Конформная лучевая терапя локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Прямикова, Юлия Ивановна

• Прямикова, Юлия Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Прямикова, Юлия Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ Стр.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ 3-4

ВВЕДЕНИЕ 5-9

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10-24

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 25-46

2.1 Общая характеристика больных 25-35

2.2 Объем лучевого воздействия 35-46

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 47-65

ГЛАВА IV. РАННИЕ И ПОЗДНИЕ ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ 66-78

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79-94

ВЫВОДЫ 95-96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

БТ - брахитерапия

Л-

ГГС-9 - гипоксическая газовая смесь (9 % О2 и 91 % N2)

ГТ - гормональная терапия

ГЛТ - гормонолучевая терапия

ДЛТ (JIT) - дистанционная лучевая терапия (лучевая терапия)

КТ - компьютерная томография

ЛГРГ (LHRH) - лютеинизирующий гормон-релизинг гормона

ЛУ - лимфатические узлы

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МЛК - многолепестковый коллиматор

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатические интраэпителиальные неоплазии

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатический специфический антиген

РИО - расстояние «источник-опухоль»

РОД - разовая очаговая доза

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

РФ - Российская Федерация

СОД - суммарная очаговая доза

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

УЗИ - ультразвуковое исследование

ABS - Ассоциация брахиотерапевтов США

CTV - Clinical target volume

EORTC - European Organization for Research and Treatment of Cancer

ESTRO - European Society for radiotherapy and oncology

3

GTV - Gross Tumor Volume

PTV - Planning target volume

RTOG - RadioTherapy Oncology Group (радиотерапевтиче-

ская онкологическая группа)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конформная лучевая терапя локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возрастов, пик заболеваемости приходится на 7 десятилетие жизни [47; 48]. В общемировой структуре онкологической заболеваемости рак простаты занимает шестое место. Отмечается постоянный рост этого показателя как в Западном полушарии, странах Европейского Содружества, так и в Российской Федерации. За последние годы наметилась положительная тенденция в выявлении локализованного рака. Так, по данным мировой статистики, в 2010 г. 1-П стадии заболевания зарегистрированы у 45% больных с впервые установленным диагнозом, III - у 35,4%, а IV - у 17,8% пациентов [3]. Главной эпидемиологической особенностью РПЖ является почти исключительное поражение лиц пожилого возраста. Риск заболеть до 40 лет составляет примерно 1:10 ООО, в то время как на протяжении всей жизни каждому шестому мужчине будет поставлен диагноз "рак предстательной железы". Среди всех больных раком предстательной железы мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1% [2; 22].

Выбор метода лечения РПЖ определяется стадией заболевания. В настоящее время больному со стадиями Т^Мо и Т2ЫХМ0 может быть предложено три варианта лечения: радикальная простатэктомия (РПЭ), радикальная лучевая терапия (дистанционная, брахитерапия) или выжидательная тактика. При локализованном РПЖ дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) по результатам лечения небезосновательно конкурирует с радикальной простатэкто-мией (РПЭ) и брахитерапией (БТ) [4; 64; 66].

Первой линией лечения генерализованного рака предстательной железы остается гормонотерапия. Однако, ее эффект непродолжителен по времени. Через 2-3 года у большинства пациентов наступает гормонорезистент-ность и прогрессирование заболевания. Лучевая терапия у больных генерализованным РПЖ оказывает паллиативный и стойкий анальгезирующий эффект [33; 72].

Начало использования лучевой терапии у больных РПЖ относится к 1920-м гг., когда были предприняты первые попытки контактного облучения опухоли предстательной железы препаратами, содержащими радий. В Швеции в эти же годы для лечения РПЖ использовали радиевые иглы, но средняя продолжительность жизни больных составляла 13 мес., показатель 5-летней выживаемости - всего 5%. В 1930-1940 гг. благодаря появлению первых ки-ловольтных рентгенотерапевтических установок была произведена попытка проведения лучевой терапии с паллиативной целью. Использовались суммарные очаговые дозы 35 Гр, которые временно восстанавливали нарушения мочеиспускания.

В 1990-х гг. развитие ускорительной техники (появление МЛК - многолепестковый коллиматор) и внедрение 3-мерного планирования лучевой терапии существенно повлияли на отдаленные результаты, уменьшили частоту и выраженность побочных эффектов радиотерапии. В конце 1990-х гг. внедрена трехмерная конформная лучевая терапия (3D CRT) - новая технология, которая позволяет улучшить дозное распределение и сконцентрировать подводимую дозу в предстательной железе. Суть технологии заключается в максимальном учете анатомических особенностей пациента благодаря системам трехмерного планирования JIT на основе рентгеновских компьютерных томограмм.

Существует 3 варианта конформной трехмерной JIT:

1) конформное облучение фотонами,

2) облучение фотонами с моделированной интенсивностью,

3) облучение протонами. J1T с помощью протонов требует специального сложного оборудования, однако его применение постепенно расширяется.

Облучение протонами привлекает тем, что оно позволяет дать высокую дозу облучения на ограниченный объем с минимальной дозой на окружающие ткани. В последние годы развитие новых технологий, дозиметрии, совершенствование технических возможностей, внедрение конформной лучевой терапии существенно улучшило отдаленные результаты и снизило по-

бочные эффекты. Цель проведения конформного облучения заключается в том, чтобы создавать такое дозное распределение, которое охватывает только объем мишени содержащий опухоль и как можно меньше воздействует на нормальные ткани и органы риска [11].

Современные технические и технологические возможности конформной лучевой терапии позволяют подводить суммарную очаговую дозу на предстательную железу выше 70 Гр. Первые работы, оценившие отдаленные результаты конформной лучевой терапии с эскалацией дозы радиации, указывают на возможность улучшения показателей локального контроля и пятилетних результатов безрецидивного течения заболевания без увеличения частоты постлучевых осложнений [52; 90].

Однако до настоящего времени вызывает споры последовательность применения эндокринного и лучевого методов терапии больных РПЖ. Не установлено также влияние вынужденных перерывов в лучевом воздействии на показатели локального контроля.

В нашем исследовании изучена сравнительная эффективность конвенциональной и конформной лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ, определено влияние эскалации СОД при 3D CRT, проведена сравнительная эффективность 3D CRT и конвенциальной лучевой терапии, выработана рациональная последовательность лучевого и эндокринного лечения, определен необходимый объем лучевого воздействия в зависимости от размеров и распространения опухолевого процесса, наличия и выраженности сопутствующих заболеваний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов консервативного лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы за счет использования технологии конформной (3D CRT) лучевой терапии и рациональной комбинации лучевого и гормонального лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать и внедрить технологию трехмерного (3D) планирования и выполнения лучевой терапии у больных локализованным и местнораспро-страненным раком предстательной железы.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты конформной 3D CRT лучевой терапии больных локализованным и местнораспространен-ным раком предстательной железы.

3. Изучить непосредственную эффективность и отдаленные результаты конвенциональной (2D RT) лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности конформной и конвенциональной лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

5. Изучить в сравнительном аспекте частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений при использовании конвенциональной и конформной лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в России разработана и внедрена методика конформной (3D CRT) лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с эскалацией суммарной очаговой дозы в опухоли, основанная на современных технических достижениях. Она заключается в создании программ трехмерного объемного планирования радиотерапии и выполнения этих программ на линейных ускорителях электронов снабженных многолепестковыми коллиматорами диафрагмы. Разработана рациональная комбинация лучевого и гормонального лечения в зависимости от стадии и риска прогрессирования заболевания. Разработана и изучена возможность снижения частоты и выраженности ранних и поздних негативных последствий JIT за счет применения радиопротектора - гипоксической газо-

вой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9) - у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в России разработана и внедрена методика конформной (3D CRT) лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с эскалацией суммарной очаговой дозы в опухоли, основанная на современных технических достижениях. Она заключается в создании программ трехмерного объемного планирования радиотерапии и выполнения этих программ на линейных ускорителях электронов снабженных многолепестковыми коллиматорами диафрагмы. Разработана рациональная комбинация лучевого и гормонального лечения в зависимости от стадии и риска прогрессирования заболевания. Разработана и изучена возможность снижения частоты и выраженности ранних и поздних негативных последствий JIT за счет применения радиопротектора - ГГС-9 - у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования.

Освоение и внедрение новой технологии лучевой терапии - конформной (3D CRT) лучевой терапии - позволило, по сравнению с конвенциональной (2D RT) лучевой терапией, увеличить СОД на предстательную железу с 65-70 Гр до 72-76 Гр без увеличения дозы и объема облучения органов риска, улучшить равномерность дозного распределения в лечебном объеме. Это привело к достоверному увеличению показателей полной регрессии опухоли, десятилетней общей и безрецидивной выживаемости, не увеличивая частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Прямикова, Юлия Ивановна

Выводы

1. Разработана методика конформной 3D CRT лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы, позволившая по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией увеличить суммарную очаговую дозу излучения на предстательную железу с 65-70Гр до 72-76Гр.

2. Частота клинических и биохимических рецидивов достоверно ниже у больных после конформной 3D CRT лучевой терапии - 9,4% по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией - 18,8%, соответственно, р=0,04.

3. Использование конформной 3D CRT лучевой терапии привело к достоверному увеличению показателей 10-летней общей выживаемости больных по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией - 78,4% против 74%, (р=0,04) у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

4. Использование конформной 3D CRT лучевой терапии у больных раком предстательной железы T2.4NXM0 позволило достоверно увеличить показатели 10-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с конвенциональной лучевой 2D RT терапией - 86,5% против 72% (р=0,04).

5. Применение конформной лучевой терапии достоверно уменьшило частоту вынужденных перерывов в лучевом лечении, вызванных развитием выраженных явлений лучевого цистита и ректита с 51% до 9,5% по сравнению с конвенциональной лучевой терапией (р=0,001), позволило сократить продолжительность вынужденных перерывов в лечении.

6. Использование при радикальном курсе конформной и конвенциональной лучевой терапии больных раком предстательной железы гипок-сической газовой смеси содержащей 9% кислорода и 91% азота достоверно снизило частоту ранних лучевых повреждений (II-III степени по RTOG-EORTC) со стороны органов таза с 51% до 22% (р=0,001).

7. Достоверно реже появление поздних лучевых повреждений установлено у больных после конформной 3D CRT лучевой терапии - 4,1% по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией - 13,2%, р=0,01.

Заключение

Рак предстательной железы во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Летальность от РПЖ в России уступает лишь смертности от рака легкого и как причина смерти среди всех онкологических заболеваний занимает второе место в мире [2, 47, 48].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России, по данным М.И. Давыдова и соавт., в 2010 г. РПЖ занимал 4-е место, что составило 10,7% от всех онкологических заболеваний. 1-П стадии заболевания были зарегистрированы у 45% больных с впервые установленным диагнозом РПЖ. Больных с Ш-ей стадией РПЖ было - 35,4%, а с IV -18,5% [3].

Радикальными методами лечения локализованного и местнораспрост-раненного рака предстательной железы в настоящее время являются только радикальная простатэктомия и лучевая терапия. Однако радикальность про-статэктомии как метода лечения больных РПЖ в стадии Т3КхМ0 и особенно Т4ЫхМ0 до настоящего времени вызывает много дискуссий. Стоит ли выполнять сложную и тяжелую радикальную простатэктомию, если выявление при морфологическом исследовании прорастания опухолью капсулы предстательной железы, семенных пузырьков или окружающих органов и тканей требует проведения в адъювантном периоде ДЛТ в очень высокой суммарной очаговой дозе (СОД), практически не уступающей таковой при радикальной ДЛТ первичного РПЖ. Ряд крупных рандомизированных исследований показал, что если показатели 10-летней скорректированной выживаемости после радикальной простатэктомии у больных высокого риска достигают 72-80%, то показатели безрецидивной выживаемости значительно ниже - 31-61% [20].

Появление в клинической практике при радиотерапии возможности создать объемное представление об опухоли, критических органах, появление математических программ расчета дозного распределения в объеме, технические усовершенствования линейных ускорителей электронов - появление многолепесткового коллиматора и возможность воспринимать программы объемного планирования - привели к появлению конформной лучевой терапии - т.е. созданию дозного распределения соответствующего форме облучаемой мишени. Это позволяет увеличить СОД излучения в опухоли, не увеличивая по сравнению с конвенциональной лучевой терапией поглощенную дозу радиации в нормальных тканях. Планирование и расчет при конвенциональной лучевой терапии выполняется только в одной плоскости (2D планирование), проходящей через центр облучаемого объема. Задачами проведения конформной лучевой терапии является создание такого дозного распределения, в котором максимум дозы охватывает только объем мишени и минимально в допустимых пределах покрывает окружающие нормальные ткани и органы риска. Современные технические и технологические возможности конформной (3D CRT) лучевой терапии позволяют подводить более высокую суммарную очаговую дозу к предстательной железе (выше 70Гр) по сравнению с конвенциональной лучевой терапией. Таким образом, трехмерная конформная лучевая терапия - новая технология дистанционной радиотерапии, которая позволяет значительно улучшить дозное распределение, увеличить и сконцентрировать подводимую дозу излучения в предстательной железе, не увеличивая частоты постлучевых осложнений в критических органах.

В НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 1999 по 2006 годы 127 больным раком предстательной железы в стадии TrTjNxMo выбрали в качестве радикального варианта консервативное комбинированное лечение, включающее дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) и гормональную терапию в неоадъювантном, одновременном и адъю-вантном периоде, объем и продолжительность которой зависел от риска про-грессирования заболевания. У части пациентов консервативное лечение было безальтернативным, так как им было отказано в выполнении РПЭ из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний.

80

В основную группу включено 74 (58%) больных, которым было проведено трехмерное планирование и конформная (3D CRT) лучевая терапия на линейном ускорителе электронов фирмы «Siemens-Primus», снабженном многолепестковой коллиматором диафрагмы (MLC). При этом весь курс радикальной дистанционной лучевой терапии планировали осуществить за период 7,5 недель. С целью уменьшения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений радиотерапия на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования проводилась на фоне вдыхания ги-поксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9).

Первым этапом топометрической подготовки к конформной лучевой терапии является выполнение компьютерной томографии (КТ). Дека стола компьютерного томографа, к которой жёстко крепятся фиксирующие устройства (подколенник и подголовник), абсолютно идентична деке стола линейного ускорителя электронов. Больной укладывается в положение на спине так, как в дальнейшем будет производиться лучевая терапия на ЛУЭ. Выбирается референсная точка (чаще всего верхний край лонного сочленения) и на кожу наносятся три метки в одной плоскости. Проводится компьютерная томография с шагом 2,5 мм. Следующим этапом подготовки к ЛТ является проведение топометрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) в предполагаемом положении лечения пациента.

Для этого необходимо наличие томографа с широкой апертурой и плоским процедурным столом. Обязательно применение идентичных по форме фиксирующих приспособлений. Вся информация, полученная с КТ и МРТ, передавалась по компьютерной сети на планирующую систему, где вначале производилось совмещение изображений от разных исследований (КТ, МРТ). Затем при выборе объёма облучения проводилось оконтуривание опухоли и критических органов на каждом из срезов, уточнялись границы опухоли и критических органов при выборе GTV (определяемый объем опухоли - Gross Tumor Volume), CTV (объем клинической мишени - Clinical target volume) и PTV.

Для данной группы больных выполнялись программы расчета поглощенных доз в объеме для реализации конформной лучевой терапии с использованием системы дозиметрического объемного планирования TMS-Helax. Величина поглощенной дозы радиации в различных точках облучаемого объема PTV (планируемый объем облучения - Planning target volume) варьировала от 95% до 105%>. Методические аспекты облучения (количество, размеры и взаиморасположение полей), энергия излучения подбирались индивидуально для каждого пациента с учетом распространенности опухоли, анатомического строения, необходимости экранирования критических для облучения органов.

Конформная (3D CRT) лучевая терапия проводилось в режиме классического фракционирования с РОД 2Гр. На первом этапе лечения в объем облучения включались регионарные лимфатические узлы таза, предстательная железа, семенные пузырьки и перипростатическая клетчатка. JIT проводилась с использованием 4-польной методики (типа «бокс») до СОД 44Гр. Затем при воздействии только на предстательную железу, перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки (СОД 68 Гр) применялась 7-польная методика. В заключительном этапе лечения лучевое воздействие было направлено на предстательную железу, СОД доводилась до 72-76 Гр. Лучевая терапия проводилась с использованием фотонного излучения энергией 6/18 МэВ.

Контрольную группу составили 53 (42%) пациента, которым была проведена конвенциональная (2D RT) лучевая терапия с 2D планированием. Стандартный курс лучевой терапии проводился на ЛУЭ с двумя уровнями энергии фотонов 6/18 МэВ.

Топометрическая подготовка к конвенциональной ЛТ начиналась с того, что пациента укладывали на стол рентгеносимулятора - рентгеновской установки, которая имитирует характеристики линейного ускорителя электронов и предназначена для определения объема облучения с помощью рентгенологического исследования. Больной занимал положение на деке стола рентгеносимулятора на спине с согнутыми в коленях ногами, благодаря специальной подставке. Это положение сохранялось на других диагностических аппаратах при топометрической подготовке (КТ, МРТ) и во время каждого сеанса радиотерапии на столе ЛУЭ. При установке диагноза, обследовании и топометрической подготовке использовались все современные диагностические методы исследования (ТРУЗИ, УЗКТ, КТ, МРТ). Затем на кожу больного наносили метки, соответствовавшие центрам и границам зон облучения. Границы планируемого объема радиотерапии выбирали с учетом суммы всех возможных погрешностей в укладке и возможных движений пациента во время сеанса лучевого лечения.

Далее пациенту для продолжения топометрической подготовки выполнялось рентгеновская компьютерная томография по центру выбранного поля облучения. Следующий этап подготовки к лучевой терапии - выбор объёма лучевого воздействия на поперечных топограммах, проходящих через центры, предполагаемого объема облучения, уточнялись границы опухоли и критических органов.

Дозиметрическое планирование (система планирования «ROCS») при конвенциональной лучевой терапии осуществлялось на 1 уровне на топогра-фо-анатомической карте, в 1 поперечной плоскости, проходящей через центр поля облучения. При таком дозиметрическом планировании лучевого лечения границы опухоли, регионарных лимфатических узлов (ЛУ), предстательной железы и других окружающих органов и тканей, как и объем лучевого воздействия, определяли не индивидуально для каждого больного, а унифицировали, ориентируясь на костные ориентиры. Согласно рекомендациям нижнюю границу объема облучения регионарных зон метастазирования устанавливали на 1,5-2 см дистальнее соединения простатической и мембра-нозной части уретры, что соответствовало нижнему краю седалищных бугров. Боковые границы - на 1,5-2 см латеральнее костных стенок таза. Задняя граница включала тазовые и пресакральные ЛУ, передняя граница проходила на 1,5см кзади от переднего выступа лонного сочленения.

При включении в объем облучения общих подвздошных лимфатических узлов верхняя граница проходила между поясничными позвонками L4 и L5.

Лучевая терапия выполнялась в режиме классического фракционирования с РОД 2Гр. В первом этапе лечения в объем облучения включались регионарные лимфатические узлы таза, предстательная железа, семенные пузырьки и перипростатическая клетчатка. ЛТ проводили, используя 4-польную методику типа «бокс», СОД составляла 44 Гр. Затем дистанционная лучевая терапия продолжалась на ПЖ, перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки также с 4-х полей (типа «бокс») с уменьшением размео ров полей или методом ротационного облучения в секторе ±120 до СОД 26 Гр. На предстательную железу за весь курс лучевого лечения запланированная СОД составляла 70 Гр.

Дистанционная лучевая терапия в контрольной группе выполнялась на конвенциональных линейных ускорителях электронов «Philips-SL20», «СНпас-2100С», «Philips-SL75-5» с энергией фотонов 6 и/или 18 МэВ.

С целью профилактики частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений всем больным как основной так и контрольной группы лучевая терапия на этапе воздействия на зоны регионарного метастазирова-ния проводилась во время вдыхания с радиопротекторной целью гипоксиче-ской газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Вдыхание смеси с обедненным кислородным составом предпринималось с целью уменьшения лучевых повреждений кишечника и мочевого пузыря.

Длительность гормонотерапии (ГТ) в обеих группах зависела от уровня риска прогрессирования заболевания - рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2006г.), как и объем лучевого воздействия, представленные ниже:

• низкий риск - короткий курс неоадъювантной гормонотерапии (2-3 мес.) + ЛТ до СОД 72-76 Гр при конформной и 70 Гр при конвенциональной лучевой терапии (объем облучения - ПЖ +

84 семенные пузырьки); адъювантная ГТ заканчивалась через 1 месяц после окончания JIT.

• Умеренный риск - неоадъювантная гормонотерапия 3-6 месяцев + JTT СОД 72-76 Гр при конформной и 70Гр при конвенциональной лучевой терапии (объем JIT - ПЖ и семенные пузырьки). СОД на зоны регионарного метастазирования в обеих группах 44Гр; адъювантный период ГТ 2-3 года. Высокий риск и очень высокий риск - неоадъювантная гормонотерапия 3-6 месяцев + JIT СОД 74-78 Гр (объем и СОД как при умеренном риске), адъювантная гормонотерапия - 3 года.

Гормональное лечение на неоадъювантном и конкомитантном этапе для получения максимального радиосенсибилизирующего эффекта проводили сочетанием антиандрогенов и агонистов релизинггормона лютеинизи-рующего гормона. На этапе адъювантного лечения больные получали только агонисты релизинггормона лютеинизирующего гормона. Однако в связи с высокой стоимостью гормональных препаратов и при их отсутствии рекомендации иногда не выполнялись пациентами.

У 15 (11,8%) больных в связи с наличием выраженных сопутствующих заболеваний или отказе пациентов гормонотерапия не проводилась: в основной группе у 5 (6,8%) человек и в контрольной группе у 10 (18,8%) пациентов.

Больные, получавшие гормональное лечение, находились под постоянным наблюдением. При выявлении негативных побочных эффектов антиандрогенов - колитов и энтеритов выражающихся в частом жидком стуле, нарушении со стороны печени - прогрессивном подъеме уровня ALT, AST и щелочной фосфатазы в сыворотке крови указывающих на возможность развития токсического гепатита, появлении нарушений со стороны сердечнососудистой системы - нарушения сердечного ритма, подъем артериального давления, учащение приступов стенокардии, находящим свое отражение на ЭКГ отменяли антиандрогены, а при продолжающихся изменениях сердеч

85 нососудистой системы, при выраженных приливах, остеопорозе отменяли агонисты LHRH.

У 41 (32,3%) больного не рассматривалось проведение радикальной простатэктомии в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии или преклонным возрастом. Среди сопутствующей патологии преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы (инсульты и инфаркты в анамнезе у 12 (29,3%) пациентов, гипертоническая болезнь III стадии у 17 (41,5%) больных), хронические заболевания органов дыхания (эмфизема, пневмосклероз) - у 3 (7,3%) человек, сахарный диабет II-III степени у 8 (19,5%) пациентов и болезнь Паркинсона у 1 (2,4%) больного.

Основная и контрольная группы пациентов не имеют статистически значимых различий по частоте выраженных сопутствующих заболеваний.

Возраст пациентов в обеих группах колебался от 46 до 83 лет (медиана возраста в основной группе - 69 лет, в контрольной - 68,5 года).

У всех 127 пациентов при гистологическом исследовании биоптатов выявлена аденокарцинома разной степени дифференцировки. По шкале Гли-сона в большинстве случаев (82,6%) - установлен статус 5-7 баллов; в 10,3% случаев - 8-10 баллов; в 7,1% случаев - 2-4 балла.

Обследование больных с использованием УЗТ, КТ, МРТ показало, что у 24 (19,3%) больных опухоль была ограничена капсулой предстательной железы (Т2), у 65 (51,4%) больных имелась инвазия капсулы предстательной железы (Т3а), у 24 (19,3%) пациентов выявлена инвазия одного или обоих семенных пузырьков (Т3в) и у 14 (11%) пациентов определялось распространение опухоли на окружающие органы и ткани: мочевой пузырь, прямую кишку, стенки таза (Т4), (рис.2).

Как видно из данных, представленных на рис. 1, достоверных различий в распределении по местному распространению заболевания у пациентов контрольной и основной групп не установлено.

Как в контрольной, так и в основной группе большинство больных были с высоким риском прогрессирования заболевания, где лучевая терапия приобретает основную роль в тактике лечения (рис.3). В основной группе пациентов с высоким риском прогрессировать было больше, чем в контрольной (соответственно - 90,2 и 81,1%), а с низким риском меньше (5,9% и 10,8%, соответственно), что указывает на худший прогноз у больных в основной группе по сравнению с контрольной.

В сравнительном плане нами проведен анализ непосредственных результатов лечения по данным пальцевого ректального исследования, УЗТ, ТРУЗИ, а у ряда больных обеих групп - на основании КТ и МРТ исследования (таб.2). Мы изучали динамику со стороны опухоли ПЖ спустя 1 месяц после окончания J1T и во время последующих посещений больными поликлиники РОНЦ - в течение первых трех лет 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев (табл.2). Изучение представленных в таблице 2 данных показывает, что показатели частоты полной регрессии опухоли в основной группе статистически достоверно (р=0,001) выше по сравнению с контрольной - 66,7% и 26,8%. Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 12 (23,5%) пациентов основной группы и у 25 (61%) пациентов контрольной (р=0,001). Стабилизация выявлена у 5 (9,8%) больных основной и у 5 (12,2%) пациентов контрольной группы (р=0,48). Таким образом, применение конформной (3D CRT) лучевой терапии по сравнению с конвенциональной (2D RT) JIT привело к достоверному увеличению частоты полной регрессии опухоли уже через 1 месяц после окончания JIT.

Изучая в дальнейшем динамику со стороны размеров опухоли предстательной железы и изменения со стороны органов таза при проведении ТРУЗИ, мы оценили изменения объема предстательной железы.

Начальный объем предстательной железы перед проведением неоадъю

3 3 3 вантной гормонотерапией колебался от 15см до 110 см (в среднем 40,1 см ). Через 1 месяц после окончания ДЛТ объем ПЖ уменьшился у 95 (84,8%) из 112 человек и в среднем составил 32см . Через 6 мес. после окончания лучевой терапии объем предстательной железы в среднем составил 29 см3, через 12 месяцев - 27 см3 (рис.18).

Как видно из данных, представленных на рис.3, отмечается постепенное уменьшение объема предстательной железы, в значительной степени за счет регрессии опухоли ПЖ. Минимальные размеры ПЖ достигала к 12 месяцам после окончания ДЛТ.

Динамика уровня ПСА является важным маркером эффективности проведенного лечения и позволяет уточнять сроки безрецидивного течения заболевания, время возможного появления клинического и биохимического рецидива, появления отдаленных метастазов. Мы изучили динамику уровня ПСА после окончания ДЛТ у всех 127 больных после конформной и конвенциональной лучевой терапии. Уровень ПСА в изучаемых группах определяли на момент обращения пациента в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, в процессе неоадъювантной ГТ, перед началом и в конце курса лучевой терапии, затем через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и далее после окончания ДЛТ.

Среднее значение начального уровня ПСА у больных основной группы на момент обращения в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН составляли 20,4 нг/мл. При первом контрольном обследовании, проведенном через 1 месяц после завершения курса 3D CRT, уровень ПСА колебался от 0,002 нг/мл до 6,4 нг/мл (в среднем- 0,03 нг/мл). Через 6 месяцев после ДЛТ - от 0,02 до 5,3 нг/мл (в среднем - 0,06 нг/мл); через 12 месяцев - от 0,04 до 4,5 нг/мл (в среднем 0,2 нг/мл).

В контрольной группе динамика ПСА в течение первого года после завершения ДЛТ оценена у 50 (94,3%) пациентов - три пациента после окончания курса радиотерапии на контрольное обследование не явились. Начальные значения ПСА на момент обращения пациента в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН в данной группе были несколько выше, чем в основной группе и составляли 27,9 нг/мл. Через 1 месяц после завершения курса 2D RT уровень ПСА был в среднем 5,15 нг/мл, через 6 месяцев после ДЛТ - 4,2 нг/мл; через 12 месяцев - 3,5 нг/мл (табл.3). Таким образом, оценивая данные представленные в табл.3, можно сказать о медленном темпе резорбции опухоли предстательной железы, особенно в контрольной группе пациентов.

Мы изучили также показатели частоты и сроков развития биохимических рецидивов заболевания, регионарных и отдаленных метастазов в основной и контрольной группах пациентов. Согласно определению (RTOG-ASTRO, 2006 г.) биохимическим рецидивом после лучевого лечения считают рост уровня ПСА на 2 нг/мл и выше после достижения минимального значения маркера.

Биохимический рецидив заболевания зарегистрирован у 15 (11,8%) из 127 прослеженных пациентов. Сроки их установления колебались от 4 до 66 месяцев (в среднем - через 24 месяца) после завершения курса ДЛТ. Установление биохимического прогрессирования у 4 из 15 пациентов в сроки 49 месяцев после ДЛТ с большей долей вероятности можно считать продолженным ростом опухоли вследствие неполной ее регрессии по окончании лечения, нежели биохимическим рецидивом заболевания. У всех этих 4-х пациентов до начала комбинированного лечения зарегистрированы высокие значения ПСА (от 31,8 до 85,94 нг/мл). При прогрессивном подъеме уровня ПСА и установлении биохимического рецидива заболевания постоянно проводилось обследование каждого из этих больных для выявления локорегио-нарных рецидивов и отдаленных метастазов.

Из 127 прослеженных больных клинический рецидив опухоли по данным пальцевого ректального исследования, данным УЗТ и ТРУЗИ, динамики уровня ПСА зарегистрирован у 2 (1,6%) пациентов в сроки от 16 до 50 месяцев (в среднем через 33 месяца после завершения курса ДЛТ). Выявлению клинического рецидива предшествовало прогрессивное повышение уровня ПСА, как правило, не сопровождавшееся клиническими признаками местного прогрессирования. Таким образом, биохимические и клинические рецидивы после проведенного гормонолучевого лечения у больных РПЖ достоверно реже встречаются после конформной 3D CRT лучевой терапии по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией - 9,5% и 18,8% (р=0,01), интервал времени до выявления рецидива достоверно больше у больных основной группы в сравнении с контрольной - 32,8 мес. и 17,6 месяцев (р=0,03).

Прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов зарегистрировано среди больных обеих групп у 14 (11%) из 127 пациентов, в сроки от 1 до 96 месяцев (медиана 40месяцев) после завершения ДЛТ. У всех пациентов с отдаленными метастазами имели место только метастазы в кости. Не отмечено достоверных различий в частоте отдалённых метастазов среди больных обеих исследуемых групп.

Мы провели оценку ближайших и отдаленных показателей общей выживаемости (ОВ) среди всех 127 больных обеих групп. Установлено, что за период наблюдения живы 95 (74,9%), умерли - 32 (25,2%) больных. Общая 3-летняя выживаемость во всей группе составила 90,5%, 5-летняя - 83%, 10-летняя - 77,2% (рис.20).

Мы также оценили скорректированную выживаемость (СВ) среди всех пациентов, где учитывается гибель пациентов от прогрессирования основного заболевания. За период наблюдения от РПЖ умерли 24 (18,8%) пациента. Скорректированная 3-летняя выживаемость составила 94,2%, 5-летняя -87,4%, 10-летняя - 81,1%, (рис.21).

Нами проведена оценка и сравнение показателей общей и безрецидивной выживаемости (без признаков биохимического и клинического рецидива) среди больных РПЖ в основной и контрольной группах.

Показатели общей выживаемости (рис.22) у больных после конформной 3D CRT ЛТ были следующими: 3-летняя выживаемость - 92%, 5-летняяя - 88%, 10-летняя - 87%. После проведения конвенциональной 2D RT лучевой терапии эти показатели были ниже и составили: 3-летней - 86%, 5-летней - 77,7%, 10-летней - 74%. Различия в показателях 10-летней выживаемости достоверны, р =0,04.

Как видно из рис. 23 показатели 3-летней безрецидивной выживаемости у больных после 3D CRT составили - 92%, 5-летней - 87,8%, 10-летней -86,5%. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных после 2D RT составили - 79,6%, 5-летней - 77,7%, 10-летней - 72%. Различия в показателях 10-летней БРВ статистически достоверны, р=0,004.

В процессе лучевой терапии и после ее окончания нами оценена частота и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений со стороны попадающих в зону облучения здоровых органов и тканей. Степень постлучевых повреждений мы оценивали по пятибальной шкале RTOG/EORTC (1995 г.).

Основным принципом лучевой терапии является максимальное разрушение опухоли при условии минимального повреждения окружающих опухоль органов и нормальных тканей. Однако, не всегда представляется возможным подвести к новообразованию необходимую для ее эрадикации поглощенную суммарную дозу радиотерапии и при этом полностью исключить из зоны облучения здоровые ткани. Результатом лучевого воздействия на нормальные органы и ткани являются различной степени частоты и выраженности ранние и поздние.

Негативные последствия лучевого лечения встречаются у больных раком предстательной железы, как во время, так и в различные сроки после окончания лучевого лечения. Использование более сложных многопольных и подвижных методик ЛТ, позволяющих уменьшить объем и дозу ионизирующего излучения в нормальных тканях, предварительное лечение хронических заболеваний органов расположенных в малом тазу, увеличение временных интервалов между трансуретральной резекцией и началом лучевой терапии до срока не менее 3 месяцев - уменьшают вероятность появления и степень выраженности острых и хронических лучевых повреждений нормальных тканей. Острые лучевые повреждения, возникающие в процессе лучевой терапии - лучевой колит, ректит, энтерит, цистит - вызывают настолько выраженные явления дизурии и диареи, что требует на время прекратить лучевую терапию, несмотря на то, что перерывы отрицательно сказываются на результатах гормонолучевого лечения.

В нашем исследовании среди пациентов всей группы наблюдения в процессе облучения ранние лучевые повреждения II-III степени RTOG-EORTC диагностированы у 34 (26,7%) пациентов. Из них у 18 (14,2%) больных зарегистрированы только явления лучевого цистита, у 5 (3,9%) человек только ректиты. При этом у 2 (1,6%) - геморрагические ректиты, у 9 (7,1%) пациентов имело место сочетание цистита с ректитом.

В основной группе (74 пациента) после конформной 3D CRT лучевой терапии вынужденные перерывы в лучевом лечении в связи с появлением выраженной дизурии и диареи были сделаны у 7 (9,5%) пациентов (медиана СОД, на которой был сделан перерыв составила 44,ЗГр). В контрольной группе (53 больных), получивших конвенциональную (2D RT) J1T, вынужденные перерывы в лечении, связанные с развитием выраженной дизурии и диареи, были сделаны у 27 (50,9%) больных (медиана СОД, на которой был сделан перерыв составила 40Гр), р=0,001.

Мы попытались установить целесообразность использования в качестве радиопротектора у больных РПЖ в обеих группах гипоксической газовой смеси содержащей 91% азота и 9% кислорода.

Длительность перерывов в лучевом лечении среди всех больных без применения ГТС-9 варьировала от 3 до 27 дней (медиана - 14 дней), а среди больных, получавших гипоксирадиотерапию, продолжительность перерывов в лучевой терапии снизилась до 5-11 дней (медиана - 9 дней), р=0,09.

Обращает на себя внимание то, что у пациентов (п=63), которым радиотерапия проводилась без использования ГТС-9, перерывы наблюдались у 36 (57%) пациентов, в то время как у получавших гипоксирадиотерапию (п=64) перерывы отмечены только у 10 (15,6%) больных, р=0,001.Частота вынужденных перерывов в лечении в зависимости от вдыхания ГГС-9 отображена на рис. 27, 28.

Проведенный нами анализ позволил установить, что вынужденные перерывы в JIT, как и частота ранних лучевых повреждений со стороны органов малого таза при 2D RT были чаще у больных без использования ГГС-9 и зафиксированы у 25 (55,6%) больных без использования ГГС-9, а при вдыхании гипоксической газовой смеси - у 2 (25%) из 8 пациентов, р=0,005, (табл.11, 12). В группе больных с проведенной конформной 3D CRT лучевой терапией (п=74) использование ГГС-9 не вызвало достоверно значимых различий в частоте ранних лучевых повредлений. Так, частота циститов составляла 12,5% при использовании ГГС-9 и 16,6% без использования, частота лучевых ректитов составляла 3,6% и 5,6% в обеих подгруппах, соответственно; различия в частоте сочетанного развития цистита и ректита также была не достоверной - 5,4% и 11%, р=0,16.

Таким образом, из данных таблиц 11 и 12 можно сделать заключение, что применение конформной 3D CRT лучевой терапии снижает частоту ранних лучевых повреждений у больных РПЖ вне зависимости от использования радиопротекторной ГТС-9, что также можно объяснить преимуществами конформного лучевого лечения с применением объёмного планирования, современных методик проведения радиотерапии, уменьшением лучевого воздействия на органы риска. При использовании конвенциональной лучевой терапии у больных РПЖ целесообразно применять ГТС-9 для достоверного снижения частоты ранних лучевых повреждений со стороны органов риска.

Нами проведен детальной анализ частоты появления ранних лучевых повреждений в зависимости от использования ГГС -9.

Среди всех пациентов (п=63), которым JIT проводилась без использования ГГС-9, лучевые циститы зарегистрированы у 14 (22%) больных, ректиты - у 7 (11%) и у 11 (17,5%) пациентов имело место сочетание цистита с ректитом. А среди больных, применявших ГГС-9 во время курса JIT (п=64), лучевые повреждения слизистых мочевого пузыря и прямой кишки отмечены достоверно реже. Так, цистит зарегистрирован у 8 (12,5 %) больных, ректит - у 2 (3%), сочетание цистита с ректитом - у 4 (6,25%) пациентов, р<0,05. Таким образом, достоверно реже ранние лучевые повреждения слизистых оболочек мочевого пузыря и прямой кишки были зарегистрированы у пациентов, получавших лучевое лечение на фоне вдыхания радиопротекторной гипоксической газовой смеси ГГС-9 - 22% против 51% (р<0,05).

Применение разработанного нами комплекса консервативных мероприятий по предупреждению развития лучевых повреждений (своевременное назначение уросептиков, эубиотиков, ректальных свечей и мазей, жировых микроклизм, проведение низкоинтенсивной лазерной терапии) позволил адекватно и в короткие сроки купировать развившиеся ранние лучевые повреждения и с успехом реализовать запланированный курс лучевого лечения.

В заключение необходимо отметить, что все вышеописанные острые лучевые циститы и ректиты адекватно купировались консервативной корригирующей терапией. У большинства больных они не помешали реализовать запланированную программу радиотерапии. Практически у всех больных развились ранние лучевые повреждения 1-Й степени по классификации RTOG-EORTC, у 2 пациентов отмечен геморрагический проктит (реакции III степени по классификации RTOG-EORTC).

Качество жизни и частота хронических негативных последствий J1T были оценены у всех 127 пациентов при сроках наблюдения 6 и более месяцев после завершения курса лучевой терапии. Из всех прослеженных пациентов поздние лучевые повреждения 2 и 3 степени по RTOG EORTC диагностированы у 10 (12,7%) человек. Они были представлены хроническими циститами, а у 2-х больных стриктурой уретры. Анализ частоты поздних лучевых повреждений в обеих изучаемых группах показал, что в основной группе после 3D CRT лучевые повреждения встречались в 3 раза реже, чем в контрольной группе (у 3 (4,1%) пациентов против 7 (13,2%), соответственно), р=0,003, (рис.38). Анализ частоты хронических постлучевых циститов показал что после 3D CRT они отмечены в 4 раза реже чем после 2D RT 11,3% и 2,7% соответственно, р=0,002. Стриктуры уретры после 3D CRT не было отмечено ни у одного больного. Таким образом, изучение частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений со стороны органов таза показало, что на их развитие достоверно оказывает влияние технология лучевой терапии и использование радиопротектора - ГГС-9.

Дальнейшие перспективы лучевой терапии при РПЖ, безусловно, связаны с применением конформной 3D CRT лучевой терапии, позволяющей повысить прецизионность облучения с подведением высоких суммарных очаговых доз без увеличения числа постлучевых осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Прямикова, Юлия Ивановна, 2013 год

Список литературы

1. Воробьев, A.B. Перспективы профилактики, диагностики и стади-рование рака предстательной железы / A.B. Воробьев, П.И. Крживицкий // Практ. онкол. - 2008. - Т. 9, № 2. - С.71-82.

2. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2005 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестн. РОНЦ. - 2007. - Т. 18, № 2, прил. 1. - С.52-89.

3. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестн. РОНЦ. - 2011. - Т.22, № з, Прил. 1. - С.54-92.

4. Имянитов, E.H. Эпидемиология и биология рака простаты / E.H. Имянитов // Практ. онкол. - 2008. - Т. 9, № 2. - С.57-64.

5. Канаев, C.B. Радикальная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы / C.B. Канаев // Практ. онкол. - 2001. - Т. 6, № 2. -С.32-37.

6. Карякин, О.Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы / О.Б. Карякин // Практ. онкол. - 2001. - Т. 6, № 2. -С.24-27.

7. Матвеев, Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бу-харкин, С.И. Ткачев // Клинич. онкоурол. / под ред. Б.П. Матвеева. - М.: Вер-дана, 2003. - С.433-606.

8. Матвеев, Б.П. Рак предстательной железы (С61) / Б.П. Матвеев // Энциклопедия клинической онкологии / под ред. М.И. Давыдова. - М.: ООО «РЛС-2004». - 2005. - С. 455-473.

9. Мерабишвили, В.М. Деятельность онкологической службы Санкт-Петербурга в 2000 г. / В.М. Мерабишвили. - СПб., 2001. - 23с.

10. Метелеев В.В., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Клинические аспекты лучевого лечения (дистанционная лучевая терапия, брахитерапия, системная лучевая терапия) больных локализованным, местнораспространенным и

диссеминированным раком предстательной железы / В.В. Метелеев, Г.М. Жаринов, Н.Ю. Некласова // Практ. онкол. - 2008. - Т. 9, № 2. - С.90-77.

11. Павлов, А.С. Факторы время - доза - фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей: Методические рекомендации / А.С. Павлов. - М., 1990 - 19с.

12. Ткачев, С.И. Лучевая терапия рака предстательной железы. / С.И. Ткачев, А.В. Назаренко; под ред. Б.П. Матвеева // Клинич. онкоурол. -М: Вердана. - 2011. - С. 629-662.

13. Abdel-Wahab, М. Second primary cancer after radiotherapy for prostate cancer-a SEER analysis of brachytherapy versus external beam radiotherapy / M. Abdel-Wahab, I.M.Reis, K. Hamilton // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2008. - Vol.71, N1. - P.58-68.

14. Albertsen, P.C. Statistical considerations when assessing outcomes following treatment for prostate cancer /Р.С. Albertsen, J.A .Hanky, M. Murphy-Seteko // J. Urol. - 1999. - Vol. 162. - P.439-444.

15. Al-Mamgani, A. Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer /А. Al-Mamgani, W.L.J, van Putten, W.D. Heemsbergen et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol.72. -P.980-988.

16. American Joint Committee on Cancer. Prostate cancer. / I.D. Fleming, D.E. Henson, R.V.P. Hutter et al. - 5th ed. // A.J.C.C. cancer staging manual. -Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. -P.219-224.

17. Bagshaw, M.A. Radiation therapy for localized disease / M.A. Bagshaw, I.D. Kaplan, R.C. Cox // Cancer. - 1993. - Vol. 71. - P.939-952.

18. Bey, P. 3D-CRT in prostate carcinoma:some European experiences / P. Bey // Radiother. Oncol. - 2002. - Vol. 64, Suppl. 1. - P. 104.

19. Bolla, M. Three years of adjuvant androgen deprivation with goserelin in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy: results at 10 years of EORTC trial 22863 / M. Bolla, L. Cellette, C. Tienhoven Van et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 7, Suppl. 2. - P.408.

20. Boorjian, S.A Long-term survival after radical prostatectomy versus external beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer / S.A. Boorjian, R.J. Karnes, MD, R. Viterbo et al. // Cancer. - 2011. - Vol.117, N13. -P.2883-2891.

21. Bostwick, D.C. Gleason grading of prostatic needle biopsies: correlation with grade in 316 matched prostatectomies / D.C. Bostwick // Amer. J. Surg. Pathol. - 1994. - Vol. 18. - P. 796-803.

22. Boyle, P. Incidence of prostate eancer will double by the year 2030: arguments / P. Boyle, P. Maisonneuve, P. Napalkov // Europ. J. Urol. - 1996. -Vol.29, Suppl. 2. - P.3-9.

23. Boyle, P. Cancer incidence and mortality in Europe 2004 / P. Boyle, J. Ferlay // Ann. Oncol. - 2005. - Vol.16, N3. - P.481-488.

24. Catalona, W.J. Detection of organconfined prostate cancer is increased through prostate specific antigen-based screening / W.J. Catalona, D.S. Smith, T.L. Ratliff et al. // J. Amer. Med. Assoc. - 1993. - Vol. 270. - P.948-954.

25. Chauvet, B. Radiothérapie conformationnelle des cancer de la prostate / B. Chauvet, R. Oozeer, P. Bey et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999. -Vol. 45.-P.391.

26. Chauvet, B. Prostate cancer: has local radiation treatment had an impact in survival? / B. Chauvet, M. Alfonsi, G. de Rauglaudre et al. // Cancer Radiother. - 2002. - Vol.6, N3. - P.141-146.

27. Cookson, M.S. Correlation between Gleason score of needle biopsy and radical prostatectomy specimen: accuracy and clinical implications / M.S. Cook-son, N.E. Fleshner, S.M. Soloway et al. // J. Urol. - 1997. - Vol. 157. - P.559-562.

28. Dahmane, R. Exploration of the optimal dosimetric parameters to predict late rectal toxicity in external beam radiotherapy for prostate cancer / R. Dahmane, Y.F. Carrier, F. Lacroix et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol.7, Suppl. 2. -P. 420.

29. Dearnaley, D.P. Comparison of radiation side-effects of conformai and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial / D.P. Dearnaley,

V.S. Khoo, A.R. Norman et al. // Lancet. - 1999. - Vol. 353, N 9149. -P.267-272.

30. Dearnaley, D.P. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: First results from the MRC RT01 randomised controlled trial / D.P. Dearnaley, M. Sydes, J.D. Graham et al. // Lancet. Oncol. -2007.-Vol. 8.-P. 475-487.

31. Debruyne, F.M.J. The place of radical prostatectomy in the treatment of early localized prostate cancer / F.M.J. Debruyne, H.P. Beerlage // Radiather. Oncol. - 2000. - Vol. 57, N3. - P.259-262.

32. Denis L.J. The role of active treatment in early prostate cancer / L.J. Denis // Radiather. Oncol. - 2000. - Vol.57, N3. - P. 251-258.

33. Dy, S.M. Evidence-based standards for cancer pain management / S.M. Dy, S.M. Asch, A. Naeim et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 23. -P.3879-3885.

34. Fowler, J.E. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer. A study of medicare beneficiaries in theree surveillance, epidemiology and results areas / J.E. Fowler, M.J. Barry, G. Lu-Yao et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. -Vol.14.-P.2258-2265.

35. Fukunaga-Johnson, N. Results of 3D conformal radiotherapy in the treatment of localized prostate cancer / N. Fukunaga-Johnson, H.M. Sandier, P.W. McLaughlin et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol. 38, N 2. -P.311-317.

36. Gleason, D.F. Veterans Administration Cooperative Urological Recearch Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging / D.F. Gleason, G. T. Mellinger // J. Urol. -1974.-Vol. 111.- P.58-64.

37. Gleason, D.F. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group: Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma / D.F. Gleason / ed. Tannenbaum M. // Urologic Pathology: The Prostate: - Philadelphia: Lea & Febiger, 1977. - P. 171-198.

100

38. Grant K.Hunter, Long-Term (10-Year) gastrointestinal and genitourinary toxicity after treatment with external beam radiotherapy, radical prostatectomy, or brachytherapy for prostate cancer. / Grant K. Hunter, Chandana A. Reddy, Eric A. Klein et al. // Prostate Cancer. - 2012. - Vol.34. - P.85-87.

39. Hanks, G.E. The prostate / G.E. Hanks // Moss radiation oncology: rationale, technique, results. - Uosby: Year Book, 1994. - P. 587-616.

40. Hanks, G.E. Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions / G.E. Hanks, A.L. Hanlon, T.E. Schultheiss et al. // Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1998. - Vol. 41, N 3. -P.501-510.

41. Hanks, G.E. Dose selection for prostate cancer patients based on dose comparison and dose response studies / G.E. Hanks, A.L. Hanlon, W.H. Pinover et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - Vol. 46, N4. - P.823-832.

42. Hodgson, D.The management of locally advanced prostate cancer / D. Hodgson, P. Warde, M. Gospodarowicz // Urol. Oncol. - 1998. - Vol. 4. -P.3-12.

43. Horwitz, E.M. Ten-Year Follow-Up of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02: A Phase III Trial of the Duration of Elective Androgen Deprivation in Locally Advanced Prostate Cancer / E.M. Horwitz, K. Bae, G.E. Hanks et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 15. - P.2497-2504.

44. Hoskin, P.J. High dose rate brachytherapy boost treatment in radical radiotherapy for prostate cancer / P J. Hoskin // Radiather. Oncol. - 2000. - Vol.57, N3.-P. 285-288.

45. International Commission on Radiation Units (ICRU): Bulletin No 50: Prescribing, Recording, and Reporting Photon Beam Therapy. -Washington: DC: International Commision on Radiation Units, 1993.

46. Jemal, A. Cancer statistics, 2002 / A. Jemal, A. Thomas, T. Murray et al. // CA Cancer J. Clin. - 2002. - Vol. 52. - P.23-47.

47. Jemal, A. Cancer statistics, 2008 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // CA Cancer J. Clin. - 2008. - Vol.58, N2. - P.71-96.

48. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal , R. Siegel, J. Xu et al. // CA Cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 60, N 5. - P.277-300.

49. Kagan, A.R. Intensity-modulated radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate: A point of view / A.R. Kagan, R.J. Shulz // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - Vol. 62, N 2. - P.454-459.

50. Koper, P.C. Acute morbidity reduction using 3DCRT for prostate carcinoma: a randomized study / P.C. Koper, J.C. Stroom, W.L. van Putten et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999. - Vol. 43, N 4. - P.727-734.

51. Kuban, D.A. 1251 interstitial implantation for prostate cancer: What have we learned 10 years later? / D.A. Kuban, A.M. El-Mahdi, P.F. Schellhammer // Cancer. - 1989. - Vol. 63. -P.2415-2420.

52. Kuban, D.A. Long-term results of the M.D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer / D.A. Kuban, S.L. Tucker, L. Dong et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. -Vol. 70. - P.67-74.

53. Kupelian, P.A. Radiation dose response in patients with favorable localized prostate cancer (Stage T1-T2, Biopsy Gleason < or = 6, and pretreatment prostate-specific antigen < or = 10) / P.A. Kupelian, J.C. Buchsbaaum, C.A. Reddy et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol. 50, N 3. - P. 621-625.

54. Kupelian, P.A. Factors affecting recurrence rates after prostatectomy or radiotherapy in localized prostate carcinoma parients with biopsy Gleason score 8 or above / P.A. Kupelian, J.C. Buchsbaum, M. Elskaikh et al. // Cancer. - 2002. -Vol. 95, N 11. - P.2302-2307.

55. Kupelian, P.A. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beam radiotherapy > or =72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer / P.A. Kupelian, L. Potters, D. Khuntia // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004. -Vol.58, N1.-P.25-33.

56. Kupelian, P. Improved biochemical relapse-free survival with increased external radiation doses in patients with localized prostate cancer: the combined experience of nine institutions in patients treated in 1994 and 1995 / P. Kupelian,

102

D. Kuban, H. Thames et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - Vol. 61, N 2. - P.415-419.

57. Madersbacher, S. Erkrankungen der Prostata im Aiter.Benigne Prostata-karzinoma / S. Madersbacher // Wien. Med. Wochenschr. - 2001. - Vol. 151, N18-20. -P.430-438.

58. Mettlin, C. The National Cancer Database report on prostate carcinoma after the peak in incidence rates in the US / C. Mettlin, G.P. Murphy, D.S. Rosenthal et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 83. - P.1679-1684.

59. Parkin, D.M. Cancer Incidence in Five Continents. / D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay et al. - Lyon: IARC, 2003. - (IARC Sceentific Publication N155).

60. Partin, A. Serum PSA after anatomic radical prostatectomy: the John's Hopkins experience after 10 years / A. Partin, C.R. Pound, J.Q. Clemens et al. // Urol. Clin. North. Amer. - 1993. - Vol. 20. -P.713-725.

61. Peeters, S.T. Acute and late complications after radiotherapy for prostate cancer: results of a multicenter randomized trial comparing 68 Gy to 78 Gy /S.T. Peeters, W.D. Heemsbergen, W.L. van Putten et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol Phys. - 2005. - Vol. 61, N 4. - P. 1019-1034.

62. Perez C.A. Prostate // Principaland Practice of Radiation Oncology, 3rd ed. / C.A. Perez, L.W. Brady. - Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 1998. -P.1583-1694.

63. Pollac, A. Prostate cancer irradiation dose response: results of M.D. Anderson phase III randomized trials / A. Pollac, G.K. Zagars, G. Starkschall et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002. - Vol. 53. - P. 1097.

64. Potters, L. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation / L. Potters, E.A. Klein, M.W. Kattan et al. // Radiother. Oncol. - 2004. - Vol.71, N 1. - P.29-33.

65. Roach, M. Long-term survival after radiotherapy along: RTOG prostate cancer trials / M. Roach, J. Lu, M.V. Pilepich et al. // J. Urol. - 1999. - Vol.161. -P.864-868.

66. Roach, M. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: Recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference / M. Roach, G. Hanks, H. Thames et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - Vol. 65. -P.965-974.

67. Robinson, J.W. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma / J.W. Robinson, S. Moritz, T. Fung // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002. - Vol. 54, N 4. - P. 1063-1068.

68. Rudat, V. Combined error of patient positioning variability and prostate motion uncertainty in 3D conformal radiotherapy of localized prostate cancer / V. Rudat, P. Schraube, D. Oetzel et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1996. -Vol. 35. - P.1027-1034.

69. Ruijter, E.T. Histologicalgrade heterogeneity in mullifocalprostate cancer: biological and clinical implications / E.T. Ruijter, C.A. van de Kaa, J.A. Schalken et al. // J. Pathol. - 1996. - Vol. 180. - P.295-299.

70. Ruijter, E. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma /

E. Ruijter, C. van De Kaa, G. Miller et al. // Endocrin. Rev. - 1999. - Vol. 20. -P.22-45.

71. Sanguineti, G. Adjuvant androgen deprivation impacts late rectal toxicity after conformal radiotherapy of prostate carcinoma / G. Sanguineti, S. Agostinelli,

F. Foppiano et al. // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86, N12. - P. 1843-1847.

72. Sartor, A.O. For the TROPIC Investigators. Cabazitaxel or mitoxantrone with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Final results of a multinational phase III trial (TROPIC) / A.O. Sartor, S. Oudard, M. Ozguroglu et al. // Genitourinary Cancers Symposium. - 2010, abstr.9.

73. Smit, W.G. Late radiation damage in prostate cancer patients treated by high dose external radiotherapy in relation to rectal dose / W.G. Smit, P.A. Helle, W.L. van Putten et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol.18. -P.23-29.

74. Solo, D.E. Combined permanent implant and external-beam radiation therapy for prostate cancer / D.E. Solo, P.W. McLaugblin // Semin. Radiat. Oncol. - 2008. - Vol. 18, N1. - P. 23-34.

75. Takeda, K. Clinical predictors of late gastrointestinal and genitourinary toxicity after three-dimensional conformal radiotherapy using seven coplanar frelds to localize prostate cancer / K. Takeda, J. Ogawa, H. Ariga et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 7, Suppl. 2. - P.421.

76. Tefilli, M. V. Should Gleason score 7prostate cancer be considered a unique grade category? / M.V. Tefilli, E.L. Gheiler, R. Tiguert et al. // Urolog. -1999. - Vol. 53. - P. 372-377.

77. Trapeznikov N.N., Aksel E.M. Cancer incidence and mortality in Russia and CIS in 1998 / N.N. Trapeznikov, E.M. Aksel. - Moscow., 2000. - 270 p. -(N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center).

78. Valdagri, R. The role of previous abdominal surgery in the development of late rectal bludibg in prostate cancer patients treated with 3D-CRT: specific constraints and nomogram prediction / R. Valdagri, M.W. Kattan, T. Rancati et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 7, Suppl. 2. - P.409.

79. Valicenti, R. Survival advantage from higher dose radiation therapy for clinically localized prostate cancer treated on the Radiation Therapy Oncology Group trials / R. Valicenti, J. Lu, M. Pilepich et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. -Vol.18.-P. 2740-2746.

80. Valentini, V. Prostate cancer: impact of age on acute toxicity from external beam radiotherapy / V. Valentini, N. Cellini, L. Pomper et al. // Radiother. Oncol. - 2002. - Vol.62, N1. - P.280.

81. Viani, G.A. High-dose conformal radiotherapy reduces prostate cancer-specific mortality: results of a meta-analysis / G.A. Viani, L.G. da Silva, E.J. Stefano // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 83, N 5. - P. 19-25.

82. Watanabe, M. Comparative studies of prostate cancer in Japan versus United States. A review / M. Watanabe, T. Nakayama, T. Shiraishi et al. // Urol. Oncol. - 2000. - Vol. 5. - P.274-283.

83. Zagars, G.K. Conventional external-beam radiation therapy alon or with androgen ablation for clinical stage III (T3NX/0M0) adenocarcinoma of the prostate / G.K. Zagars, A. Pollack, L.G. Smitb // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990. - Vol. 44, N 4. - P.809-819.

84. Zelefsky, M. Ten-year resuits of dose ascalation with 3-dimentional con-formal radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer / M. Zelefsky, Z. Fuks, H. Chan et al. // Int. J. Radiol. Biol. Phys. - 2004. - Vol. 60. -P.149.

85. Zelefsky M.J., Valicenty R.K., Goodman K. et al. Prostate cancer. / M.J. Zelefsky, R.K. Valicenty, K. Goodman et al. // Principles and practice of radiation oncology. - 4th ed. - Philadelphia: Lippincott Wikkiams and Wilkins. - 2004. - P. 1692-1762.

86. Zelefsky, M.J. Influence of local tumor control on disnant metastases and cancer related mortality after external deam radiotherapy for prostate cancer / M.J. Zelefsky, V.E. Reuter, Z. Fuks // J. Urol. - 2008. - Vol. 179, N4. - P.1368-1373.

87. Zelefsky, M.J. Metastasis after radical prostatectomy or external beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer: a comparison of clinical cohorts adjusted for case mix / M.J. Zelefsky, J.A. Eastham, A.M. Cronin et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 9. - P. 1508-1513.

88. Zietman, A.L. 10-year outcome for men with localized prostate cancer treated with external radiation therapy: Results of a cohort study / A.L. Zietman, C.S. Chung, J.J. Coen et al. // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P.210-214.

89. Zietman, A.L. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformai radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate. A randomized controlled trial / A.L. Zietman, M. DeSilvio, J.D. Slater et al. // JAMA. -2005.-Vol. 294, N 10. -P.1233-1239.

90. Zietman, A.L. Update on PROG 95-09: 10 years outcomes of 79 Gr against 79 Gr conformai RT in low and intermediate-risk prostate cancer / A.L Zietman., K. Bae, Y.D. Slator et al. // Abstracts of randomized trials, ESTRO 29, Barselona, 2010.-P. 14-15.

91. Zietman, A.L. Randomized Trial Comparing Conventional-Dose With High-Dose Conformai Radiation Therapy in Early-Stage Adenocarcinoma of the Prostate: Long-Term Results From Proton Radiation Oncology Group/American College of Radiology 95-09 / A.L. Zietman, K. Bae, J.D. Slater et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 7. - P.l 106-1111.