Компьютерный дизайн лигандов рецепторов ГАМКА на основе молекулярных моделей и QSAR тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чупахин, Владимир Игоревич

• Чупахин, Владимир Игоревич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чупахин, Владимир Игоревич

Введение

Глава 1. ГАМКд-рецептор и его лиганды: обзор литературы $

1.1. Структурные особенности ГАМКА-рецептора £

1.2. Фармакологические особенности подтипов рецептора ГАМКд

1.3. Агонисты и антагонисты ГАМК-связывающего центра ГАМКА-рецептора

1.3.1. Агонисты ГСЦ ГАМКА-рецептора

1.3.2. Антагонисты ГСЦ ГАМКА-рецептора ^

1.4. Модуляторы бензодиазепин-связывающего центра ГАМКА-рецептора

1.5. Прочие лиганды ГАМКа-рецептора

1.6. Сравнение рецепторов ГАМКа и ГАМКс

1.7. Обзор пространственных моделей ГАМКА-рецептора

Глава 2. Молекулярное моделирование ГАМКд-рецепторов и анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центров ^ связывания ГАМК и бензодиазепинов

2.1. Построение моделей внеклеточного домена ГАМКа-рецепторов

2.1.1 Выбор шаблонных белков для моделирования внеклеточного домена ГАМКА-рецепторов

2.1.2. Моделирование молекулярной динамики шаблонных белков

2.1.3. Построение моделей ГАМКА-рецепторов

2.2. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центров связывания ГАМКА-рецепторов

2.2.1. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий центра связывания ГАМК

2.2.2. Схема активации и ингибирования ГАМКА-рецептора ^

2.2.3. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центра связывания бензодиазепинов

Глава 3. Молекулярное моделирование ГАМКс-рецептора, анализ его лиганд-рецепторных комплексов и сравнение с рецептором ГАМКа

3.1. Анализ лиганд-рецепторных комплексов рецептора ГАМКС

3.2. Оптимизация лиганд-рецепторных комплексов рецепторов ГАМКС методами моделирования 73 молекулярной динамики

3.3. Молекулярные факторы, отвечающие за селективность лигандов ГАМКа и ГАМКс рецепторов

Глава 4. (^АИ-модели для лигандов рецепторов ГАМКа: анализ активности и селективности

4.1. СоМБА-модели для антагонистов ГАМК-связывающего центра

4.2. Построение С^АЯ-моделей для лигандов бензодиазепин-связывающего центра ГАМКд-рецептора

4.2.1. МРТА- и СоМРА-модели для производных имидазобензодиазепина

4.2.2. МРТА- и СоМРА-модели производных пиридазина

4.3. (^АЯ-модели для подтипов БСЦ ГАМКд-рецепторов, построенные с помощью искусственных нейронных сетей

Глава 5. Виртуальный скрининг лигандов рецепторов ГАМКа

5.1. Виртуальный скрининг на основе бензодиазепин-связывающего центра ГАМКд-рецептора

5.2. Виртуальный скрининг с помощью МРТА-моделей ^ ^

5.3. Виртуальный скрининг на основе фармакофорных отпечатков

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерный дизайн лигандов рецепторов ГАМКА на основе молекулярных моделей и QSAR»

Современная органическая химия ставит перед собой в качестве одной из главных целей синтез веществ с заданными физико-химическими, фармакологическими и другими свойствами. Существует несколько основных подходов для разработки и поиска структур таких веществ. С бурным развитием компьютерных методов проводить такой поиск стало значительно быстрее и легче. Методы компьютерной химии, молекулярного моделирования и С^АЯ позволяют найти вещества с необходимыми свойствами и определенной биологической активностью. Полученные результаты помогают задать направление для дальнейшей модификации структур с учетом многогранных параметров биологической системы или технических условий.

Одной из важных фармакологических мишеней среди рецепторов центральной нервной системы (ЦНС) является рецептор у-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМКА-рецептор), участвующий в важнейших процессах ЦНС и психики человека: процессе быстрой передачи нервного импульса, процессах обучения и формирования памяти, бодрствования и сна. Рецептор ГАМКд напрямую и опосредованно задействован в различных заболеваниях: депрессии, шизофрении, биполярных расстройствах, бессоннице, эпилепсии, алкоголизме и других заболеваниях. Поэтому поиск селективных лигандов ГАМКа рецептора и его подтипов является актуальным и направлен на создание лекарственных средств для лечения этих болезней, а также стимуляции когнитивных процессов.

Для дизайна лигандов рецепторов используются два основных метода: (а) создание библиотеки веществ с потенциальной биологической активностью для последующего биологического скрининга; (б) модификация веществ с известной биологической активностью на основе С)8АК-моделей и моделей лиганд-рецепторных комплексов. Библиотеки химических веществ с заданной биологической активностью создаются с помощью виртуального скрининга на основе пространственной структуры биологической мишени или на основе лигандов данной мишени. Для использования первого метода необходимо наличие трехмерной структуры белка. Однако пространственная структура ГАМКд-рецептора в силу ограничений методов молекулярной биологии пока не была получена экспериментально. Вместо этого используют пространственные модели рецепторов, построенные методом моделирования по гомологии, далее с помощью докинга получают лиганд-рецепторные комплексы и оптимизируют их методами моделирования молекулярной динамики.

Рецептор ГАМКд представляет собой макромолекулярный комплекс, состоящий из 5 субъединиц, образующих ионный канал, селективный к ионам хлорида и бикарбоната. Специфичность взаимодействия лигандов с подтипами рецепторов и физиологический ответ организма на них зависят от субъединиц, входящих в состав рецептора. Выделяют семь типов субъединиц - а, Р, у, 5, е, п, 0, среди них различают шесть подтипов а-субъединиц, по три подтипа (3- и у-субъединиц, также выделяют ГАМКс-рецепторы, являющиеся подтипами ГАМКл-рецепторов, состоящих из р1-3- субъединиц. Во внеклеточном домене ГАМКА-рецептора выделяют два основных центра4 связывания лигандов: ГАМК-связывающий центр (ГСЦ), образованный а- и (3-субъединицами и бензодиазепин-связывающий центр (БСЦ), образованный а- и у-субъединицами.

Целью настоящей диссертационной работы являлся компьютерный дизайн потенциальных лигандов ГАМКд-рецептора на основе молекулярных моделей рецепторов и С^АИ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Построить пространственные модели внеклеточных доменов ГАМКл-рецепторов состава а,16р2у2, а также внеклеточного домена р1

ГАМКс-рецептора для изучения лиганд-рецепторных взаимодействий и проведения виртуального скрининга;

• Изучить связывание известных лигандов с ГСЦ и БСЦ, которые объясняют известные зависимости «структура-активность» и «структура-селективность»;

• Изучить механизмы активации и ингибирования рецептора для разработки лигандов, взаимодействие которых с рецептором учитывает эти механизмы на молекулярном уровне;

• Построить QSAR-модели для лигандов ГАМКл-рецепторов, объясняющие зависимости структура-активность и структура-селективность на количественном уровне;

• Разработать систему виртуального скрининга на основе полученных QSAR-моделей для лигандов и моделей внеклеточного домена рецептора и сформировать библиотеки новых потенциальных лигандов.

В диссертации используются следующие обозначения: ГАМК - у-аминомасляная кислота ГАМКа - рецептор у-аминомасляной кислоты, подтип А; ГАМКс - рецептор у-аминомасляной кислоты, подтип С; ГСЦ - ГАМК-связывающий центр; БСЦ — бензодиазепин-связывающий центр;

QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) - количественные соотношения структура-активность;

3D-QSAR (3 Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships) -количественные соотношения пространственная структура-активность; CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) - сравнительный анализ молекулярных полей;

CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis) - сравнительный анализ индексов сходства;

MFTA (Molecular Field Topology Analysis) - топологический анализ молекулярных полей.

ЕЫС - пентамерный лиганд-зависимый ионный канал бактерии ЕгшЫа сИгузапЛегш;

ОЫС - пентамерный лиганд-зависимый ионный канал бактерии С1оеоЬасЛег ую1асеш;

ММД - моделирование молекулярной динамики; СКО - среднеквадратичное отклонение; ЦНС - центральная нервная система.

Нумерация соединений, рисунков и таблиц отдельная в каждой главе.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чупахин, Владимир Игоревич

выводы

1. Построены пространственные модели внеклеточных доменов подтипов а1-бР2Уг ГАМКд рецепторов и внеклеточного домена рецептора ГАМКС, позволяющие объяснить лиганд-рецепторные взаимодействия для агонистов и антагонистов центров связывания ГАМК и бензодиазепинов, а также ГАМК-связывающего центра ГАМКС-рецептора с помощью докинга и дальнейшей оптимизации моделированием молекулярной динамики,

2. Проведен анализ влияния аминокислотных остатков центров связывания на активность и селективность лигандов подтипов рецептора ГАМКд для бензодиазепин-связывающих и ГАМК-связывающих центров. Показаны структурные факторы, отличающие центры связывания ГАМК рецепторов ГАМКд и ГАМКС.

3. Впервые предложена схема активации и ингибирования ГАМКд рецептора, включающая заряженные аминокислоты соседних субъединиц. Связывание ГАМК с центром связывания вызывает разрыв солевых мостиков между аминокислотами (ЗгОкП 55 и (32Аг§20 и образование новых солевых мостиков аминокислоты |32Аг§207 с а^иШ ис^АврШ.

4. Построены С^АЛ-модели (МРТА, СоМТА, СоМБЬА) для лигандов ГСЦ и БСЦ, позволяющие объяснить количественный вклад свойств различных атомов лиганда в активность и селективность по отношению к трем различным подтипам ГАМКд-рецепторов состава а1,з,5р2У2

5. Проведен виртуальный скрининг на основе центра связывания бензодиазепинов ГАМКд-рецептора, образованного а! и у2 субъединицами для базы данных из 601 200 соединений, полученных последовательным отбором среди 21 603 031 соединений. Сформирована сфокусированная библиотека из 2149 структур -потенциальных лигандов БСЦ ГАМКд-рецептора.

6. Из базы данных соединений ZINC (21 603 031 соединений) была получена выборка из 5800 потенциальных лигандов БСЦ ГАМКд-рецептора. Использовался виртуальный скрининг с помощью модели сходства фармакофорных отпечатков с фармакофорными отпечатками модуляторов БСЦ. Особый интерес представляют 51 соединение, найденное как в результатах виртуального скрининга на основе фармакорных отпечатков, так и в результатах виртуального скрининга на основе структуры БСЦ.

7. На основе MFTA-моделей для производных пиридазина и имидазобензодиазепина, как лигандов БСЦ, выполнен виртуальный скрининг библиотеки соединений, полученных с помощью структурного генератора, и библиотеки соединений из базы данных ZINC, имеющих общие молекулярные остовы с соединениями обучающих выборок. Отобраны структуры 230 соединений с высокой предсказанной активностью и селективностью относительно подтипов ГАМКА-рецепторов состава а^РгТг

Благодарности

Большое спасибо моим родителям и родственникам, а также всем, кто был рядом во время написания диссертационной работы. Отдельное спасибо коллегам за поддержку и атмосферу научного творчества и научным руководителям за вложенный труд.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе данного исследования были построены модели внеклеточных доменов подтипов рецепторов ГАМКд состава (Х1.6Р2У2, а также рецептора ГАМКс, состоящего из р!-субъединиц. Впервые были построены модели внеклеточных доменов рецептора, отвечающие закрытой форме канала рецептора. Предложены новые механизмы связывания агонистов и антагонистов ГСЦ и БСЦ. Впервые предложена схема активации и ингибирования рецепторов на молекулярном уровне с участием заряженных аминокислот. С помощью С^АЯ-моделей и результатов докинга определены структурные факторы, отвечающие за селективность лигандов рецепторов ГАМКд (а!6) и лигандов рецептора ГАМКС (рО- Впервые была разработана система виртуального скрининга на основе пространственных моделей центра связывания бензодиазепина состава щу2, а также С^АЯ-моделей.

Получены сфокусированные библиотеки органических веществ -потенциальных лигандов ГАМКд рецепторов. Описанные схемы виртуального скрининга могут применяться в дальнейшем для поиска новых лигандов рецепторов в базах данных органических веществ. Полученные модели ГАМКд-рецепторов и С^АЯ модели могут быть использованы для исследований лиганд-рецепторных взаимодействий и поиска новых лигандов таких рецепторов. Предложенная схема активации и ингибирования рецептора представляет интерес для исследования механизма его работы методами биоорганической химии и молекулярной биологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чупахин, Владимир Игоревич, 2010 год

1. Olsen R.W., Sieghart W. International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of y-aminobutyric acid(A) receptors: classification on the basis of subunit composition, pharmacology, and function. Update // Pharmacol Rev. 2008. V. 60. P. 243-260.

2. Hulo N., Bairoch A., Bulliard V., Cerutti L., Cuche B.A., de C.E., Lachaize

3. C., Langendijk-Genevaux P.S., Sigrist С J. The 20 years of PROSITE // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36. P. D245-D249.

4. Nayeem N., Green T.P., Martin I.L., Barnard E.A. Quaternary structure of the native GABAa receptor determined by electron microscopic image analysis //J Neurochem. 1994. V. 62. P. 815-818.

5. Chen L., Wang H., Vicini S., Olsen R.W. The y-aminobutyric acid type A (GABAa) receptor-associated protein (GABARAP) promotes GABAa receptor clustering and modulates the channel kinetics // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. P. 11557-11562.

6. Chebib M. GAB Ac receptor ion channels // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004. V.31.P. 800-804.

7. Chebib M., Johnston G.A. GABA-Activated ligand gated ion channels: medicinal chemistry and molecular biology // J Med Chem. 2000. V. 43. P. 1427-1447.

8. Nusser Z., Sieghart W., Somogyi P. Segregation of different GABAa receptors to synaptic and extrasynaptic membranes of cerebellar granule cells//J Neurosci. 1998. V. 18. P. 1693-1703.

9. Leung C.K.S., Yeung C.K., Chiang S.W.Y., Chan K.P., Pang C.P., Lam

10. D.S.C. GABAa and GABAC (GABAA0r) Receptors Affect Ocular Growth and Form-Deprivation Myopia // Cutaneous and Ocular Toxicology. 2005. V. 24. P. 187-196.

11. Korpi E.R., Sinkkonen S.T. GABA(A) receptor subtypes as targets for neuropsychiatric drug development // Pharmacol Ther. 2006. V. 109. P. 1232.

12. Takanaga H., Ohtsuki S., Hosoya K., Terasaki T. GAT2/BGT-1 as a system responsible for the transport of y-aminobutyric acid at the mouse blood-brain barrier // J Cereb Blood Flow Metab. 2001. V. 21. P. 1232-1239.

13. Chebib M., Vandenberg R.J., Johnston G.A. Analogues of y-aminobutyric acid (GABA) and trans-4-aminocrotonic acid (TACA) substituted in the 2 position as GABAc receptor antagonists // Br J Pharmacol. 1997. V. 122. P. 1551-1560.

14. Serra M., Sanna E., Foddi C., Concas A., Biggio G. Failure of y-hydroxybutyrate to alter the function of the GABAa receptor complex in the rat cerebral cortex // Psychopharmacology (Berl). 1991. V. 104. P. 351-355.

15. Allan R.D., Dickenson H.W., Johnston G.A., Kazlauskas R., Mewett K.N. Structural analogues of ZAPA as GABAa agonists // Neurochem Int. 1997. V.30. P. 583-591.

16. Paula-Lima A.C., De Felice F.G., Brito-Moreira J., Ferreira S.T. Activation of GABA(A) receptors by taurine and muscimol blocks the neurotoxicity of j3-amyloid in rat hippocampal and cortical neurons // Neuropharmacology. 2005. V. 49. P. 1140-1148.

17. Nadeson R., Guo Z., Porter V., Gent J.P., Goodchild C.S. y-Aminobutyric acidA receptors and spinally mediated antinociception in rats // J Pharmacol Exp Ther. 1996. V. 278. P. 620-626.

18. Krogsgaard-Larsen P., Hjeds H., Curtis D.R., Lodge D., Johnston G.A. Dihydromuscimol, thiomuscimol and related heterocyclic compounds as GABA analogues // J Neurochem. 1979. V. 32. P. 1717-1724.

19. Krogsgaard-Larsen P., Johnston G.A., Lodge D., Curtis D.R. A new class of GABA agonist // Nature. 1977. V. 268. P. 53-55.

20. Wafford K.A., Ebert B. Gaboxadol a new awakening in sleep // Curr Opin Pharmacol. 2006. V. 6. P. 30-36.

21. Smith M., Lindquist C.E., Birnir B. Evidence for inhibitory effect of the agonist gaboxadol at human a 1 p 2 y 2S GABAa receptors // Eur J Pharmacol. 2003. V. 478. P. 21-26.

22. Krogsgaard-Larsen P., Frolund B., Liljefors T., Ebert B. GABA(A) agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opioid analgesic and a novel type of hypnotic // Biochem Pharmacol. 2004. V. 68. P. 1573-1580.

23. Johnston G.A. GABAa receptor pharmacology // Pharmacol Ther. 1996. V. 69. P. 173-198.

24. Krogsgaard-Larsen P., Johnston G.A. Structure-activity studies on the inhibition of GABA binding to rat brain membranes by muscimol and related compounds //J Neurochem. 1978. V. 30. P. 1377-1382.

25. Nordmann R., Graff P., Maurer R., Gahwiler B.H. Synthesis and pharmacological evaluation of cis-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-3-oxoisoxazolo5,4-c.pyridine: a structural analogue of the GABA agonist TfflP//J Med Chem. 1985. V. 28. P. 1109-1111.

26. Allan R.D., Dickenson H.W., Fong J. Structure-activity studies on the activity of a series of cyclopentane GABA analogues on GABAa receptors and GABA uptake // Eur J Pharmacol. 1986. V. 122. P. 339-348.

27. Kusama T., Spivak C.E., Whiting P., Dawson V.L., Schaeffer J.C., Uhl G.R. Pharmacology of GABA p 1 and GABA a/(3 receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells // Br J Pharmacol. 1993. V. 109. P. 200-206.

28. Kusama T., Wang T.L., Guggino W.B., Cutting G.R., Uhl G.R. GABA p 2 receptor pharmacological profile: GABA recognition site similarities to p 1 // Eur J Pharmacol. 1993. V. 245. P. 83-84.

29. Rabe H., Picard R., Uusi-Oukari M., Hevers W., Luddens H., Korpi E.R. Coupling between agonist and chloride ionophore sites of the GABA(A) receptor: agonist/antagonist efficacy of 4-PIOL // Eur J Pharmacol. 2000. V. 409. P. 233-242.

30. Ueno S., Bracamontes J., Zorumski C., Weiss D.S., Steinbach J.H. Bicuculline and gabazine are allosteric inhibitors of channel opening of the GABAa receptor // J Neurosci. 1997. V. 17. P. 625-634.

31. Olsen R.W., Ban M., Miller T. Studies on the neuropharmacological activity of bicuculline and related compounds // Brain Res. 1976. V. 102. P. 283299.

32. Frolund B., Tagmose L., Liljefors T., Stensbol T.B., Engblom C., Kristiansen U., Krogsgaard-Larsen P. A novel class of potent 3-isoxazolol GABA(A) antagonists: design, synthesis, and pharmacology // J Med Chem. 2000. V. 43. P. 4930-4933.

33. Mortensen M., Frolund B., Jorgensen A.T., Liljefors T., Krogsgaard-Larsen P., Ebert B. Activity of novel 4-PIOL analogues at human a 1 p 2 y 2S GABA(A) receptors—correlation with hydrophobicity // Eur J Pharmacol. 2002. V. 451. P. 125-132.

34. Heaulme M., Chambon J.P., Leyris R., Wermuth C.G., Biziere K. Characterization of the binding of 3H.SR 95531, a GABAa antagonist, to rat brain membranes // J Neurochem. 1987. V. 48. P. 1677-1686.

35. Beato M., Burzomato V., Sivilotti L.G. The kinetics of inhibition of rat recombinant heteromeric al|3 glycine receptors by the low-affinity antagonist SR-95531 //J Physiol. 2007. V. 580. P. 171-179.

36. Allan R.D., Apostopoulos C., Richardson J.A. 2-Imino-l,3,4-thiadiazole Derivatives of GABA as GABAa Antagonists // Aust J Chem. 1990. V. 43. P. 1767-1772.

37. Melikian A., Schlewer G., Chambon J.P., Wermuth C.G. Condensation of muscimol or thiomuscimol with aminopyridazines yields GABA-A antagonists // J Med Chem. 1992. V. 35. P. 4092-4097.

38. Eghbali M., Curmi J.P., Birnir B., Gage P.W. Hippocampal GABA(A) channel conductance increased by diazepam // Nature. 1997. V. 388. P. 7175.

39. Qinmi Wang, Yifan Han, Hong Xue. Ligands of the GABAA Receptor Benzodiazepine Binding Site // CNS Drug Reviews. 1999. V. 5. P. 125-144.

40. Korpi E.R., Grunder G., Luddens H. Drug interactions at GABA(A) receptors // Prog Neurobiol. 2002. V. 67. P. 113-159.

41. D'Hulst C., Atack J.R., Kooy R.F. The complexity of the GABAa receptor shapes unique pharmacological profiles // Drug Discov Today. 2009. V. 14. P. 866-875.

42. Rudolph U., Mohler H. GABA-based therapeutic approaches: GABAa receptor subtype functions // Curr Opin Pharmacol. 2006. V. 6. P. 18-23.

43. Zhang P., Zhang W., Liu R., Harris B., Skolnick P., Cook J.M. Synthesis of novel imidazobenzodiazepines as probes of the pharmacophore for "diazepam-insensitive" GABAa receptors // J Med Chem. 1995. V. 38. P. 1679-1688.

44. Liu R., Hu R.J., Zhang P., Skolnick P., Cook J.M. Synthesis and pharmacological properties of novel 8-substituted imidazobenzodiazepines: high-affinity, selective probes for a5-containing GABAa receptors // J Med Chem. 1996. V. 39. P. 1928-1934.

45. Kucken A.M., Wagner D.A., Ward P.R., Teissere J.A., Boileau A.J., Czajkowski C. Identification of benzodiazepine binding site residues in the 72 subunit of the y-aminobutyric acid(A) receptor // Mol Pharmacol. 2000. V. 57. P. 932-939.

46. Skolnick P., Hu R.J., Cook C.M., Hurt S.D., Trometer J.D., Liu R., Huang Q., Cook J.M. 3H.RY 80: A high-affinity, selective ligand for y-aminobutyric acidA receptors containing a5 subunits // J Pharmacol Exp Ther. 1997. V. 283. P. 488-493.

47. Lawson J.A., Uyeno E.T., Nienow J., Loew G.H., Toll L. Structure-activity studies of p-carboline analogs // Life Sci. 1984. V. 34. P. 2007-2013.

48. Medina J.H., Viola H., Wolfman C., Marder M., Wasowski C., Calvo D., Paladini A.C. Overview—flavonoids: a new family of benzodiazepine receptor ligands // Neurochem Res. 1997. V. 22. P. 419-425.

49. Hanrahan J.R., Chebib M., Davucheron N.L., Hall B.J., Johnston G.A. Semisynthetic preparation of amentoflavone: A negative modulator at GABA(A) receptors // Bioorg Med Chem Lett. 2003. V. 13. P. 2281-2284.

50. Hansen R.S., Paulsen I., Davies M. Determinants of amentoflavone interaction at the GABA(A) receptor // Eur J Pharmacol. 2005. V. 519. P. 199-207.

51. Wang F., Xu Z., Ren L., Tsang S.Y., Xue H. GABA A receptor subtype selectivity underlying selective anxiolytic effect of baicalin // Neuropharmacology. 2008. V. 55. P. 1231-1237.

52. Kawadias D., Monschein V., Sand P., Riederer P., Schreier P. Constituents of sage (Salvia officinalis) with in vitro affinity to human brain benzodiazepine receptor // Planta Med. 2003. V. 69. P. 113-117.

53. Wasowski C., Marder M., Viola H., Medina J.H., Paladini A.C. Isolation and identification of 6-methylapigenin, a competitive ligand for the brain GABA(A) receptors, from Valeriana wallichii // Planta Med. 2002. V. 68. P. 934-936.

54. Kueny-Stotz M., Chassaing S., Brouillard R., Nielsen M., Goeldner M. Flavylium salts as in vitro precursors of potent ligands to brain GABA-A receptors // Bioorg Med Chem Lett. 2008. V. 18. P. 4864-4867.

55. Jones M.V., Harrison N.L., Pritchett D.B., Hales T.G. Modulation of the GABAa receptor by propofol is independent of the y subunit // J Pharmacol Exp Ther. 1995. V. 274. P. 962-968.

56. Stewart D., Desai R., Cheng Q., Liu A., Forman S.A. Tryptophan mutations at azi-etomidate photo-incorporation sites on al or (32 subunits enhance GABAa receptor gating and reduce etomidate modulation // Mol Pharmacol. 2008. V. 74. P. 1687-1695.

57. Gaul S., Ozsarac N., Liu L., Fink R.H., Gage P.W. The neuroactive steroids axalone and pregnanolone increase the conductance of single GABAa channels in newborn rat hippocampal neurons // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007. V. 104. P. 35-44.

58. Granger R.E., Campbell E.L., Johnston G.A. (+)- And (-)-borneol: efficacious positive modulators of GABA action at human recombinant CI1P2Y2L GABA(A) receptors // Biochem Pharmacol. 2005. V. 69. P. 11011111.

59. Hall A.C., Turcotte C.M., Betts B.A., Yeung W.Y., Agyeman A.S., Burk L.A. Modulation of human GABAa and glycine receptor currents by menthol and related monoterpenoids // Eur J Pharmacol. 2004. V. 506. P. 916.

60. Hold K.M., Sirisoma N.S., Ikeda T., Narahashi T., Casida J.E. A-thujone (the active component of absinthe): y-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. P. 3826-3831.

61. Garcia D.A., Bujons J., Vale C., Sunol C. Allosteric positive interaction of thymol with the GABAa receptor in primary cultures of mouse cortical neurons //Neuropharmacology. 2006. V. 50. P. 25-35.

62. Hossain S.J., Hamamoto K., Aoshima H., Hara Y. Effects of tea components on the response of GABA(A) receptors expressed in Xenopus Oocytes // J Agric Food Chem. 2002. V. 50. P. 3954-3960.

63. Hossain S.J., Aoshima H., Koda H., Kiso Y. Effects of coffee components on the response of GABA(A) receptors expressed in Xenopus oocytes // J Agric Food Chem. 2003. V. 51. P. 7568-7575.

64. Halbsguth C., Meissner O., Haberlein H. Positive cooperation of protoberberine type 2 alkaloids from Corydalis cava on the GABA(A) binding site // Planta Med. 2003. V. 69. P. 305-309.

65. Yi P.L., Tsai C.H., Chen Y.C., Chang F.C. r-aminobutyric acid (GABA) receptor mediates suanzaorentang, a traditional Chinese herb remedy, -induced sleep alteration // J Biomed Sci. 2007. V. 14. P. 285-297.

66. Ye J.H., Liu P.L., Wu W.H., McArdle JJ. Cocaine depresses GABAa current of hippocampal neurons // Brain Res. 1997. V. 770. P. 169-175.

67. Ye J.H., Hunt T., Wu W.H., McArdle JJ. Ondansetron modulates GABA(A) current of rat central nervous system neurons // Eur J Pharmacol. 1997. V. 337. P. 87-94.

68. Li C.Y., Wang H., Xue H., Carlier P.R., Hui K.M., Pang Y.P., Li Z.W., Han Y.F. Bis(7)-tacrine, a novel dimeric AChE inhibitor, is a potent GABA(A) receptor antagonist//Neuroreport. 1999. V. 10. P. 795-800.

69. Squires R.F., Saederup E. Clozapine and several other antipsychotic/antidepressant drugs preferentially block the same 'core' fraction of GABA(A) receptors // Neurochem Res. 1998. V. 23. P. 12831290.

70. Mascia M.P., Bachis E., Obili N., Maciocco E., Cocco G.A., Sechi G.P., Biggio G. Thiocolchicoside inhibits the activity of various subtypes of recombinant GABA(A) receptors expressed in Xenopus laevis oocytes // Eur J Pharmacol. 2007. V. 558. P. 37-42.

71. Fisher J.L. Amiloride inhibition of y-aminobutyric acid(A) receptors depends upon the a subunit subtype // Mol Pharmacol. 2002. V. 61. P. 13221328.

72. Green M.A., Halliwell R.F. Selective antagonism of the GABA(A) receptor by ciprofloxacin and biphenylacetic acid // Br J Pharmacol. 1997. V. 122. P. 584-590.

73. Feng H.J., Botzolakis E.J., Macdonald R.L. Context-dependent modulation of aj3y and ap5 GABAa receptors by penicillin: implications for phasic and tonic inhibition//Neuropharmacology. 2009. V. 56. P. 161-173.

74. Simeone T.A., Otto J.F., Wilcox K.S., White H.S. Felbamate is a subunit selective modulator of recombinant y-aminobutyric acid type A receptors expressed in Xenopus oocytes // Eur J Pharmacol. 2006. V. 552. P. 31-35.

75. Simeone T.A., Wilcox K.S., White H.S. Subunit selectivity of topiramate modulation of heteromeric GABA(A) receptors // Neuropharmacology. 2006. V. 50. P. 845-857.

76. He Y., Benz A., Fu T., Wang M., Covey D.F., Zorumski C.F., Mennerick S. Neuroprotective agent riluzole potentiates postsynaptic GABA(A) receptor function//Neuropharmacology. 2002. V. 42. P. 199-209.

77. Robinson R.T., Drafts B.C., Fisher J.L. Fluoxetine increases GABA(A) receptor activity through a novel modulatory site // J Pharmacol Exp Ther. 2003. V. 304. P. 978-984.

78. Brejc K., van Dijk W.J., Klaassen R.V., Schuurmans M., van Der O.J., Smit A.B., Sixma T.K. Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic receptors // Nature. 2001. V. 411. P. 269276.

79. Cromer B.A., Morton C.J., Parker M.W. Anxiety over GABA(A) receptor structure relieved by AChBP // Trends Biochem Sci. 2002. V. 27. P. 280287.

80. Dougherty D.A. Cys-loop neuroreceptors: structure to the rescue? // Chem Rev. 2008. V. 108. P. 1642-1653.

81. Sigel E., Schaerer M.T., Buhr A., Baur R. The benzodiazepine binding pocket of recombinant (XiP2y2 y-aminobutyric acidA receptors: relativeorientation of ligands and amino acid side chains // Mol Pharmacol. 1998. V. 54. P. 1097-1105.

82. Ernst M., Brauchart D., Boresch S., Sieghart W. Comparative modeling of GABA(A) receptors: limits, insights, future developments // Neuroscience. 2003. V. 119. P. 933-943.

83. Ernst M., Bruckner S., Boresch S., Sieghart W. Comparative models of GABAa receptor extracellular and transmembrane domains: important insights in pharmacology and function // Mol Pharmacol. 2005. V. 68. P. 1291-1300.

84. Padgett C.L., Hanek A.P., Lester H.A., Dougherty D.A., Lummis S.C. Unnatural amino acid mutagenesis of the GABA(A) receptor binding site residues reveals a novel cation-pi interaction between GABA and p2Tyr97 // J Neurosci. 2007. V. 27. P. 886-892.

85. Mokrab Y., Bavro V.N., Mizuguchi K., Todorov N.P., Martin I.L., Dunn S.M., Chan S.L., Chau P.L. Exploring ligand recognition and ion flow in comparative models of the human GABA type A receptor // J Mol Graph Model. 2007. V. 26. P. 760-774.

86. Trudell J.R., Bertaccini E. Molecular modelling of specific and non-specific anaesthetic interactions // Br J Anaesth. 2002. V. 89. P. 32-40.

87. Campagna-Slater V., Weaver D.F. Molecular modelling of the GABAa ion channel protein // J Mol Graph Model. 2007. V. 25. P. 721-730.

88. O'Mara M., Cromer B., Parker M., Chung S.H. Homology model of the GABAa receptor examined using Brownian dynamics // Biophys J. 2005. V. 88. P. 3286-3299.

89. Sedelnikova A., Smith C.D., Zakharkin S.O., Davis D., Weiss D.S., Chang Y. Mapping the pi GABA(C) receptor agonist binding pocket. Constructing a complete model // J Biol Chem. 2005. V. 280. P. 1535-1542.

90. Harrison N.J., Lummis S.C. Molecular modeling of the GABA(C) receptor ligand-binding domain // J Mol Model. 2006. V. 12. P. 317-324.

91. Abdel-Halim H., Hanrahan J.R., Hibbs D.E., Johnston G.A., Chebib M. A molecular basis for agonist and antagonist actions at GABA(C) receptors // Chem Biol Drug Des. 2008. V. 71. P. 306-327.

92. Zacharias N., Dougherty D.A. Cation-pi interactions in ligand recognition and catalysis // Trends Pharmacol Sci. 2002. V. 23. P. 281-287.

93. Celie P.H., van Rossum-Fikkert S.E., van Dijk W.J., Brejc K., Smit A.B., Sixma T.K. Nicotine and carbamylcholine binding to nicotinic acetylcholine receptors as studied in AChBP crystal structures // Neuron. 2004. V. 41. P. 907-914.

94. Unwin N. Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4A resolution // J Mol Biol. 2005. V. 346. P. 967-989.

95. Bourne Y., Talley T.T., Hansen S.B., Taylor P., Marchot P. Crystal structure of a Cbtx-AChBP complex reveals essential interactions between snake a-neurotoxins and nicotinic receptors // EMBO J. 2005. V. 24. P. 1512-1522.

96. Hansen S.B., Sulzenbacher G., Huxford T., Marchot P., Taylor P., Bourne Y. Structures of Aplysia AChBP complexes with nicotinic agonists and antagonists reveal distinctive binding interfaces and conformations // EMBO J. 2005. V. 24. P. 3635-3646.

97. Dellisanti C.D., Yao Y., Stroud J.C., Wang Z.Z., Chen L. Crystal structure of the extracellular domain of nAChR ai bound to a-bungarotoxin at 1.94 A resolution //Nat Neurosci. 2007. V. 10. P. 953-962.

98. Hilf R.J., Dutzler R. X-ray structure of a prokaryotic pentameric ligand-gated ion channel // Nature. 2008. V. 452. P. 375-379.

99. Bocquet N., Nury H., Baaden M., Le P.C., Changeux J.P., Delarue M., Corringer P J. X-ray structure of a pentameric ligand-gated ion channel in an apparently open conformation // Nature. 2009. V. 457. P. 111-114.

100. Miyazawa A., Fujiyoshi Y., Stowell M., Unwin N. Nicotinic acetylcholine receptor at 4.6 A resolution: transverse tunnels in the channel wall // J Mol Biol. 1999. V. 288. P. 765-786.

101. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera a visualization system for139exploratoiy research and analysis // J Comput Chem. 2004. V. 25. P. 16051612.

102. Kabsch W., Sander C. Dictionary of protein secondaiy structure: pattern recognition of hydrogen-bonded and geometrical features // Biopolymers. 1983. V. 22. P. 2577-2637.

103. Dent J.A. Evidence for a diverse Cys-loop ligand-gated ion channel superfamily in early bilateria // J Mol Evol. 2006. V. 62. P. 523-535.

104. Unwin N. Structure and action of the nicotinic acetylcholine receptor explored by electron microscopy // FEBS Lett. 2003. V. 555. P. 91-95.

105. Shao J., Tanner S.W., Thompson N., Cheatham T.E. Clustering Molecular Dynamics Trajectories: 1. Characterizing the Performance of Different Clustering Algorithms // Journal of Chemical Theoiy and Computation. 2007. V. 3.P. 2312-2334.

106. Newell J.G., McDevitt R.A., Czajkowski C. Mutation of glutamate 155 of the GABAa receptor (32 subunit produces a spontaneously open channel: a trigger for channel activation // J Neurosci. 2004. V. 24. P. 11226-11235.

107. Armougom F., Moretti S., Poirot O., Audic S., Dumas P., Schaeli B., Keduas V., Notredame C. Expresso: automatic incorporation of structural information in multiple sequence alignments using 3D-Coffee // Nucleic Acids Res. 2006. V. 34. P. W604-W608.

108. Gasteiger E., Gattiker A., Hoogland C., Ivanyi I., Appel R.D., Bairoch A. ExPASy: The proteomics server for in-depth protein knowledge and analysis //Nucleic Acids Res. 2003. V. 31. P. 3784-3788.

109. Eswar N., Webb B., Marti-Renom M.A., Madhusudhan M.S., Eramian D., Shen M.Y., Pieper U., Sali A. Comparative protein structure modeling using MODELLER // Curr Protoc Protein Sci. 2007. V. Chapter 2. P. Unit.

110. Laskowski R.A., Rullmannn J.A., MacArthur M.W., Kaptein R., Thornton J.M. AQUA and PROCHECK-NMR: programs for checking the quality of protein structures solved by NMR // J Biomol NMR. 1996. V. 8. P. 477-486.

111. Eisenberg D., Luthy R., Bowie J.U. VERIFY3D: assessment of protein models with three-dimensional profiles // Methods Enzymol. 1997. V. 277. P. 396-404.

112. Moustakas D.T., Lang P.T., Pegg S., Pettersen E., Kuntz I.D., Brooijmans N., Rizzo R.C. Development and validation of a modular, extensible docking program: DOCK 5 // J Comput Aided Mol Des. 2006. V. 20. P. 601-619.

113. DeLano, W.L. The PyMOL Molecular Graphics System (2002) DeLano Scientific, Palo Alto, CA, USA. 2010.

114. Holden J.H., Czajkowski C. Different residues in the GABA(A) receptor a lT60-a 1K70 region mediate GABA and SR-95531 actions // J Biol Chem. 2002. V. 277. P. 18785-18792.

115. Boileau A.J., Evers A.R., Davis A.F., Czajkowski C. Mapping the agonist binding site of the GABAa receptor: evidence for a (3-strand // J Neurosci. 1999. V. 19. P. 4847-4854.

116. Baur R., Sigel E. On high- and low-affinity agonist sites in GABAa receptors // J Neurochem. 2003. V. 87. P. 325-332.

117. Kloda J.H., Czajkowski C. Agonist-, antagonist-, and benzodiazepine-induced structural changes in the al Metll3-Leul32 region of the GABAa receptor // Mol Pharmacol. 2007. V. 71. P. 483-493.

118. Newell J.G., Davies M., Bateson A.N., Dunn S.M. Tyrosine 62 of the y-aminobutyric acid type A receptor (3 2 subunit is an important determinant of high affinity agonist binding // J Biol Chem. 2000. V. 275. P. 14198-14204.

119. Boileau A.J., Newell J.G., Czajkowski C. GABA(A) receptor (3 2 Tyr97 and Leu99 line the GABA-binding site. Insights into mechanisms of agonist and antagonist actions // J Biol Chem. 2002. V. 277. P. 2931-2937.

120. Wagner D.A., Czajkowski C. Structure and dynamics of the GABA binding pocket: A narrowing cleft that constricts during activation 11 J Neurosci. 2001. V. 21. P. 67-74.

121. Crowley P.B., Golovin A. Cation-pi interactions in protein-protein interfaces //Proteins. 2005. V. 59. P. 231-239.141

122. Zarrindast M.R., Bakhsha A., Rostami P., Shafaghi B. Effects of intrahippocampal injection of GABAergic drugs on memory retention of passive avoidance learning in rats // J Psychopharmacol. 2002. V. 16. P. 313-319.

123. Zarrindast M.R., Noorbakhshnia M., Motamedi F., Haeri-Rohani A., Rezayof A. Effect of the GABAergic system on memory formation and state-dependent learning induced by morphine in rats // Pharmacology. 2006. V. 76. P. 93-100.

124. Czajkowski C. Neurobiology: triggers for channel opening // Nature. 2005. V. 438. P. 167-168.

125. Paulsen I.M., Martin I.L., Dunn S.M. Isomerization of the proline in the M2-M3 linker is not required for activation of the human 5-HT3A receptor // J Neurochem. 2009. V. 110. P. 870-878.

126. Crestani F., Martin J.R., Mohler H., Rudolph U. Mechanism of action of the hypnotic Zolpidem in vivo // Br J Pharmacol. 2000. V. 131. P. 1251-1254.

127. Berezhnoy D., Nyfeler Y., Gonthier A., Schwob H., Goeldner M., Sigel E. On the benzodiazepine binding pocket in GABAa receptors // J Biol Chem. 2004. V. 279. P. 3160-3168.

128. Amin J., Brooks-Kayal A., Weiss D.S. Two tyrosine residues on the a subunit are crucial for benzodiazepine binding and allosteric modulation of y-aminobutyric acidA receptors // Mol Pharmacol. 1997. V. 51. P. 833-841.

129. Schaerer M.T., Buhr A., Baur R., Sigel E. Amino acid residue 200 on the al subunit of GABA(A) receptors affects the interaction with selected benzodiazepine binding site ligands // Eur J Pharmacol. 1998. V. 354. P. 283-287.

130. Wingrove P.B., Thompson S.A., Wafford K.A., Whiting PJ. Key amino acids in the y subunit of the y-aminobutyric acidA receptor that determine ligand binding and modulation at the benzodiazepine site // Mol Pharmacol. 1997. V. 52. P. 874-881.

131. Leppa E., Vekovischeva O.Y., Linden A.M., Wulff P., Oberto A., Wisden W., Korpi E.R. Agonistic effects of the p-carboline DMCM revealed in GABA(A) receptor y 2 subunit F77I point-mutated mice // Neuropharmacology. 2005. V. 48. P. 469-478.

132. Buhr A., Sigel E. A point mutation in the y2 subunit of y-aminobutyric acid type A receptors results in altered benzodiazepine binding site specificity // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. V. 94. P. 8824-8829.

133. Teissere J.A., Czajkowski C. A (P)-strand in the (y)2 subunit lines the benzodiazepine binding site of the GABA A receptor: structural rearrangements detected during channel gating // J Neurosci. 2001. V. 21. P. 4977-4986.

134. Lawson J.A., Uyeno E.T., Nienow J., Loew G.H., Toll L. Structure-activity studies of p-carboline analogs // Life Sci. 1984. V. 34. P. 2007-2013.

135. June H.L., Torres L., Cason C.R., Hwang B.H., Braun M.R., Murphy J.M. The novel benzodiazepine inverse agonist RO19-4603 antagonizes ethanol motivated behaviors: neuropharmacological studies // Brain Res. 1998. V. 784. P. 256-275.

136. Wingrove P.B., Safo P., Wheat L., Thompson S.A., Wafford K.A., Whiting P.J. Mechanism of a.-subunit selectivity of benzodiazepine pharmacology at [y]-aminobutyric acid type A receptors // European Journal of Pharmacology. 2002. V. 437. P. 31-39.

137. Delong R. GABA(A) receptor a5 subunit as a candidate gene for autism and bipolar disorder: a proposed endophenotype with parent-of-origin and gain-of-function features,with or without oculocutaneous albinism // Autism. 2007. V. 11. P. 135-147.

138. Dong C.J., Hare W.A. GABAC feedback pathway modulates the amplitude and kinetics of ERG b-wave in a mammalian retina in vivo // Vision Res. 2002. V. 42. P. 1081-1087.

139. Lummis S.C., Beene L., Harrison N.J., Lester H.A., Dougherty D.A. A cation-pi binding interaction with a tyrosine in the binding site of the GABAc receptor // Chem Biol. 2005. V. 12. P. 993-997.

140. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // Journal of the American Chemical Society. 1988. V. 110. P. 5959-5967.

141. Klebe G., Abraham U., Mietzner T. Molecular similarity indices in a comparative analysis (CoMSIA) of drug molecules to correlate and predict their biological activity // J Med Chem. 1994. V. 37. P. 4130-4146.

142. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. Molecular field Topology analysis method in QSAR studies of organic compounds // J Chem Inf Comput Sci. 2000. V. 40. P. 659-667.

143. SYBYL 7.3, Tripos International, 1699 South Hanley Rd., St. Louis, Missouri, 63144, USA. 2010.

144. Instant JChem 2.1, 2010, ChemAxon fhttp://www.chemaxon.corrQ. 2010.

145. Артеменко H.B., Баскин И.И., Палюлин B.A., Зефиров Н.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода. // Докл. РАН. 2001. - Т. 381, № 2. - С. 203-206.

146. Baskin 1.1., Halberstam N. М., Artemenko N. V., Palyulin V. A., Zefirov N. S. // EuroQSAR 2002 Designing Drugs and Crop Protectants: processes, problems and solutions / Eds., M.Ford et al: Blackwell Publishing, 2003. P. 260-263.

147. Жохова Н.И., Баскин И.И., Палюлин B.A., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Фрагментные дескрипторы с «выделенными» атомами и их применение в исследованиях QSAR/QSPR. // Докл. РАН. 2007. - Т. 417, № 5. - С. 639641.

148. Neural Network. Backprop. URL: http://moonflare.com/code/nnetwork.php.

149. Blum L.C., Reymond J.L. 970 million druglike small molecules for virtual screening in the chemical universe database GDB-13 // J Am Chem Soc. 2009. V. 131. P. 8732-8733.

150. Diversity Set II Information. National Cancer Institute. URL: http://dtp.nci.nih.gov/branches/dscb/div2 explanation.html.

151. Huang N., Shoichet B.K., Irwin J.J. Benchmarking sets for molecular docking // J Med Chem. 2006. V. 49. P. 6789-6801.

152. Uusi-Oukari M., Maksay G. Allosteric modulation of 3H.EBOB binding to GABAa receptors by diflunisal analogues // Neurochem Int. 2006. V. 49. P. 676-682.

153. Irwin J.J., Shoichet B.K. ZINC~a free database of commercially available compounds for virtual screening // J Chem Inf Model. 2005. V. 45. P. 177-182.

154. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. P. 326.

155. Voigt J.H., Bienfait B., Wang S., Nicklaus M.C. Comparison of the NCI open database with seven large chemical structural databases // J Chem Inf Comput Sci. 2001. V. 41. P. 702-712.

156. Guha R., Howard M.T., Hutchison G.R., Murray-Rust P., Rzepa H., Steinbeck C., Wegner J., Willighagen E.L. The Blue Obelisk-interoperability in chemical informatics // J Chem Inf Model. 2006. V. 46. P. 991-998.

157. Melnikov A.A., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on supergraphs // J Chem Inf Model. 2007. V. 47. P. 2077-2088.

158. Ulens C., Hogg R.C., Celie P.H., Bertrand D., Tsetlin V., Smit A.B., Sixma T.K. Structural determinants of selective a-conotoxin binding to a nicotinic acetylcholine receptor homolog AChBP // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. V. 103. P. 3615-3620.

159. Hansen S.B., Taylor P. Galanthamine and non-competitive inhibitor binding to ACh-binding protein: evidence for a binding site on non-a-subunit interfaces of heteromeric neuronal nicotinic receptors // J Mol Biol. 2007. V. 369. P. 895901.

160. Hilf R.J., Dutzler R. Structure of a potentially open state of a proton-activated pentameric ligand-gated ion channel //Nature. 2009. V. 457. P. 115-118.

161. Hansen S.B., Wang H.L., Taylor P., Sine S.M. An ion selectivity filter in the extracellular domain of Cys-loop receptors reveals determinants for ion conductance // J Biol Chem. 2008. V. 283. P. 36066-36070.