Конституциональная задержка роста и пубертата у мальчиков: нейроэндокринные особенности, тактика ведения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Чередникова Ксения Александровна

• Чередникова Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чередникова Ксения Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА (КЗРП): ЭТИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ. ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиология задержки роста у детей и подростков. Место конституциональной задержки роста и пубертата в структуре нозологии

1.2 Нейроэндокринные основы старта пубертата у мальчиков-подростков в норме и патологии. Особенности пубертатного периода у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата

1.3 Психологические аспекты низкорослости у детей и подростков.

Оценка качества жизни

1.4 Современный взгляд на проблему терапии конституциональной

задержки роста и пубертата

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследуемых пациентов и дизайн исследования

2.2 Общеклинические методы исследования

2.3 Лабораторные методы исследования

2.4 Инструментальные методы диагностики

2.5 Методы оценки качества жизни и психологического статуса пациентов

2.6 Статистические методы обработки данных

ГЛАВА III. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНОГО, ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И

ПУБЕРТАТА

3.1 Клинико-гормональный статус 14-летних мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата

3.2 Клинико-гормональный статус подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата при достижении 15-летнего возраста

3.3 Психологические особенности и оценка качества жизни мальчиков-

подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНИЦИИРУЮЩЕЙ ПУБЕРТАТ ТЕРАПИИ С УЧЕТОМ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА, ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И ПУБЕРТАТА

4.1 Клинико-гормональный статус пациентов с конституциональной задержкой роста и пубертата после проведение инициирующей пубертат терапии

4.2 Психологические особенности и оценка качества жизни мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата после

курса инициирующей пубертат терапии

ГЛАВА V. РАЗРАБОТКА ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С КОНСТИТУЦИОНАЛЬНОЙ

ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И ПУБЕРТАТА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конституциональная задержка роста и пубертата у мальчиков: нейроэндокринные особенности, тактика ведения»

Актуальность исследования

По данным популяционных исследований 3% детского населения Российской Федерации страдает низкорослостью [Петеркова В.А. 2009, Касаткина Э.П., 2009]. Это гетерогенное состояние, характеризующееся сложностью дифференциальной диагностики различных клинических вариантов, от правильного выбора которых зависит дальнейшая тактика ведения больного. По данным многих исследований от 75% до 90% причин низкорослости в детском возрасте приходится на конституциональную задержку роста и пубертата (КЗРП) [Касаткина Э.П., 2009; Zhu J., 2015; ChanY.M., 2018].

В настоящее время в качестве этиологических причин КЗРП рассматриваются молекулярные нарушения в регуляции системы соматотропный гормон (СТГ) - инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) [Шандин А.Н., 2011], аномалии развития нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [Rohani F., 2018; Grossman A.B., 2019], нарушение синтеза (биологическая неактивность) и/или секреции гормона роста (нейросекреторная дисфункция) [Лыскина Г.А., 2001; Касаткина Э.П., 2002], нарушения взаимодействия ИФР-1 с клетками-мишенями [Hermanussen M., 2003], нарушение в работе нейромедиаторной кисспептиновой системы центральной нервной системы (ЦНС) [Tena-Sempere M., 2010] и другие. Однако, несмотря на интенсивное накопление научных данных, КЗРП остается спорной междисциплинарной патологией. В то время как для большинства эндокринно-зависимых вариантов низкорослости и задержки полового созревания разработаны протоколы лечения, вопрос подхода к конституциональной низкорослости до настоящего времени является открытым.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время нет единых рекомендаций по ведению пациентов с КЗРП, что связано с различными взглядами клиницистов на данную проблему [Дедов И.И., 2002; Grote F.K., 2008]. Часть исследователей полагает, что пациенты с КЗРП не требуют медикаментозного лечения и имеют благоприятный прогноз конечного роста в связи с поздним закрытием зон роста [Смирнов В.В., 2008; Атанасян Р.А., 2014]. Однако, по данным отечественных авторов только 47% пациентов с КЗРП, не получавших терапию в детстве, достигают целевых значений роста во взрослом возрасте [Шандин А.Н., 2011]. По данным исследований зарубежных авторов более 70% взрослых мужчин, наблюдавшихся в подростковом возрасте с диагнозом КЗРП и не получивших медикаментозного лечения, имеют показатели конечного роста, не превышающие 3 перцентиля [Crowne E.C., 1990].

В ряде работ показано, что длительный транзиторный дефицит андрогенов, развивающийся на фоне КЗРП, оказывает негативное влияние на весь метаболический статус пациентов, приводит к нарушению фосфорно-кальциевого обмена с развитием остеопении [Пушкина С.А., 2004], нарушению липидного обмена [Дедов И.И., 2002; Касаткина Э.П.,2003]. Остается не изученным вопрос влияния длительного андрогенного дефицита при КЗРП на становление процесса сперматогенеза и, как следствие, прогноза фертильности у данной категории пациентов. Реализация пациентов с низкорослостью в плане профессиональной деятельности ниже национального уровня на 20%, что несет в себе признаки выраженного снижения качества жизни [Кучумова О.В., 2008]. Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что вопрос подхода к тактике ведения КЗРП выходит за рамки медицинской проблемы и носит социальный характер, что делает актуальным дальнейшие исследования.

Цель исследования

Разработать персонифицированную программу ведения мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата на основании динамической комплексной оценки нейроэндокринного, психологического статуса пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинико-гормональных показателей мальчиков с КЗРП в зависимости от длительности задержки полового развития.

2. Изучить динамику уровня выработки и взаимосвязей кисспептина, гонадотропинов, маркеров функции клеток Сертоли (ингибина Б и АМГ), тестостерона в зависимости от длительности задержки полового развития и на фоне медикаментозного старта пубертата.

3. Оценить качество жизни, психологические особенности мальчиков с КЗРП.

4. Провести сравнительную оценку эффективности современных методов медикаментозной инициации пубертата у мальчиков-подростков с КЗРП.

5. Разработать программу персонифицированного подхода к ведению пациентов с КЗРП.

Научная новизна исследования

Впервые:

• Проведено комплексное клинико-лабораторно-инструментальное обследование мальчиков-подростков с КЗРП, включающее биоимпедансный анализ, исследование уровня кисспепсина, маркеров функции клеток Сертоли (антимюллеров гормон (АМГ), ингибин Б,), показателей качества жизни и психологического статуса пациентов с КЗРП.

• Выявлены расстройства центральной регуляции нейроэндокринных механизмов старта пубертата в виде нарушения физиологических взаимосвязей кисспептина с гормонами гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, сопровождающиеся стойким снижением уровня тестостерона, ЛГ,

ингибина Б и нарастанием АМГ, кисспептина по мере увеличения задержки пубертата.

• Выявлены признаки формирования метаболических и пресаркопенических нарушений в виде прогрессирующего снижения показателей активной клеточной, скелетно-мышечной, тощей массы и стойкого увеличения жировой компоненты по мере увеличения сроков задержки пубертата.

• Установлено, что подростки с КЗРП имеют выраженное снижение качества жизни по сравнению со здоровыми сверстниками по шкалам физического, эмоционального, социального и ролевого функционирования. Доказано отрицательное влияние задержки роста и пубертата у подростков на психоэмоциональный статус и социальную адаптацию.

• Показано, что нарушения метаболического, нейроэндокринного и психологического статуса у мальчиков с КЗРП эффективно купируются после инициирующей пубертат терапии препаратами тестостерона.

• Разработана программа персонифицированного подхода к ведению пациентов с КЗРП, основывающаяся на математическом анализе совокупности клинических, метаболических, нейроэндокринных и психологических параметров пациентов с КЗРП.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе обоснована необходимость комплексного подхода ведения мальчиков с КЗРП в периоде пубертата, включающего исследование компонентного состава тела, определение уровня кисспептина, ингибина Б, АМГ, оценку качества жизни и психологического статуса пациентов.

Обосновано использование биоимпедансометрии у мальчиков с КЗРП с целью оценки риска развития метаболических нарушений при длительных сроках задержки пубертата

Доказана необходимость проведения инициирующей пубертат терапии у мальчиков-подростков с КЗРП при наличии признаков метаболических, нейроэндокринных и психологических расстройств.

Разработана и внедрена в работу программа персонифицированного подхода к тактике ведения пациентов с КЗРП, позволяющая оценить совокупность клинико-лабораторных данных конкретного пациента для назначения стимулирующей пубертат терапии.

Методология и методы исследования

Теоретический этап исследования включал в себя поиск и анализ литературных данных, указывающих на наличие метаболических, гормональных и психосоматических изменений у мальчиков-подростков с КЗРП при длительном сроке задержки полового созревания, а также влиянии «транзиторного гипогонадизма» и низкорослости на качество жизни пациентов и их психологический статус. Целью эмпирических этапов исследования явилось подтверждение обозначенной гипотезы. Выводы сделаны на основании достаточного количества выборки обследованных пациентов с применением современных методов исследования и статистической обработки полученных результатов с использованием непараметрических методов одномерной статистики, корреляционного и факторного анализов.

Положения, выносимые на защиту

1. По мере увеличения длительности задержки полового развития у 96% мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата отмечается прогрессирование нарушений клинического, метаболического и гормонального статуса.

2. Задержка полового развития и прогрессирующее отставание в росте у мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата сопровождается выраженным нарушением психологического статуса и качества жизни.

3. Инициация пубертата с использованием андрогенов и анаболических стероидных средств имеет различную эффективность в коррекции метаболических, нейроэндокринных и психологических нарушений у

мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата. Наибольшая эффективность доказана при использовании препаратов тестостерона.

4. Разработанная программа персонифицированного подхода к ведению пациентов с КЗРП позволяет обосновать индивидуальную тактику наблюдения и лечения пациентов.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством пациентов, наличием группы сравнения; использованием современных методов обследования и статистической обработки полученных данных с использованием методов непараметрической статистики при помощи пакетов программ XL Statistics version 7.0 и Microsoft Exel, 2010.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования доложены на научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые - от технологий XXI века к практическому здравоохранению» (Самара, 09.2016г.), на IV Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых с международным участием «БЕЛЫЕ ЦВЕТЫ» (Казань,04.2017г.), на Всероссийской молодежной медицинской конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2018» (Санкт-Петербург 05.2018г.), на конкурсе молодых ученых при XXI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 02.2019г.), на национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» (Москва, 05.2019г.), на общероссийском научно-практическом мероприятии «Эстафета вузовской науки - 2020» (Москва, 02.2020г.).

Научные положения и практические рекомендации, изложенные в диссертации, внедрены в клиническую практику работы детского

эндокринологического отделения клинической больницы им. С.Р. Миротворцева г. Саратова, а также в учебный процесс кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Личное участие автора в проведении исследования

Автором лично проведены все этапы подготовки и осуществления научной работы, включавшие постановку цели, задач исследования, разработку дизайна исследования. Автором самостоятельно проведен анализ современной отечественной и зарубежной научной литературы, посвященной теме исследования, проведено клиническое ведение больных, анализ полученных клинических, лабораторных и инструментальных данных. Разработана электронная база данных, выполнен статистический анализ полученных результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий и рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертационного исследования, 1 статья в журнале, индексируемом в международной базе SCOPUS.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 155 ссылок, из них 71 отечественных и 84 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 4 рисунками.

ГЛАВА I.

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА (КЗРП): ЭТИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. СОВРЕМЕННЫЙ

ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3.1 Этиология задержки роста у детей и подростков. Место конституциональной задержки роста и пубертата в структуре нозологии

Гармоничное физическое развитие является одним из основных показателей здоровья детей и подростков. Его комплексная оценка позволяет на ранних стадиях выявить многие отклонения, определить вероятность возникновения заболеваний [Баранов А.А., 2012].

По данным Всемирной организации здравоохранения в 2007 году в мире насчитывалось около 171 миллиона детей, страдающих задержкой роста [De Onis M., 2007]. По результатам масштабных популяционных исследований, частота распространенности низкорослости различной этиологии среди детской популяции Российской Федерации составляет 3% [Касаткина Э.П., 2003; Петеркова В.А., 2009].

Современные исследования, посвященные этиологической расшифровке задержки роста показали, что многие эндокринные, соматические и генетические расстройства сопровождаются данным синдромом [Витебская A.B., 2003; Смирнов В.В., 2008; Исмаилов С.И., 2011; Атанасян Р.А., 2012; Воронцова М.В., 2012; Rogol A.D., 2014]. В связи с многочисленными причинами, в настоящее время, существуют разные классификации задержки роста. Обобщая данные литературы и клинический опыт, Касаткиной Э.П. в 2003 году была предложена

классификация задержки роста, основанная на этиологии, согласно которой все варианты низкорослости делятся на эндокринно-зависимые, эндокринно-независимые и конституциональные особенности организма [Касаткина Э.П., 2003].

Известно, что наиболее тяжелые клинические проявления задержки роста обусловлены явной патологией со стороны эндокринной системы [Дедов И.И., 2007; Петеркова В.А., 2009]. В настоящее время на долю эндокринно-зависимых вариантов задержки роста приходится не более 25% [Касаткина Э.П., 2003; Атанесян Р.А., 2010; Гаврилова А.Е., 2017]. Однако, современные возможности лабораторной и инструментальной диагностики, изучение молекулярно-генетических основ гормональной регуляции роста позволяют установить этиологическую причину большинства эндокринно-зависимых вариантов задержки роста, то позволяет обеспечить адекватную гормональную терапию, улучшающую ростовой прогноз [Орловский И.Н., 2004; Goldenberg N., 2007; Воронцова М.В., 2012].

В работах многих авторов показано, что в случае эндокринно-независимых и конституциональных вариантов задержки роста, на долю которых приходится порядка 75 - 90% всех причин задержки роста, признаки грубого нарушения функций эндокринных желез отсутствуют и отставание в росте обусловлено многочисленными не эндокринными факторами [Витебская A.B., 2003; Касаткина, Э.П., 2009; Крыкбаева Ж., 2013]. При этом отсутствие видимого гормонального дефекта в этиологии данных вариантов задержки роста значительно затрудняет подбор терапии и ухудшает прогноз конечного роста у данных пациентов [Attie K.M., 2000; Коровкина Е.А., 2008; Grossman A.B., 2019].

Особое место в структуре нозологии отводится идиопатической низкорослости, являющейся наименее изученной нозологией [Cohen P., 2008; Касаткина, Э.П., 2009; Большова Е.В., 2013; Léger J., 2017].

По классификации международной группы исследования роста «KIGS» случаи задержки роста, при которых отличаются нормальные параметры проб со

стимуляцией СТГ, выделяют в самостоятельный диагноз «идиопатическая низкорослость» [Саприна Т.М., 2004; Grimberg A., 2017].

По данным В.А. Петерковой и Е.В. Нагаевой, термин «идиопатическая низкорослость» применим к детям, рост которых отстает от возрастной нормы на два стандартных отклонения (SD) и более при исключении известных причин [Петеркова В.А., 2009; Нагаева Е.В., 2018]. По классификации Европейского Общества педиатров-эндокринологов (ESPE), одобренной Международным консенсусом в 2008 году, к идиопатической низкорослости относится семейная низкорослость и конституциональная задержка роста, включающая в себя две формы: с задержкой пубертата (второе название - синдром позднего пубертата) и без задержки полового развития [Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической низкорослости у детей и подростков, 2013].

Важным междисциплинарным направлением является изучение конституциональной формы низкорослости. В то время как семейная низкорослость рассматривается вариантом нормы для детей от низкорослых родителей и не требует лечения, вопрос подхода к конституциональной низкорослости до настоящего времени является открытым [De Luca F., 2001; Soliman A.T., 2012; Butenandt O., 2017].

Конституциональная задержка роста встречается в 80% всех случаев низкорослости и в 65% сочетается с задержкой пубертата [Дедов И.И., 2014; Zhu J., 2015]. Однако, несмотря на такую распространенность, в настоящее время нет четкого представления об этиопатогенезе данного расстройства. При исследовании семейного анамнеза детей с конституциональной низкорослостью только в 30% случаев задержка роста и полового развития наблюдалась у матери ребенка, в 33% - у отца и в 37% случаев задержка роста и полового развития наблюдалась у обоих родителей [Дедов И.И., 2002; Khizhnyak O.O., 2017]. Среди возможных этиологических причин конституциональной низкорослости Blair J.C. и соавторы, 2004 описывают молекулярные нарушения в регуляции системы СТГ - ИФР-1 [Blair J.C., 2004]. Касаткина Э.П. в качестве одной из причин задержки

роста у пациентов с КЗРП описывает нейросекреторную дисфункцию, проявляющуюся в виде сбоев синтеза и/или секреции СТГ [Касаткина Э.П., 2002]. Шандин А.Н. в своем исследовании описывает варианты низкорослости, связанные с мутации гена GH1, что приводит к синтезу биологически неактивного СТГ; описаны случаи мутации гена GHR, приводящие к парциальной нечувствительности клеток-мишеней к гормону роста [Шандин А.Н., 2011].

В настоящее время известно, что первичные нарушения в системе СТГ -ИРФ-1 приводят к низким темпам роста уже с периода раннего детства [Rosenfeld R.G., 2005; Joustra S.D., 2015]. Как правило, при рождении такие дети имеют нормальные показатели физического развития, их рост и масса тела ничем не отличаются от здоровых новорожденных. Начальные признаки видимого замедления темпов роста наблюдаются после 2 - 3 лет жизни, когда на фоне физиологического, в совокупности с патологическим снижением секреции СТГ, кривая роста детей не поднимается выше 3-го перцентиля. Наиболее выраженная задержка роста отмечается в возрасте 3 - 4-х лет, когда темпы роста составляют не более 3 см в год. Однако, с 4 - 5-ти летнего возраста темпы роста вновь восстанавливаются, преимущественно за счет тиреоидных гормонов, и редко бывают ниже 5 - 6 см в год [Смирнов В.В., 2012; Grossman A.B., 2019]. Колебания темпов роста не вызывают видимого беспокойства родителей по поводу здоровья своих детей и не требуют, по их же мнению, обследования. Тем не менее, имея исходно низкий рост, такие дети остаются в школьном возрасте низкорослыми. По данным Смирнова В.В. 2012 г., Grossman A.B. 2019 г. у части детей с конституциональной низкорослостью индивидуальная кривая роста может лежать в пределах 25-й - 3-й перцентиля, а видимое отставание в росте становится заметным лишь к возрасту начала пубертата (8 - 10 годам). В период, когда у сверстников темпы роста значительно увеличиваются, дети с конституциональной низкорослостью продолжают расти с прежней или даже слегка замедленной (до 4 см в год) скоростью. К моменту обращения за медицинской помощью, что в среднем составляет 14 - 15 лет, такие дети имеют выраженную задержку роста и

резко отстают в половом развитии от сверстников [Осипова Л.Б., 2016; Barroso P.S., 2019].

Клиническая картина конституциональной задержки роста и пубертата (КЗРП) характеризуется значительным отставанием в росте и отсутствием признаков начала полового созревания при достижении 14 лет у мальчиков и 13 лет у девочек [Дедов И.И., 2007; Heinrichs C., 2011; Klein D.A., 2017]. Средние показатели коэффициента стандартного отклонения (standard deviation score - SDS роста) таких детей колеблются в пределах -2; -2,5 SD. «Костный» возраст отстает от хронологического (в среднем на 2 - 4 года) и соответствует росту [Grossman A.B., 2019]. При этом у подростков с КЗРП соотношение верхнего и нижнего сегментов тела не имеют нарушений для достигнутого костного возраста [Осипова Л.Б., 2016].

В настоящее время известно, что на долю КЗРП приходится от 60 до 80% всех форм задержки полового созревания [Den Hond E., 2006; Zhu J., 2015]. Данный вариант задержки преобладает у мальчиков в соотношении 9:1, что обусловлено гормональными особенностями становления пубертата у разных полов [Смирнов В.В., 2012; Varimo Т., 2017].

1.2. Нейроэндокринные основы старта пубертата у мальчиков-подростков в норме и патологии. Особенности пубертатного периода у подростков с конституциональной задержкой роста и пубертата

Пубертат, являясь переходным периодом между детством и половой зрелостью, контролируется сложным нейроэндокринным комплексом, способствующим физической, психической и репродуктивной зрелости

организма. От того, насколько полноценно у подростка протекает и насколько благополучно завершается пубертат, зависит окончательное становление репродуктивных функций, фертильность и детородный прогноз, финальный рост и метаболический статус у взрослого человека [Смирнов В.В., 2012; Вербицкая О.Г., 2013].

Известно, что важная роль в инициации пубертата принадлежит гипоталамо-гипофизарно-гонадной и в меньшей степени - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Формирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у плода происходит на этапе раннего эмбриогенеза и зависит от генетического пола [Gaskell T.L., 2005; Ortega N.M., 2018]. К 8 - 10 неделе гестации активируются зачатки клеток Сертоли [Кожухарь В.Г., 2012; Райгородская Н.Ю., 2016; Рак А.Я., 2019], к 10 -18 неделе - зачатки клеток Лейдига [Дорохович И.В., 2014; Маслякова Г.Н., 2015; Ferree P.L., 2016]. К рождению уровень половых гормонов снижается гормонопродуцирующей функцией плаценты [Adibi J.J., 2015] но, начиная с периода новорожденности, уровень тестостерона, АМГ и ингибина Б прогрессивно увеличивается и достигает максимума к 3 месяцам - к периоду «мини-пубертата» [Райгородская Н.Ю., 2014; Егорян Л.Б., 2019], затем уровень половых гормонов постепенно снижается и наступает временная «ювенильная пауза» [Kuiri-Hänninen Т., 2014; Johannsen T.H., 2018]. К шести годам созревает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, наступает период адренархе, сопровождающийся увеличением надпочечниковых андрогенов [Гончаров Н.П., 2005; Грицинская В.Л., 2018].

Следующим важным этапом полового развития ребенка является пубертат, характеризующийся качественными изменениями взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарно-гонадных системе. По мере прогрессирования пубертата чувствительность гипоталамуса к половым гормонам постепенно снижается и, по принципу обратной связи, для подавления секреции гонадотропных гормонов гонадам требуется значительно большее количество половых гормонов. Снижение порога чувствительности гипоталамуса приводит к растормаживанию

секреции гонадотропных гормонов, уровень которых постепенно нарастает [Никитина И.Л., 2013; Sagodi L., 2018].

Увеличение секреции гонадотропных гормонов во время полового созревания зависит не только от стадии пубертата, но и от пола ребенка. Для девочек в начале пубертата характерно выраженное нарастание секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), способствующего росту и развитию фолликулов в яичнике. У мальчиков более важную роль в развитии гонад играет лютеинизирующая функция гипофиза [Koskenniemi J.J., 2017; Grossman A.B.,2019]. Однако, в мужском организме, в периоде пубертата, ФСГ активирует процесс сперматогенеза и способствует пролиферации клеток Сертоли (сустентоциты, поддерживающие эпителиоциты) и сперматогенного эпителия [Болотова Н.В, 2008; Meroni S.B.,2019]. ФСГ воздействует на рецепторы клеток Сертоли и стимулирует образование белков, являющихся паракриновыми регуляторами созревания сперматогенного эпителия, в частности: ингибина Б и АМГ. Известно, что пик увеличения секреции ингибина Б приходится на период полового созревания подростков [Grinspon R.P., 2010; Basu S., 2018]. При инициации пубертата ФСГ оказывает прямое стимулирующее действие, что приводит к пролиферации герминативных клеток и увеличению базального уровня секреции ингибина Б. В дальнейшем, когда пролиферация клеток Сертоли завершается и начинается процесс сперматогенеза, что клинически отражается третьей и четвертой стадией полового развития, уровень ингибина Б достигает высоких величин. На данном этапе ингибин Б имеет отрицательную обратную связь с ФСГ гипофиза, и не подвержен действию лютеонизирующего гормона (ЛГ). В последующем, у взрослых мужчин, определяется высокий уровень ингибина Б как отражение фертильности [Andersson A.M., 1998; Chada M., 2003; Esposito S., 2018]. Высокий уровень АМГ отмечается у мальчиков с периода новорожденности до 2 -3 лет, затем его концентрация постепенно снижается, резко сходя на нет в периоде пубертата. У взрослого мужчины, минимальная выработка АМГ сохраняется на протяжении всей жизни [Aksgl^de L., 2010; Edelsztein N.Y., 2018].

Клинически начало пубертата у мальчиков характеризуется увеличением объема гонад более 4 мл. Последующее увеличение размера тестикул до конечного объема 15 - 25 мл зависит от нормального развития сперматогенеза.

В периоде пубертата, для стимуляции процессов сперматогенеза ЛГ и ФСГ, действуя как синергисты, активируют синтез белка, связывающего тестостерон, что способствует повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. В клетках Лейдига ФСГ активирует процесс синтеза и увеличения рецепторов к ЛГ, повышая тем самым чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который, в свою очередь, стимулирует выработку высокого уровня внутритестикулярного тестостерона [Chada M., 2003; Lahlou N., 2004; Rohayem J., 2017]. Высокая концентрация тестостерона активирует сперматогонии и первичные сперматоциты на превращение в зрелые сперматозоиды. ФСГ контролирует последний этап сперматогенеза - трансформацию сперматид в зрелые сперматозоиды. Таким образом, для активации процесса сперматогенеза и нормального образования спермы необходим физиологический уровень ФСГ, а для подержания процесса сперматогенеза необходим высокий уровень тестостерона, вырабатываемый клетками Лейдига [Weinbauer G.F., 2004; Winters S.J., 2006; Hero M., 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чередникова Ксения Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антропов, Ю.Ф. Невротическая депрессия у детей и подростков / Ю.Ф. Антропов. - М.: Медпрактика, 2000. - 224 с.

2. Атанесян, Р.А. Нозологическая структура низкорослости у детей и подростков в Ставропольском крае / Р.А. Атанесян // Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2010. - Т. 12, №1. -С. 29 - 32.

3. Атанасян, Р.А. Диагностика и современные аспекты лечения задержки роста различного генеза у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08. / Атанасян Роза Артуровна - С., 2014. - 21 с.

4. Баранов, А.А. Итоги, задачи и перспективы изучения качества жизни в отечественной педиатрии / А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская и соавт. // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т.6, № 3. - С. 6 - 8.

5. Баранов, А.А. Состояние здоровья детей в Российской Федерации / А.А. Баранов // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, №3. С. 9 - 14.

6. Безденежных, А.В. Саркопения: распространенность, выявление и клиническое значение / А.В. Безденежных, А.Н. Сумин // Клиническая медицина. - 2012. - № 10. - С. 16 - 23.

7. Берковиц, Л. Агрессия: Причины, последствия и контроль / Л. Берковиц. -М.: Олма-Пресс, 2007. - 510 с.

8. Болотова, Н.В Причины задержки полового развития мальчиков / Н.В. Болотова, Н.Ю. Райгородская, Е.Г. Дронова и соавт. // Педиатрия. - 2008. -№6. - С.31 - 36.

9. Большова, Е.В. Идиопатическая низкорослость: клинико-диагностические критерии / Е.В. Большова, О.Я. Самсон, Н.А. Спринчук и соавт. // Кишчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. - 2013. - Т. 1, № 42. - С. 52 - 58.

10.Бржезинская, Л.Б. Клинико-гормональная характеристика конституциональной задержки полового развития у мальчиков с ожирением / Л.Б. Бржезинская, Л.Н. Самсонова, О.Ю. Латышев // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2017. - Т.3, №20. - С. 78 - 84.

11.Воронцова, М.В. Молекулярно-генетические исследования при идиопатической низкорослости / М.В. Воронцова, М.С. Панкратова // Проблемы эндокринологии. - 2012. - Т. 58, № 1. - С. - 45 - 53.

12.Вербицкая, О.Г. Клинико-диагностическое значение определения лептина и андрогенов у мальчиков и подростков с ожирением / О.Г. Вербицкая, В.А. Попова, А.А. Афонин и соавт. // Медицинский вестник Юга России. - 2013. - №2. - С. 37 - 43.

13.Винярская, И.В. Возможности использования показателя качества жизни в педиатрии / И.В. Винярская // Альманах Института коррекционной педагогики. -2017. - № 31. - С. 12 - 24.

14.Витебская, A.B. Антропометрические, гормональные, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления идиопатической низкорослости у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.03. / Витебская Алиса Витальевна. - М., 2003. - 20 с.

15.Гаврилова, А.Е. Предикторы эффективности лечения гипофизарной карликовости у детей на основе ауксологических, геномных и метаболических маркеров: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02. / Гаврилова Анна Евгеньевна. - М., 2017. - 24 с.

16.Гончаров, Н.П. Синтез и секреция андрогенов в надпочечниках в период адренархе / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник // Андрология и генитальная хирургия. - 2005. - Т.6, №2. - С. 20 - 26.

17. Горемыкин, В.И. Биосоциальные факторы и психовегетативные особенности в формировании адаптационных нарушений у детей с задержкой роста / В.И. Горемыкин, А.А. Протопопов, И.В. Королева и соав. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т.5, №1. - С. 80 - 82.

18.Грицинская, В.Л. Оценка физического развития и уровня адренархе / В.Л. Грицинская, С.М. Магомедова, И.Л. Никитина // Медицинский совет. - 2018.

- №11. - С. 45 - 49.

19.Девятых, С.Ю. Физиологические изменения пубертата и их восприятие подростками / С.Ю. Девятых // Сборники конференций ниц социосфера. -

2013. - № 21. - С. 25 - 28.

20.Дедов, И.И. Половое развитие детей: норма и патология / И.И. Дедов, Т.В. Семичева, В.А Петеркова. - М.: Колор Ит Студио, 2002. - С.142.

21.Дедов, И.И. Детская эндокринология. Издание второе, переработанное и дополненное / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 417 с.

22. Дедов, И.И. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с эндокринными заболеваниями / И.И. Дедов, В.А. Петеркова. - М.: Практика,

2014. - 442 с.

23.Дорохович, И.В. Морфология мужской половой железы у зародышей и плодов человека / И.В. Дорохович, Г.П. Дорохович // Медицинский журнал.

- 2014. - Т.1, №47. - С. 61 - 64.

24.Егорян, Л.Б. Феномен мини-пубертата: клинический случай / Л.Б. Егорян, А.В. Витебская, Л.С. Старостина // Доктор.ру. - 2019. - Т.9, №164. - С. 30 -33.

25.Исмаилов, С.И. Частота встречаемости вариантов задержки роста у детей и подростков узбекской популяции /С.И. Исмаилов, Н.Ш. Ибрагимова, Л.Б. Нугманова //Сибирский медицинский журнал. - 2011.- Т.26, № 4. - С. 237 -240.

26.Касаткина, Э.П. Секреция гормона роста у детей с семейной низкорослостью / Э.П. Касаткина, Г.Б. Ибрагимова, Э.М. Солтаханова // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т. 48, № 2. - С. 19 - 21.

27.Касаткина, Э.П. Задержка роста у детей: дифференциальная диагностика и лечение / Э.П. Касаткина - М.: ИМА-пресс, 2003. - 24 с.

28.Касаткина, Э.П. Идиопатическая низкорослость: нозологическая структура, терминология, возможности терапии / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 54 - 56.

29.Кирьянов, А.В. Особенности мужского бесплодия при задержке полового развития / А.В. Кирьянов // Андрология и генитальная хирургия. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 35 - 39.

30.Кожухарь, В.Г. SRY и SOX9 - главные факторы генетической детерминации пола у млекопитающих / В.Г. Кожухарь // Цитология. - 2012. - Т. 54, №5. -С. 390 - 404.

31.Конева, О.Б. Социально-психологические аспекты дезадаптации личности / О.Б. Конева // Вестник Челябинского государственного университета. -2012. - Т. 19, №27. - С. 75 - 79.

32.Коровкина, Е.А. Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15./ Коровкина Елена Анатольевна М., 2008. - 24 с.

33.Кравасарский, Б.Д. Клиническая психология / Б.Д. Карвасарский, А.П. Бизюк, Н.Н. Володин. - СПб: Питер, 2013. - С. 960.

34.Кравец, Е.Б. Психологические особенности детей с различными вариантами низкорослости / Е.Б. Кравец, Т.Г. Бохан, Е.Н. Шеренкова // Сибирский психологический журнал. - 2000. - № 12. - С. 51 - 53.

35.Крыкбаева, Ж. Особенности синдрома задержки роста у детей / Ж. Крыкбаева, С.Б. Дюсенова // Успехи современного естествознания. - 2013. -№9. - С. 53 - 54.

36.Кучумова, О.В. Факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09. / Кучумова Оксана Владимировна. - С., 2008. - 24 с.

37.Маслякова, Г.Н. Современное представление о развитии и патологии яичек плода (обзор) / Г.Н. Маслякова, Т.В. Палатова, А.А. Серкова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2015. - Т.11, № 4. - С. 511 - 514.

38.Мафсон, Л. Подросток и депрессия. Межличностная психотерапия / Л. Мафсон, Д. Моро. - М.: ЭКСМО, 2003. - 320 с.

39.Мирский, В.Е Оздоровление молодежи основная задача демографической политики / В.Е. Мирский, С.В. Рищук // TERRA MEDICA NOVA. - 2010. -№1. - С. 34 - 36.

40.Мисюк, М.Н. Основы медицинских знаний: учебно-методический комплекс для студентов специальности - психология / М.Н. Мисюк, В.В. Максименко.

- М.: МИУ, 2008. - 250 с.

41.Муравьева, В.Н. Результаты реализации программы охраны репродуктивного здоровья мальчиков и подростков Ставрополья / В.Н. Муравьева, В.О. Францева, И.А. Панченко и соавт. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. - Т.96, №2. - С. 187-190.

42.Нагаева, Е.В. Российский национальный консенсус. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков / Е.В. Нагаева, Т.Ю. Ширяева, В.А. Петеркова и соавт. // Проблемы эндокринологии. - 2018. -Т.64, №6. - С. 402

- 411.

43.Никитина, И.Л. Старт пубертата - известное и новое / И.Л. Никитина // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т.19, № 3. - С. 227 - 236.

44.Никитина, И.Л. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития -новые диагностические и терапевтические возможности / И.Л. Никитина, А.А. Байрамов, Ю.Н. Ходулева и соавт. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, № 4. - С. 3 - 9.

45.Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 3-е издание, переработанное и дополненное / А.А. Новик, Т.И. Ионова. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2012. - 313 с.

46.Орловский, И.В. Тонкая структура, экспрессия и полиморфизм гена рецептора гормона роста человека / И.В. Орловский, П.С. Свердлова, П.М. Рубцов // Молекулярная биология. - 2004. - Т.38, № 1. - С. 29 - 39.

47.Осипова, Л.Б. Конституциональная задержка пубертата у мальчиков: клинико-гормональная характеристика / Л.Б. Осипова // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - Т.2, № 15. - С. 87 - 88.

48.Петеркова В.А., Опыт применения гормона роста при различных вариантах низкорослости у детей / В.А. Петеркова, Е.В. Нагаева // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т.8, № 2. - С. 88

49.Петеркова, В.А. Гипофизарная карликовость: диагностика и лечение / В.А. Петеркова // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 104 - 110.

50.Петеркова, В.А. Руководство по детской эндокринологии / В.А. Петеркова. -М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 341 с.

51.Прихожан, А.М. Психология тревожности: дошкольный и школьный возраст / А.М. Прихожан. - СПб: Питер, 2009. - 192 с.

52.Пушкина С.А. Метаболизм костной ткани при задержке роста у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09 / Пушкина Светлана Александровна. - И., 2004 - С.7

53.Райгородская, Н.Ю. Референсные значения гонадотропинов и половых гормонов у здоровых мальчиков 1 -3 месяцев / Н.Ю. Райгородская, Н.В. Болотова, Н.Б. Захарова и соавт. // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т.13, № 2. - С. 38 - 41.

54.Райгородская, Н.Ю. Морфофункциональная характеристика гонад у детей с различными вариантами нарушения формирования пола в период мини-пубертата / Н.Ю. Райгородская, Н.В. Болотова, Д.А. Морозов и соавт. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - Т.95, № 1. - С. 46 - 50.

55.Райгородская, Н.Ю. Становление репродуктивной системы и прогноз фертильности мальчиков с врожденной патологией полового развития: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.08, 14.01.19 / Райгородская Надежда Юрьевна. - М., 2015 - С.17.

56.Рак, А.Я. Динамика сывороточных уровней общего и биологически активного антимюллерова гормона у человека в различные периоды жизни /

А.Я. Рак, А.В. Трофимов, А.В. Петров и соавт. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т.64, № 6. - С. 342 - 347.

57.Руднев, С.Г. Биоимпедансное исследование состава тела населения России / С.Г. Руднев, Н.П. Соболева, С.А. Стерликов и соавт. - М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2014. - 493 с.

58.Саприна, Т.В. Нарушение функциональной активности лимфоцитов при низкорослости эндокринного и неэндокринного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.16. / Саприна Татьяна Владимировна. - Т., 2004. - 28 с.

59.Синицын, П.А. Метаболический синдром у детей / П.А. Синицын, М.Ю. Щербакова, В.И. Ларионова и соавт. // Педиатрия. Журнал им. Н.Г. Сперанского - 2008. - Т.87 - № 5. - С. 124 - 127.

60.Солодилова, Е.А. Особенности полового созревания у мальчиков с ожирением / Е.А. Солодилова, Е.И. Кондратьева, Е.Б. Кравец и соавт. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №3. - С.158 - 164.

61.Смирнов, В.В. Причины низкорослости у детей / В.В. Смирнов, Г.Е. Горбунов //Лечащий врач. - 2008. - №10. - с. 26 - 31.

62.Смирнов, В.В. Функциональная задержка полового развития: причины, диагностика, лечение / Смирнов В.В., Маказан Н.В // Лечащий врач. - 2012. - №1. - С.30 - 34.

63.Томилов, А.Б. Физиологические аспекты школьной адаптации / А.Б. Томилов // Научно-методический электронный журнал концепт. - 2017. - № 34. - С. 175 - 180.

64.Урманова, Ю.М. Влияние факторов риска на темпы и течение пубертата у мальчиков (обзор литературы) / Ю.М. Урманова, У.Х. Мавлонов // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т.33, №1. - С. 92 -97.

65.Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической низкорослости у детей и подростков. - М.: 2013

66.Хекхаузен, X. Мотивация и деятельность. 2-е издание. / X. Хекхаузен. -СПб.: Питер, 2003. - 860 с.

67.Шабалов, Н.П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: учебное пособие / Н.П. Шабалов. - М: МЕД пресс-информ, 2009. - 450 с.

68.Шандин, А.Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Шандин Алексей Николаевич. - М., 2011 - С. 33.

69.Шарова, А.А. Низкорослость у детей: причины, дифференциальная диагностика и возможности лечения (обзор литературы) / А.А. Шарова, Н.Н. Волеводз, В.А. Петеркова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. -2006. - № 3. - С. 53 - 63.

70.Шеренкова, Е.Н. Реабилитация детей и подростков, страдающих различными клиническими вариантами низкорослости: автореф. дис. ... канд. мед. Наук: 14.00.09 / Шеренкова Елена Николаевна. - Т., 2002 - С. 24.

71.Ярмолинская, М.И. Значение кисспептина в регуляции функции репродуктивной системы / М.И. Ярмолинская, Н.Ф. Ганбарли, Э.К. Айламазян // Журналъ акушерства и женскихъ болезней. - 2016. - Т. LXV, № 6. - С. 4 - 18.

72.Adibi, J.J. Fetal sex differences in human chorionic gonadotropin fluctuate by maternal race, age, weight and by gestational age / J.J. Adibi, M.K. Lee, S. Saha // J Dev Orig Health Dis. - 2015. - Vol. 6, Issue №6. - Р.493 - 500.

73.Aksgl^de, L. Changes in anti-Mullerian hormone (AMH) throughout the life span: a population- based study of 1027 healthy males from birth (Cord Blood) to the age of 69 years / L. Aksgl^de, K. S0rensen, M. Boas [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2010. - Vol. 95, Issue 12. - P. 53575364.

74.Albanese, A. Oral treatment for constitutional delay of growth and puberty in boys: a randomised trial of an anabolic steroid or testosterone undecanoate / A.

Albanese, G.D. Kewley, A. Long [et al.] // Archives of Disease in Childhood. -1994. - T.71 - P. 315 - 317.

75.Altarejos, J.Y. The Creb1 coactivator Crtc1 is required for energy balance and fertility / J.Y. Altarejos, N. Goebel, M.D. Conkright [et al.] // Nature Medicine. -2008. - Vol.14. - P. 1112 - 1117.

76.Andersson, A.M. Different roles of prepubertal and postpubertal germ cells and Sertoli cells in the regulation of serum inhibin B levels / A.M. Andersson, J. Müller, N.E. Skakkeb^k // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1998. - Vol. 83, Issue 12. - P. 4451 - 4458.

77.Attie, K.M. Genetic studies in idiopathic short stature / K.M. Attie // Curr. Opin. Pediatr. - 2000. - Vol.12, Issue 4. - P.400 - 404.

78. Barroso, P.S. Clinical and Genetic Characterization of a Constitutional Delay of Growth and Puberty Cohort / P.S. Barroso, A.A.L. Jorge, A.M. Lerario [et al.] // Neuroendocrinology. - 2019. - №15. - P.1 - 8.

79.Basu, S. Defective Wnt3 expression by testicular Sertoli cells compromise male fertility / S. Basu, S.P. Arya, A. Usmani [et al.] // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 371, Issue 2. - P.351 - 363.

80.Blair, J.C. Standard and low-dose IGF-I generation tests and spontaneous growth hormone secretion in children with idiopathic short stature / J.C. Blair, C. Camacho-Hübner, F. Miraki Moud [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2004 Vol. 60, Issue 2. - P.163 - 168.

81.Butenandt, O. For Debate: Constitutional and Non-Con- stitutional Delay of Growth and Puberty / O. Butenandt // Pediatr Endocrinol Rev. - 2017. - Vol. 15, Issue 2. - P.132 - 135.

82.Chada, M. Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone during childhood and puberty in males: changes in serum concentrations in relation to age and stage of puberty. / M. Chada, R. Prusa, J. Bronsky [et al.] // Physiol Res. - 2003. - Vol.52, Issue 1. - P. 45 -51.

83.Chan, Y.M. Divergent responses to kisspeptin in children with delayed puberty / Y.M. Chan, M.F. Lippincott, T.O. Kusa [et al.] // JCI Insight. - 2018. - Vol.3, Issue 8. - P. 1 - 11.

84.Chioma, L. Use of testosterone gel compared to intramuscular formulation for puberty induction in males with constitutional delay of growth and puberty: a preliminary study / L. Chioma, G. Papucci, D. Fintini [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2018. - Vol.41, Issue 2. - P.259 - 263.

85.Cohen, P. Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop / P. Cohen, A.D. Rogol, C.L. Deal [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 93, Issue 11. - P. 4210 - 4217.

86. Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop / Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2008. - Vol. 93, Issue 11. - P. 4210 - 4217.

87.Condorelli, R.A. Evaluation of testicular function in prepubertal children / R.A. Condorelli, R. Cannarella, A.E. Calogero [et al.] // Endocrine. - 2018. -Vol.62, Issue 2. - P.274 - 280.

88.Comninos, A.N. Emerging Roles of Kisspeptin in Sexual and Emotional Brain Processing / A.N. Comninos, W.S. Dhillo // Neuroendocrinology. - 2018. -Vol.106, Issue 2. - P.195 - 202.

89.Coutant, R. Baseline inhibin B and anti-Mullerian hormone measurements for diagnosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty / R. Coutant, E. Biette-Demeneix, C. Bouvattier [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - Vol.95, Issue 12. - P. 5225 - 5232.

90. Coutant, R. Puberty with and without pathological problems / R. Coutant, N. Bouhours-Nouet // Rev Prat. - 2010. - Vol. 60, Issue 5. - P. 721 -727.

91.Cousminer, D.L. Targeted resequencing of the pericentromere of chromosome 2 linked to constitutional delay of growthnd puberty / D.L. Cousminer, J.T. Leinonen, A.P. Sarin [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Issue 6. - P.1 - 16.

92.Crowne, E.C. Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty / E.C. Crowne, S.M. Shalet, W.H.B. Wallace [et al.] // Archives of Disease in Childhood. - 1990. - Issue 65. - P. 1109 -1112.

93.De Onis, M. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents / M. De Onis, A. W. Onyango, E. Borghi, [et al.] // Bulletin of the World health Organization. - 2007. - Vol. 85. - P. 660-667

94.De Luca, F. Management of Puberty in Constitutional Dalay of Growth and Puberty. International workshop on Management of Puberty for Optimum Auxological Results /F. De Luca [et al.] //Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 14 Issue 2. - P.953 - 957.

95.Den Hond, E. Endocrine disrupters and human puberty / E. Den Hond, G. Schoeters // Int. J. Androl. - 2006. - Vol. 29, Issue 1. - P.264 - 271.

96.Dunkel, L. Transition in endocrinology: induction of puberty / L. Dunkel, R. Quinton // Eur J Endocrinol. - 2014. - Vol. 170, Issue 6. - P. 229 -239.

97. Edelsztein, N.Y. Anti-Müllerian hormone as a marker of steroid and gonadotropin action in the testis of children and adolescents with disorders of the gonadal axis. / N.Y. Edelsztein, R.P. Grinspon, H.F. Schteingart [et al.] // Int J Pediatr Endocrinol. - 2016. - №20. - P. 1 - 20.

98. Edelsztein, N.Y. Androgens downregulate anti-Müllerian hormone promoter activity in the Sertoli cell through the androgen receptor and intact steroidogenic factor 1 sites / N.Y. Edelsztein, C. Racine, N. Di Clemente [et al.] // Biol Reprod. - 2018. - Vol. 99, Issue 6. - P.1303 - 1312.

99. Esposito, S. Inhibin B in healthy and cryptorchid boys / S. Esposito, M. Cofini, D. Rigante // Ital J Pediatr. - 2018. - Vol.44, Issue 1 - P. 81.

100. Fernandez-Fernandez, R. Novel signals for the integration of energy balance and reproduction / R. Fernandez-Fernandez, A.C. Martini, V.M. Navarro [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2006. - Vol.25. -P. 254 - 255.

101. Ferree, P.L. Measuring time during early embryonic development / P.L. Ferree, V.E. Deneke, S. Di Talia // Semin Cell Dev Biol. - 2016. - Vol.55. - Р. 80 - 88.

102. Fu, Y. Potential clinical application of Kisspeptin in reproductive endocrinology. / Y. Fu, Y. Zhu // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2017. - Vol.46, Issue 3. - Р.328 - 333.

103. Gaskell, T.L. Immunohistochemical profiling of germ cells within the human fetal testis: identification of three subpopulations / T.L. Gaskell, A. Esnal, L.L. Robinson [et al.] // Biology of reproduction. - 2005. - Vol. 71, Issue 6. - Р.2012 -2021.

104. Giri, D. Testosterone therapy improves the first year height velocity in adolescent boys with constitutional delay of growth and puberty / D. Giri, P. Patil, J. Blair [et al.] // Int J Endocrinol Metab. - 2017. - Vol. 15, №2. - Р. 1 - 4.

105. Goldenberg, N. Factors Regulating Growth Hormone Secretion in Humans / N. Goldenberg, A. Barkan // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2007. - Vol. 36, Issue 1. - P. 37 - 55.

106. Greulich, W.W. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2-nd edition / W.W. Greulich, S.I. Pyle. - Stanford, California: Stanford University Press, 1959.

107. Grimberg, A. Growth hormone treatment for growth hormone deficiency and idiopathic short stature: new guidelines shaped by the presence and absence of evidence /A. Grimberg, D.B. Allen // Curr Opin Pediatr. - 2017. - Vol. 29, Issue 4. - Р.466 - 471.

108. Grinspon, R.P. Anti-müllerian hormone and sertoli cell function in paediatric male hypogonadism / R.P. Grinspon, R.A. Rey // Horm. Res. Pediatr. - 2010. - Vol. 73, Issue 2. - P. 81 - 92.

109. Grossman, A.B. Конституциональная задержка роста и пубертата у мальчиков: обзор литературы / A.B. Grossman, С.И. Исмаилов, М.Г. Кулмирзаева и соавт. // Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. - 2019. - Vol. 15, Issue 5. - Р. 402 - 409

110. Han, S. Activation of gonadotropin-releasing hormone neurons by kisspeptin as a neuroendocrine switch for the onset of puberty / S. Han, M. Gottsch, K. Lee, [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25, Issue 49. - P.11349 -11356.

111. Harrington, J. Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests / J. Harrington, M.R. Palmert // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, Issue 9. - P. - 3056 - 3067.

112. Heinrichs, C. Normal puberty and delayed puberty / C. Heinrichs // Rev Med Brux. - 2011. - Vol. 32, Issue 4. - P.256 - 262.

113. Hero, M. Circulating antimullerian hormone levels in boys decline during early puberty and correlate with inhibin B / M. Hero, J. Tommiska, K. Vaaralahti [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97, Issue 5. - P. 1242 -1247.

114. Howard, S.R. The Genetic Basis of Delayed Puberty / S.R. Howard // Front Endocrinol (Lausanne). - 2019. - №10. - P. 423.

115. Hussein, A. Etiological factors of short stature in children and adolescents: experience at a tertiary care hospital in Egypt / A. Hussein, H. Farghaly, E. Askar [et al] // Ther Adv Endocrinol Metab. - 2017. -Vol.8, Issue 5. - P.75 - 80.

116. Irwig, M. Kisspeptin activation of gonadotropin releasing hormone neurons and regulation of KiSS-1 mRNA in the male rat / M. Irwig, G. Fraley, J. Smith [et al.] // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol. 80, Issue 4. - P. - 264 - 272.

117. Johannsen, T.H. Sex differences in reproductive hormones during mini-puberty in infants with normal and disordered sex development / T.H. Johannsen, K.M. Main, M.L. Ljubicic [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2018. - Vol. 103, Issue 8. - P. 3028 - 3037.

118. Joustra, S.D. IGSF1 variants in boys with familial delayed puberty / S.D. Joustra, K. Wehkalampi, W. Oostdijk [et al.] // Eur J Pediatr. - 2015. -Vol.174, Issue 5. -P.687 - 692.

119. Kelly, B.P. Final height outcome and value of height prediction in boys with constitutional delay in growth and adolescence treated with intramuscular testosterone 125 mg per month for 3 months / B.P. Kelly, W.F. Paterson, M.D. Donaldson // Clin Endocrinol (Oxf). - 2003. - Vol. 58, Issue 3. - P. 267 - 272.

120. Khizhnyak, O.O. Screening of hormone-producing pituitary adenomas (Review of literature and own data) / O.O. Khizhnyak, M.R. Mikityuk, N.E. Barabash [et al.] // Problems of Endocrine Pathology. - 2018. - Vol. 4. - P. 91 - 102.

121. Klein, D.A. Disorders of puberty: an approach to diagnosis and management / D.A. Klein, J.E. Emerick, J.E. Sylvester [et al.] // Am Fam Physician. - 2017. -Vol.96, Issue 9. - P.590 - 599.

122. Kobayashi, T. Synthesis and structure-activity relationships of 2-acylamino-4,6-diphenylpyridine derivatives as novel antagonists of GPR54 / T. Kobayashi, S. Sasaki, N. Tomita, [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 18, Issue 11. - P. 3841 - 3859.

123. Koskenniemi, J.J. Testicular growth and development in puberty / J.J. Koskenniemi, H.E. Virtanen, J. Toppari // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. -2017. - Vol. 24, Issue 3. - P.215 - 224.

124. Kuiri-Hänninen, T. Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy: minipuberty / T. Kuiri-Hänninen, U. Sankilampi, L. Dunkel // Horm. Res. Paediatr. - 2014. - Vol. 82, Issue 2. - P.73 - 80.

125. Kulin, H.E. Diversity of pubertal testosterone changes in boys with constitutional delay in growth and/or adolescence / H.E. Kulin, J.W. Finkelstein, M.R. D'Arcangelo [et al.] // J Pediatr Endocrinol Metab. - 1997. - Vol.10, Issue 4. -P.395 - 400.

126. Kyle, U.G. Bioelectrical impedance analysis - part I: review of principles and methods / U.G. Kyle, I. Bosaeus, A.D. De Lorenzo [et al.] // Clinical Nutrition. -2004. - T. 23, Issue 5. - P. 1226 - 1243.

127. Lahlou, N. Inhibin B in pubertal development and pubertal disorders / N. Lahlou, M. Roger // Semin Reprod Med. - 2004. - Vol.22, Issue 3. - P. 165 -175.

128. Lee, J. Identification of highly expressed genes in metastasis-suppressed chromosome 6/human malignant melanoma hybrid cells using subtractive hybridization and differential display / J. Lee, D. Welch // International Journal of Cancer. - 1997. - Vol. 71, Issue 6. - P.1035 - 1044.

129. Léger, J. How should we investigate children with growth failure? / J. Léger // Ann Endocrinol (Paris). - 2017. - Vol. 78, Issue 2. - P.106 - 107.

130. Luan, X. GPR54 polymorphisms in Chinese girls with central precocious puberty / X. Luan, H. Yu, X. Wei [et al.]. // Neuroendocrinology. - 2007. - Vol.86. - P. 77 - 83.

131. Meroni, S.B. Molecular Mechanisms and Signaling Pathways Involved in Sertoli Cell Proliferation / S.B. Meroni, M.N. Galardo, G. Rindone [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2019. - Vol.10, Issue 224. - P. 1 - 22.

132. Messager, S. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54 / S. Messager, E. Chatzidaki, D. Ma [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 102, Issue

5. - P.1761 - 1766.

133. Ortega, N.M. Functional genetics of early human development / N.M. Ortega, N. Winblad, A. Plaza Reyes [et al.] // Curr Opin Genet Dev. - 2018. Vol. 52. - P. 1 -

6.

134. Parent, A.S. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration / A.S. Parent, G. Teilmann, A. Juul [et al.] // Endocrinol. Reviews. - 2003. - Vol. 24, Issue 5. - P. 668 - 693.

135. Parhar, I. Laser-captured single digoxigenin-labeled neurons of gonadotropin-releasing hormone types reveal a novel G protein-coupled receptor (Gpr54) during maturation in cichlid fish / I. Parhar, S. Ogawa, Y. Sakuma // Endocrinology. -2004. - Vol. 45, Issue 8. - P. 3613 - 3618.

136. Plant, T.M. Hypothalamic control of the pituitary-gonadal axis in higher primates: key advances over the last two decades / T.M. Plant // Journal of Neuroendocrinology. - 2008. - Vol. 20, Issue 6. - P. 719 - 726.

137. Recabarren, S.E. Puberty arises with testicular alterations and defective AMH expression in rams prenatally exposed to testosterone / S.E. Recabarren, M. Recabarren, D. Sandoval [et al.] // Domest Anim Endocrinol. - 2017. - № 61. -P.100 - 107.

138. Rogol, A.D. Etiologies and early diagnosis of short stature and growth failure in children and adolescents / A.D. Rogol, G.F. Hayden // J Pediatr. - 2014. -Vol.164, Issue 5. - P.1 - 14.

139. Rohayem, J. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism / J. Rohayem, E. Nieschlag, S. Kliesch [et al.] // Andrology. - 2015. - Vol. 3, Issue 5. - P.882 - 887.

140. Rohayem, J. Testicular growth and spermatogenesis: new goals for pubertal hormone replacement in boys with hypogonadotropic hypogonadism? - a multicentre prospective study of hCG/rFSH treatment outcomes during adolescence / J. Rohayem, B.P. Hauffa, M. Zacharin [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2017. - Vol. 86, Issue 1. - P.75 - 87.

141. Rosenfeld, R.G. The molecular basis of idiopathic short stature / R.G. Rosenfeld // Growth Hormone & IGF Research. - 2005. -Vol. 15. - P.3 - 5.

142. Sagodi, L. Neuroendocrine mechanisms controlling the development in puberty. A literature overview / L. Sagodi, E. Solyom, E. Kiss-Toth // Orv Hetil. - 2018. Vol. 159, Issue 29. - P. 1175 - 1182.

143. Seung, H.P. Additional role of sarcopenia to waist circumference in predicting the odds of metabolic syndrome / H. P. Seung, J. H. Park, H. Y. Park [et al.] // Clinical nutrition. - 2014. Vol. 33, Issue 4. - P. 668 - 672.

144. Silveira, L.G. Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty / L.G. Silveira, S.D. Noel, A.P. Silveira-Neto [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2276 - 2280.

145. Soliman, A.T. An approach to constitutional delay of growth and puberty / A.T. Soliman, V. De Sanctis // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. -2012. - Vol 16, Issue 5. - P.698 - 705.

146. Stanhope, R. Growth and growth disorders - series № 1(third edition) / R. Stanhope, V. Fry. - London: SERONO, 2000. - 29 p.

147. Tanner, J.M. Variations in the pattern of pubertal changes in boys / J.M. Tanner, W.A. Marshall // Arch Dis Child. - 1970. - Vol. 45, Issue 239. - P.13 - 23.

148. Tena-Sempere, M. Kisspeptin signaling in the brain: recent developments and future challenges / M. Tena-Sempere // Molecular and Cellular Endocrinology. 2010. - Vol. 314, Issue 2. - P.164 - 169.

149. Tng, E.L. Kisspeptin signalling and its roles in humans / E.L. Tng // Singapore Med J. - 2015. - Vol. 56, Issue 12. - P. 649 - 656.

150. Varimo, T. Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center / T. Varimo, P.J. Miettinen, J. Kansakoski, [et al.] // Hum Reprod. - 2017. - Vol. 32, Issue 1. - P. 147 - 153.

151. Varni, J.W. The PedsQL: measurement model for the pediatric quality of life inventory / J.W. Varni, M. Seid, C.A. Rode // Med Care. - 1999. - Vol. 37, Issue 2. - P. 126 - 139.

152. Weinbauer, G.F. The role of testosterone in spermatogenesis / G.F. Weinbauer, M. Niehaus, E. Nieschlag // Testosterone: Action, deficiency, substitution. - 2004. -P. 173 - 206.

153. Winters S.J., Inhibin-B levels in healthy young adult men and prepubertal boys: is obesity the cause for the contemporary decline in sperm count because of fewer Sertoli cells? / S.J. Winters, C. Wang, E. Abdelrahaman [et al.] // J Androl. -2006. - Vol.27, Issue 4. - P. 560 - 564.

154. Yang, L. Kisspeptin as a therapeutic target in reproduction / L. Yang, W. Dhillo // Expert Opin Ther Targets. - 2016. - Vol. 20, Issue 5. - P. 567 -575.

155. Zhu, J. Fertility Issues for Patients with Hypogonadotropic Causes of Delayed Puberty / J. Zhu, Y.M. Chan // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2015. - Vol. 44, Issue 4. - P. 821 - 834.