновывают: целесообразность создания таких условий «пассивной» регистрации ответа, когда звуки разной частоты являются фоновыми - без определенной инструкции для испытуемых; необходимость анализа (наряду с амплитудно-временными характеристиками) особенностей его пространственно-временной организации, которые обнаруживают наибольшую чувствительность к характеру нарушений. Однако, до настоящего времени нет полных нормативных данных комплексной оценки изменений параметров компонента Р300 при поражениях мозга и возможности их использования в диагностике степени и характера нарушения когнитивных процессов, а также прогнозе их восстановления.

Одной из актуальнейших клинико-нейрофизиологических проблем является восстановление сознания больных после длительной травматической комы (Мяги М.Я., 1969, Доброхотова Т.А. с соавт., 1985, 1996, Зайцев О.С., 1993). В связи с совершенствованием методов интенсивной терапии и ее значительными успехами увеличивается число пациентов, переживших тяжелую черепно-мозговую травму. Для этих больных особую значимость приобретает проблема восстановления сознания и психических функций, возвращение к нормальной полноценной жизни, т. к. одно из первых мест среди инвалидизирующих факторов занимают различные психические нарушения. В связи с этим особое значение приобретает возможность оценки текущего функционального состояния и его прогнозирование у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой на самых ранних посткоматозных этапах.

При нейрофизиологических исследованиях больных перенесших длительную кому основной акцент делается на поиск новых, наиболее эффективных методов прогнозирования витального исхода и оценки перспектив восстановления сенсорных и когнитивных функций мозга. Несомненно информативным в этом плане является анализ вызванной биоэлектрической активности. Для определения степени нарушений давно и успешно используется регистрация вызванных потенциалов (ВП) различных модальностей, а электрофизиологическим эквивалентом когнитивных функций мозга, согласно многочисленным литературным данным, является компонент Р300.

Очерченный круг проблем позволил сформулировать цель и задачи данной работы.

Цель исследования. Определение функциональной значимости и прогностической информативности компонента Р300 АВП у больных с очаговыми поражениями головного мозга, находящихся в ясном и нарушенном сознании. Задачи исследования.

1. Сравнительный анализ пространственно-временной организации компонента Р300 АВП, зарегистрированного в ситуациях «пассивного» прослушивания звуков и их «активного» восприятия (счета), у здоровых испытуемых и больных с очаговыми поражениями мозга, находящихся в ясном сознании;

2. сопоставление параметров компонента Р300 АВП в группах наблюдений с очаговыми поражениями стволовых, лобных и височных структур мозга - тех, которые предположительно вносят определяющий вклад в формирование компонента РЗОО у людей, находящихся в ясном сознании;

3. анализ особенностей компонента РЗОО АВП при бессознательных состояниях (апаллический синдром, акинетический мутизм) у больных с многоочаговым травматическим повреждением мозга;

4. оценка прогностической значимости изменений компонента РЗОО при посткоматозных бессознательных состояниях.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Окнина, Любовь Борисовна

выводы

1. Для оценки компонента РЗОО АВП у здоровых испытуемых и больных с очаговыми поражениями головного мозга (при ясном сознании и в посткоматозных бессознательных состояниях) информативен интегральный подход, включающий анализ амплитудно-временных параметров, пространственной организации в коре и топографии эквивалентных дипольных источников ответа.

2. У здоровых испытуемых при счете значимых стимуловкомпонент РЗОО АВП максимально выражен в лобно-центральных или теменно-центральных областях чаще левого полушария, а его дипольные источники сконцентрированы в стволовых, лимбических и глубинно-лобных образованиях мозга; при «пассивном» прослушивании звуков у испытуемых с простой формой волны и гиперсинхронизированным альфа-ритмом параметры РЗОО такие же, как при счете; у испытуемых со сложной формой волны и негиперсинхронизированным альфа-ритмом ответ меньше по амплитуде и проще по форме - с тенденцией к смещению максимума в правое полушарие и уменьшению числа дипольных источников.

3. У всех больных с локальными очаговыми поражениями головного мозга изменения амплитудно-временных параметров РЗОО АВП имеют сходный тип (увеличение латентности, снижение амплитуды и полупериода), степень которых коррелирует с выраженностью функциональной декомпенсации.

4. Особенности пространственной организации РЗОО демонстрируют специфичность по отношению к топографии патологического очага. При очаговом опухолевом поражении мозга у больных в ясном сознании зона максимальной амплитуды ответа локализуется: а) при поражении лобных долей мозга - в затылочной области без межполушарной асимметрии; б) при поражении ствола мозга - в лобно-полюсной области справа; в) при поражении височных отделов мозга - в нескольких областях, часто расположенных в разных полушариях.

5. По данным интегральной оценки компонента РЗОО АВП у здоровых испытуемых и больных с локальными очаговыми поражениями мозга на формирование ответа при прослушивании звуков больше влияет левая лобная доля и орально-стволовых структуры, а при счете звуков -правая лобная доля (или обе лобных доли) и лимбическая система (гиппокамп).

6. При многоочаговых травматических повреждениях головного мозга, сопровождающихся длительным бессознательным состоянием, компонент РЗОО АВП выделяется в 75% наблюдений, и изменение каждого из его параметров сходно с таковым при локальной очаговой патологии: упрощение формы, увеличение латентности, снижение амплитуды и полупериода, изменение топографии ответа и редукция дипольных источников.

7. На каждой стадии восстановления сознания имеют место специфические изменения параметров РЗОО: а) первая (открывание глаз) - простая форма волны, максимум амплитуды в лобно-центрально-височной области правого полушария со сниженным амплитудным градиентом, дипольные источники в лобных и/или височных структурах; б) вторая (фиксация взора и слежение) - несколько фокусов максимума ответа в лобной, центральной, теменной и височной областях преимущественно левого полушария; в) третья (понимание речи) - максимум амплитуды в лобной, центральной или теменной области, дипольные источники в стволовых, лобных и лимбических образованиях мозга.

8. Неблагоприятное течение бессознательных состояний сопровождается характерными устойчивыми или нарастающими изменениями РЗОО АВП: снижением амплитуды более, чем в три раза; увеличением латентности до 470 и более мс, приуроченностью максимума ответа к лобно-полюсной и/или височной области, редукцией стволовых эквивалентных дипольных источников.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена изучению особенностей формирования компонента РЗОО АВП в двух экспериментальных ситуациях («активный» счет и «пассивное» прослушивание) и направлена на выявление некоторых механизмов его генерации, а также оценку функциональной значимости.

Для достижения поставленных целей были использованы, с одной стороны, возможности нейрохирургической клиники с точной верификацией поражения и детальным анализом состояния больного. С другой стороны - современные возможности компьютерной обработки биоэлектрической активности мозга.

Были проведены исследования РЗОО АВП у здоровых испытуемых, у больных с локальным верифицированным очаговым поражением головного мозга в ясном сознании, а также у больных с глубоким угнетением сознания, обусловленным тяжелой многоочаговой травмой.

Проведена многоканальная регистрация РЗОО АВП и его компьютерная обработка, включающая картирование амплитуды, вычитание суммированных ответов на частые стимулы из ответов на редкие стимулы, а также поиск эквивалентных дипольных источников методом многошаговой дипольной локализации в одно- и двухдипольной моделях.

По литературным данным связь РЗОО АВП с когнитивными процессами мозга не оставляет сомнений (Шагас, 1975, Иваницкий A.M., 1976, Костандов Э.А., 1988, J. Polich, 1993, 1995, Грездицкий В.В., 1997, Р. Наатанен, 1998, и многие др.), что находит свое отражение в изменении параметров данного феномена. Анализируя компонент РЗОО, зарегистрированный в различных экспериментальных ситуациях, мы, с одной стороны, попытались выявить роль структур наиболее тесно связанных с когнитивными процессами, в процессе его формирования, а с другой стороны - уточнить специфические отличия параметров компонента РЗОО при поражении этих отделов мозга по сравнению с нормой.

Использованный комплексный подход к оценке компонента РЗОО АВП, включающий, помимо традиционных амплитудно-временных характеристик ответа (амплитуда, латентность, амплитуда от пика до пика, величина полупериода волны), особенности его пространственной организации (форма волны, топография ответа, локализация эквивалентных дипольных источников), позволил выявить некоторые новые, ранее не описанные особенности формирования данного феномена у здоровых испытуемых и при очаговом поражении структур мозга, с одной стороны, предположительно вовлекающихся в процесс генерации данного компонента и, с другой стороны, наиболее часто повреждающихся при ЧМТ.

У здоровых испытуемых в условиях активного счета звуков были выявлены две формы ответа - «простая» и «сложная». Ранее в литературе отмечалась связь амплитудно-временных параметров РЗОО с амплитудой альфа-ритма (Иваницкий A.M., 1976), однако, сопряженность формы ответа с особенностями проявления основного ритма при этом не анализировалась. Нами показано, что ответ наиболее «простой» формы наблюдается у испытуемых с гиперсинхронизированным альфа-ритмом в фоновой ЭЭГ. Основываясь на литературных данных по клинической энцефалографии (Русинов B.C. и соавт., 1987), можно предположить у этих людей усиление синхронизорованных влияний на кору срединных структур мозга в случае их раздражения и ослабление мозаичности работы корковых элементов.

Отмеченная приуроченность максимальной выраженности ответа к лобно-центральной и теменно-центральной областям преимущественно левого полушария согласуется с литературными данными (Гнездицкий В.В., 1997, Holdstock J.S., Rugg M.D., 1995, Roberts L.E. et al., 1994) и ранее полученными нами результатами на меньшей группе испытуемых (Шарова ЕБ. с соавт., 1998).

Анализ эквивалентных дипольных источников выявлял определенные структуры мозга, участвующие в формировании компонента РЗОО АВП: стволовые (варолиев мост, мозжечок) и лимбические образования (гиппокамп, миндалина), глубинно-базальные отделы лобной доли. При этом повторяющийся характер локализации дипольных источников у всех здоровых испытуемых подтверждает реальность существования отмеченных морфо-функциональных связей. Использование двухдипольной модели показало, что усиление влияния лобных отделов мозга на процесс генерации волны ведет к формированию ответа более сложной формы. Это согласуется с отмеченной в литературе заинтересованностью лобных долей в генерации длиннолатентных вызванных потенциалов (Strik W.K. et al., 1998) и значительным усиленим метаболизма в лобных областях при этом процессе (Alho К. et al., 1999).

Настоящее исследование выявило, что степень участия перечисленных структур (ствол мозга, лимбическая система и лобные доли) в генерации РЗОО может отличаться у испытуемых с разной степенью выраженности альфа-ритма в фоновой ЭЭГ. Возможно, это связано с этапами переработки поступающей информации и может отражать индивидуальные особенности активации неспецифических образований мозга, что является необходимой базой для возникновения ответа.

Компонент РЗОО АВП выделяется и в условиях, когда испытуемым не дается никакой инструкции. При этом значения всех параметров компонента РЗОО остаются практически полностью неизменными (по отношению к ситуации с активным счетом) только у испытуемых с гиперсинхронизированным альфа-ритмом. У остальных испытуемых (с разной степенью выраженности альфа-ритма) ответ имеет ряд характерных особенностей. В частности, выявлено «упрощение» его формы, снижение амплитуды и некоторое увеличение латентности. Помимо этого, можно отметить тенденцию к смещению зоны максимальной выраженности ответа в правое полушарие или некоторое «размывание» его границ. При этом степень выраженности отличий компонента РЗОО при «активном» и «пассивном» восприятии стимула усиливается по мере ослабления регулярности альфа-ритма у испытуемых. В литературе, при указании на отсутствие различий компонента РЗОО, полученного в различных экспериментальных ситуациях (Polich J., Mclsaak Н.К., 1994, Roberts L.E. et al., 1994), отмечают участие в эксперименте только испытуемых с регулярным, но не гиперсинхронизированным альфа-ритмом.

Отсутствие достоверных различий компонента РЗОО АВП при «активном» и «пассивном» восприятии стимулов у испытуемых с гиперсинхронизированным альфа-ритмом может быть обусловлено раздражением срединных структур различного уровня (Русинов B.C., 1987), что оказывает влияние на формирование данного феномена. Кроме того, спектрально-когерентный анализ фоновой записи ЭЭГ, проведенный в отдельных наблюдениях, показал, что у испытуемых с простой формой ответа уровень межполушарных связей несколько выше, чем в наблюдениях со «сложной» формой, что является еще одним подтверждением различий функционального состояния срединных образований у этих лиц (Русинов B.C., 1987).

Анализ эквивалентных дипольных источников компонента РЗОО «сложной» формы выявил уменьшение числа задействованных в процессе его генерации структур при «пассивном» восприятии стимула, а привлечение двухдипольной модели позволило предположить снижение доли участия лобных и лимбических образований мозга в данном процессе.

При анализе вклада различных структур мозга в формирование РЗОО показана ведущая роль стволовых образований у всех групп испытуемых. В наблюдениях со «сложной» формой ответа при активном счете звуков выявлено усиление влияние лобных структур на данный процесс. Именно для этих испытуемых, согласно нейропсихологическому тестированию, характерен относительно больший объем произвольной памяти, а время прочтения слов при инструкции «запомнить» достоверно увеличивалось. Это характерно для лиц с регулярным, но не гиперсинхронизированным альфа-ритмом. Указанные факты могут свидетельствовать о лучшей сформированности произвольной регуляции мнестической деятельности у испытуемых данной группы, а также о более выраженной способности к целеполаганию и приложению усилий для достижения цели. Нейропсихологами установлено, что функцию программирования, регуляции и контроля деятельности осуществляет так называемый 3-й блок мозга, включающий в себя лобные доли (Лурия А.Р., 1973). Т.е. можно предположить некоторое ослабление лобных влияний на когнитивную деятельность у лиц с гиперсинхронизированным альфа-ритмом по сравнению с остальными испытуемыми.

Анализ компонента РЗОО у больных с очаговыми поражениями мозга позволил выявить специфические изменения параметров данного феномена относительно нормы, характерные для каждого вида поражения. При этом изменения амплитудно-временных характеристик ответа не зависят от топографических характеристик очагового поражения, т.е. носят неспецифический характер - увеличение латентности ответа и снижение его амплитуды. По литературным данным аналогичные изменения РЗОО наблюдаются при многих патологических процессах (алкоголизм, шизофрения, ЧМТ, болезнь Альцгеймера и т.д.), причем степень изменений зависит от степени выраженности нарушений. Это указывает на неспецифичность нарушений амплитудно-временных характеристик РЗОО, обусловленных тяжестью состояния и степенью психических отклонений.

Несколько большей специфичностью по отношению к топографии очага обладает полупериод волны, который увеличивается у некоторых больных при поражении лобной доли. Однако, изменения полупериода могут быть связаны с изменением формы волны, т.е. увеличением межпикового интервала РЗа-РЗЬ. Это, в свою очередь, может являться отражением лобных нарушений переработки информации, что в клинической картине проявляется в виде снижения памяти, рассеянности внимания и персевераций, выраженных в разной степени.

Следует отметить, что у больных с очаговым поражением мозга наибольшей «чувствительностью» обладает компонент РЗОО, записанный при «пассивном» прослушивании звуков. Его изменения выявляются у всех больных - даже в тех случаях, когда параметры ответа при «активном» счете соответствуют нормативным данным. Анализ клинических данных показал, что к этой группе больных относятся лица с поражением левой лобной области.

У больных с левосторонней локализаций опухоли отсутствовали выраженные признаки нарушения когнитивных функций и сознания; на ЭЭГ этих больных отмечались выраженные признаки раздражения срединных образований диэнцефально-стволового уровня. При этом наличие изменений только в РЗОО при «пассивном» прослушивании может свидетельствовать в пользу необходимости сохранности правой лобной доли (или обоих лобных долей) для протекания компенсаторных процессов, необходимых для точной и правильной обработки поступающей информации, что выражается в сохранности «активного» РЗОО. Вовлечение в патологический процесс правого полушария ведет к нарастанию когнитивных нарушений у больных и как следствие данного процесса - нарушение РЗОО при «активном» счете звуков.

При очаговом поражении лобных долей отмечена четкая корреляция между изменениями амплитудно-временных параметров компонента РЗОО и степенью когнитивных нарушений. Топографические нарушения РЗОО в основном определяются степенью включения в патологический процесс лобных отделов. При этом приуроченность ответа к затылочным областям коры может быть отражением уменьшения вклада лобных долей в его генерацию - в условиях дисфункции или повреждения последних.

Большие изменения РЗОО при счете звуков АВП выявлены у больных с поражением глубинно-височных структур мозга. Исходя из предположения о связи компонента РЗОО с процессами памяти, можно предположить значительные отклонения от нормативных данных параметров этого феномена при поражении структур, обеспечивающих функцию памяти. В тоже время, говоря о нарушениях памяти, нельзя останавливаться на конкретной структурной приуроченности, т.к. сам процесс фиксации информации событий внешнего мира представляет собой сложный многоэтапный процесс. На первом этапе формирования энграммы происходит возникновение сенсорных следов, которые возникают за счет деятельности сенсорных систем, оптимальный уровень функционирования поддерживается активирующей системой мозга. Так, снижение числа эквивалентных дипольных источников компонента РЗОО, приуроченных к стволу мозга, может косвенно указывать на снижение общего уровня активации, и, в свою очередь, говорить о быстрой истощаемости больных. Это согласуется с данными нейропсихологического обследования таких больных.

Одновременно с приходом сенсорной информации в корковые зоны происходит включение механизма ориентировочного рефлекса, который обеспечивает взаимодействие анализаторных систем с гиппокампальной формацией, с ее большим и малым лимбическими кругами. Ключевое значение в процессах обеспечения памяти и в генезе ее нарушений имеет гиппокамп (Виноградова О.С., 1975). Он непосредственно связан с механизмами кодирования и классификации материала, его временной организации, т.е. регулирующая функция гиппокампа может способствовать усилению и удлинению этого процесса и, вероятно, предохраняет следы памяти от интерферирующих воздействий. И в результате создаются оптимальные условия для консолидации этих следов. Исходя из этого можно предположить, что у больных с очаговым поражением височных отделов мозга вследствие вовлечения в патологический процесс гиппокампа нарушаются процессы следообразования. При прослушивании звуковой последовательности у этих больных не происходит образования «трафарета» значимого стимула, что в свою очередь ведет к нарушению компонента РЗОО. Если же такой эталон» формируется, то можно предположить, что у этих больных нарушается оперативная память, и как результат, они не способны удерживать его в памяти длительное время. Кроме того, можно предположить, что поражение гиппокампа ведет к нарушению сличения звуков - содержащегося в памяти «эталон» и вновь поступающей информации.

Таким образом, можно предположить значительное влияние структур, участвующих в процессах памяти, в частности гиппокампа, на процессы генерации компонента РЗОО АВП.

Трудность запечатления и сличения звуковых сигналов, а также недостаток активирующих влияний находят, по-видимому, свое отражения в нарушениях компонента РЗОО АВП в ситуации «активного» счета звуков, в то время как РЗОО при «пассивном» прослушивании у больных с поражением височных и стволовых отделов мозга изменен в несколько меньшей степени относительно нормы.

Большое количество электрофизиологической литературы посвящено исследованию коматозных состояний различной этиологии, поскольку давно ясно, что длительный период комы приводит к необратимым изменениям психической деятельности. Именно поэтому особенно остро стоит задача раннего прогнозирования перспектив восстановления психической деятельности больных, перенесших длительную кому. В последние годы для этих целей находят все большее применение длиннолатентные вызванные потенциалы, в частности компонент РЗОО АВП. В настоящем исследовании делался акцент на поиск прогностически значимых признаков данного феномена в случаях обратимого и необратимого вегетативного состояния. Анализ компонента РЗОО у больных, перенесших ТЧМТ с последующей длительной комой, позволил установить некоторые общие тенденции, характерные для посттравматических состояний, а также особенности их модификаций на разных стадиях восстановления сознания по сравнению с нормой.

Следует отметить, что направление изменений амплитудно-временных параметров ответа при ТЧМТ сходно с таковыми у больных с локальным очаговым поражением мозга. Это еще раз подтверждает отмеченную ранее неспецифичность изменений рассматриваемых характеристик РЗОО, степень нарушения которых вероятнее всего обусловлена тяжестью состояния и степенью функциональной декомпенсации.

Топография максимальной амплитуды РЗОО оказалась наиболее «чувствительной» к особенностям состояния при ТЧМТ. Полученные данные о региональных особенностях РЗОО в посттравматическом бессознательном состоянии согласуются с результатами других авторов (Yoshifumi Kamel M.D., 1985, Ueda М. et al. 1996), но не отмечены при иных психопатологических состояниях. Это позволяет на данный момент отнести исследуемый показатель, наряду с амплитудно-временными характеристиками, к числу наиболее информативных при мониторинге восстановления сознания после ТЧМТ.

В литературе описана «кривая старения» для параметров компонента РЗОО АВП. Следует отметить, что у исследованных нами больных на изменения РЗОО в большей степени оказывал не возраст пациента, а его состояние. Так, у более молодых, но находящихся в более тяжелом состоянии больных, значения амплитудно-временных и параметров ответа были изменены в большей степени, чем у лиц более пожилого возраста, но имеющих менее отягощенный анамнез. Это особенно наглядно демонстрирует анализ РЗОО при многоочаговом посттравматическом состоянии на разных стадиях восстановления сознания. В этом случае, несмотря на то, что каждую из групп (ОБС и НБС) входили больные разного возраста (от 9 до 50 лет), значения ответа внутри группы у лиц разного возраста не различались.

Помимо локализации максимума амплитуды в пределах полушария, достаточно информативной являются и латерализация РЗОО. Согласно полученным данным в случаях необратимых патологических состояний

НБС) максимальная представленность ответа приурочена к областям правого полушария, тогда как при благоприятном прогнозе восстановления сознания (ОБС) ответ наиболее четко выражен в левом полушарии или имеет несколько пиков в обоих полушариях мозга.

Связь латерализации максимума ответа с обратимостью ВС конечно же может быть обусловлена стороной преимущественного поражения мозга. Так, у больных с НБС в большей степени было поражено левое полушарие, и выраженность ответа в правой гемисфере можно объяснить реагированием на стимул более сохранных зон мозга. Однако, в случаях ОБС, как и в норме, ответ либо "жестко привязан", либо имеет тенденцию к локализации зоны его максимальной выраженности в левом полушарии -независимо от стороны преимущественного травматического повреждения.

Описанные нами особенности длиннолатентного компонента РЗОО АВП в норме и при бессознательном состоянии согласуются с данными литературы, полученными на основе когерентного анализа ЭЭГ, о повышении функциональной активности правого полушария на фоне угнетения ее слева при необратимых послеоперационных патологических состояниях у нейрохирургических больных (Шарова Е.В. с соавт., 1993). Отмечено также доминирование функциональной активности правой гемисферы в наблюдениях с длительным посткоматозным бессознательном состоянии (Добронравова И.С., 1996). В совокупности все эти данные указывают на некую общую тенденцию - большую устойчивость правого полушария к тяжелым патологическим воздействиям на ЦНС.

Анализ структурной приуроченности эквивалентных дипольных источников РЗОО при БС выявил наличие их в глубинных отделах лобной и теменной долей при значительной редукции на уровне ствола и лимбической системы. Эти данные, наряду с такими изменениями РЗОО как уменьшение полуволны и упрощение формы, свидетельствуют о явном обеднении состава функциональной системы, участвующей в формировании ответа. Они представляются интересными и довольно неожиданными. Для нормы была "визуализирована" системная организация исследуемого феномена, необходимая для качественной обработки информации. При БС отсутствие или редукция источников РЗОО в стволовых и лимбических структурах указывает на вторичное по отношению к корково-подкорковым отделам их в генерацию данного феномена. Это согласуется с теорией «информационного синтеза как основы ощущений» (А.М.Иваницкий, 1997), согласно которой возбуждение от проекционной коры поступает к лимбико-гиппокампальному комплексу и подкорковым центрам эмоций и мотиваций. Оттуда возбуждение вновь возвращается в кору.

Можно предположить, что у больных в бессознательном состоянии происходит поступление информации, однако, осознания ее не происходит. Возможности имеющихся в наличии методов обработки информации имеют ряд ограничений, однако они позволяют предположить обязательное вовлечение стволовых и лимбических образований в генерацию компонента РЗОО при благоприятном прогнозе.

Таким образом, в работе показано, что изменения амплитудно-временных параметров компонента РЗОО носят неспецифический характер и определяются степенью функциональной декомпенсации, что, по-видимому, может быть использовано в прогнозировании динамики восстановления когнитивных процессов при посткоматозных бессознательных состояниях. Помимо этого показана специфичность топографических особенностей и структурной приуроченности РЗОО при разной нозологии поражения мозга.

Кроме того, полученные данные указывают на возможную относительную независимость систем обеспечения генерации РЗОО при счете и прослушивании звуков. Для формирования РЗОО при «пассивном» прослушивании более значимым оказывается состояние лобных отделов левого полушария, а также срединно-стволовых структур мозга, отвечающих в большей степени за непроизвольные виды активации. В обеспечении РЗОО при «активном» счете преимущественное значение имеет сохранность правой лобной доли или обеих лобных долей, обеспечивающих стабильность произвольного внимания, а также структур лимбической системы, в частности - гиппокампа, при повреждении которого возникают трудности запечатления и дифференцировки звуковых сигналов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Окнина, Любовь Борисовна, 2001 год

1. Блок В. Уровни бодрствования и внимания // Экспериментальная психология/Под ред. П.Фресс, Ж.Пиаже. М.: 1970. С. 97-146.

2. Болдырева Г.Н., Брагина Н.Н., Маргишвили Г.М. Влияние очаго стационарного возбуждения в лимбических структурах на изменение пространственно-временной организации ЭЭГ-человека // Физиология человека, Т.21, №5, 1995, с.18.

3. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: 1975.

4. Воронин Л.Г. Физиология высшей нервной деятельности. М.: «Высшая школа», 1979,312 с.

5. Герит Ж.-М. Эндогенные и экзогенные вызванные потенциалы в диагностике ком // Российский журн. анестезиол. и интенсивн. терапии. 1999. N.1. с. 98.

6. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. Изд-во ТГРУ, 1997, 252 с.

7. Гнездицкий В.В., Попова Л.М., Федин П.А. и др. Прогностическое значение нейрофизиологических показателей при нетравматическом апаллическом синдроме // Анестезиология и реаниматология, 1996, № 2, С. 16-21.

8. Гончарова И.И. Типология биоэлектрической активности мозга человека в состояниях спокойного и активного бодрствования: Автореф. дис. . канд.биол.наук., М., ИВНД и НФ РАН, 1990, 26 с.

9. Гончарова И.И. Типология биоэлектрической активности мозга человека в состояниях спокойного и активного бодрствования: Автореф. дис. . канд.биол.наук., М., 1990.

10. Ю.Гриндель О.М. Межцентральные отношения в коре большого мозга по показателю когерентности ЭЭГ при восстановлении сознания и речи после длительной комы // ЖВНД им. И.П.Павлова, т.35, №.1. 1985. С.60-67.

11. П.Гриндель О.М. Электроэнцефалограмма человека при черепно-мозговой травме. М: Наука, 1988, 200 с.

12. Гриндель О.М., Вихерт Т.М., Романова Н.В. Прогностические показатели изменений ЭЭГ при посттравматических апаллических состояниях П Тезисы докладов Первого Съезда нейрохирургов РФ, Екатеринбург, 1995.

13. Гусельников В.И. Электрофизиология головного мозга.- М: Высшая школа, 1976, 423 с.

14. Данилова Н.Н. Психофизиология. М: 1998. 375 с.

15. Доброхотова Т.А., Гриндель О.М., Брагина Н.Н., Потапов А.А., Шарова Е.В., Князева Н.А. Восстановление сознания после длительной комы у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой // Журн. Невропат. И психиатр., 1985, т.85, вып.5.

16. Доброхотова Т.А., Потапов А.А., Зайцев О.С., Лихтерман Л.Б. Обратимые посткоматозные бессознательные состояния // Ж. Социальная и клиническая психиатрия, 1996, №2, с. 26-36.

17. Иваницкий A.M. Мозговые механизмы оценки сигнала, М.: Медицина, 1976, 203 с.

18. Иваницкий A.M. Синтез информации в ключевых отделах коры как основа субъективных переживаний II Журн.высш.нервн.деят., 1997, Т.47, Вып. 2, С. 209-225.

19. Коптелов Ю.М., Гнездицкий В.В. Анализ «скальповых потенциальных полей» и трехмерная локализация источников эпилептической активности мозга человека // Журн. Невропатологии и психиатрии им .Корсакова, 1989. Т. 89. В.6, С. 11-18.

20. Корепина О.С. Пространственно-временной анализ сенсорных и когнитивных составляющих слуховых и зрительных вызванныхпотенциалов в норме и при поражении головного мозга: Автореф. дис. . канд.биол.наук., М., МГУ, 1999, 28 с.

21. Костандов Э.А. Осознаваемые и неосознаваемые формы высшей нервной деятельности человека // Механизмы деятельности мозга человека. Часть первая: нейрофизиология человека. Ленинград: «Наука», 1988, 678 с.

22. Костандов Э.А. Функциональная асимметрия полушарий мозга и неосознаваемые восприятия, М.: Наука, 1983, 171с.

23. Ливанов М.Н. Избранные труды, М.: Наука, 1989, 400с.

24. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М., Изд-во Моск. ун-та, 1973, 373 с.

25. Майорчик В.Е. Опухоли в области ЗЧЯ в Клинической электроэнцефалографии под ред. В.С.Русинова, М: Медицина, 1973, 273 с.

26. Механизмы деятельности мозга человека. Часть первая: нейрофизиология человека. Ленинград, «Наука», Ленингр. Отделение., 1988.

27. Мяги М.А. Длительные бессознательные состояния. Автореф.дис. . к.м.н., Тарту, 1969, 25 с.

28. Наатанен Р. Внимание и функции мозга. Изд. Моск. Ун-та, 1998, 560 с.

29. Нейрохимия. Под ред. А.П.Ашмарина. Изд-во Моск. Ун-та, 1997, 380 с.

30. Основы психофизиологии: учебник под ред. Ю.А.Александрова М.:1. ИНФРА-М, 1998, 432 с.

31. Плеханова С. А. .Нетравматический апаллический синдром (персестирующее вегетативное состояние). Автореф. дис. . к.м.н. Москва, НИИ Неврологии РАМН, 1997, 33с.

32. Потапов А.А. Патогенези дифференцированное лечение очаговых и диффузных повреждений головного мозга. Автореф. . д.м.н., Киев, НИИ нейрохирургии, 1989,43 с.

33. Психология. Словарь (под ред. А.В.Петровского, М.Г.Ярошевского). М.: 1990.

34. Ревенок Е.В. Когнитивные нарушения коркового и подкоркового типов при сосудистых заболеваниях головного мозга (нейропсихологическоеи электрофизиологическое исследование). Автореф. дис. к.м.н.1. Москва, 1999.

35. Русинов B.C., Гриндель О.М., Болдырева Г.Н., Вакар О.М. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ., М:, Медицина, 1987, 243 с.

36. Соколов Е.Н. Ориентировочный рефлекс как информационный регулятор, 1960.

37. Соколов Е.Н. Принцип векторного кодирования в психофизиологии // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.14. Психология. 1995. №4. С.3-13.

38. Тихонова И.В. Нйрофизиологический анализ синдрома транзиторной глобальной амнезии по данным ЭЭГ и РЗОО. Автореф. дис. . к.м.н., 2000.

39. Фролов А.А., Болдырева Г.Н., Коптелов Ю.М. Поиск источников патологической альфа-активности ЭЭГ-человека при поражении лимбических структур // Журн. высш. нервн. деят., Т.48, Вып. 4. 1998. С.687.

40. Хомская Е.Д. Нейропсихология. Москва, изд-во МГУ, 1987.

41. Шагас Ч. Вызванные потенциалы мозге в норме и патологии. М.: Медицина, 1975, 313 с.

42. Шарова Е.В. Адаптивно-компенсаторные перестройки биоэлектрической активности мозга человека при повреждении стволовых образований. II Автореф дисс. на соиск. ученой степени доктора биол. наук., М.: ИВНД и НВ РАН, 1999.

43. Шарова Е.В., Болдырева Г.Н., Брагина Н.Н., Куликов М.А. -Адаптивно-компенсаторные перестройки внутриполушарного взаимодействия электрических процессов мозга человека при поражении стволовых структур // Журн.Высш.Нервн.Деят., 1993, т.43, вып.6.

44. Шарова Е.В., Окнина Л.Б., Потапов А.А., Зайцев О.С., Машеров Е.Л., Куликов МА. Компонента РЗОО акустического вызванного потенциала в посттравматическом вегетативном состоянии // Журн.высш.нервн.деят. 1998. Т.48. В.4. С.719.

45. Щекутьев Г.А. Потапов А.А., Братина Н.Н., Меневич А.З. Вызванные потенциалы в кн. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме, т. I (под ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова). М: Ангиодор. С. 387-394.

46. Alho К., Medvedev S.V., Pachomov S.V., Roudas M.S., Tervaniemi M., Reinikanen K., Zeffiro Т., Naatanen R. Selective turning of the left and right auditory cortices during spatially directed attention // Cognitive brain research. 1999. V.7. P.335-341.

47. Bleich A. Attias J. Zinger Y. Psycho-neuro-physiological assessment of posttraumatic stress disorder using event-related potentials // Harefuah. 1994 Nov15; 127(10): 364-8, 432

48. Bodis-Wollner-I Physiological effects of acetyl-levo-carnitine in the central nervous system // Int-J-Clin-Pharmacol-Res. 1990; 10(1-2): 109-14

49. Boueijinga P., Xavier Loigier d'Ardhuy, Luthringer R., Rinaudo G., Toussaint M., Macher J.-P. EEG slow waves, auditory (P300) selective attention and catecholamine level // Elecroencephelography and clinical neurophysiology, 1997, V. 103., № 1.

50. Born J., Kern W., Pietrowsky R., Siting W. & Fehm H.L. Fragments of ACTH affect electrophysiological signs of controlled stimulus processing in humans //Psychopharmacology. 1989. Y.99. P. 439-444.

51. Cansino S., Tellez-Alanis B. ERPs elicited by a cognitive incongruity paradigm: a semantic memory study // Neuroreport. 2000. У. 111. Is. 5. P. 977-981.

52. Clark V.P., Fannon S., Lai S., Benson R., Bauer L. Responses to rare visual target and distractor stimuli using event-related fMRI // J. Neurophysiol.2000. V.83. Is. 5. P. 3133-3139.

53. Carrillo-de-la-Pena M.T., Cadaveira F. The effect of motivational instructions on P300 amplitude // Clin. Neurophysiol. 2000. V. 30. Is. 4. P. 232-239.

54. Danze F., Brule J.F., Haddad K. Chronic vegetative state after severe haed injury // Neuroserg. Rev. 1989. 12 Supl 1. P. 477-499.

55. Donchin E. Event-related potentials in psychological research // Didactic Lecture: lO^ICECN. Kyoto, 1981. P.140-148.

56. Eischen-SE; Polich-J P300 from families // Electroencephalogr-Clin-Neurophysiol. 1994 Jul; 92(4): 369-72

57. Geisler-MW; Polich-J P300 and time of day: circadian rhythms, food intake, and body temperature // Biol-Psychol. 1990 Oct; 31(2): 117-36

58. Giesser-BS; Schroeder-MM; LaRocca-NG; Kurtzberg-D; Ritter-W; Vaughan-HG; Scheinberg-LC Endogenous event-related potentials as indices of dementia in multiple sclerosis patients // Electroencephalogr-Clin-Neurophysiol. 1992 May; 82(5): 320-9.

59. Graham D.I., Jennet В., Teasdale G.M. et al. The structural basis of the vegetative state after acute head injure // J. of Neurotrauma, 1995,V.12.N3. P. 345.

60. Halgren E., Squires N.K., Wilson C.L., Rohbaught J.W., Babb T.L. and Crandall P.H. Endogenous potentials generated in the human hillocampal formation and amygdala by infrequent events // Science 210, 1980, 803-805.

61. Hansenne M. The P300 cogniteve event-related potential. Individual varuability and clinical application in physiology // Clin.Neurophysiol. 2000. V. 30. Is. 4. P. 211-231.

62. Herbert A.M., Gordon G.E., McCulloch D.L. A 'passive' event-related potential?//Intern. J. of Psichofhysiol. 1998. V.28. N. Pll.

63. Hoffman J.E., Houck M.R., MacMillan F.W., Simons R.F. & Oatman L.C. Event-related potentials elicited by automatic targets: A dual-task analysis // Journal of Experimental Psychology: Human Perception and Performance. 1985, V.ll.P.50-61.

64. Hoffman J.E., Simons R.F. & Houck M.R .Event-related potentials during controlled and automatic target detection // Psychophysiology. 1983. V.20. P.625-632.

65. Joseph-KC; Sitaram-N The effect of clonidine on auditory P300 // Psychiatry-Res. 1989 Jun; 28(3): 255-62

66. Jennet В., Plum F. Persistent vegetative state after braid damage // Lancet,1972, N 1, P. 734-737.

67. Kahneman D. Attention and affort. Eglewood Cliffs. N.Y.: Prentice Hall,1973.

68. Karniski-W; Blair-RC Topographical and temporal stability of the P300 // Electroencephalogr-Clin-Neurophysiol. 1989 May; 72(5): 373-83.

69. Kaipio M.L., Cheour M., Ceponiene R., Ohman J., Alku P., Naatanen R. Increased distractibility in closed head injury as revealed by event-related potentials //Neuroreport. 2000. V. 11. Is. 7. P. 1463-1468.

70. Kestenbaum-R; Nelson-CA Neural and behavioral correlates of emotion recognition in children and adults // J-Exp-Child-Psychol. 1992 Aug; 54(1): 1-18.

71. Lavric A., Forstmeirer S., Rippon G. Differences in working memory involvement in analitical and creative tasks: an ERP study // Neuroreport. 2000. V. 11. Is. 8. P. 1613-1618.

72. Linden D.E., Prvulovic D., Formisano E., Vollonger M., Zanella F.E., Goebel R., Dierks T. The functional neuroanatomy of target detection: an fMRI study of visual and auditory oddball tasks // Cereb. Cortex, 1999, V.9, №8, P. 815-823.

73. Lynn R. Attention, Arousal and the orientation reaction // International series of monographs in Experimental Psycology/Ed.H.J.Eysenk. Oxford: Pergamon Press Ltd. 1996. Vol.3.

74. McCarty G., Luby M., Gire J., Goldvin-Rakic P. Infrequent events transiently activate prefrontal and parietal cortex as measure by functional MRI //The Journ. Of Neurophysiology, 1997. V. 77. №3. P. 1630-1634.

75. McCarty G., Wood C.C., Williamson P.D. and Spencer D.D. Task-dependent field potentials in human hippocampal formation // J. Neurosci, 9, 1989, 4253-4268.

76. Melconian D., Gordon E., Rannie C., Bahramali H. Dynamic spectral analysis of event-related potentials // Electoenceph. and Clin. Neurophysiol. 1998. V.108. P.251-259.

77. Milligan-KR; Lumsden-J; Howard-RC; Howe-JP; Dundee-JW Use of auditory evoked responses as a measure of recovery from benzodiazepine sedation//J-R-Soc-Med. 1989 Oct; 82(10): 595-7.

78. Naatanen R., Alho K. Event-related potentials in human selective attention research//Handbook of neurophysiology. V. 10. 1995. P.75-103.

79. Nan H.E., Bock W.J. Electoencephalographic investigation of traumatic apallic syndrom in childhood and adolescence // Acta Neurochir., 1977, V. 39. P. 211-217.

80. Nacher V. Genetic association betveen the reduced amplitude of the P300 and the allele Al of the gene which codifies the D2 dopamine receptor (DRD2) as possible biological markers for alcoholism // Rev. Neurol., 2000, V.30. Is.8. P. 756-763.

81. Pan J., Takeshita Т., Morimoto К. P300 habituation from auditory single-stimulus and oddball-paradigms // Int. J. Psychophysiol. 2000. V. 37. Is. 2. P. 149-153.

82. Polich J., Mclsaak H.K. Comparison of auditory P300 habituation from active and passive conditions.// Int.-J.-Psychophysiol., 1994, Jun., 17(1): 2534.

83. Polich-J, Squire-LR P300 from amnesic patients with bilateral hippocampal lesions//Electroencephalogr-Clin-Neurophysiol. 1993 Jun; 86(6): 408-17

84. Polich-J; Geisler-MW -P300 seasonal variation//Biol-Psychol. 1991 Oct-Dec; 32(2-3): 173-9

85. Polich-J; Moore-AP; Wiederhold-MD P300 assessment of chronic fatigue syndrome//J-Clin-Neurophysiol. 1995 Mar; 12(2): 186-91.

86. Portin R., Kovala Т., Polo-Kantola P., Revonsuo A., Muller K., Matikainen E. Does P3 reflect attentional or memory performances, or cognition more generally? // Scand. J. Psychol. 2000. V.41. Is. 1. P. 31-40.

87. Rappaport M., McCandless K.L., Pond W., Krafft M.C. Passive response in traumatic brain injary patients.// J.-Neuropsychiatry.-Clin.-Neurosc., 1991, Spring, 3(2): 180-5.

88. Reinvang I., NordnyH.,Nielsen C.S. Information processing deficits in heard injury assessed with ERPs reflecting early and late processing stages // Neuropsychologia, 2000, V. 38. Is. 7. P. 995-1005.

89. Rogers R.L., Papanicolaou A.C., Baumann S.B., Eisenberg H.M. Late magnetic fields and positive evoked potentials following infriquent and unpredictable omissions of visual stimuli // Electroencephal. Clin.neurophysiol., 83, 1992, 146-152.

90. Rugg M.D., Pickles C.D., Potter D.D., Roberts R.C. Normal P300 following extensive damages to the left medial temporal lobe // Journal of Neurology, Neurosergery and Psychiatry, 1991, V. 54, P, 217-222.

91. Schneider W., Fisk A.D. Concurrent automatic and controlled visual search: Can processing occur without recource cost? // Journ. Of Experimental Psychology: Learning, Memory and Cognition, 1992, V.8. P. 261-278.

92. Signorina M. P300 in comatose patients // Electroencephalography and clinical neurophysiology, 1997, V. 103. № 1.

93. Shiffrin R.M., Schneider W. Controlled and automatic information processing: II. Perceptual learning, automatic attention, and a general theory // Psychological review, 1977, v.84.p. 127-189.

94. Strayer D., Kramer A.F. Attentional requirements of automatic and controlled processing // Journ. Of Experimental Psychology: Learning, Memory and Cognition, 1990, Y.18. P. 67-82.

95. Strnad P., Strnadova V. Long-term follow-up EEG studies in patients with traumatic apallic syndrome// Eur.Neurol. 1987, V.26. P.84.89.

96. Tarkka I.M., Micheloyannis S. and Stokic D.S. Generators for human P300 elicited by somatosensory stimuli using multiple dipole source analysis //Neuroscience, Vol.75. N.l. p. 275-287, 1996.

97. Tarkka I.M., Stokic D.S., Basil L.F.H., Papanicolaou A.C. Electric source localization of auditory P300 agree with magnetic source localization // Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1995, P.538-, P.538-545.

98. Tzubokava T. Deep brain stimulation therapy for persistent vegetative state // J. of Neurotravma, 1995, V.12. N 3. P.345.

99. Young В., Blume W., Lynch A. Brain death and the persistent vegetative state: similarities and contrasts // Can. J. Neurol. Sci. 16(4), P. 388-393.

100. Wesensten-NJ; Badia-P; Harsh-J Time of day, repeated testing, and interblock interval effects on P300 amplitude // Physiol-Behav. 1990 Apr; 47(4): 653-8.

101. Widing E.L., Rugg M.D. An event-related potential study of recognition memory with and witnout retrieval of souse // Brain, 1996, V. 119. Issue 3. P.889-905.

102. Wilson-MA; Languis-ML A topographic study of differences in the P300 between introverts and extraverts // Brain-Topogr. 1990 Summer; 2(4): 269-74

103. Wood C.C. Application of dipol localization ti souce adentification of human evoked potentials // Annals of the New York Academy of Science. 1982. V.388. P.139-155.

104. Wood C.C. Application of dipole localization to source identification of human evoked potentials // Annales of New York Academy of Sciences, 1982,388. P. 139-155.

105. Wood C.C., McCarthy G., Squires N.K., Vaughan H.G.Jr., Wood D.L. & McCallum W.C. Anatomical and physiological substrates of event-related potentials. Two case studies // Annales of New York Academy of Sciences, 1984,425. P.681-721.