Контроль чувствительности штаммов вируса гриппа А к противовирусным лекарственным средствам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат биологических наук Ротанов, Марина

• Ротанов, Марина
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ротанов, Марина

ВВЕДЕНИЕ " 5 Î

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫ !

Часть 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСОВ ГРИППА : и î î

1.1. История этиологии и эпидемиологии гриппа и

1.2. Классификация i 16 î

1.3. Организация генома и функции вирусных белков ! 16 i

1.3.1. Белки полимеразного комплекса (РВ2, РВ1 и РА) , 18 i

1.3.2. Гемагглютинин ' 18 i i

1.3.3. Нуклеопротеин 1 20 i »

1.3.4. Нейраминидаза 1 20 i

1.3.5. Матриксный (М1) и трансмембранный белок (М2)

1.3.6. Неструктурные белки (NS1 и NS2)

1.4. ¡Клинические признаки и патогенез

1.5. Мировая система мониторинга гриппа

Часть 2. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

1.6. Амантидин и римантадин как блокаторы белка М

1.7. Занамивир и озельтамивир как ингибиторы нейраминидазы

1.8. Арбидол

1.9. Контроль качества противовирусных лекарственных средств и стандартизация метода Г1ЦР

1.10. Резистентность к лекарственным средствам - основная проблема современной химиотерапии гриппа

II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Штаммы вирусов гриппа А

2.1.2. Химические реагенты

2.1.3. Реагенты и наборы для молекулярной биологии

2.1.4. Оборудование

2.1.5. Расходные материалы и лабораторная посуда

2.2. Методы

2.2.1. Выделение РНК вирусов гриппа

2.2.2. Реакция обратной транскрипции 64 :

2.2.3. Полимеразная цепная реакция

2.2.4. Электрофорез ДНК в агарозном геле

2.2.5. Выделение фрагментов ДНК из геля

2.2.6. Секвенирование ДНК.

2.2.7. Выравнивание последовательностей и филогенетический анализ

III РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1.Анализ первичной структуры генов М, НА и NA вируса гриппа

A(H1N1) и A(H3N2).

3.2.Разработка и стандартизация диагностической системы на основе ОТ

ПЦР и сиквенса для амплификации и определения первичной структуры генов М2, НА и NA.

3.3.Секвенирование генов М2, НА и NA и идентификация мутаций, ответственных за устойчивость к лекарственным средствам.

3.3.1. Анализ эпидемических штаммов вируса гриппа A(H1N1) и

A(H3N2).

3.3.2. Анализ клинических образцов вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2)

3.4.Анализ аминокислотной последовательности белков М2, NA и НА и выявление потенциальных маркеров устойчивости к противовирусным средствам.

3.5.Филогенетический анализ эпидемических штаммов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контроль чувствительности штаммов вируса гриппа А к противовирусным лекарственным средствам»

Грипп, в течение долгих лет продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем, вследствие способности распространяться по всему миру и поражать широкий круг хозяев [WHO, 2003].

Значение химиопрофилактики и химиотерапии в надзоре за распространением гриппозной инфекции, трудно переоценить, особенно в целях своевременной защиты населения в экстренных эпидемических ситуациях > [Бектимиров Т., 2003; Ленева И.А., 2004, 2006].

Исследование и разработка методов анализа лекарственных средств (JIC) в биологических объектах, а также совершенствование методов оценки качества Л С для обеспечения их максимальной терапевтической эффективности и безопасности является одной из главных задач фармацевтической химии [Арзамасцев А.П., 2004, 2008].

На сегодняшний день, помимо вакцинации, для лечения и профилактики гриппа Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) рекомендованы 2 группы ЛС: блокаторы белка М2 (амантадин и римантадин) и ингибиторы нейраминидазы (занамивир и озельтамивир) (WHO, 2004). В нашей стране широкое распространение получил отечественный лекарственный препарат арбидол. Долгий период применения лекарственных средств адамантанового ряда, привел к резкому падению чувствительности вируса к данной группе средств [Deyde V.M., 2007; Xu X., 2007]. Исследования, проведенные среди эпидемических штаммов вирусов гриппа А в Российской Федерации, также свидетельствуют о прогрессирующем увеличении в популяции числа римантадин-устойчивых штаммов [Burtseva E.I., 2007]. В начале 2008 года, по данным ВОЗ, впервые зарегистрировано значительное снижение чувствительности и к озельтамивиру среди штаммов вируса гриппа A(H1N1) [WHO, 2008].

Изучение молекулярных и генетических характеристик штаммов вируса гриппа, циркулирующих во всем мире, является основным звеном системы мониторинга как эволюционных изменений в геноме вируса, так и чувствительности к противовирусным лекарственным средствам. Мутации, являющиеся маркерами устойчивости к противовирусным ЛС, представляют интерес не только с точки зрения генетического признака позволяющего идентифицировать резистентный штамм, но и новой генетической особенности штамма, способной влиять на вирулентные и репродуктивные свойства вируса. Среди эпидемических штаммов, циркулирующих в Российской Федерации, молекулярно-генетический анализ до сих пор не используется как метод регулярного контроля чувствительности к противовирусным лекарственным средствам. Статистические показатели, анализ научной литературы, собственные наблюдения показывают, что такая информация необходима для системного контроля биологической активности противовирусных лекарственных средств и является важнейшим! этапом разработки эффективной тактики борьбы, как с известными, так и новыми штаммами вируса гриппа. При этом попытка создания эффективной молекулярной тест-системы для амплификации генов, кодирующих мишени основных противогриппозных лекарственных средств, с целью идентификации маркеров резистентности, представляется своевременной и чрезвычайно актуальной.

Цель и задачи! исследования.

Целью данной работы являлась разработка и стандартизация диагностических тестов для контроля чувствительности штаммов вируса гриппа А подтипов HI и НЗ, выделенных на территории Российской Федерации (19952008г.) к основным противовирусным лекарственным средствам.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Провести анализ первичной структуры генов М2, гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA) вируса гриппа А, подтипов HI и НЗ на основе генетической базы данных NCBI (National Centre for Biology Information) и осуществить подбор универсальных праймеров для амплификации и секвенирования генов, кодирующих белки М2, НА и NA.

2. Разработать и стандартизировать состав диагностической системы на основе ОТ-ПЦР и сиквенса для определения первичной структуры генов М2, НА и NA вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) в целях контроля чувствительности штаммов вируса гриппа А подтипов HI и НЗ к основным противовирусным лекарственным средствам.

3. Секвенировать гены М2, НА и NA эпидемических штаммов гриппа А, подтипов Н1 и НЗ разных лет, а также ген NA из клинических образцов, полученных от пациентов, принимавших озельтамивир.

4. На основе анализа полученных нуклеотидных последовательностей эпидемических штаммов гриппа А, идентифицировать в белках М2, НА и NA мутации, ответственные за устойчивость к лекарственным средствам.

5. Выявить новые - потенциальные маркеры устойчивости к противовирусным лекарственным средствам.

6. Охарактеризовать исследуемые эпидемические штаммы вируса гриппа А с помощью филогенетического анализа.

Научная новизна.

Впервые представлена подробная молекулярно-генетическая характеристика эпидемических штаммов вируса гриппа А подтипов H3N2 и H1N1, изолированных в Российской Федерации (1995-2008 г.г.). На примере 42-х эпидемических штаммов проведен анализ известных и новых мутаций, связанных с резистентностью к лекарственным средствам, которые применяются в терапии гриппозной инфекции: блокаторы белка М2 (амантадин и римантадин), ингибиторы нейраминидазы (занамивир и озельтамивир) и арбидол.

Разработаны. и апробированы эффективные ОТ-ПЦР системы для амплификации и определения нуклеотидной последовательности гена М2 белка и участков генов нейраминидазы и гемагглютинина в которых локализованы маркерные мутации устойчивости к противовирусным JIC.

В результате проведенных исследований установлено, что во всех римантадин - устойчивых штаммах, вместе с основным маркером резистентности -мутацией S31N в М2 белке, данную группу штаммов, характеризуют уникальные аминокислотные замены, присутствующие совместно с заменой S31N во всех поверхностных белках: М2, нейраминидазе и гемагглютинине. Структурные особенности поверхностных белков исследуемых штаммов продемонстрированы путем филогенетического анализа, где главными критерием организации отдельных филогенетических групп являлись время изоляции штамма и чувствительности к римантадину.

Впервые показано, что исследуемые штаммы не содержат изменений в гемагглютинине, которые указывают на снижение чувствительности к отечественному лекарственному препарату - арбидолу. Также, впервые, на отечественных эпидемических штаммах, а и клинических образцах вируса гриппа А, полученных от пациентов 1-й Инфекционной больницы г. Москвы принимавших озельтамивир, проведена идентификация маркеров устойчивости к ингибиторам нейраминидазы. Основной маркер устойчивости к озельтамивиру — мутация H274Y выявлена в двух эпидемических штаммах A(H1N1) 2008 года.

Впервые подготовлен проект отечественной фармакопейной статьи па диагностическую тест-систему на основе ОТ-ПЦР и сиквенса, являющейся основой для стандартизации и оценки эффективности противовирусных лекарственных средств.

Практическая значимость.

Созданные ОТ-ПЦР системы для амплификации и определения ' нуклеотидной последовательности генов, кодирующих синтез белков: М2, нейраминидазы и гемагглютинина, используются в работе Национального центра по гриппу, (г. Москва, ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского, РАМН) для проведения мониторинга чувствительности отечественных эпидемических штаммов гриппа А подтипов H3N2 и H1N1 к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу.

Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на диагностическую тест-систему на основе ОТ-ПЦР и сиквенса для выявления маркеров устойчивости к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу в геноме вирусов гриппа А.

Созданные молекулярные тест-системы используются для выяснения характеристик отечественных эпидемических штаммов 2008 года в связи с подъемом резистентности к ингибиторам NA в рамках международного сотрудничества ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского, РАМН с Всемирной Организацией Здравоохранения.

Положения, выносимые на защиту. 1. Возможность разработки и стандартизации диагностической системы на основе ОТ-ПЦР и сиквенса для амплификации и определения нуклеотидной последовательности генов, кодирующих белки М2, нейраминидазу и гемагглютинин вируса гриппа А подтипов H3N2 и H1N1 и последующей идентификации маркерных мутаций резистентности к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу в целях контроля их биологической активности.

2. Возможность выявления- и характеристики- мутаций эпидемических штаммов гриппа А подтипов H3N2 и H1N1, изолированных в Российской- Федерации за период с 1995 по 2008 год и идентификация маркеров резистентности к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу.

3. Возможность идентификации маркеров резистентности к ингибиторам нейраминидазы в клинических пробах 2007 года, полученных от больных в процессе применения озельтамивира.

4. Сравнительный филогенетический анализ эпидемических штаммов гриппа А подтипа H3N2 и H1N1, на основании аминокислотной последовательности гемагглютинина и нейраминидазы.

5. Проект ФСП на диагностическую-тест-систему на основе ОТ-ПЦР и сиквенса для выявления маркеров устойчивости к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу в геноме вирусов гриппа A(H3N2) и A(H1N1).

Апробация работы.

Основные положения работы были представлены на Международной научно-практической конференции «Молекулярная диагностика инфекционных болезней» (Минск, Белоруссия, 2007 г.), на Конференции молодых ученых, аспирантов и студентов молекулярной биологии и генетики (Киев, Украина, 2007 г.). В завершенном виде результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на заседании кафедры Фармацевтической и токсикологической химии РУДН 21. февраля 2008 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 5 тезисов.

Объем'и структура диссертации.

Материалы изложены на 152 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 222 источника, из них 43 отечественных и 179 зарубежных авторов. Работа содержит 17 таблиц и 17 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ротанов, Марина

V выводы

1. Разработан и стандартизирован состав диагностической системы на основе ОТ-ПЦР и сиквенса для определения первичной структуры генов М2, гемагглютинина и нейраминидазы вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) в целях контроля чувствительности штаммов вируса гриппа А подтипов Н1 и НЗ к блокаторам белка М2, ингибиторам нейраминидазы и арбидолу.

2. Все римантадин-резистентные штаммы вируса гриппа А в последовательности белка М2 содержат мутацию серин/31/аспарагин, а также, впервые выявленные сопутствующие мутации: изолейцин/51/валин (у 100% штаммов A(H3N2)) и аспарагин/20/серин (у 75% штаммов A(H1N1)).

3. Впервые среди отечественных штаммов идентифицирована маркерная мутация резистентности к озельтамивиру - замена гистидин/274/тирозин в последовательности нейраминидазы эпидемических штаммов А/Москва/3/08 и А/Москва/20/08.

4. В римантадин-устойчивых эпидемических штаммах выявлены мутации в последовательности нейраминидазы, ' сопутствующие замене S31N: S82P/R130К/К217Q/I267M, в штаммах A(H1N1) и I77K/D93N/ H150R/V194I в штаммах A(H3N2).

5. Выявлены аминокислотные замены в последовательности гемагглютинина, сопутствующие замене S31N в римантадин-устойчивых штаммах: S36N в штаммах A(H1N1) и G50E/I112V/K140I в штаммах A(H3N2).

6. Филогенетический анализ эпидемических штаммов с использованием последовательностей нейраминидазы и гемагглютинина показал, что актуальный вакцинный штамм А/Соломоновы Острова/03/2006(НШ1) и римантадин - устойчивые штаммы A(H1N1) 2007 г. формируют отдельную филогенетическую структуру. Римантадин - устойчивые штаммы 2006 года обладают наиболее близкими свойствами к актуальному вакцинному штамму A/Bhckohchh/67/2005(H3N2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ротанов, Марина, 2008 год

1. Бектимиров Т. Рекомендации ВОЗ и международных форумов по тактике борьбы с гриппом в связи с возможной пандемией. // Бюл.вакцинация. 2003. №27. -С. 1-5.

2. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986, 288с.

3. Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А. и др. Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 г.г. // Вопросы вирусологии.-2007.-№2.-С. 24-29.

4. Гагаринова В.М., Игнатьева Г.С., Синицкая Л.В. и др. Новый химиопрспарат арбидол: профилактическая эффективность во время эпидемии гриппа. // ЖМЭИ. -1993.-№5.-С. 40-43.

5. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Голиков П.П. и др. Изучение антиокислительных свойств арбидола. // Хим.-фарм. журн. 1996. - №1(30). - С. 3 - 5.

6. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю. и др. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. // Вестник РАМН. 1999. - №3. - С. 36 -40.

7. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно биологические особенности действия арбидола - нового противовирусного препарата. // Хим. -фарм. журн. - 1992. - №2. - С. 8 - 15.

8. Гуськова Т.А. и Глушков Р.Г. Арбидол иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. / Москва. - 1999. - 93с.

9. Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Арбидол (иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант) / УХЛС — ВНИХФИ. М.,2001. 28 с.

10. Грипп: руководство для врачей/Под ред. Г.И.Карпухина.-СПб.,2001 .-360с.

11. Грипп птиц: происхождение инфекционных биокатастроф сб. статей. // Рос. акад. мед. наук; [редкол.: акад. РАМН В. И. Покровский и др.]. Препринт. СПб.: Росток, 2006. - 270 е.: ил. - (Эпидемии XXI века).

12. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Нацина В.К. и др. Химиопрепараты .в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №9. - С. 29 - 34.

13. Жданов В. М. Эволюция вирусов. М.: Медицина, 1990. - 356 с.(2).

14. Информационное письмо Минздравсоцразвития России от 13.06.2007. N 0100/6026-07-32 «Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ в 2006-2007 гг. и прогнозе на сезон 2007-2008 гг.»

15. Каверин Н.В., Львов Д.К. Ортомиксовирусы (Ог1Ьошухоу1пёае). В кн.: Медицинская вирусология: Руководство / Под. ред. Д.К.Львова. М.ЮОО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С.176 - 183.

16. Карпухин Г.И., Швецова Е.Г., Малышева А.М. Итоги многолетнего опыта изучения эффективности экстренной профилактики гриппа ремантадином в эпидемиологических наблюдениях // Проблемы гриппа и ОРЗ. — Л., 1979. — С. 24-28.

17. Кильбурн Э. Вирусы гриппа и грипп, Медицина, Москва (1978),СС. 309-351.

18. Киселев О.И. с соавт. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ. -СПб.- 2000. 4

19. Колобухина Л.В., Львов Д.К., Бурцева Е.И. Грипп. В кн.: Медицинская вирусология: Руководство / Под. ред. Д.К.Львова. — М.ЮОО «Медицинское информационное агентство», 2008. С.382 - 393.

20. Кубарь О.И. Тезисы доклада конференции, посвященной Актовому дню Санкт-Петербургского Института им. Пастера. С.-Петербург. - 1993. - С. 9 - 11.

21. Кубарь О.И., Степанова Л.А., Сафонова Л.С. и др. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств арбидола при ОРВИ. // Тезисы доклада IV Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва. 1997. -с.269.

22. Ленева И.А., Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность (обзор)//Химико-фармацевтический журнал.-2004. -Т.38. -№11. -с.8-14.

23. Ленева И.А., Шустер A.M. Противовирусные химиопрепараты: эффективность против вирусов гриппа А подтипа H5Nl//Bonpocbi вирусологии,- 2006. №5.- С. 47.

24. Львов Д.К., Федякина И.Т., Щелканов М.Ю. и др. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа A-H5N1, вызвавших эпизоотию среди домашних птиц летом 2005. // Вопр. вирусол. 2006. - №6. - С. 22 - 25.

25. Львов Д.К. Рождение и становление вирусологии. В кн.: Медицинская вирусология: Руководство / Под. ред. Д.К.Львова. М.гООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 15 - 20.

26. Малый В.П., Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Грипп, пособие для врачей/ Санкт-Петербург-Харьков, 2007, 84с.

27. Обросова-Серова Н. П., Бурцева Е. И., Невский И. М. и др. Изучение защитного действия арбидола во время подъема респираторных заболеваний в 1990 г. // Вопросы вирусол. 1991.-№5.-С.380 - 381.

28. Патент РФ № 2008004, Бюл. изобрет., № 4.(1994).

29. Патент РФ №2033156, Бюл. изобрет., № 11.(1995).

30. Прилипов А.Г., Забережный А.Д. Секвенирование вирусных геномов. В кн.: Медицинская вирусология: Руководство / Под. ред. Д.К.Львова. М.:000 «Медицинское информационное агентство», 2008. - С.352 - 356.

31. Перуанский А. Об «испанской» болезни // Известия народного комиссариата здравоохранения. — 1919. —№ 7-8. — С. 32-33.

32. Регистр лекарственных средств России / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. М.,2003. 1438 с.

33. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред.акад. А. П. Арзамасцева М.: Медицина, 2004, 384с.

34. Смородинцев А.А. Принципы поиска, изучения новых противовирусных химиопрепаратов и место химиопрофилактики гриппа в системе противогриппозных мероприятий // Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. Л., 1972. С. 11-18.

35. Фармацевтическая химия. 3-е изд., испр. / Под ред. акад. А.П. Арзамасцева М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 640с.

36. Федякина И.Т., Ленева И.А., Ямникова С.С. и др. Чувствительность вирусов гриппа А/Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток //Вопросы вирусологии. 2005.- №6,- С.22-25.

37. Федякина И.Т., Ямникова С.С., Галегов Г.А., Львов Д.К. Действие противовирусных препаратов на репродукцию гриппа птиц А/Н5, изолированного в России//Вопросы вирусологии. -2005.-№4.-С.35-37.

38. Феклисова Л.В., Щербакова В.М., Слепушкин А.Н. и др. Новые лекарственные препараты. 1995. - №3. - С. 19 - 22.

39. Харкевич Д.А. Фармакология.-М.:Гэотар-мед,2004.-736 с.

40. Шевченко Е.С. Чувствительность эпидемических штаммов вирусов гриппа А и В к химиопрепаратам. Диссертация. Москва. 2006. - 120с.

41. Шевченко Е.С., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Спектр чувствительности к Римантадину вирусов гриппа А, циркулировавших в эпидемических сезонах 20022004 гг.//Вопросы вирусологии.-2005.-№5.-С. 32-35.

42. Шумилов В.И., Шустер A.M., Лобастов С.П. и др. Эффективность арбидола при профилактике и лечении острых респираторных инфекций. // Военно-медицинский журнал.-2002.-№9.-С.51-53.,

43. Abed Y., Baz М., Bovin G. Impact of neuraminidase mutations conferring influenza resistance to neuraminidase inhibitors in the N1 and N2 genetic backgrounds. // Antivir. Ther. 2006. - Vol. 11.-P.971 -6.

44. Abed Y., Goyette N., Bovin G. Generation and characterization of recombinant influenza A (H1N1) viruses harboring amantadine resistant mutations. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2005. - Vol. 49. - P.556 - 559.

45. AU A., Avalos R.T., Ponimaskin E. et al. Influenza virus assembly: effect of influenza virus glycoproteins on the membrane association of Ml protein. // J. Virol. 2000. - Vol. 74.-P. 8709-8719.

46. Astrahan P., Kass I., Cooper M.A. el al. A novel method of resistance foe influenza against a channel-blocking antiviral drug. // Protein.-2004.-Vol. 55.-P.251-257.

47. Barker W.H., Mullooly J.P. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. // Am. J. Epidemiol. 1980. - Vol. 112. - P.798 - 811.

48. Barry JM. 1918 revisited: lessons and suggestions for further inquiry. In: Board on

49. Bean W.J., Threlkeld S.C., Webster R.G. Biologic potential of amantadine resistant influenza A virus in an avian model.//J.Infect.Dis. - 1989.-Vol. 159.-P. 1050- 1056.

50. Beigel J.H., Farrar J., Han A.M. et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.353(13). - P. 1374-85.

51. Belshe R.B., Burk B., Newman F. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance. // J. Infect. Dis.- 1989. Vol. 159(3). -P. 430 - 5.

52. Belshe R.B., Smith M.H., Hall C.B. et all. Genetic basis of resistance to rimantadine emerging during treatment of influenza vims infection. // J.Virol. 1988. - Vol.62. -P.1508- 1512.

53. Bhat N., Wright J.G., Broder K.R., et al. Influenza-associated deaths among children in the United States, 2003-2004. // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 353. - P. 2559 - 67.

54. Boivin G., Hardy 1/, Tellier G/, et al. Predicting influenza infections during epidemics with use of a clinical case definition. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.31. - P. 1166 - 9.

55. Boivin G., Goyette N., Bernatchez H. Prolonged excretion of amantadine-resistant influenza a virus quasi species after cessation of antiviral therapy in an immunocompromised patient. // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol.34. - P. 23 - 5. /

56. Bright R.A., Medina M., Xu X. et al. Incidence of adamantane resistance among ; influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause forconcern//The Lancet.- 2005.-Vol. 366.-P.1175-1181.

57. British Pharmacopoeia / Her. Mayestys Stationery office. London., 1988. - 1140 p.

58. The Japanese pharmacopoeia fourteenth edition. / The ministry of health, labor and welfare.-Tokyo., 2001.- 1357 p.

59. Bukrinskaya A.G., Vorkunova N.K., Kornilayeva G.V. Influenza virus uncoating in infected cells and effect of rimantadine.// J. Gen. Virol. 1982. - Vol.60. - P. 49 - 59.

60. Burtseva E., Shevchenko E., Zaplatnikov A., Merkulova L., Slepushkin A. Influenza Viruses Sensitivity to Antivirals in Russia. Options for the Control of Influenza VI Conference Proceedings on CD ROM.; 2007 June 17-23; Toronto, Ontario, Canada; p 231.

61. CDC. Influenza-associated deaths reported among children aged <18 years in the United States, 2003 04 influenza season. // MMWR. - 2004. - Vol.52. - P. 1286 - 8.

62. CDC. Severe morbidity and mortality associated with influenza in children and young adults in Michigan, 2003 // MMWR. 2003. - Vol.52. - P.837 - 40.

63. CDC/WHO Avian Influenza Response Team. Outbreaks of Avian Influenza A(H5N1) in Asia and Interim Recommendations for Evaluation and Reporting of Suspected Cases- United States 2004. // MMWR Morbid. Mortal. Wkly. Rep. - 2004. - Vol. 53. - P.97- 100.

64. Chan P. K. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997 // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34, suppl. 2. - P. 58-64.

65. Chiu S.S., Tse C.Y., Lau Y.L. et al. Influenza A infection is an important cause of febrile seizures. // Pediatrics. 2001. - Vol.108. - P.63.

66. Chotpitayasunondh T., Ungchusak K., Hanshaoworakul W., et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004 // Emerg. Infect. Dis. 2005. - Vol. 11. - P. 201-209.

67. Clark D.E. Evolutionary Algorithms in Molecular Design (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) / Wiley-VCH. Weinheim, 2000, 288p.

68. Cooper N.J., Sutton A.J., Abrams K.R. et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and metaanalyses of randomised controlled trials. // B.M.J. 2003,- Vol.326. - P.1235-1241.

69. Cox N.J., Brammer T.L., Regnery H.L. Influenza: global surveillance for epidemic and pandemic variants.//Eur.J.Epidemiol.-1994.-Vol. 10(4).-P.467-470.

70. Cox N. J., Subbarao K. Influenza. //Lancet. 1999. - Vol.354(9186). - P. 1277 - 82.

71. Cross K. J., Burleigh L. M., Steinhauer D. A. Mechanism of cell entry by influenza viruses // Expert review in molecular medicine. 2001. Available at http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk.

72. Crumpacker C. Antiviral therapy. In: Knipe D.M., ITowley P.M., eds. Fields virology.4th ed.Philadelphia: Lippincott Williams&Williams, 2001, 3177p.

73. Dagan R., Hall C.B. Influenza A virus infection imitating bacterial sepsis in early infancy. // Pediatr. Infect. Dis. 1984. - Vol.3. - P.218 - 21.

74. Deyde V.M., Xu X., Bright R.A. et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide//J. Infect. Dis.-2007. -Vol.l96.-P.249-257.

75. Dowdle W.R. Influenza A virus recycling revisited. // Bull. World Health Organ. -1999. Vol.77.-P.820 - 8.

76. Enami M. and Enami K. Influenza virus hemagglutinin and neuraminidase glycoproteins stimulate the membrane association of the matrix protein. // J. Virol. -1996. Vol. 70. - P. 6653 - 6657.

77. Englund J.A., Champlin R.E., Wyde P.R., et al. Common emergence of amantadine -and rimantadine resistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults. // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol.26. - P. 1418 - 24.

78. European pharmacopoeia, Fourth edition. / Council of Europe, Strasbourg., 2001. -2381 p.

79. Fauquet C. M., Mayo M. A., Maniloff J., et al. Virus taxonomy, eighth report // Elsevier. 2005. - P. 681-693.

80. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION.FDA Public health advisory: Safe and appropriate use of Influenza drugs // 12 January 2000, document available at www.fda.gov/cder/drug/advisory/influenza.htm

81. Fort R., Schlcyer P. Adamantane: consequences of the diamondoid structure. Chem. Rev., 1964, 27(3), 277-300.

82. Fouchier R.A., Munster V., Wallensten A. et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (HI6) obtained from black-headed gulls. // J. Virol. -2005.-Vol. 79. P. 2814-22.

83. Frank AL, Taber LH, Wells CR, et al. Patterns of shedding of myxoviruses and paramyxoviruses in children. J Infect Dis 1981;144:433-41.

84. Gibbs M.J., Gibbs A.J. Molecular virology: was the 1918 pandemic caused by a bird flu // Nature. 2006. - Vol. 440. - discussion E 9-10.

85. Global Health. The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? The National Academies Press 2004. Available from http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/58.html

86. Glushkov R.G. Arbidol, immunostimulant, interferon inducer. // Drug of the Future. -1992.-Vol.17.-P. 1079- 1081.

87. Gomez-Puertas P., Albo C., Perez-Pestrana E. Influenza virus matrix protein is the major driving force in virus budding. // J. Virol. 2000. - Vol. 74. - P. 11538 - 11547.

88. Govaert Т.М., Dinant G.J., Aretz К., et al. The predictive value of influenza symptomatology in elderly people. // Fam. Pract. 1998. Vol.15. - P. 16 - 22.

89. Govorkova E.A., Leneva I.A., Goloubeva O.G. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, II9N2, and other avian influenza viruses. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2001. - Vol.45(10). - P.2723-32.

90. Grijalva C.G., Craig A.S., Dupont W.D., et al. Estimating influenza hospitalizations among children. // EID. 2006. - Vol.12. - P. 103 - 9.

91. Gubareva L.V., Bethell R., Hart G.J. et al. Characterization of mutants of influenza A virus selected with the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-Neu5Ac2en // J. Virol. -1996.-Vol.70(3). -P. 1818-27

92. Gubareva L.V., Kaiser L., Hayden F.G. Influenza virus neuraminidase inhibitors // Lancet. 2000. - Vol.355(9206). -P.827-35

93. Gubareva I.V., Matrosovich M.N., Brenner M.K. et al. Evidence for zanamivir resistance in an immunocompromised child infected with influenza В virus. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 178(5). - P. 1257-62.

94. Hall N. Advanced sequencing technologies and their wider impact in microbiology. // The Journal of Experimental Biology. 2007. - Vol.209. - P. 1518-1525.

95. Harper D., Influenza. Online Etymology Dictionary // 2001.Available at http://www.etymonline.com/index.php?search=influenza&searchmode:=none

96. Hay A., Wolstenholme A.J., Shekel J.J et al. The molecular basis of the specific anti -influenza action of amantadine. // EMBO J. 1985. - Vol.4. - P. 3021 - 3024.

97. Hayden F.G. Perspectives on antiviral use during pandemic influenza. // Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B.-2001. Vol.359. - P. 1877 - 1884.

98. Hayden F.G., Atmar R.L., Schilling M. et al. // Use of selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. // N.Eng.J.Med. 1999. - Vol.341. - P.1336 -43.

99. Hayden F.G., Belshe R.B., Clover R.D., et al. Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A virus in families. // N. Engl. J. Med. -1989. Vol. 321. - P. 1696-1702.

100. Hayden F.G., Belshe R., Villanueva C. et al. Management of influenza in households; a prospective, randomizedcomparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis.// J.Infect.Dis. 2004. - Vol.189. - P. 440 - 9.

101. Heider H., Adamczyk H., Presber C. et al. Occurence of amantadine and rimantadine resistant influenza A virus strains during the 1980 epidemic.//Acta.Virol.-1981.-Vol.25.-P.395-400.

102. Herlocker M.L., Truscon R., Elias S. et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. // J. Infect. Dis. 2004. -190(9). -P.1627- 30.

103. Hien T. T., Liem N. T., Dung N. T,, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam // The new England J. of Medicine. 2004. - Vol. 350. - P. 1179-1188.

104. Hirsch, A. Handbook of Geographical and Historical Pathology. London: New Sydenham Society, 1883.

105. Hoffmann E., Stech J., Guan Y. et al. Universal primer set for the full-length amplification of all influenza A viruses/Arch.Virol. 2001.- Vol.146.-P. 2275-2289.

106. Hughes M. T., McGregor M., Suzuki T., et al. Adaptation of influenza A viruses to cells expressing low levels of sialic acid leads to loss of neuraminidase activity // J. Virol. 2001. - Vol. 75. - P. 3766-3770.

107. Hurt A.C., Sellect P., Komadina N. Susceptibility of highly pathogenic A(H5N1) avian influenza viruses to the neuraminidase inhibitors and adamantanes. // Antiviral.Res. 2007. - Vol.73. - P.228 -31.

108. Ilyushina N.A., Govorkova E.A., Webster R.G. Detection of amantadine -resistant variants among avian influenza viruses isolated in North America and Asia. // Virology.-2005.-Vol.341.-P. 102- 106.

109. Influenza in man. / Douglas R. Jr. In: Kilbourne E.D. ed. Influenza viruses and influenza. New York, NY: Academic Press, Inc., 1975. - P.395 - 418.

110. Izurieta H.S., Thompson W.W., Kramarz P., et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. - P. 232 - 9.

111. Jefferson Т., Deeks J.J., Demicheli V. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol.2. -CD001169.

112. Kaiser L., Couch R., Galasso G., et al. First International Symposium on Influenza and Other Respiratory Viruses: summary and overview // Antiviral .Res. — 1999. — Vol. 42(3). -P.149-176.

113. Kaiser L., Wat C., Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. // Arch. Intern. Med. — 2003. Vol.l63(14). - P. 1667-72.

114. Kawakami K., Ishihama A. RNA polymerase of influenza virus. III. Isolation of RNA polymerase-RNA complexes from influenza virus PR8. // J. Biochem. (Tokyo). -1983. Vol. 93(4). - P. 989-96.iL

115. Kilbourne E.D. Influenza pandemics of the 20 century.// Emerg. Infect. Dis.-2006.-Vol.12.-P.9-14

116. Kinchington D. Recent advances in antiviral therapy//J. Clin. Pathol.-1999. -Vol. 52 (2), P.8994.

117. Кингсбери Д.У. Орто- и парамиксовирусы и их репликация. В кн.: Вирусология. В 3-х томах / Под ред. Б. Филдс, Д. Найпа. М.:Мир, 1989. - Т.2. -С.446 - 486.

118. Kiso М., Mitamura К., Sakai-Tagama Y. et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study // Lancet.- 2004.-Vol.364, P.759-765.

119. Kitler M.E., Gavino P., Lavanchy D. Influenza and the work of the World Health Organization.//Vaccine.-2002.-Vol.20 (2).-P.5-14. .

120. Klimov Al, Rocha E, Hay den FG, et al. Prolonged shedding of amantadine-resistant influenzae A viruses by immunodeficient patients: detection by polymerase chain reaction-restriction analysis. J Infect Dis 1995;172:1352-5.

121. Klumpp K., Ruigrok R.W.H., Baudin F. Roles of the influenza virus polymerase and nucleoprotein in forming a functional PHTI structure // The EMBO Journal. 1997.-Vol.16. - P.1248—1257.

122. Kollerova E., Betakova T. Influence of extracellular and cytoplasmic domains of M2 ion channel of influenza a virus on its activity.//Acta.Virol.2007.-Vol.51(2).-P.l 1924.

123. Lackenby A., Baldevarona J., Collins P. et al. A European Surveillance Network for Influenza Antiviral Resistance (VIRGIL) // Options for the Control of Influenza VI

124. Conference.- Toronto, Ontario, Canada, 2007.-Abstract book, P932.j

125. Lamb R.A., Choppin P.W. The gene structure and replication of influenza virus.// Ann. Rev. Biochem.- 1983.-Vol. 52. P.467-506.

126. Lamb R.A., Krug R.M. Orthomyxoviridae: The viruses and their Replication. In: Fields Virology fourth edition, Knipe D.M., Ilowley P.M. eds. / Lippincott. Philadelphia 2001, 3177p.

127. Lamb R.A., Lai C., Choppin P.W. Sequence of mRNAs derived from genome RNA segmentb7 of influenza virus: Colinear and interrupted mRNAs code for overlapping proteins//Proc. Natl. Sci. USA. 1981.-Vol 78(7), P.4170-4174.

128. Lamb R.A., Zabedee S.L., Richardson C.D. Influenza virus M2 protein is an integral membrane protein expressed on the infected-cell surface. // Cell. — 1985. -Vol.40.-P. 627-633.

129. Lazarowitz S.G., Goldberg A.R., Choppin P.W. Proteolytic cleavage by plasmin of the HA polypeptide of influenza virus, host cell activation of serum plasminogen.// Virology. 1973.- Vol. 56.- P. 172-180.

130. Leneva I., Hay A. The mechanism of action of arbidol against influenza virusthselection and characterization of arbidol resistant mutants. // 12 International Congress of Virology, Paris, 2002. - Abstr. 1077.

131. Leneva I.A., Roberts N., Govorkova E.A~ The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. // Antiviral Res. 2000. - Vol.48(2). - P. 10115.

132. Macken C., Lu H., Goodman J.et al. The value of a database in surveillance and vaccine selection. // Options for the Control of Influenza IV. A.D.M.E. Osterhaus, N. Cox & A.W. Hampson (Eds.) Amsterdam: Elsevier Science. 2001. - P. 103-106.

133. Mai Le Q., Kiso M., Someya K. et al. Isolation of drug-resistant H5N1 virus. Brief Communications. // Nature. 2005. - Vol. 437. - P. 1108.

134. Marra F., Marra C.A., Stiver H.G. A case for rimantadine to be merketed in Canada for prophylaxis of influenza A virus infection. // Can. Respir. J. 2003. - Vol. 10(7).- P. 381 - 88.

135. Martin K., and Helenius A. Nuclear transport of influenza virus nucleoproteins. The viral matrix protein (Ml) promotes export and inhibits import // Cell. 1991. - Vol. 67.-P. 117-130.

136. Martin J., Whatron S.A., Lin Y.P. et al. Studies of a binding properties of influenza hemagglutinin receptor site mutants.// Virology. 1998. - Vol. 241. - P. 101111.

137. Maurizi C.P. Influenza and mania: a possible connection with the locus ceruleus. // South. Med. J. 1985. - Vol.78(2). - P. 207-9.

138. Maxam A.M., Gilbert W. A new method of sequencing DNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. - P.560-564.

139. McCullers J.A., Facchini S., Chesney P.J., et al. Influenza B virus encephalitis. // Clin. Infect. Dis.- 1999. Vol.28. - P.898 - 900.

140. McKimm-Breschin J.,Trivedi T., Hampson A. et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir.//Agents.Chcmother.-2003.-Vol.47.-P.2264-2272.

141. Meindl P., Bodo G., Palese P. et.al. Inhibition of neuraminidase activity by derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-7V-acetylneuraminic acid. // Virology. 1974. -Vol.58(2). - P. 457-463.

142. Mendel D.B., Webster R.G., Roberts N.A. Inhibition of avian influenza neuraminidases by GS4071 (Ro 64-0802) in vitro. II Roche Research Report W-143039, 2 February 1999.

143. Monto A.S., Gravenstein S., Elliott M., et al. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol.160. - P.3243 -7.

144. Monto A.S., McKimm-Breschin J., Macken C. et al. Detection of influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors in global surveillance during the first 3 years of their use//Antimocbob. Agents Chemother.-2006.-Vol.50(7).-P.2395-2402.

145. Morishima T., Togashi T., Yokota S., et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol.35. — P.512- 7.

146. Mosley V. M., and Wycoff R. W. G. Electron microscopy of the virus of influenza //Nature. 1946. - Vol. 157. - P. 263.

147. Mould J.A., Drury J.E., Frings S.M et. al. Permeation and activation of the M2 ion channel of influenza A virus. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 31038-50.

148. Nafta I., Turcanu A.G., Braun I. Administration of amantadine for prevention of Hong Kong influenza. // Bull World Health Organ. 1970. - Vol. 42(3). - P. 4!23 - 7.

149. National Center for Health Statistics. Health, United States, 1998. Hyattsville, MD // US Department of Health and Human Services, CDC.

150. Neuzil K.M., Wright P.F., Mitchel E.F. Jr., et al. The burden of influenza illness in children with asthma and other chronic medical conditions. // J. Pediatr. 2000. -Vol.137.-P.856 -64.

151. Neuzil K.M., Zhu Y., Griffin M.R., et al. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25-year prospective study. // J. Infect. Dis. 2002. -Vol.185. -P. 147- 52.

152. Nichols W.G., Guthrie K.A., Corey L. et al. Influenza infections after hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, mortality, and the effect of antiviral therapy. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.39. - P. 1300 - 6.

153. Nicholson K.G. Clinical features of influenza. // Semin. Respir. Infect. 1992. -Vol.7.-P.26-37.

154. Nicholson K. G., Wood J. M., Zambon M. Influenza // Lancet. 2003. - Vol. 362. -P. 1733-1745.

155. Wright P.F., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In: Fields Virology. Section 2: Specific virus families. Eds B.N. Fields and D.M. Knipe, Lippincott, Williams & Wilkins, 2001, pp: 1091-1137.

156. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. // JAMA. 2003. -Vol.289.-P. 179- 86.

157. Oxford J. Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918:virology, pathology and epidemiology//Reviews of Medical Virology .-2000.-Vol.lO.-P.l 19-33.

158. Paul M.V., Estelle Martin-Granel.2,500-year Evolution of the Term Epidemic // Emerging Infectious Diseases.- 2006.-Vol. 12.-P.976-980.

159. Peltola V., Ziegler T., Ruuskanen O. Influenza A and B virus infections in children. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.36. - P.299 - 305.

160. Peters P.H. Jr., Gravenstein S., Norwood P. et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. // J. Am. Geriatr. Soc. 2001.-Vol.49(8).-P. 1025-31.

161. Pinto L., Holsinger L.J., Lamb R.A. Influenza virus M2 protein has ion channel activity.//Cell. 1992.-Vol.69.-P. 517-528.

162. Pinto L.H. and Lamb R.A. The M2 Proton Channels of Influenza A and B viruses. // J. Biologic. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 8997 - 9000.

163. Pinto L.H., Lamb R.A. Controlling influenza virus replication by inhibiting its proton channel.//MoI.BioSyst.- 2007.- Vol.3.- P.18-23.

164. Potter C.W. A history of influenza.//Journal of Applied Microbiology.-2001.-Vol.91.-P.572-9.

165. Pyle, G.F. The Diffusion of Influenza: Patterns and Paradigms. New Jersey: Rowan & Littlefield, 1986.- 240p.

166. Quarles J.M., Couch R.B., Cate T.R. Comparison of amantadine and rimantadine for prevention of type A (Russian) influenza. // Antiviral. Res. 1981. - Vol. 1(3). - P. 149-55.

167. Richardson R.C.W., Scolera V. et Simmonds N.L. Identification of two strains of MDCK cells which resemble separate nephron tubule segments. // Biophys. Acta. 1981. -V. 673.-P. 26-36.

168. Roche/Гамифлю общие сведения II 2006. - available at http://www.roche.ru/pdf/Gripp/TamiGeneral.pdf

169. Roche Laboratories. Inc. Tamiflu product information. Last updated // December 2005, document available at http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf

170. Ryan J., Zoellner Y., Gradl B. Establishing the health and economic impact of influenza vaccination within the European Union 25 countries. // Vaccine. 2006. — Vol.24 (47-48). - P. 6812 - 22.

171. Ryan-Poirier K. Influenza virus infection in children. // Adv. Pediatr. Infect. Dis. -1995.-Vol.10. -P.125 56.

172. Saito R., Li D., Shimomuda C. An Off-Seasonal Amantadine-Resistant H3N2 Influenza Outbreak in Japan. // Tohoku J. Exp.Med. 2006. - Vol.210. - P.21 - 27.

173. Saito R., Sakai Т., Sato I. et al. Frequency of amantadine-resistant influenza A viruses during two seasons featuring cocirculation of H1N1 and H3N2. // J.Clin.Microbiol.-2003 .-Vol.41, P.2164-2165.

174. Sakaguchi Т., Laser G.P., Lamb R.A. The ion channel activity of the influenza virus M2 protein affects transport through the Golgi apparatus. // J. Cell Biol. 1996. -Vol.133.-P. 733-747.

175. Sanger F., Niclein S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol.74. - P.5463-5467.

176. Schmitt A.P., Lamb R.A. Influenza virus assembly and budding at the viral budozone. //Adv. Virus. Res. -2005. Vol. 64. P. 383-416.

177. Scholtissek C., Burger H., Kistner O. et al. Nucleoprotein as a possible major factor in determining host specificity of influenza H3N2 viruses.//Virology.- 1985. -Vol.147.-P.287-294.

178. Scholtissek C., Quack G., Klenk H.D. et al. How to overcome resistance to influenza A viruses against adamantane derivates// Antiviral Research.- 1998.- Vol.37, P. 83-95.

179. Shimizu K. History of influenza epidemics and discovery of influenza virus // Nippon Rinsho.-1997.-Vol. 55(10). -P.2505-201.

180. Shiraishi K., K. Mitamura, Y. Sakai-Tagawa, Goto H., Sagaya N., Kawaoka Y. High frequency of resistant viruses harboring different mutations in amantadine-treated children with influenza//J. Infect. Dis.- 2003.-Vol.l88.-P.57-61.

181. Simonsen L., Fukuda K., Schönberger L.B., et al. The impact of influenza epidemics on hospitalizations. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 831 - 7.

182. Smith P. Archaic Medical Terms. Document available at http://www.paulsmith.doctors.org.uk/ArchaicMedicalTerms.htm

183. Smith W., Andrewes C.H., Laidlaw P.P. A virus obtained from influenza patients.//Lancet. I933.-Vol.-P.266-68.

184. Steinhauer D. A., Skehel J. J. Genetics of influenza viruses // Annu. Rev. Genet. -2002.-Vol. 36.-P. 305-332. ^

185. Tai C.Y., Escarpe P.A., Sidwell R.W. et al. Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071. // Antimicrob Agents Chemother. 1998. - Vol.42. - P. 3234-41.

186. Tam J. S. Influenza A (II5N1) in Hong Kong: an overview // Vaccine. 2002. -Vol.20 suppl. 2. - P. 77-S81.

187. Taubenberger J.K., Reid A.H., Krafft A.E. et al. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus.//Science 1997.-Vol.275.-P. 1793-6.

188. Taubenberger J.K., Reid AH, Lourens R.M., Wang R. et.al. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes.// Nature. 2005. - Vol.437. - P.889-93.

189. The United States Pharmacopoeia USP 29. / The national Formulary. The United States Pharmacopeial convention. Twinbrook Parkway, Rockville, MD, 2006. - 3539 p.

190. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E.et al. Influenza associated hospitalizations in the United States. // JAMA. - 2004. - Vol.292. - P. 1333 - 40.

191. Von Itzstein M., Wu W-Y., Kok G.B. et al. Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. // Nature. 1993. - P.363. - P.418-423.

192. Walsh E.E., Cox C., Falsey A.R. Clinical features of influenza A virus infection in older hospitalized persons. // J. Am. Geriatr. Soc. 2002. - Vol.50. - P. 1498 - 503.

193. Wang C., Lamb R. A., Pinto L. H. Activation of the M2 ion channel of influenza virus: a role for the transmembrane domain histidine residue. // Biophys. J. 1995. - Vol. 69. -P.1363-1371.

194. Ward P., Small I., Smith J. et al. Oseltamivir (Tamiflu®) and its potential use in the event of an influenza pandemic/J.Antimicrob.Chemother.-2005.-Vol.55. P.5-21.

195. Watson J.D., Crick F.H. Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. //Nature. 1953. - Vol.171. -P.737-8.

196. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. et al. Evolution and ecology of influenza viruses. // Microbiol. Rev. 1992. - Vol. 56. - P. 152-157.

197. Webster R. G., Yahno M. A., Hinshaw V. S. et al. Intestinal influenza: replication and characterization of influenza viruses in ducks // Virology. 1978. - Vol. 84. - P. 268-278.

198. Welliver R., Monto A.S., Carewicz O. et al. Oseltamivir Post Exposure Prophylaxis Investigator Group.Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. // JAMA. 2001. - Vol. 285(6). -P.748-54.

199. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. // Pediatr. Infect. Dis J. 2001. - Vol.20(2). - P. 127-33.

200. Wilson I.A., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure of the hemagglutinin membrane glycoprotein of influenza virus at 3A resolution.// Nature. 1981.-Vol. - 289. P. 366373.

201. World Health Organization. Avian influenza: assessing the pandemic threat // WHO, January, document 2005-WHO/CDS/2005.29 available at http://www.who.int/csr/disease/avian influenza/Assessing pandemicthreat RUS.pdf.

202. World Health Organization. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO //1 February 2008, document available at207. http://www.who.int/csr/discase/avianinfluenza/country/casestable2008 02 01/ en/index.html \

203. World Health Organization. Fact sheet №211// March 2003, document available at. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/

204. World Health Organization. Fact sheet Avian Influenza. 2006 February; Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/avian influenza/en/

205. World Health Organization. Guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza pandemics// WHO, 2004, document WHO/CDS/CSR/ RMD/ 2004.8 available at http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/ll 29 01 A.pdf

206. World Health Organization. Tamiflu resistance found in Egypt patients. Press Release 22. Jan. 2007. available at http://www.emro.who.int/csr/media/pdf/aipress2201 07.pdf

207. World Health Organization. WHO consultation on priority public health interventions before and during an influenza pandemic.//WHO, Geneva, March 2004, document available at http://www.who.int/csr/disease/avian influenza/final.pdf

208. World Health Organization. WHO/ECDC frequently asked questions for Oseltamivir Resistance. 15 January 2008; Available at http://www.who.int/csr/disease/influenza/oseltamivir faqs/en/index.html

209. Yang P., Bansal A., Liu C., et al. Hemagglutinn specificity and neuraminidase coding capacity of neuraminidase-deficient influenza viruses // Virology. 1997. - Vol. 229.-P. 155-165.

210. Yen H., Herlocher L.M., Hoffman E. et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility//Antimicro. Agents and Chemother.-2005.-Vol.49(10).-P.4075-4084.

211. Yen H.L., Monto A.S., Webster R.G. et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. // J.Infect.Dis. 2005. - Vol.192. - P.665 - 72.

212. Yuen K. Y., Chan P. K., Peiris M., et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus // Lancet. 1998. - Vol. 351.-P. 467-471.

213. Zhirnov O.P. Isolation of matrix protein Ml from influenza viruses by acid -dependent extraction with nonionic detergent. // Virology. 1992. - Vol.186. - P. 324 -330.

214. Ziegler T., Hemphill M., Zie4gler M. et al. Low incidence of rimantadine resistance in field isolates of influenza A viruses// J.Infect.Dis.-1999.-Vol.180.-P.935-939.